JP2012516317A - スクリプタイドアイソスター(scriptaidisosteres)およびその治療における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中:
は二重結合であり、かつXはCであり;または
は単結合であり、かつXはN、CHまたはCQR1であり;
式中:
nは1〜10であり;
RはHまたはQR1であり;
各R’は独立にHおよびQR1より選択され;
各Qは独立に、結合、CO、NH、S、SO、SO2またはOより選択され;
各R1は独立に炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数2〜10のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、アシル、炭素数1〜10のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキルアリールまたは炭素数1〜10のヘテロシクロアルキルより選択され;
Lは窒素含有ヘテロアリールであり;および
Wは亜鉛キレート残基である。
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.95μM
IC50,HDAC1=0.158μM
IC50,HDAC6=0.068μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.6μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.245μM
IC50,HDAC1=0.458μM
IC50,HDAC2=1.54μM
IC50,HDAC3=0.710μM
IC50,HDAC4=0.307μM
IC50,HDAC5=0.458μM
IC50,HDAC6=0.009μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.466μM
IC50,TNFα阻害(LPS−刺激ヒトPBMC)=0.1μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.081μM
IC50,HDAC1=0.071μM
IC50,HDAC2=0.212μM
IC50,HDAC3=0.062μM
IC50,HDAC4=0.545μM
IC50,HDAC5=0.123μM
IC50,HDAC6=0.016μM
IC50,HDAC7=0.157μM
IC50,HDAC8=0.312μM
IC50,HDAC9=0.090μM
IC50,HDAC10=0.126μM
IC50,HDAC11=0.112μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.146μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.415μM
IC50,HDAC1=0.642μM
IC50,HDAC6=0.022μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.778μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.448μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.493μM
IC50,HDAC1=0.116μM
IC50,HDAC6=0.019μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=1.05μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.337μM
IC50,HDAC1=0.453μM
IC50,HDAC2=1.137μM
IC50,HDAC6=0.031μM
IC50,HDAC9=0.759μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.697μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.07μM
IC50,HDAC1=0.182μM
IC50,HDAC6=0.057μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.285μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.406μM
IC50,HDAC1=0.182μM
IC50,HDAC2=0.883μM
IC50,HDAC6=0.013μM
IC50,HDAC9=0.759μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.292μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.310μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.081μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.521μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.357μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.337μM
IC50,HDAC1=0.064μM
IC50,HDAC2=0.306μM
IC50,HDAC6=0.002μM
IC50,HDAC9=0.145μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.169μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.26μM
IC50,HDAC1=0.151μM
IC50,HDAC2=0.612μM
IC50,HDAC6=0.003μM
IC50,HDAC9=0.423μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.411μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.076μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=1.09μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.598μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.456μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.822μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.574μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.326μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.478μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=0.298μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.039μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.06μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.077μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.62μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.20μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.08μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.21μM
IC50,総HDAC(HeLa核抽出物)=1.68μM
IC50,MCF7乳癌細胞増殖阻害=0.081μM
メチル 6−ブロモヘキサノエート,I、(500mg、2.38mmol)およびPPh3(624mg、2.38mmol)をアセトニトリル(15mL)に加え、該混合物をAr(g)雰囲気下、還流下で22時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去によって除去し、得られたホスホニウムブロミド誘導体IIを高真空下で乾燥した。
NHMDS (2.26mL、2.26mmol)をTHF中の溶液として、THF(8mL)中のメチル 6−トリフェニルホスホニウムブロミドヘキサノエートII(1.072g、2.38mmol)に0℃にてAr(g)雰囲気下で加えた。15分後、THF(4mL)中のジ−ピリジン−2−イル−メタノン(220mg、1.2mmol)を加え;該反応混合物を1時間撹拌し、室温まで昇温させた。20時間の撹拌後、水(15mL)およびEtOAc(15mL)を添加し、相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:0.5〜100:2)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(155mg、44%)。
LCMS(ES):297.3[MH]+であるとわかった。
