JP2020158523A - 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
【課題】新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターの提供。【解決手段】下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。(各R’は独立にH又はQR1;各Qは独立に結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2又はO;各R1は独立にH、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリール又はC1〜C10ヘテロシクロアルキル;各Lは独立に5〜10員の窒素含有ヘテロアリール;Wは亜鉛結合基;各R2は独立にH又はC1〜C6アルキル;R3はアリール又はヘテロアリール。)【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターであり、したがって、
治療的有用性を有する新規化合物に関する。
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターであり、したがって、
治療的有用性を有する新規化合物に関する。
発明の背景
HDACは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒスト
ンでは、HDACによってリジンがそのプロトン化状態に戻され(これは真核生物転写調
節の包括的機構である)、その結果ヌクレオソーム中にDNAが強固にパッケージングさ
れる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセス
である。したがって、HDACを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有す
る。
HDACは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒスト
ンでは、HDACによってリジンがそのプロトン化状態に戻され(これは真核生物転写調
節の包括的機構である)、その結果ヌクレオソーム中にDNAが強固にパッケージングさ
れる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセス
である。したがって、HDACを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有す
る。
国際公開第2010/086646号は、HDACのインヒビターとして作用する化合
物を開示している。ヘテロアリールキャッピング基および亜鉛結合基は、アルキレンリン
カーを介して接続されている。
物を開示している。ヘテロアリールキャッピング基および亜鉛結合基は、アルキレンリン
カーを介して接続されている。
発明の概要
式
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1
〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒ
ドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜
C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C
1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス
(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜
C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミ
ノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビ
スC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい。
式
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1
〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒ
ドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜
C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C
1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス
(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜
C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミ
ノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビ
スC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい。
驚くべきことに、これらの化合物は、HDAC1よりもHDAC6に対して高度に選択
的な、強力なHDACインヒビターであることが見出された。
的な、強力なHDACインヒビターであることが見出された。
発明の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC
1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分で
ある。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。例として、メチル
、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよ
く、例えばプロピレンであってもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC
1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分で
ある。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。例として、メチル
、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよ
く、例えばプロピレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を含有して
いる。シクロアルキルは、一価であっても二価であってもよい。
いる。シクロアルキルは、一価であっても二価であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、C2〜C10アルケニル基を意味する
。好ましくは、アルケニルは、C2〜C6アルケニル基である。より好ましくは、アルケ
ニルは、C2〜C4アルケニル基である。アルケニルラジカルは、単飽和(mono−s
aturated)であっても二飽和(di−saturated)であってもよく、よ
り好ましくは単飽和である。例として、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニ
ルおよび1−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価であってもよく、例えばプロペ
ニレンであってもよい。
。好ましくは、アルケニルは、C2〜C6アルケニル基である。より好ましくは、アルケ
ニルは、C2〜C4アルケニル基である。アルケニルラジカルは、単飽和(mono−s
aturated)であっても二飽和(di−saturated)であってもよく、よ
り好ましくは単飽和である。例として、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニ
ルおよび1−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価であってもよく、例えばプロペ
ニレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい
C2〜C10アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、C2〜C4アルキニル基
または部分である。アルキニルは、二価であり得る。
C2〜C10アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、C2〜C4アルキニル基
または部分である。アルキニルは、二価であり得る。
C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル基のそ
れぞれは、互いに任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、C1〜C10アルキル
は、C2〜C10アルケニルで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、アリ
ール、シクロアルキル(好ましくはC3〜C10)、アリールまたはヘテロアリールで任
意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、ハロゲン(例えばF、Cl)、NH2
、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、10個ま
でのハロゲン原子、またはより好ましくは5個までのハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、これらは、1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、C1〜C10アルキルは、CF3、C
HF2、CH2CF3、CH2CHF2またはCF2CF3またはOCF3、OCHF2
、OCH2CF3、OCH2CHF2またはOCF2CF3であり得る。
れぞれは、互いに任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、C1〜C10アルキル
は、C2〜C10アルケニルで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、アリ
ール、シクロアルキル(好ましくはC3〜C10)、アリールまたはヘテロアリールで任
意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、ハロゲン(例えばF、Cl)、NH2
、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、10個ま
でのハロゲン原子、またはより好ましくは5個までのハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、これらは、1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、C1〜C10アルキルは、CF3、C
HF2、CH2CF3、CH2CHF2またはCF2CF3またはOCF3、OCHF2
、OCH2CF3、OCH2CHF2またはOCF2CF3であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の一価また
は二価の(適宜)芳香族ラジカル、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセ
ニルを意味し、これらは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアル
キル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアル
キルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミ
ノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3
アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキル
スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C
3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル
、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3
−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される3個までの置換基で任意選択
的に置換されていてもよい。
は二価の(適宜)芳香族ラジカル、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセ
ニルを意味し、これらは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアル
キル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアル
キルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミ
ノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3
アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキル
スルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C
3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル
、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3
−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される3個までの置換基で任意選択
的に置換されていてもよい。
アミノは、−NH2を意味する。
本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される
4個までのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の(適
宜)芳香族ラジカル、例えばチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イ
ンドリル、キノリル、イソキノリルを意味し、上記ラジカルは、C1〜C6アルキル、ヒ
ドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアル
コキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1
〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC
1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3
−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
C1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−S
O3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルア
ミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選
択される3個までの置換基で任意選択的に置換されている。
4個までのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の(適
宜)芳香族ラジカル、例えばチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イ
ンドリル、キノリル、イソキノリルを意味し、上記ラジカルは、C1〜C6アルキル、ヒ
ドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアル
コキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1
〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC
1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3
−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ
C1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−S
O3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルア
ミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選
択される3個までの置換基で任意選択的に置換されている。
本発明の化合物において、ある特定のヘテロアリール基(すなわちLおよびR3)は、
R’に結合している。しかしこれらは、先に定義の群から選択される3個までの追加の置
換基で、さらに置換されていてもよい。好ましくは、R’は、ただ1個の置換基である。
R’に結合している。しかしこれらは、先に定義の群から選択される3個までの追加の置
換基で、さらに置換されていてもよい。好ましくは、R’は、ただ1個の置換基である。
本明細書で使用される場合、複素環またはヘテロシクロアルキルという用語は、酸素、
窒素および硫黄から選択される4個までのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素
環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、二環式であっても単環式で
あってもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。「リン
カー」という用語は、本明細書では、二価を意味するために使用されている。複素環が二
価のリンカーである場合、複素環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子の1個、例え
ばNを介して隣接する基に結合していてもよい。複素環の例は、ピペラジンおよびモルホ
リンである。
窒素および硫黄から選択される4個までのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素
環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、二環式であっても単環式で
あってもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。「リン
カー」という用語は、本明細書では、二価を意味するために使用されている。複素環が二
価のリンカーである場合、複素環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子の1個、例え
ばNを介して隣接する基に結合していてもよい。複素環の例は、ピペラジンおよびモルホ
リンである。
複素環式環は、単飽和または二飽和であり得る。ラジカルは、C1〜C6アルキル、ヒ
ドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアル
コキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1
〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC
1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3
−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばF、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボ
ニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3
アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから独立に
選択される3個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
ドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアル
コキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1
〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC
1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3
−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばF、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボ
ニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3
アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから独立に
選択される3個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞である−エンが続く場合がある。それ
は、その基が二価であり、すなわちリンカー基であることを意味する。
は、その基が二価であり、すなわちリンカー基であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「チオール保護基」は、典型的に、
(a)チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキ
シ(例えばメトキシ)、C1〜C6アシルオキシ(例えばアセトキシ)、ヒドロキシおよ
びニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−N−オキシド
、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、C1〜
C6アシルオキシメチル(例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオ
キシメチル)、
(b)モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保
護基、例えばC1〜C6アルコキシメチル(例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル
)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、
アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
(c)チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシ
カルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、また
は
(d)カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバ
モイルおよびエチルカルバモイル)
である。
(a)チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキ
シ(例えばメトキシ)、C1〜C6アシルオキシ(例えばアセトキシ)、ヒドロキシおよ
びニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−N−オキシド
、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、C1〜
C6アシルオキシメチル(例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオ
キシメチル)、
(b)モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保
護基、例えばC1〜C6アルコキシメチル(例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル
)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、
アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
(c)チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシ
カルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、また
は
(d)カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバ
モイルおよびエチルカルバモイル)
である。
本発明の好ましい基
好ましくは、少なくとも1個のR2は、Hである。好ましくは、両方のR2基は、Hで
ある。
好ましくは、少なくとも1個のR2は、Hである。好ましくは、両方のR2基は、Hで
ある。
基Wは、亜鉛キレート残基、すなわちHDACの活性部位において亜鉛と結合すること
ができる金属親和物質(metallophile)である。適切な金属親和物質は、当
業者に公知である。
ができる金属親和物質(metallophile)である。適切な金属親和物質は、当
業者に公知である。
好ましい一実施形態では、Wは、
から選択され、R1は、請求項1に記載の通りであり、Pr2は、Hまたはチオール保護
基であり、Zは、O、SまたはNHから選択され、Tは、NまたはCHである。
WがCOOR1である場合、好ましくは、R1はハロゲンではない。より好ましくは、
WがCOOR1である場合、R1は、HまたはC1〜C10アルキルである。
から選択され、R1は、請求項1に記載の通りであり、Pr2は、Hまたはチオール保護
基であり、Zは、O、SまたはNHから選択され、Tは、NまたはCHである。
WがCOOR1である場合、好ましくは、R1はハロゲンではない。より好ましくは、
WがCOOR1である場合、R1は、HまたはC1〜C10アルキルである。
好ましくは、Wは、−COOH、−CONHOH、CONHSO2CH3、−CONH
NHSO2CH3、−CONHNH2、−CONH(2−ピリジル)、−NHCONHO
H、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オ
ンである。好ましくは、WはCOOR1ではない。より好ましくは、Wは、COOMe、
−CONHOH、CONHSO2CH3、−CONHNHSO2CH3、−CONHNH
2、−CONH(2−ピリジル) −NHCONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリ
ジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オンである。さらにより好ましくは、
Wは、−CONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキ
シピリジン−2−オンである。最も好ましくは、Wは、−CONHOHである。
NHSO2CH3、−CONHNH2、−CONH(2−ピリジル)、−NHCONHO
H、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オ
ンである。好ましくは、WはCOOR1ではない。より好ましくは、Wは、COOMe、
−CONHOH、CONHSO2CH3、−CONHNHSO2CH3、−CONHNH
2、−CONH(2−ピリジル) −NHCONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリ
ジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オンである。さらにより好ましくは、
Wは、−CONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキ
シピリジン−2−オンである。最も好ましくは、Wは、−CONHOHである。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、Xに直
接結合している原子は、炭素であり、少なくとも1個の窒素原子は、該炭素に直接結合し
ている。
接結合している原子は、炭素であり、少なくとも1個の窒素原子は、該炭素に直接結合し
ている。
一実施形態では、少なくとも1個のL基は、5員のヘテロアリールである。好ましくは
、少なくとも1個のL基は、6員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方
のL基は、6員のヘテロアリールである。
、少なくとも1個のL基は、6員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方
のL基は、6員のヘテロアリールである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オ
キサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベ
ンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくと
も1個のL基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、1個のLは、ピラ
ジニルであり、1個のLは、ピリジルである。好ましくは、Lがピリジルである場合、そ
れはヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは任意選択的に
置換されている(好ましくは置換されている)ピリジンである。
キサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベ
ンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくと
も1個のL基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、1個のLは、ピラ
ジニルであり、1個のLは、ピリジルである。好ましくは、Lがピリジルである場合、そ
れはヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは任意選択的に
置換されている(好ましくは置換されている)ピリジンである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、
チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベ
ンゾ縮合イミダゾリルである。
チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベ
ンゾ縮合イミダゾリルである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ベンゼンと任意選択的に縮合している5員また
は6員のヘテロアリールである。
は6員のヘテロアリールである。
好ましくは、Qは、結合またはOである。
好ましくは、R3はアリールである。より好ましくは、R3は、フェニレンであるか、
またはハロゲンで置換されているフェニレンである。
またはハロゲンで置換されているフェニレンである。
好ましくは、少なくとも1個の、好ましくは両方のR2は、Hである。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’は、H、ハロゲン、CF3、C1〜C
6アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、またはハロゲンで任意選
択的に置換されているヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ
素である少なくとも1個のハロゲンで置換されている。
6アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、またはハロゲンで任意選
択的に置換されているヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ
素である少なくとも1個のハロゲンで置換されている。
好ましい一実施形態では、R3に結合しているR’は、水素またはハロゲンである。好
ましくは、R3は、水素またはフッ素である。より好ましくは、R3に結合しているR’
は、水素である。好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’、好ましくはLに結合
しているR’の少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10
アルキル)である。好ましくは、少なくとも1個のR’は、置換もしくは非置換アリール
、またはO−(置換もしくは非置換アリール)である。好ましくは、少なくとも1個のR
’は、アリールまたはO−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまた
はC1〜C10アルキルで置換されていてもよい。上記アリールは、任意の位置で置換さ
れていてもよい。上記アリールは、一置換アリールであっても、二置換アリールであって
も、三置換アリールであってもよい。
ましくは、R3は、水素またはフッ素である。より好ましくは、R3に結合しているR’
は、水素である。好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’、好ましくはLに結合
しているR’の少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10
アルキル)である。好ましくは、少なくとも1個のR’は、置換もしくは非置換アリール
、またはO−(置換もしくは非置換アリール)である。好ましくは、少なくとも1個のR
’は、アリールまたはO−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまた
はC1〜C10アルキルで置換されていてもよい。上記アリールは、任意の位置で置換さ
れていてもよい。上記アリールは、一置換アリールであっても、二置換アリールであって
も、三置換アリールであってもよい。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’、好ましくはLに結合しているR’の
少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハ
ロゲン、C1〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール(好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、R’がヘテロアリールである場合、R’は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハ
ロゲン、C1〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール(好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、R’がヘテロアリールである場合、R’は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
一実施形態では、Lに結合している少なくとも1個のR’は、OCH3またはCH3で
ある。好ましくは、Lに結合しているR’の少なくとも1個は、ヘテロシクロアルキルで
ある。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリノである。
ある。好ましくは、Lに結合しているR’の少なくとも1個は、ヘテロシクロアルキルで
ある。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリノである。
好ましい一実施形態では、Qが直接結合である場合、R1は、H、C1〜C10アルキ
ルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン(好ましくはF)、C1〜C10ヘテ
ロシクロアルキル(好ましくはモルホリノ)、アリール(好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、R1がヘテロアリールである場合、R1は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
ルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン(好ましくはF)、C1〜C10ヘテ
ロシクロアルキル(好ましくはモルホリノ)、アリール(好ましくは任意選択的に置換さ
れているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリ
ールである。好ましくは、R1がヘテロアリールである場合、R1は、任意選択的に置換
されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
好ましい一実施形態では、R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルま
たはC2〜C10アルキニルであり、好ましくはこれらの基は、ハロゲン、NH2、NO
2またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、R’またはR1がC1〜C1
0アルキルである場合、これらは、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていても
よい。C1〜C10アルキル基は、10個までのハロゲン原子または好ましくは5個まで
のハロゲン原子、すなわち1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていても
よい。例えば、R’またはR1は、CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2ま
たはCF2CF3またはOCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2また
はOCF2CF3であり得る。
たはC2〜C10アルキニルであり、好ましくはこれらの基は、ハロゲン、NH2、NO
2またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、R’またはR1がC1〜C1
0アルキルである場合、これらは、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていても
よい。C1〜C10アルキル基は、10個までのハロゲン原子または好ましくは5個まで
