ES2313985T3 - Imidazoles sutituidos como agonistas o antagonistas de histamina h1 y h3. - Google Patents
Imidazoles sutituidos como agonistas o antagonistas de histamina h1 y h3. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que G se selecciona del grupo que consiste en alquileno C 1-C 6, -CH 2-C(=CH 2)- o un enlace; M es un resto seleccionado del grupo que consiste en -C=C, -C equiv C-, -C(=NR 7 )-NR 6 -, -NR 6 -C(=NR 7 )-, -NR 6 -C (O)-NR 6 -. -NR 6 -C(O)-O-, -O-C(O)-NR 6 -, -NR 6 -C(O)-, -C(O)-N(alquilo inferior)- -O-, -N(alquilo inferior)-C-(O)-, -N + R 6 R 8 - y (Ver fórmula) p es 1-6; V es alquileno C1-C6 o -CH2-C(=CH2)-; X e Y pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en N, CH, o N-óxido, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N o N-óxido; R 1 y R 2 pueden ser cada uno 1-4 y se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, polihaloalquilo inferior, -OH, -N(R 6 )2, -NO2, -CN, -COOR 6 , -CONR 6 R 8 y NR 6 -C(O)-R 7 (en el que R 7 no es -OH ni -CN); R 3 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, polihaloalquilo inferior y un enlace que forma un doble enlace con el resto G cuando G es alquileno C1-C6; R 4 y R 5 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y polihaloalquilo inferior; R 6 y R 8 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo, alquilarilo, polihaloalquilo inferior, fenilo sustituido o no sustituido; y bencilo sustituido o no sustituido; R 7 se selecciona de H, OH, alcoxi, ciano, fenilo, fenilo sustituido, bencilo y bencilo sustituido; alquilo inferior, incluyendo las porciones alquilo de alcoxi inferior, representa una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo representa un grupo carbocíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y tiene al menos un anillo bencenoide; aralquilo representa un resto que contiene un grupo arilo unido al grupo principal a través de un alquilo inferior intermedio; alquilarilo representa un resto que contiene un alquilo inferior unido al grupo principal a través de un grupo arilo intermedio; y el término "sustituido" se refiere a la sustitución por uno o más de alquilo, alcoxi, CF3, halógeno y arilo; con la condición de que cuando G es un enlace y cuando M es -O- o O-C(O)-NR 6 -, entonces uno de X e Y es N; y con la condición adicional de que cuando R 3 es -OH o alcoxilo y G es un enlace, entonces M no es igual O o NR 6 .
Description
Imidazoles sustituidos como agonistas o
antagonistas de histamina H_{1} y H_{3}.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de imidazol sustituidos que tienen propiedades
farmacológicas valiosas, especialmente frente a enfermedades
inflamatorias y afecciones alérgicas. Los compuestos de esta
invención son antagonistas de los receptores de histamina. Algunos
son antagonistas de los receptores de histamina H_{1}. Algunos
son antagonistas de los receptores de histamina H_{3}. Algunos son
antagonistas de los receptores tanto H_{1} como H_{3}, en otras
palabras, dobles antagonistas de receptores H_{1} y H_{3}. La
invención descrita en esta solicitud está relacionada con la de las
solicitudes provisionales en trámite, de nº de serie 60/234.039, de
nº de serie 60/234.038 y de nº de serie 60/234.053, todas
presentadas el 20 de septiembre de 2000.
Los receptores de histamina H_{1}, H_{2} y
H_{3} son formas bien identificadas. Los receptores H_{1} son
los que median la respuesta antagonizada por antihistamínicos
convencionales. Los receptores H_{1} están presentes, por
ejemplo, en el íleon, la piel y el músculo liso bronquial de seres
humanos y otros mamíferos. Un antagonista bien conocido de
receptores H_{1} es la loratadina, disponible en el mercado bajo
el nombre comercial CLARITIN® de Schering-Plough
Corporation, Madison, Nueva Jersey. A través de respuestas mediadas
por receptor H_{2}, la histamina estimula la secreción ácido
gástrica en mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas
aisladas de mamíferos.
Los sitios de receptores H_{3} se encuentran
en nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión simpática
y atenúan una diversidad de respuestas orgánicas finales bajo el
control del sistema nervioso simpático. En concreto, la activación
del receptor H_{3} por histamina atenúa la salida de norepinefrina
hacia vasos de resistencia y capacitancia, causando
vasodilatación.
La patente de Estados Unidos 4.767.778 (Arrang
et al.) describe ciertos imidazoles que se comportan como
agonistas de los receptores H_{3} en cerebro de rata. La
solicitud de patente europea nº 0 420 396 A2 (Smith Kline &
French Laboratories Limited) y Howson et al. (Bioorg. &
Med. Chem. Letters, (1992), Vol. 2 Nº 1, páginas
77-78) describen derivados de imidazol que tienen un
grupo amidina como agonistas H_{3}. Van der Groot et al.
(Eur. J. Med. Chem. (1992) Vol. 27, páginas 511-517)
describe análogos de isotiourea de histamina como potentes
agonistas o antagonistas del receptor H_{3} de histamina, y estos
análogos de isotiourea de histamina coinciden en parte con los de
las dos referencias citadas anteriormente. Clapham et al.
["Ability of Histamine-H_{3} Receptor
Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine
Release in vivo in te Rat", British Assn. For
Psychopharmacology, julio 25-28 (1993),
publicado en J. Psychoparmacol. (Libro de resúmenes), A17]
describe la capacidad de antagonistas del receptor H_{3} de
histamina para mejorar la cognición y para aumentar la liberación
de acetilcolina in vivo en la rata. Clapham et al.
["Ability of the selective Histamine-H_{3}
Receptor Antagonist Thioperamide to improve
Short-term Memory and Reversal Learning in the
Rat", Brit. J. Pharm. Suppl., 1993, 110, Resumen 65P] presenta
resultados que demuestran que la tioperamida puede mejorar la
memoria a corto plazo y el aprendizaje inverso en la rata e implicar
la participación de receptores H_{3} en la modulación de la
función cognitiva. Yokoyama et al. ["Effect of
Thioperamide, a Histamine-H_{3} Receptor
Antagonist, on Electrically Induced Convulsions in Mice", Eur. J.
Pharmacol., (1993), Vol. 234, páginas 129-133]
describen cómo la tioperamida disminuía la duración de cada fase de
convulsión y aumentaba el umbral electroconvulsivo, y continúan
sugiriendo que estos y otros descubrimientos apoyan la hipótesis de
que el sistema histaminérgico central está implicado en la
inhibición de ataques. La publicación de patente internacional nº WO
9301812-A1 (SmithKline Beecham PLC) describe el uso
de
S-[3-(4(5)-imidazolil)propil]isotiourea
como un antagonista H_{3} de histamina, especialmente para el
tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer y deterioro de la memoria relacionado con la edad.
Schlicker et al. ["Novel Histamine-H_{3}
Receptor Antagonists: Affinities in an H3 Receptor Binding Assay
and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models", British J.
Pharmacol., (1994), Vol. 112, 1043-1048] describen
varios compuestos de imidazolilalquilo en los que el grupo
imidazolilalquilo está unido a un grupo guanidina, un grupo éster,
un grupo amida, un grupo tioamida y un grupo urea, y los compara
con tioperamida. Leurs et al. ["The
Histamine-H_{3}-receptor: A Target
for Developing New Drugs", Progr. Drug Res. (1992), Vol. 39,
páginas 127-165] y Lipp et al.
["Pharmacochemistry of H_{3} receptors" in The Histamine
Receptor, eds.: Schwartz y Haas, Wiley-Liss, Nueva
York (1992), páginas 57-72] revisan una diversidad
de antagonistas sintéticos del receptor H_{3} y Lipp et al.
(anteriormente) han propuesto los requerimientos estructurales
necesarios para un antagonista del
receptor H_{3}.
receptor H_{3}.
El documento WO 95/14007 reivindica antagonistas
del receptor H_{3} de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, m, n, R^{1} y
R^{2} se definen en este documento. Los compuestos se describen
como útiles para tratar diversos trastornos, en particular los
causados por respuestas inducidas por
alergia.