水(0.2mL)中のLiOH(10mg、0.42mmol)を、THF(0.8mL)中のIII(25mg、0.085mmol)に室温で加えた。19時間後、前記反応混合物を2N HClで中和し、食塩水(2mL)上に注ぎ、EtOAc(3mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(2×3mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をCH2Cl2/MeOH(100:2〜100:4)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(11.3mg、46%)。
LCMS(ES):283.3[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、0.3mL)をDMF(0.3mL)およびTHF(0.3mL)中のIV(32mg、0.1mmol)に0℃で加えた。該反応混合物を室温で17時間撹拌し、その後、食塩水(3mL)およびEtOAc(3mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(2×3mL)で抽出した。その後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Vを無色油として供給した(9.6mg、30%)。
LCMS(ES):298.0[MH]+であるとわかった。
NaH(112mg、2.92mmol)をDMF(10mL)中のジ−ピリジン−2−イル−アミン(500mg、2.92mmol)に室温で加えた。10分後、KI(485mg、2.92mmol)およびメチル 6−ブロモヘキサノエート,I(0.464mL、2.92mmol)を加え、該反応混合物を90℃で21時間撹拌した。その後、食塩水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をCH2Cl2/MeOH(100:0.5〜100:1)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(206mg、24%)。
水(0.3mL)中のLiOH(12mg、0.50mmol)を、THF(0.8mL)中のII(33mg、0.11mmol)に室温で加えた。2時間後、前記反応混合物を2N HClで中和し、その後食塩水(5mL)上に注ぎ、EtOAc(5mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(2×2mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をCH2Cl2/MeOH(100:1〜100:4)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(18.1mg、58%)。
LCMS(ES):286.3[MH]+,284.3[MH]−であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、0.3ml)をDMF(0.3mL)およびTHF(0.3mL)中のII(32mg、0.1mmol)に0℃で加えた。該反応混合物を室温で17時間撹拌した。食塩水(3mL)およびEtOAc(3mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(2×3mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。残渣をCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(9.6mg、30%)。
LCMS(ES):301.2[MH]+,323.1[MNa]+であるとわかった。
NaH(112mg、2.92mmol)をDMF(10mL)中のジ−ピリジル−2−イル−アミン,I(500mg、2.92mmol)に室温で加えた。10分後、KI(727mg、4.38mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.854mL、4.38mmol)を加え、該反応混合物を90℃で18時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)を加え、相を分離し、有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜75:25)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(490mg、51%)。
LCMS(ES):327.9[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のII(524mg、1.60mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×10mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(425.79mg、85%)。
LCMS(ES):315.2[MH]+であるとわかった。
2−ブロモキノリン,I(500mg、2.40mmol)、2−アミノピリジン(249mg、2.64mmol)、tBuOK(404mg、3.60mmol)、(±)−BINAP(6mg、0.01mmol)およびPd2(dba)3(5.5mg、0.006mmol)をトルエン(10mL)中で90℃にて、Ar(g)雰囲気下、21時間撹拌した。次いで前記反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料(dry load material)を、CH2Cl2/MeOH(100:1、その後100:2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(344mg、45%)。
LCMS(ES):222.1[MH]+であるとわかった。
NaH(35mg、0.91mmol)をDMF(5mL)中のII(344mg、0.91mmol)に室温で加えた。10分後、KI(227mg、1.37mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.267mL,1.37mmol)を加えた。前記反応混合物を90℃で19時間撹拌し、その後、0.1M Na2S2O3(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え;相を分離し、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜85:15)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(189mg、55%)。
LCMS(ES):378.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(90mg、0.24mmol)に室温で加えた。該反応混合物を48時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×10mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(66.43mg、76%)。
LCMS(ES):365.2[MH]+であるとわかった。
エチル−7−ブロモヘプタノエート(2.5g、10.54mmol)およびPPh3(2.764g、10.54mmol)をアセトニトリル(50mL)に加え、該混合物をAr(g)雰囲気下、還流下で18時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去によって除去し、得られたホスホニウムブロミド誘導体Iを高真空下で乾燥した。
MW:499.42。LCMS(ES):419.2[MH]+であるとわかった。
NaHMDSのTHF溶液(10.01mL、10.01mmol)を、THF(40mL)中の(6−エトキシカルボニル−ヘキシル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドI(10.54mmol)に、−78℃にてAr(g)雰囲気下で加えた。30分後、THF(5mL)中のジ−ピリジン−2−イル−メタノン(1.437g、7.81mmol)を加え、該反応物を2時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。17時間後、NH4Cl飽和水溶液(250mL)およびEtOAc(150mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:0.5〜100:2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを薄茶色の油として供給した(990mg、40%)。
MW:324.42。LCMS(ES):325.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、0.5mL)を、MeOH(0.5mL)中のII(68mg、0.21mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×5mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:1〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(12mg、18%)。
LCMS(ES):312.1[MH]+であるとわかった。
NaBH4(43mg、1.14mmol)およびNiCl2・6H2O(135mg、0.57mmol)を、THF(4mL)中のI(124mg、0.38mmol;調製の概略は上記実施例5に示す)に0℃、Ar(g)雰囲気下で加えた。0℃で2時間撹拌後、反応物を1N HCl(2mL)で注意しつつクエンチし、飽和NaHCO3で中和し、EtOAc(10mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(20:80)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(34mg、27%)。