のハロゲン原子、すなわち1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていても
よい。例えば、R’またはR1は、CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2ま
たはCF2CF3またはOCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2また
はOCF2CF3であり得る。
R’は、L基の環原子のいずれか、またはR2基の環原子のいずれかの上で置換されて
いてもよい。
いてもよい。
好ましくは、LおよびR3基は、R’以外の他の置換基を有していない。
好ましくは、Qは、直接結合である。
好ましくは、Lは、ヘテロアリール環において、N原子に加えて、N、OまたはSから
選択される少なくとも1個の他のヘテロ原子を含有する。
選択される少なくとも1個の他のヘテロ原子を含有する。
好ましい一実施形態では、Lは、水素結合アクセプターであり、好ましくは水素結合ド
ナーではない。好ましくは、Lは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素原
子を有していない。
ナーではない。好ましくは、Lは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素原
子を有していない。
水素結合アクセプター/ドナーの定義は、当業者に公知である。例えば、水素結合ドナ
ーは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素を有する。例えば、水素結合ア
クセプターは、遊離孤立電子対を有しているNまたはOを有する。
ーは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素を有する。例えば、水素結合ア
クセプターは、遊離孤立電子対を有しているNまたはOを有する。
好ましくは、請求項1に記載の式のN原子に直接結合しているLの原子は、炭素であり
、少なくとも1個の窒素原子は、上記炭素に直接結合している(好ましくは二重結合を介
して)。より好ましくは、上記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
、少なくとも1個の窒素原子は、上記炭素に直接結合している(好ましくは二重結合を介
して)。より好ましくは、上記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
本発明の薬学的組成物は、先に定義された化合物および薬学的に許容され得るキャリア
または希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、85wt%までの本発明の
化合物を含む。より典型的には、それは、50wt%までの本発明の化合物を含む。好ま
しい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提
供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物
を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態
を含む。
または希釈剤を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、85wt%までの本発明の
化合物を含む。より典型的には、それは、50wt%までの本発明の化合物を含む。好ま
しい薬学的組成物は、無菌であり、且つ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提
供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物
を含む。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩の形態
を含む。
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸また
は塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸、二リ
ン酸、臭化水素酸、または硝酸など)および有機酸(クエン酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸
、またはp−トルエンスルホン酸など)の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基に
は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例え
ば、カルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物および有機塩基(アルキルアミン、アリ
ールアミン、または複素環アミンなど)が含まれる。
は塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸、二リ
ン酸、臭化水素酸、または硝酸など)および有機酸(クエン酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸
、またはp−トルエンスルホン酸など)の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基に
は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例え
ば、カルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物および有機塩基(アルキルアミン、アリ
ールアミン、または複素環アミンなど)が含まれる。
誤解を避けるために、本発明はまた、in vivoで反応して本発明の化合物が得ら
れるプロドラッグを含む。
れるプロドラッグを含む。
本発明の化合物は、HDACのインヒビターであることが見出されている。したがって
、本発明の化合物は、HDAC活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用であ
る。
、本発明の化合物は、HDAC活性に影響を受ける状態の処置において治療的に有用であ
る。
本発明の化合物を、当業者に明らかな合成経路(例えば、実施例に基づくもの)によっ
て調製することができる。
て調製することができる。
本発明の化合物は、HDACのインヒビターであることが見出されている。したがって
、本発明の化合物は治療的に有用である。
、本発明の化合物は治療的に有用である。
本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与すること
ができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸
投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適
切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経
皮投与、または吸入による投与である。
ができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸
投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適
切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経
皮投与、または吸入による投与である。
本発明の化合物を、経口で(例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の
懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として)投与することができる。本発明の好ましい薬
学的組成物は、経口投与に適切な組成物(例えば、錠剤およびカプセル)である。
懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として)投与することができる。本発明の好ましい薬
学的組成物は、経口投与に適切な組成物(例えば、錠剤およびカプセル)である。
本発明の化合物を、非経口で(皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと
、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと)投与することもで
きる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと)投与することもで
きる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
本発明の化合物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路
によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達であ
る。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が
回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処
置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり
得る。
によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達であ
る。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が
回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処
置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり
得る。
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記
デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む
定量吸入器(MDI)である。
デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む
定量吸入器(MDI)である。
本発明の化合物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は
、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率
的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じ
る不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避
され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物
を含む鼻腔内デバイスを提供する。
、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率
的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じ
る不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避
され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物
を含む鼻腔内デバイスを提供する。
本発明の化合物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はま
た、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
た、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
本発明の化合物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はま
た、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
た、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
本発明の化合物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤(抗
菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生
生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ
酵素のインヒビターなど)と共に製剤化することもできる。
菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生
生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ
酵素のインヒビターなど)と共に製剤化することもできる。
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリ
ウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルア
ルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共
に、薬学的に許容され得るキャリア(例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、
グリコール(例えば、プロピレングリコール)、および、必要に応じて、適量の塩酸リド
カインを含むことができる。
ウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルア
ルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共
に、薬学的に許容され得るキャリア(例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、
グリコール(例えば、プロピレングリコール)、および、必要に応じて、適量の塩酸リド
カインを含むことができる。
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができる
か、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
か、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
一つの実施形態では、本発明の化合物を、HDACの別の公知のインヒビター(SAH
Aなど)と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ生成
物を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化す
ることができる。
Aなど)と組み合わせて使用することができる。この実施形態では、この組み合わせ生成
物を、同時使用、個別使用、または逐次的使用のための医薬の各々を含むように製剤化す
ることができる。
本発明の化合物を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法また
は併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型
的には、小化合物(白金錯体など)、代謝拮抗物質、DNAトポイソメラーゼインヒビタ
ー、照射、抗体ベースの療法(例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ)、抗がんワク
チン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用す
る。
は併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型
的には、小化合物(白金錯体など)、代謝拮抗物質、DNAトポイソメラーゼインヒビタ
ー、照射、抗体ベースの療法(例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ)、抗がんワク
チン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用す
る。
本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物を、がん処置において別の化学療法剤ま
たは抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例に
は、白金錯体(シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる)、ミトキサントロン、ビ
ンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、アントラサイクリ
ン系抗生物質(例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン)、アルキル化剤(例えば
、クロラムブシルおよびメルファラン)、タキサン(例えば、パクリタキセル)、抗葉酸
剤(例えば、メトトレキサートおよびトムデックス)、エピポドフィロトキシン(例えば
、エトポシド)、カンプトテシン(例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物SN3
8)、ならびにDNAメチル化インヒビター(例えば、国際公開第02/085400号
に開示のDNAメチル化インヒビター)が含まれる。
たは抗新生物剤と組み合わせて使用する。かかる他の化学療法剤または抗新生物剤の例に
は、白金錯体(シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる)、ミトキサントロン、ビ
ンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、アントラサイクリ
ン系抗生物質(例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン)、アルキル化剤(例えば
、クロラムブシルおよびメルファラン)、タキサン(例えば、パクリタキセル)、抗葉酸
剤(例えば、メトトレキサートおよびトムデックス)、エピポドフィロトキシン(例えば
、エトポシド)、カンプトテシン(例えば、イリノテカンおよびその活性代謝産物SN3
8)、ならびにDNAメチル化インヒビター(例えば、国際公開第02/085400号
に開示のDNAメチル化インヒビター)が含まれる。
したがって、本発明によれば、がんの緩和における同時使用、個別使用、または逐次的
使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生
物剤を含む生成物を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの
緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって
提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。こ
れら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合に
は、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
使用のための組み合わせ調製物として本発明の化合物および別の化学療法剤または抗新生
物剤を含む生成物を提供する。別の化学療法剤または抗新生物剤との共投与によるがんの