El documento WO 93/12093 describe piperazinas y
diazepinas de imidazolilmetilo como antagonistas H_{3}. La
solicitud de patente de Estados Unidos de nº de serie 08/965.754,
presentada el 7 de noviembre de 1997, describe compuestos de anillo
heterocíclico sustituidos con imidazolilalquilo como antagonistas
del receptor H_{3}. La solicitud de patente de Estados Unidos de
nº de serie 08/966.344, presentado el 7 de noviembre de 1997,
describe fenilalquilimidazoles como antagonistas del receptor
H_{3}.
El documento WO 96/29315 (PCT/FR96/00432)
describe ciertos compuestos de N-imidazolilalquilo
que contienen restos fenilo unidos.
También describen antagonistas del receptor
H_{3}: H. Stark et al, Eur. J. of Pharmaceutical Sciences
(1995) 3, 95-104; H. Stark et al, J. Med.
Chem., (1996) 39, 1157-1163; H. Stark et al,
Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., (1998) 331,
211-218; y A. Sasse et al, Bioorganic &
Medicinal Chem., (2000) 8, 1139-1149.
También se hace referencia a J. R. Bagley et
al., Journal of Medicinal Chemistry, (1991), Vol. 34,
827-841, que describe, entre otros, compuestos de
amina cíclica sustituidos con N-(imidazolilalquilo) útiles como
analgésicos, tales como el compuesto de amina con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud de patente de Estados Unidos en
trámite de nº de serie 09/173.642, presentada el 16 de octubre de
1998 (R. Wolin et al.), describe compuestos de amina cíclica
sustituidos con N-(imidazolilalquilo) que tienen actividad
antagonista H_{3}.
A. Huls et al., Bioorg. & Med. Chem.
Letters, 6 (1996), 2013-2018 describen compuestos de
imidazol que contienen restos de éter difenílico como antagonistas
del receptor H_{3}. Se describe adicionalmente que los compuestos
tienen actividad antagonista del receptor H_{1}. Un compuesto de
ejemplo de esa publicación es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} y R_{2} se
definen en este
documento.
\newpage
A. Buschauer, J. Med. Chem., 32 (1989),
1963-1970 describe, entre otros, antagonistas del
receptor H_{2} del tipo:
en el que Ar_{1} y Ar_{2}
pueden ser fenilo y/o piridilo. El documento EPO 448.765 A1
(publicado el 30 de marzo de 1990) describe imidazoles antagonistas
de neuropéptido Y del
tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ar_{1} y Ar_{2}
pueden ser fenilo y/o
piridilo.
\newpage
El documento WO 98-58646 (cedido
a Novo Nordisk A/S) describe compuestos antagonistas del receptor de
somatostatina SSTR4 del tipo:
y
en los que m es
2-6; n es 1-3; p es
1-6; R_{1} y R_{3} son de forma independiente H
o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con
halógeno, amino, hidroxi, alcoxi o arilo; X es S, O NH, NCOPh o
N(CN); A es arilo, opcionalmente sustituido con halógeno,
amino, hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi
C1-6 o arilo; y B y D son de forma independiente
arilo, opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxi,
alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o
arilo.
Se han descrito compuestos en la bibliografía
que tienen actividad agonista tanto para receptores H_{1} como
H_{2}, es decir, dobles antagonistas frente a receptores H_{1} y
H_{2}. Por lo tanto, por ejemplo, F. Schulze et al.,
European J. of Pharmaceutical Sciences, 6 (1998),
177-186 describen antagonistas de receptores
H_{1}/H_{2} combinados. Otras referencias en esta categoría
incluyen F. Schulze et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 327
(1994), 455-462; C. Wolf et al., Arch. Pharm.
Med. Chem., 329 (1996), 87-94; y C. Wolf et
al., European J. of Pharmaceutical Sciences, 6 (1998),
177-186. Se han descrito ligandos no imidazol de
H_{3} de histamina, particularmente derivados de benzotiazol
sustituidos, como antagonistas H_{3} y actividades bloqueantes de
H_{1} por K. Walczynski et al. Il Farmaco, 54 (1999),
684-694.
Sería útil tener compuestos que sean
terapéuticamente eficaces como antagonistas de receptores de
histamina tanto H_{1} como H_{3}. La única actividad de este
tipo descrita ha sido a través de una combinación de dos entidades
químicas diferentes, una que mostraba actividad frente a receptores
H_{1} y la otra que mostraba actividad frente a receptores
H_{3}. Por lo tanto, por ejemplo, la patente de Estados Unidos
5.869.479 (expedida el 9 de febrero de 1999 a Schering Corporation)
describe la combinación de un antagonista de receptor H_{1} de
histamina y un antagonista de receptor H_{3} de histamina para el
tratamiento de respuestas de las vías respiratorias inducidas por
alergia.
La solicitud de patente provisional en trámite
de nº de serie 60/234.038, presentada el 20 de septiembre de 2000,
describe nuevos compuestos de imidazol que tienen actividad
antagonista H_{3}, así como doble H_{1} y H_{3}. Los
compuestos descritos en este documento tienen una fórmula general en
la que un imidazol está unido a dos restos cíclicos a través de un
resto o restos intermedios, siendo al menos uno de dicho resto o
restos intermedios un resto cíclico.
La solicitud de patente provisional en trámite
de nº de serie 60/234.038, presentada el 20 de septiembre de 2000,
describe nuevos compuestos de imidazol que tienen actividad
antagonista H_{3}, así como doble H_{1} y H_{3}. Los
compuestos descritos en este documento tienen una fórmula general en
la que un imidazol está unido a un resto tricíclico a través de un
resto o restos intermedios, siendo dicho resto o restos intermedios
todos restos acíclicos.
La solicitud de patente provisional en trámite
de nº de serie 60/234.053, presentada el 20 de septiembre de 2000,
describe nuevos compuestos de imidazol que tienen actividad
antagonista H_{3}, así como doble H_{1} y H_{3}. Los
compuestos descritos en este documento tienen una fórmula general en
la que un imidazol está unido a un resto tricíclico a través de un
resto o restos intermedios, siendo al menos uno de dicho resto o
restos intermedios un resto cíclico.
Será una contribución bien recibida en la
técnica tener nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Sería útil tener la misma entidad química que
muestre actividad de receptor H_{3}, así como actividad doble
frente a receptores tanto H_{1} como H_{3}.
Sería útil tener nuevos imidazoles sustituidos
que muestren actividad de receptor H_{3}, así como actividad
doble frente a receptores tanto H_{1} como H_{3}.
Esta invención proporciona justo dicha
contribución proporcionando nuevos compuestos de imidazol
sustituidos que tienen doble actividad antagonista H_{1} y
H_{3}.
En una realización, esta invención proporciona
nuevos compuestos de imidazol sustituidos que tienen actividad
antagonista H_{3}, así como actividad doble antagonista H_{1} y
H_{3}. Los compuestos de la invención son imidazoles sustituidos
en los que el imidazol está unido a dos restos cíclicos a través de
un resto o restos intermedios, siendo dicho resto o restos
intermedios todos acíclicos. Los compuestos tienen la estructura
general que se muestra en la Fórmula I, incluyendo enantiómeros,
estereoisómeros y tautómeros de los mismos, así como sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables:
en la
que
G se selecciona del grupo que consiste en
alquileno C_{1}-C_{6},
-CH_{2}-C(=CH_{2})- o un enlace;
M es un resto seleccionado del grupo que
consiste en -C=C-, -C\equivC-,
-C(=NR^{7})-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=NR^{7})-,
-NR^{6}-C(O)-NR^{6}-.
-NR^{6}-C(O)-O-,
-O-C(O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(O)-,
-C(O)-N(alquilo inferior)- -O-,
-N(alquilo inferior)-C-(O)-,
-N^{+}R^{6}R^{6}-, y
p es
1-6;
V es alquileno C_{1}-C_{6} o
-CH_{2}-C(=CH_{2})-;
X e Y pueden ser el mismo o diferente y se
seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en N, CH,
o N-óxido, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N o
N-óxido;
R^{1} y R^{2} pueden ser cada uno
1-4 y se seleccionan de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, polihaloalquilo inferior, -OH,
-N(R^{6})_{2}, -NO_{2}, -CN, -COOR^{6},
-CONR^{6}R^{6} y
NR^{6}-C(O)-R^{7} (en el
que R^{7} no es -OH ni -CN);
\newpage
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, polihaloalquilo inferior y un
enlace que forma un doble enlace con el resto G cuando G es
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma
independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior
y polihaloalquilo inferior;
R^{6} y R^{8} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo,
alquilarilo, polihaloalquilo inferior, fenilo sustituido o no
sustituido; y bencilo sustituido o no sustituido;
R^{7} se selecciona de H, OH, alcoxi, ciano,
fenilo, fenilo sustituido, bencilo y bencilo sustituido;
con la condición de que cuando G es un enlace y
cuando M es -O-C(O)-NR^{6},
entonces uno de X e Y es N; y con la condición adicional de que
cuando R^{3} es -OH o alcoxilo y G es un enlace, entonces M # O o
NR^{6}.