LCMS(ES):327.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、1mL)を、MeOH(1mL)中のII(34mg、0.1mmol)に室温で加えた。該反応混合物を48時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×5mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(16mg、52%)。
LCMS(ES):314.2[MH]+であるとわかった。
2−ブロモ−4−メチルピリジン(0.195mL,1.74mmol)、2−アミノピリジン(180mg、1.91mmol)、カリウム tert−ブトキシド(293mg、2.61mmol)、(±)−BINAP(4.3mg、6.96mmol)およびPd2(dba)3(4mg、4.35mmol)をトルエン(2.5mL)中で90℃にてAr(g)雰囲気下で撹拌した。17時間の撹拌後、前記反応混合物をCH2Cl2(2.5mL)で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料(dry loaded material)を、CH2Cl2/MeOH(100:1〜100:2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Iを黄色固体として供給した(249mg、77%)。
LCMS(ES):186.1[MH]+であるとわかった。
NaH(53mg、1.34mmol)をDMF(5mL)中のI(249mg、1.34mmol)に室温で加えた。10分後、KI(335mg、2.02mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.40mL,2.02mmol)を加え、該反応混合物を90℃で22時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜75:25)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(101mg、22%)。
LCMS(ES):342.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をMeOH(2mL)中のII(101mg、0.3mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×5mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(46mg、47%)。
LCMS(ES):329.2[MH]+であるとわかった。
2−ブロモ−4−フェニルピリジン(280mg、1.19mmol)、2−アミノピリジン(124mg、1.31mmol),カリウム tert−ブトキシド(201mg、1.79mmol)、(±)−BINAP(3mg、0.05mmol)およびPd2(dba)3(2.7mg、0.03mmol)を、トルエン(2.5mL)中で90℃にてAr(g)雰囲気下で撹拌した。17時間の撹拌後、前記反応混合物をCH2Cl2(2.5mL)で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料(dry loaded material)を、CH2Cl2/MeOH(100:2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Iを黄色固体として供給した(183mg、62%)。
LCMS(ES):248.1.[MH]+であるとわかった。
NaH(29mg、0.73mmol)をDMF(7.5mL)中のI(180mg、0.73mmol)に室温で加えた。10分後、KI(183mg、1.1mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.21mL,1.1mmol)を加え、該反応混合物を90℃で16時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(50mL)およびEtOAc(30mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(30mL)で抽出した。その後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(85:15〜80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(169mg、57%)。
LCMS(ES):404.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、4mL)をMeOH(4mL)およびDMF(2mL)中のII(120mg、0.3mmol)に室温で加えた。該反応混合物を24時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(3×5mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:2〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを黄色油として供給した(28mg、23%)。
LCMS(ES):391.2[MH]+であるとわかった。
2−ブロモ−5−メチルピリジン(300mg、1.74mmol)、2−アミノピリジン(180mg、1.91mmol)、カリウム tert−ブトキシド(293mg、2.61mmol)、(±)−BINAP(4.3mg、0.07mmol)およびPd2(dba)3(4mg、0.05mmol)をトルエン(4mL)中で90℃にてAr(g)雰囲気下で撹拌した。17時間の撹拌後、前記反応物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料(dry loaded material)を、CH2Cl2/MeOH(100:2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Iを黄色固体として供給した(187mg、58%)。
LCMS(ES):186.1[MH]+であるとわかった。
NaH(38mg、1.0mmol)をDMF(7.5mL)中のI(187mg、1.0mmol)に室温で加えた。10分後、KI(250mg、1.5mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.29mL,1.5mmol)を加え、該反応混合物を90℃で17時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(30mL)およびEtOAc(25mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(25mL)で抽出した。その後有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(236mg、70%)。MW:341.45。LCMS(ES):342.2[MH]+であるとがわかった。
HONH2(50%水溶液、1mL)をMeOH(1mL)およびDMF(0.5mL)中のII(50mg、0.15mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(3×5mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:2〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを薄茶色の油として供給した(37mg、75%)。
LCMS(ES):329.2[MH]+であるとわかった。
DMF(3mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(347mg、2mmol)を、0℃、Ar(g)雰囲気下、NaH(88mL、2.3mmol)のDMF懸濁液(2mL)に10分間かけて滴下した。その後、該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで再び0℃に冷却し、臭化ベンジル(0.25mL,2.1mmol)を加えた。該反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後、食塩水(20mL)上に注ぎ、EtOAc(20mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン:EtOAc(95:5〜90:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Iを無色油として供給した(380mg、72%)。
LCMS(ES):265.0[MH]+であるとわかった。
化合物I(370mg、1.40mmol)、2−アミノピリジン(145mg、1.54mmol)、tBuOK(235mg、2.10mmol)、(±)−BINAP(35mg、0.01mmol)およびPd2(dba)3(32mg、0.006mmol)を、トルエン(5mL)中で、90℃にて、Ar(g)雰囲気下17時間撹拌した。その後、該反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、シリカを加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。得られた乾燥ロード材料(dry load material)を、ヘキサン/EtOAc(60:40、その後50:50)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(355mg、91%)
LCMS(ES):278.1[MH]+であるとわかった。