緩和において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も本発明によって
提供する。本発明の化合物および上記他の剤を、任意の順序で投与することができる。こ
れら両方の場合、本発明の化合物および他の剤は、共に投与されてもよく、個別の場合に
は、医師が決定した任意の順序で投与されてもよい。
HDACはいくつかの異なる疾患の病態および/または総体的症状に寄与し、その結果
、HDACの阻害によって被験体におけるHDAC活性の減少を使用してこれらの病状に
治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のHDACインヒビターを使用して
処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
、HDACの阻害によって被験体におけるHDAC活性の減少を使用してこれらの病状に
治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のHDACインヒビターを使用して
処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ま
しくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良
性腫瘍、種々の型のがん(原発性腫瘍および腫瘍転移など)、再狭窄(例えば、冠動脈、
頸動脈、および脳の病変)、内皮細胞の異常刺激(アテローム性動脈硬化症)、手術に起
因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす
疾患、反復性運動障害(repetitive motion disorder)、高
度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。HDA
Cインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨
髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、こ
れらに限定されない。
しくないかまたは制御されない細胞増殖に関与する適応症である。かかる適応症には、良
性腫瘍、種々の型のがん(原発性腫瘍および腫瘍転移など)、再狭窄(例えば、冠動脈、
頸動脈、および脳の病変)、内皮細胞の異常刺激(アテローム性動脈硬化症)、手術に起
因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維化をもたらす
疾患、反復性運動障害(repetitive motion disorder)、高
度に脈管形成しない組織の障害、および臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。HDA
Cインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨
髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、直腸結腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、こ
れらに限定されない。
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置す
る方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量
の本発明によるHDACインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が
低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経
路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効
な1日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
る方法を提供する。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量
の本発明によるHDACインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が
低減する工程を含む。使用すべきインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経
路、および主治医によって決定され得る関連要因に依存する。一般に、許容され得る有効
な1日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
本発明によるHDACインヒビターを、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害
する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のHDACインヒビターと併せて使用
することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およ
びその誘導体、2−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン(商標)タンパク質、
エンドスタチン(商標)タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ
インヒビター−I(tissue inhibitor of metalloprot
einase−I)、組織メタロプロテアーゼインヒビター−2、プラスミノーゲン活性
化因子インヒビター−1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−2、軟骨由来イン
ヒビター、パクリタキセル、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチ
ン誘導体(ズワイガニ殻から調製)、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体(s
p−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらと
しては、例えば、プロリンアナログ((1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、
シスヒドロキシプロリン、d,l−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン)、β−ア
ミノプロピオニトリルフマラート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3H)
−オキサゾロン;メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、
2マクログロブリン−血清、chimp−3、キモスタチン、β−シクロデキストリンテ
トラデカスルファート、エポネマイシン;フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−
ペニシラミン(CDPT)、β−1−抗コラゲナーゼ−血清、α−2−抗プラスミン、ビ
サントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−(2−カルボキシフェニル−4−クロロ
アントラニル酸(anthronilic acid)二ナトリウム(すなわち、「CC
A」)、サリドマイド;血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール;メタ
ロプロテアーゼインヒビター(BB94など)が含まれる。使用することができる他の抗
血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子:bFGF、aFGF、
FGF−5、VEGFイソ型、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang
−2に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ferrara N. and Alit
alo,K.“Clinical application of angiogeni
c growth factors and their inhibitors”(1
999)Nature Medicine 5:1359−1364。
する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のHDACインヒビターと併せて使用
することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およ
びその誘導体、2−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン(商標)タンパク質、
エンドスタチン(商標)タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ
インヒビター−I(tissue inhibitor of metalloprot
einase−I)、組織メタロプロテアーゼインヒビター−2、プラスミノーゲン活性
化因子インヒビター−1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−2、軟骨由来イン
ヒビター、パクリタキセル、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチ
ン誘導体(ズワイガニ殻から調製)、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体(s
p−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらと
しては、例えば、プロリンアナログ((1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、
シスヒドロキシプロリン、d,l−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン)、β−ア
ミノプロピオニトリルフマラート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3H)
−オキサゾロン;メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、
2マクログロブリン−血清、chimp−3、キモスタチン、β−シクロデキストリンテ
トラデカスルファート、エポネマイシン;フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−
ペニシラミン(CDPT)、β−1−抗コラゲナーゼ−血清、α−2−抗プラスミン、ビ
サントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−(2−カルボキシフェニル−4−クロロ
アントラニル酸(anthronilic acid)二ナトリウム(すなわち、「CC
A」)、サリドマイド;血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール;メタ
ロプロテアーゼインヒビター(BB94など)が含まれる。使用することができる他の抗
血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子:bFGF、aFGF、
FGF−5、VEGFイソ型、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang
−2に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ferrara N. and Alit
alo,K.“Clinical application of angiogeni
c growth factors and their inhibitors”(1
999)Nature Medicine 5:1359−1364。
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御され
ない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明の
HDACインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管
腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫
、胆管嚢胞腺腫(bile duct cystanoma)、線維腫、脂肪腫、平滑筋
腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が
含まれる。
ない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明の
HDACインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管
腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫
、胆管嚢胞腺腫(bile duct cystanoma)、線維腫、脂肪腫、平滑筋
腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が
含まれる。
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制
御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る(転移)。
悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は
、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍(すなわち、転移)は、体内の
他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルー
トは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および
組織面および体内空間(腹腔液、脳脊髄液など)に沿った進行である。
御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る(転移)。
悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は
、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍(すなわち、転移)は、体内の
他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルー
トは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および
組織面および体内空間(腹腔液、脳脊髄液など)に沿った進行である。
本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる原発性または続発性の
がんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺が
ん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副
甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん
、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平
上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫(veticulum ce
ll sarcoma)、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍(small−cell l
ung tumor)、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫
瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神
経腫、腸の神経節神経腫(intestinal ganglloneuroma)、過
形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫
瘍、平滑筋腫瘍(leiomyomater tumour)、子宮頸部異形成およびi
n situ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局
所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高
カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症(polycythermia ver
a)、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌
腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
がんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨のがん、前立腺が
ん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副
甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん
、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方の扁平
上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫(veticulum ce
ll sarcoma)、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍(small−cell l
ung tumor)、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性腫
瘍および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神
経腫、腸の神経節神経腫(intestinal ganglloneuroma)、過
形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫
瘍、平滑筋腫瘍(leiomyomater tumour)、子宮頸部異形成およびi
n situ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局
所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高
カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症(polycythermia ver
a)、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌
腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のHDACインヒビターを使用して、手術中の体組織の傷害に起因する異常な細
胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順(関節手術、腸手術
およびケロイド瘢痕化など)の結果生じ得る。本発明のHDACインヒビターを使用して