Cuando se usan en este documento, los siguientes
términos tienen los siguientes significados:
- \quad
- alquilo inferior (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi inferior) -representa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4; los alquilenos dentro de la definición de G y V pueden incluir restos tales como etileno, butilenos, -CH_{2}-CH(CH_{3})- y similares;
- \quad
- arilo -representa un grupo carbocíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y tienen al menos un anillo bencenoide, estando todos los átomos de carbono aromático sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados a posibles puntos de unión. Los grupos arilo preferidos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo y, especialmente, fenilo y fenilo sustituido;
- \quad
- aralquilo -representa un resto que contiene un grupo arilo unido al grupo principal a través de un alquilo inferior intermedio;
- \quad
- alquilarilo -representa un resto que contiene un alquilo inferior unido al grupo principal a través de un grupo arilo intermedio;
- \quad
- cicloalquilo -representa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 6, opcionalmente sustituido.
- \quad
- heterocíclico -representa, además de los grupos heteroarilo definidos a continuación, grupos orgánicos cíclicos saturados e insaturados que tienen al menos un átomo de O, S y/o N interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico que consiste en un anillo o dos anillos fusionados, en los que cada anillos es de 5, 6 ó 7 miembros y puede o no tener dobles enlaces que carezcan de electrones pi deslocalizados, teniendo la estructura de anillo de 2 a 8, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 2- ó 3-piperidinilo, 2- ó 3-piperazinilo, 2- ó 3-morfolinilo o 2 ó 3-tiomorfolinilo;
- \quad
- halógeno -representa flúor, cloro, bromo y yodo;
- \quad
- heteroarilo -representa un grupo orgánico cíclico que tiene al menos un átomo de O, S y/o N interrumpiendo una estructura de anillo carbocíclico y tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar un carácter aromático, teniendo el grupo heterocíclico aromático de 2 a 14, preferiblemente 4 ó 5 átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 2- ó 4-imidazolilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo o 3- ó 4-piridazinilo, etc. Los grupos heteroarilo preferidos son 2-, 3- y 4-piridilo; dichos grupos heteroarilo también pueden estar opcionalmente sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "sustituido", a menos que se
defina otra cosa, se refiere a una sustitución químicamente adecuada
con restos tales como, por ejemplo, alquilo, alcoxi, -CF_{3},
halógeno o arilo.
También se incluyen en la invención tautómeros,
enantiómeros y otros isómeros ópticos de compuestos de Fórmula I,
así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Una característica adicional de la invención son
composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo
un compuesto de Fórmula I (o su sal, solvato o isómeros) junto con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona métodos para
preparar compuestos de Fórmula I. Los compuestos pueden usarse en
métodos para tratar enfermedades tales como, por ejemplo,
inflamación, alergia, enfermedades del tracto gastrointestinal,
enfermedad cardiovascular o alteraciones del sistema nervioso
central, así como respuestas de las vías respiratorias (por
ejemplo, de las vías respiratorias superiores) inducidas por
alergia, descongestión y obesidad. Los métodos para tratar
comprenden administrar a un paciente mamífero (incluyendo seres
humanos y animales) que padece dicha enfermedad o enfermedades una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I.
En una realización, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de imidazol de Fórmula I:
en la que los diversos símbolos son
como se han definido anteriormente. Se enumeran a continuación
compuestos representativos de la invención que presentan una
actividad antagonista H_{3}
excelente.
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Algunos ejemplos de compuestos que presentan
actividad tanto H_{1} como H_{3} (o doble) incluyen:
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Los compuestos de la invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Son ejemplos de ácidos adecuados para dicha formación
de sales ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílico bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las
sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la
forma convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse por
tratamiento de la sal con una solución básica acuosa diluida
adecuada, tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio,
amoniaco y bicarbonato de sodio acuoso diluido. Las formas de base
libre se diferencian algo de sus formas de sal correspondientes en
determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en
disolventes polares, pero las sales son de otro modo equivalentes a
sus formas de base libre correspondientes para los fines de esta
invención.
Dependiendo de los sustituyentes de los
compuestos de la invención, se puede ser capaz de formar sales con
bases también. Por lo tanto, por ejemplo, si existen sustituyentes
de ácido carboxílico en la molécula, pueden formarse sales con
bases inorgánicas así como orgánicas tales como, por ejemplo, NaOH,
KOH, NH_{4}OH, hidróxido de tetraalquilamonio y similares.
Como se ha indicado anteriormente, la invención
incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los
compuestos también. Por lo tanto, como sabe un especialista en la
técnica, pueden existir ciertos compuestos de imidazol en formas
tautoméricas. Se contempla que dichas variaciones están dentro del
alcance de la invención.
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Otra realización de la invención describe un
método de preparación de los imidazoles sustituidos descritos
anteriormente. Los compuestos pueden prepararse por varios procesos
bien conocidos en la técnica. En un método, la parte imidazol
(denominada "el componente a la izquierda" en este documento
con el fin de simplificar; véase el ejemplo a continuación):
y la parte diarilo (denominado
"el componente a la derecha" en este documento con el fin de
simplificar; véase el ejemplo a
continuación);
pueden prepararse por separado. El
componente a la izquierda y el componente a la derecha pueden
contener restos reactivos unidos a los mismos; estos restos
reactivos en los dos componentes son adecuados para reaccionar
entre sí en las condiciones de reacción apropiadas. Por lo tanto,
por ejemplo, el componente a la izquierda puede contener un ácido
carboxílico y el componente a la derecha puede tener un extremo
amina. En condiciones de reacción apropiadas, los dos componentes
pueden reaccionar entre sí, por lo que se obtiene un imidazol que
contiene un resto diaril alquilo unido a través de una cadena amida
extendida. Pueden prepararse de forma similar otros imidazoles
sustituidos.
El aislamiento del compuesto en diversas fases
de la reacción puede conseguirse mediante técnicas convencionales
tales como, por ejemplo, filtración, evaporación de disolvente y
similares. La purificación del producto, intermedio y similares
también puede realizarse por técnicas convencionales tales como
recristalización, destilación, sublimación, cromatografía,
conversión en un derivado adecuado que puede recristalizarse y
convertirse de nuevo en el compuesto de partida y similares. Dichas
técnicas se conocen bien por los especialistas en la técnica.
Los compuestos preparados de este modo pueden
analizarse para determinar su composición y pureza, así como
caracterizarse mediante técnicas analíticas convencionales tales
como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopía de masas
y espectro IR.
Los compuestos de la invención pueden evaluarse
fácilmente para determinar la actividad en receptores tanto H_{1}
como H_{3} por métodos conocidos, tales como, por ejemplo, E. A.
Brown et al, British J. Pharm., (1986) Vol. 80, 569. La
actividad de H_{3} puede determinarse mediante, por ejemplo, el
ensayo de membrana de cerebro de cobaya y el ensayo de contracción
neuronal del íleon de cobaya, describiéndose ambos en la patente de
Estados Unidos 5.352.707. Otro ensayo útil para la actividad H_{3}
utiliza membranas de cerebro de rata y se describe por West et
al., ("Identification of Two H_{3}-Histamine
Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, (1996), Vol. 33,
610-613. Se descubrió que varios de los presentes
compuestos tenían actividad antagonista H_{1} y H_{3} elevada,
que se analiza más en la sección de Ejemplos a continuación.
En otra realización, esta invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los imidazoles de la
invención descritos anteriormente como un ingrediente activo. Las
composiciones farmacéuticas comprenden generalmente además un
soporte diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable
(denominados en conjunto en este documento materiales vehículo).