NaH(48mg、1.266mmol)を、室温でDMF(6mL)中のII(350mg、1.26mmol)に加えた。10分後、KI(314mg、1.89mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.370mL,1.89mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で18.5時間撹拌し、その後0.1M Na2S2O3(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20、その後70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(308mg、56%)。
LCMS(ES):434.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、0.5mL)をDMF(0.2mL)およびMeOH(0.5mL)中のIII(26mg、0.06mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×10mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(18.66mg、74%)。
LCMS(ES):421.2[MH]+であるとわかった。
Pd(OH)2(42mg、0.06mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(0.112mL,1.2mmol)およびI(105mg、0.24mmol;調製の概略は上記実施例10に示す)をEtOHabs(5mL)中で80℃にて3時間撹拌した。該反応混合物をシリカを通して濾過し、その後減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(60:40〜40:60)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(75mg、91%)。
LCMS(ES):344.1[MH]+であるとわかった。
K2CO3(12mg、0.087mmol)をDMF(2mL)中の化合物II(20mg、0.058mmol)に室温でAr(g)雰囲気下で加えた。15分後、CH3I(0.004mL,0.058mmol)を加え、反応物を50℃で3.5時間撹拌した。食塩水(15mL)およびEtOAc(15mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20〜70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(11.65mg、56%)。
LCMS(ES):358.1[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(11.65mg、0.033mmol)に室温で加えた。該反応混合物を28時間撹拌し、その後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×10mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4、その後100:6)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(6.76mg、60%)。
LCMS(ES):345.1[MH]+であるとわかった。
TEA(27μL、0.2mmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(50mg、0.14mmol)をCH2Cl2(2mL)中のI(44mg、0.13mmol;調製の概略は上記実施例11に示す)に、室温でAr(g)雰囲気下加えた。17時間の撹拌後、前記反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(95:5〜75:25)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(53mg、86%)。
化合物II(22mg、0.046mmol)、Pd(PPh3)4(1.6mg、0.0014mmol)、フェニルボロン酸(11.2mg、0.092mmol)および炭酸カリウム(9.5mg、0.07mmol)を、トルエン(2mL)中、90℃で密閉チューブ内において20時間撹拌した。その後、該反応混合物をセライトで濾過し、減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、16mgのIIIを出発原料との混合物中に供給した。
MW:403.52。LCMS(ES):404.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(16mg)の前記クルードバッチに室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×3mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:8、その後100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(1.36mg、2工程全体で7%)。
LCMS(ES):391.1[MH]+であるとわかった。
化合物I(13mg、0.027mmol;調製の概略は上記実施例12に示す)、Pd(PPh3)4(3.5mg、0.003mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(7.6mg、0.055mmol)および炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)をトルエン(1.5mL)および水(0.7mL)中で120℃にてマイクロ波(300W)照射下で20分間撹拌した。その後、該反応混合物を食塩水(5mL)上に注ぎ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10、その後85:15)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(2.5mg、22%)。
LCMS(ES):422.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、0.5mL)をDMF(0.2mL)およびMeOH(0.5mL)中のII(2.5mg、0.006mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:6)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(1.63mg、70%)。
LCMS(ES):409.2[MH]+であるとわかった。
2−アミノ−イソキノリン(301mg、2.09mmol)、2−ブロモピリジン(181μL,1.90mmol)、tBuOK(320mg、2.55mmol)、(±)−BINAP(47mg、0.08mmol)およびPd2(dba)3(43mg、0.05mmol)をトルエン(3mL)中で90℃にて、Ar(g)雰囲気下、17時間撹拌した。次いで前記反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料(dry loaded material)を、ヘキサン/EtOH(80:20、その後70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Iを白色固体として供給した(252mg、60%)。
LCMS(ES):222.1[MH]+であるとわかった。
NaH(44mg、1.13mmol)をDMF(6mL)中のI(250mg、1.13mmol)に室温で加えた。10分後、KI(282mg、1.70mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.330mL,1.70mmol)を加えた。前記反応混合物を90℃で18時間撹拌し、その後、0.1M Na2S2O3(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10、その後80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(221mg、52%)。
LCMS(ES):378.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、1mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(1mL)中のII(40mg、0.1mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(19mg、54%)。
LCMS(ES):365.1[MH]+であるとわかった。
NaH(761mg、19.83mmol)を、DMF(50mL)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシピリジン(3g、17.24mmol)に、何度かに分けて、0℃でAr(g)雰囲気下加えた。その後、該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで再び0℃で冷却し、臭化ベンジル(2.15mL,18.10mmol)を加えた。該反応物を室温で4時間撹拌し、その後、食塩水(200mL)上に注ぎ、EtOAc(200mL)を加えた。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン:EtOAc(90:10〜80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Iを白色固体として供給した(2.331g、51%)。
LCMS(ES):265.9[MH]+であるとわかった。