処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して
処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処
置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
胞増殖を処置することもできる。これらの傷害は、種々の外科的手順(関節手術、腸手術
およびケロイド瘢痕化など)の結果生じ得る。本発明のHDACインヒビターを使用して
処置することができる線維性組織を生成する疾患には気腫が含まれる。本発明を使用して
処置することができる反復性運動障害には手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処
置することができる細胞増殖性障害の例は骨腫瘍である。
本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する
増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれ
る。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器
官系の移植中に起こり得る。
増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれ
る。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器
官系の移植中に起こり得る。
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫お
よび脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性
卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患(未熟
児網膜症(水晶体後線維増殖症)、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障(n
euroscular glaucoma)、およびオスラー・ウェーバー症候群(Os
ter Webber syndrome)など)に付随する異常な血管形成が含まれる
。
よび脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性
卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患(未熟
児網膜症(水晶体後線維増殖症)、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障(n
euroscular glaucoma)、およびオスラー・ウェーバー症候群(Os
ter Webber syndrome)など)に付随する異常な血管形成が含まれる
。
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、
網膜/脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜/
脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト
病(Stargart’s disease)、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌
状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患(caro
tid apo structive disease)、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、
マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病
、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病(Bechet’s disease)、
網膜炎または脈絡膜炎(chroiditis)を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズ
マ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷および
レーザー後合併症、皮膚潮紅(rubesis)に関連する疾患(隅角の血管新生)、な
らびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患(全ての形態の増殖性硝子
体網膜症が含まれる)が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流
行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用(overwear)
、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎(superior limbic keratit
is)、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス(phyl
ectenulosis)、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モー
レン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドー
シス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開(periphigoid radial
keratotomy)、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバ
クテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状
疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
網膜/脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜/
脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト
病(Stargart’s disease)、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌
状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患(caro
tid apo structive disease)、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、
マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病
、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病(Bechet’s disease)、
網膜炎または脈絡膜炎(chroiditis)を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズ
マ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷および
レーザー後合併症、皮膚潮紅(rubesis)に関連する疾患(隅角の血管新生)、な
らびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患(全ての形態の増殖性硝子
体網膜症が含まれる)が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流
行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用(overwear)
、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎(superior limbic keratit
is)、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス(phyl
ectenulosis)、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モー
レン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドー
シス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開(periphigoid radial
keratotomy)、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバ
クテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状
疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のHDACインヒビターを
使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽
の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがっ
て、慢性炎症状態が維持される。HDACインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて
用いた血管形成の阻害により肉芽種(granulosma)の形成を防止し得、したが
って、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患(クローン病および潰
瘍性大腸炎など)、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これら
に限定されない。
使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽
の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがっ
て、慢性炎症状態が維持される。HDACインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて
用いた血管形成の阻害により肉芽種(granulosma)の形成を防止し得、したが
って、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患(クローン病および潰
瘍性大腸炎など)、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これら
に限定されない。
炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎など)は、胃腸管内の種々の部位におけ
る慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的
には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔か
ら肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は
、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。
潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患で
あり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症
細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症に
よって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が
阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの
腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外
の多数の部位で生じ得る。本発明に従うHDACインヒビターによる血管形成の阻害によ
って炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
る慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的
には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔か
ら肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は
、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。
潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患で
あり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症
細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症に
よって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が
阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの
腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外
の多数の部位で生じ得る。本発明に従うHDACインヒビターによる血管形成の阻害によ
って炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系(multisystem)
肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成
し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存す
る。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成され
る。血管形成を阻害するために本発明に従うHDACインヒビターを使用することにより
、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患で
あり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみ
または他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規
の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成
し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存す
る。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成され
る。血管形成を阻害するために本発明に従うHDACインヒビターを使用することにより
、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患で
あり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみ
または他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規
の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
関節リウマチ(RA)はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎
症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の
血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および
活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活
発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うHDACインヒビターのみまたは他の
抗RA剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止す
ることができる。
症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の
血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および
活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活
発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うHDACインヒビターのみまたは他の
抗RA剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止す
ることができる。
本発明の化合物を、心臓/脈管構造疾患(肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性
心疾患、アンギナ、不整脈(arryhtmia)、高コレステロール血症、アテローム
性動脈硬化症、および卒中など)の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物
を使用して、神経変性障害/CNS障害(急性および慢性の神経学的疾患(卒中、ハンチ
ントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる)など)を処置する
ことができる。
心疾患、アンギナ、不整脈(arryhtmia)、高コレステロール血症、アテローム
性動脈硬化症、および卒中など)の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物
を使用して、神経変性障害/CNS障害(急性および慢性の神経学的疾患(卒中、ハンチ
ントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる)など)を処置する
ことができる。
本発明の化合物を、抗菌剤(例えば、抗菌薬)として使用することもできる。したがっ
て、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の
化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用
することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染(プラスモジウム、crypto
sporidium parvum、トキソプラズマ原虫(toxoplasma go
ndii)、sarcocystis neurona、およびEimeria sp.
が含まれる)が含まれる。
て、本発明はまた、細菌感染の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の
化合物を、ウイルス、細菌、真菌、および寄生虫の感染に対する抗感染化合物として使用
することができる。感染の例には、原生動物寄生虫感染(プラスモジウム、crypto
sporidium parvum、トキソプラズマ原虫(toxoplasma go
ndii)、sarcocystis neurona、およびEimeria sp.