Debido a su actividad antagonista H_{1} y H_{3}, dichas
composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la
alergia, inflamación, congestión nasal, hipertensión, glaucoma,
trastornos del sueño, estados de hipermotilidad del tracto
gastrointestinal e hiperactividad del sistema nervioso central,
Alzheimer, esquizofrenia, migrañas, obesidad y enfermedades
similares.
En otra realización más, la presente invención
describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos de imidazol de la invención como un
ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de
la presente invención, los ingredientes activos se administrarán
típicamente junto con materiales vehículo adecuados
convenientemente seleccionados con respecto a la forma deseada de
administración, es decir, comprimidos, cápsulas (ya sean rellenas
de sólido, rellenas de semisólido o rellenas de líquido), polvos
para constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables,
jarabes, suspensiones y similares, y de acuerdo con prácticas
farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración
oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente
farmacológico activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte
oral no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como lactosa,
almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico
(formas líquidas) y similares. Además, cuando se desee o sea
necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes,
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados.
Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5
a aproximadamente el 95% de la composición de la invención.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los
lubricantes que pueden mencionarse para el uso en estas formas de
dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio,
cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón,
metilcelulosa, goma guar y similares. También pueden incluirse
agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes cuando sea
apropiado. Algunos de los términos señalados anteriormente, en
concreto disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y
similares, se analizan con más detalle a continuación.
Además, las composiciones de la presente
invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para
proporcionar la velocidad de liberación controlada de uno o más de
cualquiera de los componentes o ingredientes activos para optimizar
los efectos terapéuticos, es decir, la actividad antihistamínica y
similares. Las formas de dosificación adecuadas para liberación
sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas
de velocidades de disgregación variables o matrices poliméricas de
liberación controlada impregnadas con los componentes activos y
conformadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen dichas
matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden
mencionarse soluciones de agua o agua-propilenglicol
para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y
apaciguantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las
preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones
para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos tales como manteca de cacao y el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente en la misma por agitación o mezcla similar.
La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño
adecuado, se deja enfriar y de este modo solidifica.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que están destinadas a convertirse, justo antes del uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo
matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este
fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que
contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por
ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa de la
invención en una dosis unitaria de preparación puede variarse o
ajustarse generalmente de aproximadamente 1,0 miligramos a
aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 950 miligramos, más
preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 500
miligramos y, típicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente
250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La
dosificación real empleada puede variarse dependiendo de la edad,
sexo, peso del paciente y la gravedad de la afección que se trate.
Dichas técnicas se conocen bien por los especialistas en la
técnica.
Generalmente, la forma de dosificación oral para
seres humanos que contienen los ingredientes activos puede
administrarse 1 ó 2 veces al día. La cantidad y frecuencia de la
administración se regulará de acuerdo con el juicio del médico
adjunto. Un régimen de dosificación diaria recomendado en general
para administración oral puede variar de aproximadamente 1,0
miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos por día en dosis
únicas o divididas.
El término cápsula se refiere a un recipiente o
recinto especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o
gelatinas desnaturalizadas o almidón para retener o contener
composiciones que comprenden los ingredientes activos. Típicamente
las cápsulas de cubierta dura están hechas de mezclas de gelatinas
de piel de cerdo y hueso de resistencia de gel relativamente
elevada. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades
decolorantes, agentes opacificantes, plastificantes y
conservantes.
El término comprimido se refiere a una forma de
dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los
ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede
prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por
granulación húmeda, granulación seca o por compactación.
Los geles orales se refieren a los ingredientes
activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida
hidrófila.
Los polvos para constitución se refieren a
mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes
adecuados que pueden suspenderse en agua o jugos.
El término diluyente se refiere a sustancias que
habitualmente componen la porción principal de la composición o
forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares
tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones
derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como
celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la
composición puede variar de aproximadamente el 10 a aproximadamente
el 90% en peso de la composición total, preferiblemente de
aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75%, más preferiblemente
de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60% en peso, aún más
preferiblemente de aproximadamente el 12 a aproximadamente el
60%.
El término disgregantes se refiere a materiales
añadidos a la composición para ayudar a romperla (disgregarla) y
liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen
almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales
como carboximetil almidón de sodio; gomas naturales y sintéticas
tales como goma de algarrobilla, karaya, goma guar, tragacanto y
agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas
microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa sódica;
alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas
tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de
disgregante en la composición puede variar de aproximadamente el 2 a
aproximadamente el 15% en peso de la composición, más
preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 10% en
peso.
El término aglutinantes se refiere a sustancias
que unen o "pegan" polvos entre sí y los hacen cohesivos por
formación de gránulos, sirviendo de este modo como el
"adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden
resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente formador
de masa. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como
sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas
naturales tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto; derivados
de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de
amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa;
polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio
y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede
variar de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20% en peso de
la composición, más preferiblemente de aproximadamente el 3 a
aproximadamente el 10% en peso, aún más preferiblemente de
aproximadamente el 3 a aproximadamente el 6% en peso.
El término lubricante se refiere a una sustancia
añadida a la forma de dosificación para permitir que los
comprimidos, gránulos, etc., después de que se hayan comprimido, se
liberen del molde o troquel por reducción de la fricción o
desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos
tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de
potasio; ácido esteárico, ceras de elevado punto de fusión; y
lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato
de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y
d'l-leucina. Habitualmente se añaden lubricantes en
la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar
presentes en la superficie de los gránulos y entre ellos y las
partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante a la
composición puede variar de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente
el 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente
el 0,5 a aproximadamente el 2% en peso, más preferiblemente, de
aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 1,5% en peso.
Los emolientes son materiales que previenen el
apelmazamiento y mejoran las características de flujo de
granulaciones, de tal modo que el flujo sea suave y uniforme. Los
emolientes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La
cantidad de emoliente en la composición puede variar de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso de la
composición total, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 2% en peso.
Los agentes colorantes son excipientes que
proporcionan coloración a la composición o a la forma de
dosificación. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de uso
alimentario y colorantes de uso alimentario adsorbidos sobre un
adsorbente adecuado, tal como arcilla u óxido de aluminio. La
cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente el
0,1 a aproximadamente el 5% en peso de la composición,
preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el
1%.
El término biodisponibilidad se refiere a la
velocidad y al grado en el que el ingrediente farmacológico activo
o resto terapéutico se absorbe hacia la circulación sistémica a
partir de una forma de dosificación administrada en comparación con
un patrón o control.
Se conocen métodos convencionales para preparar
comprimidos. Dichos métodos incluyen métodos secos tales como
compresión directa y compresión de granulación producida por
compactación o métodos húmedos u otros procedimientos especiales.
También son bien conocidos métodos convencionales para preparar
otras formas para la administración tales como, por ejemplo,
cápsulas, supositorios y similares.
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Otra realización de la invención describe el uso
de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el
tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, alergia,
inflamación, congestión nasal, hipertensión, glaucoma, trastornos
del sueño, estados de hipermotilidad del tracto gastrointestinal,
hiperactividad del sistema nervioso central, Alzheimer,
esquizofrenia, migrañas, obesidad y similares. El método comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición
farmacéutica de la invención a un paciente mamífero que tiene dicha
enfermedad o enfermedades y necesite dicho tratamiento.
Los especialistas en la técnica comprenderán que
la expresión "vías respiratorias superiores" se refiere al
sistema respiratorio superior, es decir, a la nariz, garganta y
estructuras asociadas.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente la presente invención. Son para fines
ilustrativos solamente; el alcance de la invención no debe
considerarse limitado de ningún modo por los mismos.
A menos que se indique otra cosa, las siguientes
abreviaturas tienen los significados indicados en los Ejemplos a
continuación:
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DBN =
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
EDCI =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT =1-hidroxibenzotriazol
DCC = diciclohexilcarbodiimida
Dibla-H = hidruro de
diisobutilaluminio
LAH = hidruro de litio y aluminio
NaBH(OAc)_{3} =
triacetoxiborohidruro de sodio
NaBH_{4} = borohidruro de sodio
NaBH_{3}CN = cianoborohidruro de sodio
LDA = diisopropilamida de litio
p-TsOH = ácido
p-toluenosulfónico
m-CPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
TMAD =
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida
CSA = ácido canforsulfónico
NaHMDS = hexametil disililazida sódica
HRMS = Esprectrometría de masas de alta
resolución
HPLC = Cromatografía líquida de alto
rendimiento
LRMS = Espectrometría de masas de baja
resolución
nM = nanomolar
K_{i} = Constante de disociación para el
complejo sustrato/receptor
pA_{2} = -logCE_{50}, como se define por J.