化合物I(2.325mg、8.80mmol)、2−アミノピリジン(911mg、9.68mmol)、tBuOK(1.481g、13.20mmol)、(±)−BINAP(219mg、0.35mmol)およびPd2(dba)3(201mg、0.22mmol)をトルエン(35mL)中で90℃にて、Ar(g)雰囲気下、17時間撹拌した。次いで前記反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料(dry loaded material)を、ヘキサン/EtOAc(60:40、その後50:50)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを黄色油として供給した(1.773g、73%)。
LCMS(ES):278.1[MH]+であるとわかった。
NaH(245mg、6.38mmol)をDMF(25mL)中のII(1.77g、6.38mmol)に室温で加えた。15分後、KI(1.588g、9.57mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(1.86mL,9.57mmol)を加え、該反応混合物を90℃で17時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)を加え、相を分離した。有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを黄色油として供給した(1.321g、48%)。
LCMS(ES):434.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、1mL)をDMF(0.2mL)およびMeOH(0.5mL)中のIII(47mg、0.11mmol)に室温で加えた。該反応混合物を72時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(19mg、41%)。
LCMS(ES):421.2[MH]+であるとわかった。
Pd(OH)2(515mg、0.72mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(1.37mL,14.69mmol)および化合物I(1.274g、2.94mmol;上記実施例15に概説する方法を用いて調製)をEtOHabs(25mL)中、80℃で2.5時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(728mg、72%)。
LCMS(ES):344.1[MH]+であるとわかった。
K2CO3(15mg、0.11mmol)を、DMF(2mL)中のII(25mg、0.073mmol)に室温でAr(g)雰囲気下、加えた。15分後、CH3I(5μL,0.073mmol)を加え、反応物を70℃で22時間撹拌した。食塩水(30mL)およびEtOAc(30mL)を加え、その後、相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(60:40)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(10mg、40%)。
LCMS(ES):358.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(10mg、0.028mmol)に室温で加えた。該反応混合物を17時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(8mg、84%)。
LCMS(ES):345.1[MH]+であるとわかった。
Pd(OH)2(515mg、0.72mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(1.37mL,14.69mmol)および化合物I(1.274g、2.94mmol;上記実施例15に概説する方法を用いて調製)を、EtOHabs(25mL)中で、80℃にて2.5時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(728mg、72%)。
LCMS(ES):344.1[MH]+であるとわかった。
K2CO3(21mg、0.15mmol)をDMF(2mL)中のII(31mg、0.10mmol)に室温でAr(g)雰囲気下加えた。15分後、ヨードエタン(9μL,0.11mmol)を加え、反応物を70℃で26時間撹拌した。食塩水(50mL)およびEtOAc(25mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(60:40)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(16mg、43%)。
LCMS(ES):372.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(16mg、0.045mmol)に室温で加えた。該反応混合物を17時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(12mg、75%)。
LCMS(ES):359.1[MH]+であるとわかった。
Pd(OH)2(515mg、0.72mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(1.37mL,14.69mmol)およびI(1.274g、2.94mmol;上記実施例15に概説する方法を用いて調製)を、EtOHabs(25mL)中で、80℃にて2.5時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(728mg、72%)。
LCMS(ES):344.1[MH]+であるとわかった。
K2CO3(21mg、0.15mmol)を、DMF(2mL)中のII(31mg、0.10mmol)に、室温でAr(g)雰囲気下加えた。15分後、ヨードプロパン(11μL,0.11mmol)を加え、反応物を70℃で17時間撹拌した。食塩水(50mL)およびEtOAc(25mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(28mg、80%)。
LCMS(ES):386.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(16mg、0.045mmol)に室温で加えた。該反応混合物を22.5時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:5〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(14mg、50%)。
Pd(OH)2(515mg、0.72mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(1.37mL,14.69mmol)および化合物I(1.274g、2.94mmol;上記実施例15に概説する方法を用いて調製)をEtOHabs(25mL)中で80℃にて2.5時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:3〜100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(728mg、72%)。
LCMS(ES):344.1[MH]+であるとわかった。
K2CO3(32mg、0.23mmol)をDMF(2mL)中のII(53mg、0.15mmol)に室温でAr(g)雰囲気下加えた。15分後、2−ヨードプロパン(16μL,0.165mmol)を加え、反応物を70℃で3時間撹拌した。食塩水(50mL)およびEtOAc(25mL)を加え、相を分離し、水相をEtOAc(25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(70:30)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(23mg、40%)。
LCMS(ES):386.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(23mg、0.06mmol)に室温で加えた。該反応混合物を26時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:5〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(14mg、65%)。
LCMS(ES):373.2[MH]+であるとわかった。
2−ブロモピリジン(0.3mL,3.16mmol)、3−アミノピリジン(327mg、3.48mmol)、tBuOK(532mg、4.74mmol)、(±)−BINAP(79mg、0.126mmol)およびPd2(dba)3(72mg、0.079mmol)を、トルエン(5mL)中で、90℃にて、Ar(g)雰囲気下、19時間撹拌した。該反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、シリカを加え、その後減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:3〜100:6)にで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Iを褐色油として供給した(483mg、90%)。
LCMS(ES):172.1[MH]+であるとわかった。
NaH(107mg、2.8mmol)をDMF(10mL)中のII(480mg、2.8mmol)に室温で加えた。15分後、KI(697mg、4.2mmol)およびエチル 7−ブロモヘプタノエート(0.825mL、4.2mmol)を加え、該反応混合物を90℃で17時間撹拌した。0.1M Na2S2O3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)を加え、相を分離した。有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、CH2Cl2/MeOH(100:1〜100:3)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを褐色油として供給した(141mg、15%)。