が含まれる)が含まれる。
本発明の化合物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍
/過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リ
ンパ球性白血病(CLL)、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫の
処置に特に適切である。
/過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リ
ンパ球性白血病(CLL)、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫の
処置に特に適切である。
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不
全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障
害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、口
腔白板症、遺伝的に(genentically)関連のある代謝障害、感染症、ルビン
スタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1ア
ンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を
保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障
害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、口
腔白板症、遺伝的に(genentically)関連のある代謝障害、感染症、ルビン
スタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1ア
ンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を
保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態(例えば、乾癬、座瘡、および湿疹)、喘
息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、
クローン病、または結腸炎である。
息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、
クローン病、または結腸炎である。
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中
皮腫、またはT細胞リンパ腫である。
皮腫、またはT細胞リンパ腫である。
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞(MI)、虚血性心疾患(IHD
)(再灌流)、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬
化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性(すなわち、拡張型(うっ血型
))心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症
である。
)(再灌流)、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬
化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性(すなわち、拡張型(うっ血型
))心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症
である。
典型的には、上記遺伝的に(genentically)関連のある代謝障害は、嚢胞
性線維症(CF)、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである
。
性線維症(CF)、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである
。
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特
に、S.aureus、P.acne、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染であ
る。
に、S.aureus、P.acne、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染であ
る。
典型的には、上記CNS障害は、ハンチントン病(Huntingdon’s dis
ease)、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
ease)、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
この実施形態では、本発明の化合物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血
管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障害、自己免疫疾患、
糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤と
して使用する。
管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障害、自己免疫疾患、
糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤と
して使用する。
本発明の化合物を、慢性リンパ球性白血病(CLL)、乳がん、前立腺がん、卵巣がん
、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、
座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、
座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
本発明の化合物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処
置において使用することができる。
置において使用することができる。
本発明の化合物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用す
ることができる。
ることができる。
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定
の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、
ならびに投与の頻度および経路に応じて約0.001〜50mg/kg体重である。
の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、
ならびに投与の頻度および経路に応じて約0.001〜50mg/kg体重である。
本発明の化合物を、任意の適切なアッセイ(例えば、国際公開第2008/06220
1号に記載のアッセイ)によってHDAC阻害活性について試験することができる。
1号に記載のアッセイ)によってHDAC阻害活性について試験することができる。
以下の実施例は本発明を例示する。
一般法
i.第二級アミンの合成の一般手順
方法A(BINAPを使用):4,6−ジメチルピリジン−2−アミン(200mg、
1.63mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(317mg、1.8mmol
)、カリウムtert−ブトキシド(236mg、2.45mmol)および(±)−B
INAP(40mg、0.06mmol)を、トルエン(4mL)中で撹拌し、Ar(ガ
ス)を30分間使用して脱気した。次に、Pd2(dba)3(45mg、0.049m
mol)を添加し、反応混合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応を
TLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2
(20mL)で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材
料を、ヘキサン/EtOAc(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,6−ジメチル
ピリジン−2−アミンを得た。
i.第二級アミンの合成の一般手順
方法A(BINAPを使用):4,6−ジメチルピリジン−2−アミン(200mg、
1.63mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(317mg、1.8mmol
)、カリウムtert−ブトキシド(236mg、2.45mmol)および(±)−B
INAP(40mg、0.06mmol)を、トルエン(4mL)中で撹拌し、Ar(ガ
ス)を30分間使用して脱気した。次に、Pd2(dba)3(45mg、0.049m
mol)を添加し、反応混合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応を
TLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2
(20mL)で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材
料を、ヘキサン/EtOAc(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,6−ジメチル
ピリジン−2−アミンを得た。
方法B(SPhosを使用):2−ブロモピリジン(200mg、1.26mmol)
、5−メチルピリジン−2−アミン(150mg、1.38mmol)、カリウムter
t−ブトキシド(182mg、1.89mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィ
ノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)(20mg、0.05mmol)
を、トルエン(4mL)中で撹拌し、反応混合物を、Ar(ガス)を30分間使用して脱
気した。次に、Pd2(dba)3(34mg、0.037mmol)を添加し、反応混
合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした
。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シ
リカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン/EtOA
c(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
N−(ピリジン−2−イル)−5−メチルピリジン−2−アミンを得た。
、5−メチルピリジン−2−アミン(150mg、1.38mmol)、カリウムter
t−ブトキシド(182mg、1.89mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィ
ノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)(20mg、0.05mmol)
を、トルエン(4mL)中で撹拌し、反応混合物を、Ar(ガス)を30分間使用して脱
気した。次に、Pd2(dba)3(34mg、0.037mmol)を添加し、反応混
合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした
。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シ
リカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン/EtOA
c(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
N−(ピリジン−2−イル)−5−メチルピリジン−2−アミンを得た。
a)3−メトキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.44 (
d, J=8.6Hz, 1H), 8.02−8.13 (m, 1H), 7.73
−7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1
H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83−6.
71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.44 (
d, J=8.6Hz, 1H), 8.02−8.13 (m, 1H), 7.73
−7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1
H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83−6.
71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
b)5−メトキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.04 (
d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H),
7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4,
2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22
(dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.
25 (s, 3H).
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.04 (
d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H),
7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4,
2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22
(dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.
25 (s, 3H).
c)3−メトキシ−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.45 (
d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H),
7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J
=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz
, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76
−3.98 (m, 7H), 3.06−3.16 (m, 4H).
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.45 (
d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H),
7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J
=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz
, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76
−3.98 (m, 7H), 3.06−3.16 (m, 4H).
d)5−メトキシ−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.90 (
dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz
, 2H), 7.19−7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8
Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00−3.16 (m, 4H)
.
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.90 (
dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz
, 2H), 7.19−7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8
Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00−3.16 (m, 4H)
.
e)N−(ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.58 (
d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz,
1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd,
J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz
, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J
=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0H
z, 1H).
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.58 (
d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz,
1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd,
J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz
, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J
=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0H
z, 1H).
f)6−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.94 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.40−7.59 (m, 2H), 7.24
(d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H)
, 3.80−3.96 (m, 4H), 3.01−3.17 (m, 4H),
2.45 (s, 3H).
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.94 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.40−7.59 (m, 2H), 7.24
(d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H)
, 3.80−3.96 (m, 4H), 3.01−3.17 (m, 4H),
2.45 (s, 3H).
g)N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−c]ピリ
ジン−4−アミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.82 (
d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H),
7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s,
1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7
.4Hz, 1H).
ジン−4−アミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.82 (
d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H),
7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s,
1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7
.4Hz, 1H).
h)N5−(2−メトキシエチル)−N5−メチル−N2−(4−(トリフルオロメチル
)ピリジン−2−イル)ピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.32 (
d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H),
7.70−7.78 (m, 1H), 7.29−7.37 (m, 1H), 7.
15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88−6.98 (m,
1H), 3.54−3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5H
z, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
)ピリジン−2−イル)ピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.32 (
d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H),
7.70−7.78 (m, 1H), 7.29−7.37 (m, 1H), 7.
15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88−6.98 (m,
1H), 3.54−3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5H
z, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
i)N5−(2−メトキシエチル)−N2−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N5
−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.37 (
d, J=9.1Hz, 1H), 7.81 (q, J=1.7Hz, 2H),
7.19 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.96 (dd, J
=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1Hz
, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8Hz, 2
H), 3.45 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H),
2.96 (s, 3H).
−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.37 (
d, J=9.1Hz, 1H), 7.81 (q, J=1.7Hz, 2H),
7.19 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.96 (dd, J
=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1Hz
, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8Hz, 2
H), 3.45 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H),
2.96 (s, 3H).
j)N5−(2−メトキシエチル)−N2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−N5
−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.89 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1Hz, 1H),
7.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0Hz,
1H), 7.19 (ddd, J=12.0, 9.0, 3.1Hz, 2H)
, 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8Hz, 2H), 3
.43 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94
(s, 3H).
−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 7.89 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1Hz, 1H),
7.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0Hz,
1H), 7.19 (ddd, J=12.0, 9.0, 3.1Hz, 2H)
, 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8Hz, 2H), 3
.43 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94
(s, 3H).