Hey. Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294,
329-335.
Cl/mmol = Curie/mmol (una media de actividad
específica)
Tr = Trifenilmetilo
Tris =
Tris(hidroximetil)aminometano.
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A una solución de
4-cianometilimidazol disponible en el mercado (Sigma
Chemicals, St. Louis, Missouri) (27 g) en DMF (450 ml), bajo argón
y a temperatura ambiente se añadió trifenilmetilcloruro (73,9 g) y
después trietilamina (52 ml). Después de agitación durante una
noche, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (1,5 l). El
precipitado blanco denso se recogió por filtración, después se
disolvió en acetonitrilo caliente (500 ml) tratado con carbono
activado (DARCO) y se filtró. El filtrado se enfrió sobre agua
helada y se obtuvo el producto deseado (1) (64 g) como un sólido
cristalino blanco.
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Una solución de compuesto (1) (5 g) en
CH_{3}OH (200 ml) se trató con CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (6,8
g), todo al mismo tiempo, seguido de la adición en porciones de
NaBH_{4} (5,4 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La TLC (CH_{3}OH
saturado con NH_{3} al 10% en CH_{2}Cl_{2}; R_{f} del
producto = 0,6) indicaba la finalización de la reacción. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el
CH_{3}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se filtraron a través de Celite y se concentraron para dar
un producto bruto. La purificación sobre una columna ultrarrápida
de gel de sílice, con elución con CH_{3}OH saturado con NH_{3}
al 10% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionaba el compuesto del título
(2) (1,2 g) como un sólido marrón claro.
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Se esterificó clorhidrato del ácido
4-imidazolacético disponible en el mercado (Aldrich
Chemicals, Milwaukee, Wisconsin) de acuerdo con procedimientos
convencionales, seguido de tritilación de una forma similar a la
descrita para la preparación del compuesto (1), para dar el
compuesto (3).
El compuesto de la bibliografía, éster metílico
del ácido
3-(1(3)H-imidazol-4-il)propiónico
(Clitherow et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1996),
833-838) se tritiló como en el Ejemplo 1(i)
anterior para dar el compuesto (4).
Éste se preparó de acuerdo con la siguiente
referencia bibliográfica: Stark, H.; Huels, A.; Ligneau, X.; Arrang,
J. M.; Schwartz, J. C.; Schunack, W.; Pharmazie; EN; 52 (7) (1997)
495-500.
El compuesto 6 se preparó de acuerdo con R.
Wolin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998)
2157-2162.
El producto del Ejemplo 2 se redujo con LAH
mediante procedimientos convencionales para dar el compuesto alcohol
(7).
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Se trató 4-bromoclorobenceno
disponible en el mercado con n-butillitio para
generar el anión litio, seguido de la adición de
2-cianopiridina (de Aldrich Chemicals). El
tratamiento acuoso proporcionó la diarilcetona (8) deseada.
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A una solución de NaHMDS (39,4 ml, 1 M en THF) a
0ºC se añadió gota a gota durante 10 min trimetilfosfonoacetato
puro (6,1 ml). La reacción se agitó durante 20 min a 0ºC y después
se dejó calentar a temperatura ambiente. Una solución de la cetona
(8) (7,8 g) en THF (200 ml) se añadió a la mezcla de reacción y se
calentó a 40ºC y se agitó durante 2 h. La TLC (acetato de etilo al
30% en hexano: R_{f} del producto = 0,5 y 0,3) indicaba la
finalización de la reacción. La reacción se interrumpió con agua (40
ml), se concentró y se repartió entre agua (200 ml) y acetato de
etilo (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al
30-50% en hexano) para dar el producto (9) deseado
como un sólido marrón claro (9 g de rendimiento total: 4,5 g de
cada para los isómeros E y Z).
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Una solución de compuesto (9) (4,4 g) en MeOH
(60 ml) se trató con magnesio activado con ácido (0,8 g) y se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
interrumpió después con NH_{4}Cl acuoso saturado parcialmente
concentrado, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4} sólido. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice proporcionó el producto (10)
deseado (2 g) como un sólido blanco.
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A una solución de ácido
m-cloroperbenzoico ("m-CPBA",
1,9 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió lentamente compuesto
(10) (1 g). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente,
después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó
secuencialmente con NaHSO_{3} acuoso (5%), NaHCO_{3} acuoso y
agua. Se secó sobre MgSO_{4} sólido y se concentró. El compuesto
del título se obtuvo de forma cuantitativa y se usó sin purificación
adicional. TLC (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2}); R_{f} del
producto = 0,7.
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A una suspensión lavada con pentano de NaH (0,72
g, suspensión al 60% en aceite mineral) en THF seco (30 ml) bajo
argón y a 30ºC se añadió dietil(cianometil)fosfonato
puro (de Aldrich Chemicals) (3,17 g) durante 10 minutos. Era
evidente un desprendimiento de gas hidrógeno y, después de
aproximadamente 5 minutos, dio como resultado una solución
transparente. Después de la agitación durante un total de 45 min a
temperatura ambiente, se añadió una solución de compuesto 8 (3 g)
en THF seco (30 ml). La mezcla de reacción se volvió rojo oscuro y
se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La TLC
(isopropanol al 20% en hexano; R_{f} del producto = 0,5) indicaba
la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró y
se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
separó y se lavó con NAOH acuoso al 10% y se secó sobre MgSO_{4}.
Una purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (isopropanol al 20% en hexano) proporcionaba el
producto (12) deseado (3 g, rendimiento del 90%) como un polvo
amarillo claro.
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A una suspensión de (12) (3 g) en isopropanol
seco (90 ml) a temperatura ambiente se añadió NaBH_{4} sólido
(4,72 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 días. La
reacción cambió de color durante este periodo de amarillo claro a
de rojo-chocolate a rosa. Después, se concentró la
mezcla de reacción y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se aisló y se secó con MgSO_{4}. La concentración y
la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (isopropanol al
20% en hexano) proporcionó el compuesto del título (13) (2,36 g,
rendimiento al 78%) como un sólido rojo oscuro.
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A LAH (21,4 ml, suspensión 1 M en éter) a 0ºC y
bajo argón se añadió gota a gota durante 5 min una solución de (13)
(2,36 g) en THF seco (100 ml). La mezcla de reacción resultante se
calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió después
a temperatura ambiente y se interrumpió sucesivamente con agua (1
ml), NaOH acuoso al 15% (1 ml), agua (3 ml) y después se filtró. El
filtrado se secó con MgSO_{4}. La concentración y la
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{3}OH saturado
con NH_{3} al 10% en CH_{2}Cl_{2}; R_{f} del producto =
0,4) proporcionaron el compuesto del título (14) (0,87 g,
rendimiento al 36%) como un aceite espeso marrón rojizo.
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A una solución de trifosgeno (3,96 g) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió en una porción (14) (3 g)
seguido de la adición gota a gota de trietilamina (5 ml) durante 5
min. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Esta mezcla se filtró después a través de un papel de
filtro y se concentró. Se obtuvo cuantitativamente un sólido azul
oscuro del isocianato bruto y se usó en la siguiente reacción sin
una purificación adicional.
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Se preparó compuesto (16) a partir de la
di-2-piridilcetona disponible en el
mercado (de Aldrich Chemicals), siguiendo el procedimiento que se
encuentra en el Ejemplo 7 (iii).