LCMS(ES):328.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のII(140mg、0.43mmol)に室温で加えた。該反応混合物を24時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:25)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを黄色油として供給した(31mg、23%)。
LCMS(ES):315.1[MH]+であるとわかった。
TEA(345μL,2.56mmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(673mg、1.88mmol)を、CH2Cl2(10mL)中のI(588mg、1.71mmol;上記実施例16に概説する方法を用いて調製)に、室温にて、Ar(g)雰囲気下加えた。27時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(653mg、80%)。
LCMS(ES):476.1[MH]+であるとわかった。
化合物II(54mg、0.113mmol)、Pd(PPh3)4(13mg、0.011mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(32mg、0.23mmol)および炭酸カリウム(63mg、0.45mmol)を、トルエン(1.5mL)および水(0.7mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(5mL)上に注ぎ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10、その後80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(34mg、71%)。
LCMS(ES):422.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(34mg、0.08mmol)に室温で加えた。該反応混合物を23時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3〜100:6)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(18mg、54%)。
LCMS(ES):409.2[MH]+であるとわかった。
TEA(345μL,2.56mmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(673mg、1.88mmol)をCH2Cl2(10mL)中のI(588mg、1.71mmol;上記実施例16に概説する方法を用いて調製)に、室温にて、Ar(g)雰囲気下加えた。27時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20)にで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(653mg、80%)。
LCMS(ES):476.1[MH]+であるとわかった。
化合物II(52mg、0.109mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.011mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(48mg、0.218mmol)および炭酸カリウム(60mg、0.44mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(50mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10、その後0:100)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを褐色油として供給した(32mg、70%)。
LCMS(ES):419.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)をDMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(30mg、0.072mmol)に室温で加えた。該反応混合物を22時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:10)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを黄色油として供給した(7mg、24%)。
LCMS(ES):406.2[MH]+であるとわかった。
TEA(345μL,2.56mmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(673mg、1.88mmol)を、CH2Cl2(10mL)中のI(588mg、1.71mmol;上記実施例16に概説する方法を用いて調製)に、室温にて、Ar(g)雰囲気下で加えた。27時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(653mg、80%)。
LCMS(ES):476.1[MH]+であるとわかった。
化合物II(56mg、0.117mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.011mmol)、p−トリルボロン酸(32mg、0.235mmol)および炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で120℃にてマイクロ波(300W)照射下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(30mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10、その後80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを無色油として供給した(43mg、88%)。
LCMS(ES):418.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のIII(43mg、0.10mmol)に、室温で加えた。該反応混合物を17時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IVを無色油として供給した(16mg、38%)。
LCMS(ES):405.2[MH]+であるとわかった。
化合物I(65mg、0.136mmol;上記実施例21に対して概説する方法を用いて調製)、Pd(PPh3)4(16mg、0.014mmol),o−トリルボロン酸(37mg、0.273mmol)および炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(50mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(37mg、64%)。
LCMS(ES):418.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のII(37mg、0.09mmol)に、室温で加えた。該反応混合物を22時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:8)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを黄色油として供給した(20mg、55%)。
LCMS(ES):405.2[MH]+であるとわかった。
化合物I(55mg、0.116mmol;上記実施例21に対して概説する方法を用いて調製)、Pd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(36mg、0.231mmol)および炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(50mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(19mg、38%)。
LCMS(ES):438.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のII(19mg、0.043mmol)に、室温で加えた。該反応混合物を22時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを淡青色の油として供給した(8mg、44%)。
LCMS(ES):425.1[MH]+であるとわかった。
化合物I(56mg、0.117mmol;上記実施例21に対して概説する方法を用いて調製)、Pd(PPh3)4(13mg、0.012mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(33mg、0.235mmol)および炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で40分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(50mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜85:15)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(20mg、41%)。
LCMS(ES):422.2[MH]+であるとわかった。