iii.アルキル化およびヒドロキサム酸形成の一般手順
NaH(12mg、0.5mmol、2当量)を、DMF(2mL)中の第二級アミン
(50mg、0.25mmol、1当量)に、0℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加し
た。添加後、反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエ
ート(57mg、0.25mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温においてA
r(ガス)下で2時間撹拌し、反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費
された後、反応混合物をブライン(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽
出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。
得られた粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(19:1〜3:1)を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がか
った固体として得た。
NaH(12mg、0.5mmol、2当量)を、DMF(2mL)中の第二級アミン
(50mg、0.25mmol、1当量)に、0℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加し
た。添加後、反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエ
ート(57mg、0.25mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温においてA
r(ガス)下で2時間撹拌し、反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費
された後、反応混合物をブライン(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽
出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。
得られた粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(19:1〜3:1)を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がか
った固体として得た。
不活性雰囲気下で、MeOH/CH2Cl2(3:1、4mL)中のメチルエステル(
70mg、0.20mmol)の撹拌溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.5
mL)を0℃で添加し、得られた反応混合物を20分間撹拌した。次に、水酸化ナトリウ
ム溶液(水1mL中54mg、1.35mmol)を反応混合物に添加し、これをその後
30分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応をTLCによってモニ
タした。出発材料が完全に消費された後、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸でpH
約6の酸性にした。化合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)(3×20mL)で抽出
し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(1〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生
成物をガム状の黄色がかった固体として得た。
70mg、0.20mmol)の撹拌溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.5
mL)を0℃で添加し、得られた反応混合物を20分間撹拌した。次に、水酸化ナトリウ
ム溶液(水1mL中54mg、1.35mmol)を反応混合物に添加し、これをその後
30分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応をTLCによってモニ
タした。出発材料が完全に消費された後、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸でpH
約6の酸性にした。化合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)(3×20mL)で抽出
し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(1〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生
成物をガム状の黄色がかった固体として得た。
(具体的な実施例)
(実施例A)
4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(83mg、2.18mmol)を、DMF(5mL)中の、2,2’−ジピリ
ジルアミンである2(373mg、2.18mmol)に室温で添加した。15分後、メ
チル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1)(500mg、2.18mmol)を添
加し、その後反応混合物をAr(ガス)下で90℃にて1時間撹拌した。室温に冷却する
と、反応混合物をブライン(50mL)に注ぎ、EtOAcで2回(2×25mL)抽出
した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、3を白色の固体として得た(429mg、62%)。
LCMS(ES):実測値319.9[M+H]+。
(実施例A)
4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(83mg、2.18mmol)を、DMF(5mL)中の、2,2’−ジピリ
ジルアミンである2(373mg、2.18mmol)に室温で添加した。15分後、メ
チル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1)(500mg、2.18mmol)を添
加し、その後反応混合物をAr(ガス)下で90℃にて1時間撹拌した。室温に冷却する
と、反応混合物をブライン(50mL)に注ぎ、EtOAcで2回(2×25mL)抽出
した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、3を白色の固体として得た(429mg、62%)。
LCMS(ES):実測値319.9[M+H]+。
新しく調製したNH2OHのMeOH溶液(0.4M、20mL)を、4−{[ビス(
ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート(3)(100mg、0.3mmo
l)に0℃で添加した後、MeOHに溶かしたKOH(0.8M、4mL)を添加した。
次に、反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後真空中で濃縮し(約5mL)、水(5
0mL)に注いだ。塩基性水相を、最初にEtOAc(25mL)で抽出し、各相を分離
した。次に、水相を2NのHClで中和し、EtOAc(25mL)で再び抽出した。得
られた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮して、実施例Aを白
色の固体として得た(51mg、51%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 6.69−6
.76 (m, 2H), 6.07−6.15 (m, 4H), 5.91 (d,
J=8.6Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.
44 (dd, J=6.6, 5.1Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値321.1[M+H]+。
ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート(3)(100mg、0.3mmo
l)に0℃で添加した後、MeOHに溶かしたKOH(0.8M、4mL)を添加した。
次に、反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後真空中で濃縮し(約5mL)、水(5
0mL)に注いだ。塩基性水相を、最初にEtOAc(25mL)で抽出し、各相を分離
した。次に、水相を2NのHClで中和し、EtOAc(25mL)で再び抽出した。得
られた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮して、実施例Aを白
色の固体として得た(51mg、51%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 6.69−6
.76 (m, 2H), 6.07−6.15 (m, 4H), 5.91 (d,
J=8.6Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.
44 (dd, J=6.6, 5.1Hz, 2H), 3.97 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値321.1[M+H]+。
(実施例B)
4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}
−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5
−アミン(1)(115mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10分
後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(140mg、1.0
5mmol)を添加し、得られた混合物を、45℃にてN2(ガス)の下で撹拌した。4
時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸塩溶液(×3)で抽出した。分析
によって、水相中にすべての所望の生成物が存在することが示された。合わせた水相を濃
縮乾固させ、得られた残渣を、MeCN(2×100mL)を用いてスラリー化し、濾過
した。濾液を濃縮して、(3)を油/NMP溶液(700mg)として得た。
LCMS(ES):実測値214.0[M+H]+。
4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}
−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5
−アミン(1)(115mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10分
後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(140mg、1.0
5mmol)を添加し、得られた混合物を、45℃にてN2(ガス)の下で撹拌した。4
時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸塩溶液(×3)で抽出した。分析
によって、水相中にすべての所望の生成物が存在することが示された。合わせた水相を濃
縮乾固させ、得られた残渣を、MeCN(2×100mL)を用いてスラリー化し、濾過
した。濾液を濃縮して、(3)を油/NMP溶液(700mg)として得た。
LCMS(ES):実測値214.0[M+H]+。
炭酸カリウム(360mg)およびメチル4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾ
エート(4)(160mg、0.65mmol)を、3−メチル−N−(3−メチル−1
,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3
)(<1mmol)のMeCN(10mL)溶液に添加し、反応混合物を、N2(ガス)
の下で撹拌しながら50℃にて加熱した。2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで
希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にNa2S
O4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカによりCH2Cl2/MeOH(1:0〜9
7:3)を用いて精製して、(5)を固体として得た(180mg、73%)。
LCMS(ES):実測値380.0[M+H]+。
エート(4)(160mg、0.65mmol)を、3−メチル−N−(3−メチル−1
,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3
)(<1mmol)のMeCN(10mL)溶液に添加し、反応混合物を、N2(ガス)
の下で撹拌しながら50℃にて加熱した。2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで
希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にNa2S
O4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカによりCH2Cl2/MeOH(1:0〜9
7:3)を用いて精製して、(5)を固体として得た(180mg、73%)。
LCMS(ES):実測値380.0[M+H]+。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(2mL)を、メチル4−{[ビス(3−メチル−1
,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエート(
5)(180mg、0.47mmol)のMeOH(8mL)溶液に添加した。溶液を4
5℃で7日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。得られた反応混合物は不均一系になり
、冷却して白色の固体を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ
て、標題生成物である実施例Bを固体として得た(50mg、28%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.90 (
br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t,
J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7
.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)
, 2.50 (s, 6H).
LCMS(ES):実測値381.0[M+H]+。
,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエート(
5)(180mg、0.47mmol)のMeOH(8mL)溶液に添加した。溶液を4
5℃で7日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。得られた反応混合物は不均一系になり
、冷却して白色の固体を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ
て、標題生成物である実施例Bを固体として得た(50mg、28%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.90 (
br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t,
J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7
.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)
, 2.50 (s, 6H).
LCMS(ES):実測値381.0[M+H]+。
(実施例C)
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}
ベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−アミン(1)(100mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10
分後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(150mg、1.
1mmol)を添加し、得られた混合物をN2(ガス)の下で45℃にて撹拌した。18
時間後、LCMSによる分析を実施した。
LCMS(ES):実測値198.0[M+H]+。
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}
ベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−アミン(1)(100mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10
分後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(150mg、1.