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(i) A una solución de (CH_{3})_{3}Al
(2,06 ml, 2 M en hexano) se añadió (14) (0,51 g) en tolueno seco
(10 ml) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar la mezcla
resultante durante aproximadamente 45 min a temperatura ambiente,
se añadió nitrilo (5) (0,78 g) en tolueno seco (10 ml) gota a gota
durante 5 minutos. Después, la reacción se calentó hasta 100ºC y se
agitó durante una noche. Después de agitar durante una noche a
100ºC, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se
añadieron unas pocas gotas de solución de Na_{2}SO_{4} acuoso
saturado hasta que se interrumpió el burbujeo de gas, después de lo
cual se añadió Na_{2}SO_{4} sólido. Después, la mezcla se
filtró, se concentró y se purificó en una columna ultrarrápida de
gel de sílice, que se eluía con diisopropilamina:CH_{3}OH saturado
con NH_{3}:CH_{2}Cl_{2} 1:2:7. El producto bruto se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} y se filtró para eliminar cualquier gel de
sílice disuelto, se volvió a concentrar y se volvió a disolver en
tolueno y, después, se concentró para eliminar cualquier
diisopropilamina restante.
(ii) Todo el producto del (i) anterior se
disolvió en etanol (40 ml) y se trató con HCl acuoso 1 N (32 ml) a
60ºC durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró en el
evaporador rotatorio para eliminar todo el etanol y se diluyó con
agua (20 ml). El precipitado se retiró por filtración y el filtrado
acuoso se lavó dos veces con éter (20 ml). Después, la solución
acuosa se concentró a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (17) (0,68 g, rendimiento del 68% de (i)) como
un sólido cristalino blanco; HRMS: M + 1 = 382,1798, 382,1786.
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Los compuestos (2) y (13) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (18); HRMS : M + 1 = 354,1485, 354,1490.
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Los compuestos (2) y (10) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (19); HRMS : M + 1 = 355,1326, 355,1317.
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Los compuestos (6) y (10) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (20); HRMS : M + 1 = 383,1639, 383,1637.
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Ejemplo de referencia
16
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Los compuestos (4) y (14) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (21); HRMS : M + 1 = 369,1482, 369,1483.
El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
14 (200 mg) se disolvió en THF (10 ml) a temperatura ambiente y se
trató con NaH (27 mg, dispersión al 60% en aceite mineral). Después
de agitar durante 30 min se añadió CH_{3}I (Aldrich) (95 mg).
Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón
de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El producto bruto
se purificó sobre una columna ultrarrápida de gel de sílice
(acetato de etilo:dietilamina:hexano 16:1:3; R_{f} del producto =
0,4) para dar el producto protegido con tritilo (138 mg) como un
sólido blanco. Este sólido se destritiló siguiendo el procedimiento
del Ejemplo 12 (ii) para dar el compuesto del título (22) (HRMS : M
+ 1 = 369,1482, 369,1486).
Ejemplo de referencia
18
El intermedio protegido con tritilo del ejemplo
14 (145 mg) se disolvió en THF (15 ml) a temperatura ambiente y se
trató con LAH (2,2 ml, 1 M en THF), se calentó a 40ºC y se agitó
durante una noche. La reacción se diluyó con éter (20 ml) y se
interrumpió con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado hasta que cesó el
desprendimiento de H_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} sólido y
se filtró. La concentración y la cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:dietilamina 90:5:5 -
CH_{3}OH al 100%) proporcionaba la amina deseada (64 mg) que
después se destritiló siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo
12 (ii), para dar el compuesto del título (23) (HRMS: M + 1 =
341,1533, 341,1531).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
15 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (24) (HRMS: M + 1 =
397,1795, 397,1791).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
16 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 17 para dar el compuesto del título (25) (HRMS: M + 1 =
383,1639, 383,1633).
\newpage
Ejemplo de referencia
21
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
16 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (26) (HRMS: M + 1 =
371,1639, 371,1649).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
15 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (27) (HRMS: M + 1 =
369,1846, 369,1849).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
20 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (28) (HRMS: M + 1 =
369,1846, 369,1843).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
19 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (29) (HRMS: M + 1 =
383,2002, 383,1998).
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
22 (0,8 g) se disolvió en THF (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió CH_{3}I (0,37 g) y la reacción se agitó durante 2 h.
Después, se añadió trietilamina (2 ml) y la reacción se agitó
durante 1 h a 30ºC. Después, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 10%,
después con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} sólido. La
concentración y la purificación sobre una columna ultrarrápida de
gel de sílice (CH_{3}OH saturado con NH_{3} al 10% en
CH_{2}Cl_{2}; R_{f} del producto = 0,3) proporcionó el
producto protegido con tritilo (232 mg) como un sólido blanco. Este
sólido se destritiló siguiendo el procedimiento del Ejemplo
12(ii) para proporcionar al compuesto del título (30) (HRMS:
M + 1 = 397,2159, 397,2154).
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Los compuestos (2) y (9) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (31); (HRMS: M + 1 = 353,1169, 353,1174).
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A una solución de la amina (6) (200 mg) en
piridina (2 ml) a temperatura ambiente se añadió el isocianato (15)
(200 mg) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se concentró después a presión
reducida y se purificó en una columna ultrarrápida de gel de sílice
(hexano:CH_{3}OH:acetato de etilo 5:1:4) para proporcionar la
urea deseada (170 mg) como un sólido blanco. Este sólido se
destritiló después siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 12 (ii), para dar el compuesto del título (32) (HRMS: M + 1
= 369,1846, 369,1849).
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A una solución del alcohol (7) (200 mg) en
piridina (5 ml) se añadió en una porción a temperatura ambiente el
isocianato (15) (200 mg). La mezcla resultante se calentó a 65ºC y
se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró después
a presión reducida y se purificó en una cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice (CH_{3}OH al 2,5% saturado con NH_{3} en
CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto protegido con
tritilo (351 mg) como un sólido blanco. Este sólido se destritiló
después siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo
12(ii) para proporcionar el compuesto del título (33) (HRMS:
M + 1 = 385,1431, 385,1429).
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Los compuestos (6) y (16) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (34); (HRMS: M + 1 = 350,1981, 350,1984).
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El compuesto (36) se preparó de la misma forma
que el Ejemplo 7(i-iii) partiendo de una
cetona conocida (35) (Adamson et al. J. Chem. Soc. 1971,
861-864).
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Los compuestos (6) y (36) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (37); (FABMS: M + 1 = 427).
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Los compuestos (6) y (11) se hicieron reaccionar
siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 para dar el
compuesto del título (38); (HRMS: M + 1 = 399,1588, 399,1592).
\newpage
Ejemplo de referencia
32
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El intermedio protegido con tritilo del Ejemplo
29 se hizo reaccionar siguiendo el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 18 para dar el compuesto del título (39) (HRMS: M + 1 =
336,2188, 336,2179).
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Ejemplo de referencia
33
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(i) Un matraz de fondo redondo se cargó con
compuesto (6) (294 mg, 0,771 mM), ácido
bis(4-clorofenil)acético (Aldrich)
(273 mg, 0,925 mmol), dimetilformamida (0,5 ml),
dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida
(222 mg, 1,156 mmol), HOBT (156 mg, 1,156 mmol) y trietilamina
(0,42 ml, 3 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante 18 h,
después se diluyó con cloruro de metileno. La fase orgánica se
separó y se concentró para dar producto bruto. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}:alcohol isopropílico 95:5) dio el producto deseado
(Cl, M + 1 = 658, 170 mg, 34%).
(ii) A una solución del intermedio con tritilo
en dioxano (6 ml) se añadió solución de HCl-dioxano
4 M (0,5 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a 80ºC
durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se decantó el
disolvente. El resto se lavó consecutivamente con éter, acetato de
etilo y CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío para dar el compuesto
del título (40) (Cl, M + 1 = 403).
Ejemplo de referencia
34
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El compuesto (6) y ácido
3,3-difenilpropiónico (Aldrich) se hicieron
reaccionar siendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 35 para
dar el compuesto del título (41) (Cl, M + 1 = 348).
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Ejemplo de referencia
35
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El compuesto (6) (300 mg, 0,787 mmol),
4,4-diclorobenzofenona (Aldrich) (180 mg, 0,716) e
isopropanol (2,5 ml) se calentaron a reflujo durante 12 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaBH_{4} (44
mg, 1,6 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente.
Después de 2,5 h, se añadió NaOH 1 N, agua y acetato de etilo. El
producto bruto (269 mg, 61%) se aisló por extracción con acetato de
etilo. El intermedio de N-tritilo se destritiló
usando HCl/dioxano siguiendo el procedimiento del Ejemplo
35(ii), dando el compuesto del título (42) deseado (Cl, M +
1 = 375).