HONH2(50%水溶液、2mL)を、DMF(0.5mL)およびMeOH(2mL)中のII(30mg、0.07mmol)に、室温で加えた。該反応混合物を22時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(2×2mL)で溶解および同時留去し、次いでCH2Cl2/MeOH(100:4〜100:7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIIを白色のワックスとして供給した(15mg、79%)。
LCMS(ES):409.2[MH]+であるとわかった。
化合物I(56mg、0.117mmol;上記実施例21に対して概説する方法を用いて調製)、Pd(PPh3)4(14mg、0.013mmol)、m−トリルボロン酸(32mg、0.235mmol)および炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を、トルエン(3mL)および水(1.5mL)中で、120℃にてマイクロ波照射(300W)下で30分間撹拌した。該反応混合物を食塩水(30mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAc(90:10〜80:20)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、IIを無色油として供給した(41mg、84%)。
LCMS(ES):418.2[MH]+であるとわかった。
Claims (24)
- 式の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式中:
は二重結合であり、かつXはCであり;または
は単結合であり、かつXはN、CHまたはCQR1であり;
式中:
nは1〜10であり;
RはHまたはQR1であり;
各R’は独立にHおよびQR1より選択され;
各Qは独立に、結合、CO、NH、S、SO、SO2またはOより選択され;
各R1は独立に炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数2〜10のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、アシル、炭素数1〜10のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数1〜10のアルキルアリールまたは炭素数1〜10のヘテロシクロアルキルより選択され;
Lは窒素含有ヘテロアリールであり;および
Wは亜鉛キレート残基である。 - Lの少なくともひとつがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルより選択される、請求項1記載の化合物。
- Wが、−COOH、−CONHOH、−CONHSO2CH3、−CONHNHSO2CH3、−CONHNH2、−CONH(2−ピリジル)または−NHCONHOHである、請求項3記載の化合物。
- Wが−CONHOHである、請求項4記載の化合物。
- R’の少なくともひとつが、H、炭素数1〜10のアルキル、またはO−(炭素数1〜10のアルキル)である、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- R’の少なくともひとつが、置換もしくは非置換のアリール、またはO−(置換もしくは非置換のアリール)である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R’の少なくともひとつが、ハロゲン、アミノもしくは炭素数1〜10のアルキルで置換されたアリールであるか、または、ハロゲン、アミノもしくは炭素数1〜10のアルキルで置換されたO−アリールである、請求項7記載の化合物。
- nが3〜6である、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- 本明細書に例示されている、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- 治療において使用するための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により媒介される疾患の治療または予防において使用するための、上記請求項のうちいずれかに記載の化合物。
- 前記疾患が、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、中枢神経系(CNS)障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、骨髄異形成症候群(MDS)、良性前立腺増殖症、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Rubens−Taybi、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠損症である、請求項14記載の化合物。
- 前記疾患が、慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、T細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態(特に乾癬、座瘡もしくは湿疹)、筋骨格炎症状態(特に関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎もしくは変形性関節症)、または消化管の炎症状態(特に炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは過敏性腸症候群)である、請求項14または請求項15に記載の化合物。
- 創傷治癒の促進もしくは毛包保護に使用するための、または免疫抑制剤として使用するための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、および、医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項18記載の組成物。
- 顆粒剤または錠剤(好ましくは舌下錠)、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散粉末剤の形態である、請求項19記載の組成物。
- ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により媒介される疾患の治療または予防に使用するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記疾患が請求項13〜15のいずれかに定義されるものである、請求項21記載の使用。
- (a)請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および(b)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の他の阻害剤を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)により媒介される疾患の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用するための、製品。
- (a)請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および(b)他の化学療法剤または抗腫瘍薬を含む、癌の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用するための、製品。
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Cited By (3)
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JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
JP2016518399A (ja) * | 2013-05-10 | 2016-06-23 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビター |
JP2017532357A (ja) * | 2014-10-29 | 2017-11-02 | カルス セラピューティクス リミテッド | ジヘテロアリールヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2750086C (en) * | 2009-01-28 | 2018-01-02 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
EP2624832B1 (en) | 2010-10-08 | 2017-09-27 | Vib Vzw | Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease |
EP2508510A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ikerchem, S.L. | Hydroxyphenyl pyrrole compounds containing an hydroxamic acid as hdac inhibitors and medicinal applications thereof |
KR101415742B1 (ko) * | 2011-12-21 | 2014-07-04 | 영남대학교 산학협력단 | 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