\newpage
Ejemplo de referencia
36
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El compuesto (6) y
4-clorobenzofenona (Aldrich) se hicieron reaccionar
siendo el procedimiento del Ejemplo 38 para dar el compuesto del
título (43) (El, 340).
Ejemplo de referencia
37
A una solución de ácido
bis(4-clorofenil)acético (Aldrich)
(9,766 g) en metanol (80 ml) se añadió cloruro de tionilo (7,6 ml)
gota a gota a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se
agitó durante 16 h y después se concentró al vacío en un aceite. El
producto bruto se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó
con NaHCO_{3} (1 N), agua y se secó sobre sulfato de magnesio para
dar un éster puro (10,20 g, rendimiento del 98%).
A una solución del éster metílico del ácido
bis(4-clorofenil)acético (anterior)
(3,06 g, 10,4 mmol) en THF (seco, 20 ml) se añadió NaOH (0,38 g,
15,83 mmol) en porciones. Después de 1 h cesó el desprendimiento de
hidrógeno y se añadió yoduro de metilo (1 ml, 16 mmol). La reacción
se controló mediante TLC. Se añadieron secuencialmente NaH (0,1 g,
4,1 mmol) y yoduro de metilo (0,5 ml, 8 mmol) hasta que se consumió
el material de partida (como se determinó por TLC). Después, la
reacción se interrumpió con agua, se concentró parcialmente al
vacío y se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se
secó para dar el éster metilado (2,18 g, rendimiento del 68%).
El éster anterior (0,3 g, 1,0 mmol) se hidrolizó
con hidróxido de litio hidrato (71,2 mg, 1,7 mmol) en metanol para
dar el ácido
2,2-bis(4-clorofenil)propanoico.
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El ácido del Ejemplo 40(i) anterior y el
compuesto (6) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 38 para dar el compuesto del título (44) (Cl, M + 1 =
417).
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Ejemplo de referencia
38
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A una solución del éster metílico del ácido
bis(4-clorofenil)acético (Ejemplo
40(i)) (2 g, 6,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a
-78ºC se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 8,1
ml, 8,1 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a -60ºC
durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 h
adicional. La reacción se interrumpió mediante la adición de metanol
y después se transfirió a un túnel de separación. Se añadió agua y
cloruro de metileno adicional y la fase orgánica se separó y se secó
para dar el aldehído bruto. La purificación adicional sobre gel de
sílice (eluyente hexano:acetato de etilo 1:1) dio el aldehído puro
(0,9 g, rendimiento del 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz con compuesto (6) (0,6 g,
1,56 mmol),
2,2-bis(4-clorofenil)acetaldehído
(Ejemplo 41(i)) (0,4 g, 1,43 mmol) e isopropanol (5 ml) y se
calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió NaBH_{4} (87 mg, 2,3 mmol). Después de 12 h,
se añadió NaOH 1 N, agua y acetato de etilo. El producto bruto (185
mg, 20%) se aisló por extracción con acetato de etilo. El intermedio
con N-tritilo se destritiló después siguiendo el
procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 35 (ii), dando el
compuesto de producto (45) deseado (Cl, M + 1 = 403).
Procedimiento general para ensayo de unión a
receptor H1: El procedimiento usado se basaba en el descrito en
V. T. Tran, R. S. L. Chang y S. hr. Snyder, "Histamine H,
receptors identified in mammalian brain membranes with
[H-3]mepyramine", Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 78 (1978) 6290-6294.
1. La fuente de tejido era cerebro de rata
Sprague-Dawley macho. Estos se adquirieron
extirpados y congelados (disponibles de Rockland Corporation,
Gilberstsville, Pennsylvania). El tampón usado era
Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo a pH 7,5. (El pH
se determinó a 25ºC).
2. Los cerebros se extendieron sobre plástico
adherente en la encimera y se dejó que se descongelaran durante
10-15 minutos. Después de esto, todo se mantuvo en
hielo.
3. Se colocaron dos cerebros en cada tubo de
centrífuga de fondo redondo de 50 ml y se añadieron 25 ml de
tampón. Después se trituraron con un Polytron (de Brinkmann
Instruments, Westbury, Nueva York) equipado con una punta
PT-10 en el ajuste 6 durante 30 s.
4. El volumen en el tubo se llevó hasta 45 ml y
se mezcló y el material particulado se centrifugó a 1000 x g (3000
rpm, rotor SS-34) durante 10 min para eliminar los
núcleos y las células sin romper.
5. Se desecharon los sedimentos y los
sobrenadantes se centrifugaron 10 min a 50.000 x g (20.000 rpm,
rotor SS-34).
6. Se resuspendieron los sedimentos de alta
velocidad en un volumen de tampón Tris igual al original (4 ml), se
combinaron los contenidos de todos los tubos y se tomó una muestra
para ensayo de proteína de BCA. El material se dividió en
alícuotas, 45 ml por tubo de fondo redondo y la nueva suspensión se
volvió a centrifugar. El rendimiento de proteína era de
aproximadamente 20 mg/cerebro, de tal modo que había aproximadamente
40 mg de proteína por tubo.
7. Los sedimentos se congelaron a -80ºC.
Materiales: Placas de polipropileno de pocillo
profundo de 96 pocillos, [^{3}H]pirilamina,
20-30 Ci/mmol, de Dupont NEN Life Science Products,
Boston, Massachussets), maleato de clorfeniramina (de
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva
Jersey) como patrón, almacenados como soluciones congeladas
10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7}, 10^{-8} M.
1. Se solubilizaron de forma independiente FDCL
y compuestos comparativos para ensayo en DMSO 1 mg/ml mediante
agitación vorticial o, si era necesario, por sonicación. La primera
dilución, de 100 veces, se realizó en Tris-HCl 50
mM a pH 7,5 a temperatura ambiente. La tercera o cuarta diluciones
seriadas de diez veces posteriores se realizaron en DMSO al
1%/Tris-HCl 50 mM a pH 7,5. Las soluciones de
fármaco y las placas de ensayo se mantuvieron a temperatura
ambiente durante el transcurso de la preparación del ensayo.
2. Los compuestos de ensayo se ensayaron a
cuatro o cinco concentraciones: 1, 0,1, 0,01, 0,001 y 0,0001
\mug/ml. Se pipetearon veinte \mul de solución de fármaco en
cada uno de tres pocillos. Se ensayó un patrón de maleato de
clorfeniramina a de 10^{-9} a 10^{-6} M, pipeteándose 20 \mul
de cada una de las soluciones apropiadas en pocillos por
triplicado. Se determinó la unión total e inespecífica (maleato de
clorfeniramina 10^{-6} M) al menos por cuadruplicado. Para la
unión total, se pipetearon 20 \mul de tampón y para la
inespecífica se pipetearon 20 \mul de maleato de clorfeniramina
10^{-5} M en cada pocillo.
3. Se diluyó [^{3}H]pirilamina
aproximadamente 2000 veces con Tris-HCl mM enfriado
en hielo a pH 7,5 (hasta una concentración de trabajo de
20-25 nm) y se colocó en hielo.
4. Se descongeló sedimento tisular congelado en
un baño de agua a 25ºC, se resuspendió en Tris-HCl
50 mM a pH 7,5 a 1,7-2 mg/ml mediante trituración
breve en el Polytron y se colocó en hielo.
5. Se añadieron veinte \mul de
[^{3}H]pirilamina diluida a cada pocillo.
6. Se añadieron ciento cincuenta \mul de
suspensión tisular a cada pocillo.
7. La parte superior de la placa se cubrió y se
colocó en un baño de agua con agitación a 25ºC (aproximadamente 60
oscilaciones/min) durante 30 min.
8. Las muestras se filtraron en un colector
Tomtec Mach 2 (disponible de Tomtec Corporation, Orange,
Connecticut) a través de una tira de filtro GF/B (de Wallac, Inc.,
Gaithersburg, Maryland) empapada previamente en polietilenimina al
0,3%. Cada muestra se lavó tres veces con Tris-HCl
50 mM enfriado en hielo a pH 7,5, se secó 20 s en el Tomtec y se
secó 3-4 min en un microondas sobre una toalla de
papel. El filtro se impregnó con MELTILEX brand wax scintillant (de
Wallac Corporation) y se contó en un contador de centelleo Betaplate
(de Wallac Corporation).
9. Se determinó la unión específica como la
diferencia entre la unión total y la inespecífica. El porcentaje de
inhibición en presencia de inhibidor o patrón se determinó usando la
fórmula:
[1 - (unión de
muestra - unión inespecífica) - unión específica] x
100
Para compuestos que inhiben más del 50% a 1
\mug/ml, se interpoló un valor de CI_{50} a partir de
concentraciones próximas. El valor se convirtió a un valor en nM
usando el peso de la fórmula del compuesto y se calculó un valor
K_{i} usando la ecuación de Cheng y Prussoff (K_{i} =
CI_{50}/(1 + [L]/k_{D}); [Y-C. Cheng y W. H.
Prussoff, "Relationship between the inhibitory constant (Ki) and
the concentration of inhibidor which causes 50 per cent inhibition
(CI50) of an enzymatic reaction", Biochem. Pharmacol. 22 (1973)
3099-3108]. Un valor inferior de K_{i} indica una
mayor afinidad de unión.
La fuente de los receptores H_{3} en este
experimento era cerebro de cobaya. Los animales pesaban
400-600 g. El tejido de cerebro se homogeneizó con
una solución de Tris 50 mM a pH 7,5. La concentración final de
tejido en el tampón de homogeneización era del 10% p/v. Los
homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 min para
eliminar grumos de tejido y residuos. Los sobrenadantes resultantes
se centrifugaron después a 50.000 x g durante 20 min para
sedimentar las membranas, que a continuación se lavaron tres veces
en tampón de homogeneización (50.000 g durante 20 min cada una).
Las membranas se congelaron y se almacenaron a -70ºC hasta que
fueron necesarias.
Todos los compuestos a ensayar se disolvieron en
DMSO y después se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50 mm, pH
7,5), de tal modo que la concentración final era de 2 \mug/ml con
DMSO al 0,1%. Después las membranas se añadieron (400 \mug de
proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició por la
adición de
[^{3}H]R-\alpha-metil
histamina 3 nM (8,8 Ci/mmol) o
[^{3}H]N^{\alpha}-metil histamina 3 nM
(80 Ci/mmol) y se continuó bajo incubación a 30ºC durante 30 min.
Se separó el ligando unido del ligando no unido por filtración y se
cuantificó la cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas
mediante espectrometría de centelleo líquido. Todas las
incubaciones se realizaron por duplicado y el error típico siempre
era inferior al 10%. Se realizaron diluciones seriadas de los
compuestos que inhibían más del 70% de la unión específica de
ligando radioactivo al receptor para determinar una K_{i} (nM).
Los resultados se proporcionan en la Tabla 1 para la sal de HCl del
compuesto indicado.
A partir de estos resultados de ensayo y de los
conocimientos antecedentes acerca de los compuestos descritos en
las referencias en la sección "Antecedentes de la invención",
debería ser evidente para el especialista que los compuestos de la
invención tienen utilidad en el tratamiento de la inflamación,
alergia, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedad
cardiovascular, alteraciones del sistema nervioso central y las
enfermedades similares indicadas anteriormente.
Claims (16)
1. Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros
y tautómeros del mismo, o sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la
estructura general que se muestra en la Fórmula I:
en la
que
G se selecciona del grupo que consiste en
alquileno C_{1}-C_{6},
-CH_{2}-C(=CH_{2})- o un enlace;
M es un resto seleccionado del grupo que
consiste en -C=C, -C\equivC-,
-C(=NR^{7})-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(=NR^{7})-,
-NR^{6}-C(O)-NR^{6}-.
-NR^{6}-C(O)-O-,
-O-C(O)-NR^{6}-,
-NR^{6}-C(O)-,
-C(O)-N(alquilo inferior)- -O-,
-N(alquilo inferior)-C-(O)-,
-N^{+}R^{6}R^{8}- y
p es
1-6;
V es alquileno C_{1}-C_{6} o
-CH_{2}-C(=CH_{2})-;
X e Y pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en N, CH,
o N-óxido, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N o
N-óxido;
R^{1} y R^{2} pueden ser cada uno
1-4 y se seleccionan de forma independiente del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halógeno, polihaloalquilo inferior, -OH,
-N(R^{6})_{2}, -NO_{2}, -CN, -COOR^{6},
-CONR^{6}R^{8} y
NR^{6}-C(O)-R^{7} (en el
que R^{7} no es -OH ni -CN);
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, polihaloalquilo inferior y un
enlace que forma un doble enlace con el resto G cuando G es
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma
independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior
y polihaloalquilo inferior;
R^{6} y R^{8} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo,
alquilarilo, polihaloalquilo inferior, fenilo sustituido o no
sustituido; y bencilo sustituido o no sustituido;
R^{7} se selecciona de H, OH, alcoxi, ciano,
fenilo, fenilo sustituido, bencilo y bencilo sustituido;
alquilo inferior, incluyendo las porciones
alquilo de alcoxi inferior, representa una cadena de hidrocarburo
saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
arilo representa un grupo carbocíclico que tiene
de 6 a 14 átomos de carbono y tiene al menos un anillo
bencenoide;
aralquilo representa un resto que contiene un
grupo arilo unido al grupo principal a través de un alquilo
inferior intermedio;
alquilarilo representa un resto que contiene un
alquilo inferior unido al grupo principal a través de un grupo
arilo intermedio; y
el término "sustituido" se refiere a la
sustitución por uno o más de alquilo, alcoxi, CF_{3}, halógeno y
arilo;
con la condición de que cuando G es un enlace y
cuando M es -O- o
O-C(O)-NR^{6}-, entonces
uno de X e Y es N; y con la condición adicional de que cuando
R^{3} es -OH o alcoxilo y G es un enlace, entonces M \neq O o
NR^{6}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{4} = R_{5} = H.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{6} y R_{7} son H o alquilo inferior.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{1} y R_{2} se seleccionan de forma independiente de H,
halógeno, hidroxi, o alquilo inferior.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que M se selecciona del grupo que consiste en
-C(=NH)-NH-; NH-C(=NH)-;
-C(O)-N(CH_{3})-;
N(CH_{3})-;-NHCO-; -N(CH_{3})-CO-;
-NHC(=O)-NH-; -NHC(=O)-O-; y
-O-(=O)-NH-.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{1} y R^{2} son H, halógeno, hidroxi o alcoxi; y R^{3}
es H, alquilo inferior o un enlace que forma un doble enlace con un
resto G.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} = H y M es -N(alquilo)-, -C(=NH)NH- o
-C(O)N(alquilo)-.
8. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1.
9. Una composición farmacéutica para el uso en
el tratamiento de la inflamación, alergia, rinitis alérgica,
congestión, enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedad
cardiovascular o alteraciones del sistema nervioso central, así
como respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y
obesidad, comprendiendo dicha composición como un ingrediente
activo un compuesto de la reivindicación 1.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, que comprende además un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
inflamación, alergia, congestión nasal, enfermedades del tracto
gastrointestinal, enfermedad cardiovascular o alteraciones del
sistema nervioso central, así como respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y obesidad.
12. Un método de preparación de una composición
farmacéutica para tratar la inflamación, alergia, congestión nasal,
enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedad cardiovascular
o alteraciones del sistema nervioso central, así como respuestas de
las vías respiratorias inducidas por alergia y obesidad,
comprendiendo dicho método poner en contacto íntimo un compuesto de
la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto que presenta actividad
antagonista H_{3}, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y
tautómeros de dicho compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto de
los compuestos de estructuras enumeradas a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
14. Un compuesto que presenta actividad
antagonista tanto H_{1} como H_{3}, incluyendo enantiómeros,
estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, seleccionándose
dicho compuesto de los compuestos de estructuras enumeradas a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de fórmula:
o un enantiómero, estereoisómero o
tautómero de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto.
16. Una composición farmacéutica para tratar la
inflamación, alergia, congestión nasal, enfermedades del tracto
gastrointestinal, enfermedad cardiovascular, trastornos relacionados
con el sueño o alteraciones del sistema nervioso central, así como
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y
obesidad, comprendiendo dicha composición una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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