US9889139B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-13 | Research Cooperation Foundation Of Yeungnam University | Method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a pharmaceutical composition comprising a 6-aminopyridin-3-ol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject |
WO2014139145A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Hutchison Medipharma Limited | Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof |
WO2014153280A1 (en) * | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008055068A2 (en) * | 2006-10-28 | 2008-05-08 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2008542428A (ja) * | 2005-06-10 | 2008-11-27 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗腫瘍活性を有するインドール誘導体 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792562A (en) | 1985-12-04 | 1988-12-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity |
JPH0532662A (ja) | 1990-11-09 | 1993-02-09 | Nissan Chem Ind Ltd | 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤 |
US5214038A (en) | 1991-04-15 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof |
JP2000511883A (ja) | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
EP0887348A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Boehringer Mannheim Italia S.p.A. | Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP3712529B2 (ja) * | 1998-04-24 | 2005-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,3−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 |
GB9929988D0 (en) * | 1999-12-17 | 2000-02-09 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
AU2003212335B8 (en) | 2002-03-13 | 2009-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
JP4235726B2 (ja) | 2002-11-19 | 2009-03-11 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 大きな二光子吸収特性を示すアセチレン結合により連結されたビス(イミダゾリルポルフィリン金属錯体)を構成単位とするポルフィリン連鎖体及びその製造方法 |
AU2003900608A0 (en) * | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
JP4790594B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2011-10-12 | トポターゲット ユーケー リミテッド | Hdacインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物 |
WO2006037335A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Recepticon Aps | Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity |
US7772245B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-08-10 | Miikana Therapeutics, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP5140597B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カリウムチャネル阻害剤 |
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CA2658097A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pentadienamide derivatives |
JP5563300B2 (ja) * | 2006-09-11 | 2014-07-30 | キュリス,インコーポレイテッド | 亜鉛結合部分を含むチロシンキナーゼインヒビター |
JP5178731B2 (ja) | 2006-11-22 | 2013-04-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | デプシペプチドおよびその治療的使用 |
JP5420400B2 (ja) * | 2007-04-26 | 2014-02-19 | 国立大学法人京都大学 | Gタンパク質共役型レセプター作動剤 |
WO2009003240A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Iron control in leaching |
WO2009137462A2 (en) | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase |
CA2750086C (en) * | 2009-01-28 | 2018-01-02 | Karus Therapeutics Limited | Scriptaid isosteres and their use in therapy |
USRE47009E1 (en) | 2011-02-01 | 2018-08-28 | The Children's Hospital Of Philadelphia | HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same |
AU2012319188B2 (en) | 2011-10-03 | 2016-11-24 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1 |
WO2014032019A2 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Georgetown University | Compounds and methods of use thereof for treating tumors |
AU2013343291B2 (en) | 2012-11-07 | 2018-05-10 | Karus Therapeutics Ltd | Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy |
US9169214B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions |
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Patent Citations (2)
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JP2008542428A (ja) * | 2005-06-10 | 2008-11-27 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗腫瘍活性を有するインドール誘導体 |
WO2008055068A2 (en) * | 2006-10-28 | 2008-05-08 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
Non-Patent Citations (2)
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---|
JPN6013027741; Biosensors & Bioelectronics (1996), 11(3), 305-315 * |
JPN6013027742; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(10), 2840-2843 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535273A (ja) * | 2012-11-07 | 2015-12-10 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
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