1mmol)を添加し、得られた混合物をN2(ガス)の下で45℃にて撹拌した。18
時間後、LCMSによる分析を実施した。
LCMS(ES):実測値198.0[M+H]+。
NaH(油中60%)(70mg)およびメチル4−(ブロモメチル)−2−フルオロ
ベンゾエート(4)(200mg、0.81mmol)を先の反応混合物に添加し、45
℃にてN2(ガス)の下で加熱を継続した。3時間後、さらなる量の(4)(90mg、
0.36mmol)を添加した。さらに2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで希
釈し、水、飽和重炭酸塩溶液(×2)で逐次的に抽出し、次にNa2SO4で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。CH2Cl2/MeOH(1:0〜97:3)を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して、残渣(5)を得た(350mg、2ステップにわた
って96%)。
LCMS(ES):実測値364.0[M+H]+。
ベンゾエート(4)(200mg、0.81mmol)を先の反応混合物に添加し、45
℃にてN2(ガス)の下で加熱を継続した。3時間後、さらなる量の(4)(90mg、
0.36mmol)を添加した。さらに2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで希
釈し、水、飽和重炭酸塩溶液(×2)で逐次的に抽出し、次にNa2SO4で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。CH2Cl2/MeOH(1:0〜97:3)を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して、残渣(5)を得た(350mg、2ステップにわた
って96%)。
LCMS(ES):実測値364.0[M+H]+。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1mL)を、粗製メチル4−{[ビス(3−メチル
−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエー
ト(5)(350mg、0.96mmol)のメタノール(5mL)溶液に添加した。得
られた溶液を45〜50℃で5日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。反応混合物は不
均一系に変化し、冷却して白色の固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液をRP−
HPLCによってXterra 10〜70%MeCN/水+0.1%ギ酸で精製して、
標題化合物である実施例Cを得た(30mg、8%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.69 (
t, J=7.6Hz, 1H), 7.12−7.22 (m, 2H), 5.48
(s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエー
ト(5)(350mg、0.96mmol)のメタノール(5mL)溶液に添加した。得
られた溶液を45〜50℃で5日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。反応混合物は不
均一系に変化し、冷却して白色の固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液をRP−
HPLCによってXterra 10〜70%MeCN/水+0.1%ギ酸で精製して、
標題化合物である実施例Cを得た(30mg、8%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.69 (
t, J=7.6Hz, 1H), 7.12−7.22 (m, 2H), 5.48
(s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例D)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(
ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.32mmol)、3−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−5−アミン(2)(0.940g、9.49mmol)、キサント
ホス(0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.64
mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(
ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.28g、0
.31mmol)を反応混合物に添加し、それを90℃で30時間加熱した。次に、それ
を脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合
わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、E
tOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミ
ン(3)を白色の固体として得た(0.7g、63%)。
LCMS(ES):実測値177.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(
ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.32mmol)、3−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−5−アミン(2)(0.940g、9.49mmol)、キサント
ホス(0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.64
mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(
ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.28g、0
.31mmol)を反応混合物に添加し、それを90℃で30時間加熱した。次に、それ
を脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合
わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、E
tOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミ
ン(3)を白色の固体として得た(0.7g、63%)。
LCMS(ES):実測値177.1[M+H]+。
NaH(60%)(52.5mg、1.31mmol)を、DMF(5mL)中の3−
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3
)(220mg、1.25mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。
反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(372m
g、1.62mmol)を添加し、撹拌を80℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を白色の固体として得
た(130mg、40%)。
LCMS(ES):実測値325.1[M+H]+。
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3
)(220mg、1.25mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。
反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(372m
g、1.62mmol)を添加し、撹拌を80℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を白色の固体として得
た(130mg、40%)。
LCMS(ES):実測値325.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(0.
91g、16.3mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.1
2g、16.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(1
05.5mg、0.3mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH
(181mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン/H2O(15mL/35mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×
50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−8−((3−メチル−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)オクタンアミド
である実施例Dを淡黄色の固体として得た(12.2mg、40%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.14 (
br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd
, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1
H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7
.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H),
5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値326.1[M+H]+。
91g、16.3mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.1
2g、16.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(1
05.5mg、0.3mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH
(181mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン/H2O(15mL/35mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×
50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−8−((3−メチル−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)オクタンアミド
である実施例Dを淡黄色の固体として得た(12.2mg、40%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.14 (
br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd
, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1
H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7
.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H),
5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値326.1[M+H]+。
(実施例E)
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2
−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−アミン(2)(0.79g、8.2mmol)、キサントホス(0.37g、
0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,
4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。次に、反応混合物をN2(ガス)で脱気し、
真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(1−メチル−
1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0
.75g、68%)。
LCMS(ES):実測値175.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2
−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−アミン(2)(0.79g、8.2mmol)、キサントホス(0.37g、
0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,
4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。次に、反応混合物をN2(ガス)で脱気し、
真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(1−メチル−
1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0
.75g、68%)。
LCMS(ES):実測値175.2[M+H]+。
NaH(60%)(60.4mg、1.5mmol)を、DMF(8mL)中のN−(
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)(250mg、
1.4mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分
間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(428mg、1.8mmol
)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を
脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtO
Ac/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メ
チル4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミ
ノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(440mg、82%)。
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)(250mg、
1.4mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分
間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(428mg、1.8mmol
)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を
脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtO
Ac/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メ
チル4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミ
ノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(440mg、82%)。
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.
83g、68.3mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.7
4g、68.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれを4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル
)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(440mg、1.3m
mol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(766mg、13.
0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−
イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Eを淡褐色の
液体として得た(50mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.09 (
ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=
8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49
(ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J
=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73
(ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d,
J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
.
LCMS(ES):実測値324.4[M+H]+。
83g、68.3mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.7
4g、68.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれを4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル
)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(440mg、1.3m
mol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(766mg、13.
0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−
イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Eを淡褐色の
液体として得た(50mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.09 (
ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=
8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49
(ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J
=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73
(ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d,
J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
.
LCMS(ES):実測値324.4[M+H]+。
(実施例F)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル
)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,3,4−チアジアゾー
ル−2−アミン(2)(0.64g、6.3mmol)、キサントホス(0.37g、0
.63mmol)、およびCs2CO3(3.1g、9.4mmol)を、乾燥1,4−
ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に1
0分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、
次に得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2
−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0
.33g、30%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル
)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,3,4−チアジアゾー
ル−2−アミン(2)(0.64g、6.3mmol)、キサントホス(0.37g、0
.63mmol)、およびCs2CO3(3.1g、9.4mmol)を、乾燥1,4−
ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に1
0分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、
次に得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2
−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0
.33g、30%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
NaH(60%)(53mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピリ
ジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)(225mg、1.
26mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間
撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(336mg、1.6mmol)
を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合
物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合
わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、E
tOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ
)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(118mg、33%)。
LCMS(ES):実測値327.3[M+H]+。
ジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)(225mg、1.
26mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間
撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(336mg、1.6mmol)
を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合
物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合
わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、E
tOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ
)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(118mg、33%)。
LCMS(ES):実測値327.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(1.
01g、18.1mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.2
6g、18.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(118mg、0.36
mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(203mg、3.
6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Fを淡褐色の液体と
して得た(15mg、13%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.96 (
s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.7
2−7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7
.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06−7.11 (m, 2H),
5.79 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.1[M+H]+。
01g、18.1mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.2
6g、18.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(118mg、0.36
mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(203mg、3.
6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブ
ライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Fを淡褐色の液体と
して得た(15mg、13%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.96 (
s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.7
2−7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7
.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06−7.11 (m, 2H),
5.79 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.1[M+H]+。
(実施例G)
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ピラジン−2−アミン(2
)(0.67g、6.9mmol)、BINAP(0.12g、0.18mmol)、t
−BuOK(0.99g、8.8mmol)を、乾燥トルエン(15mL)中で合わせた
。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(
0.11g、0.12mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間加熱した。次に、そ
れを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を
合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(
0.9g、83%)。
LCMS(ES):実測値173.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ピラジン−2−アミン(2
)(0.67g、6.9mmol)、BINAP(0.12g、0.18mmol)、t
−BuOK(0.99g、8.8mmol)を、乾燥トルエン(15mL)中で合わせた
。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(
0.11g、0.12mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間加熱した。次に、そ
れを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を
合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(
0.9g、83%)。
LCMS(ES):実測値173.1[M+H]+。
NaH(60%)(61mg、1.52mmol)を、DMF(10mL)中のN−(
ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(250mg、1.45mmol)に
、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチ
ル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(432mg、1.88mmol)を添加し、撹拌
を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(1
00mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキ
サン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(
(ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡
黄色の固体として得た(380mg、81%)。
LCMS(ES):実測値321.3[M+H]+。
ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(250mg、1.45mmol)に
、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチ
ル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(432mg、1.88mmol)を添加し、撹拌
を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(1
00mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキ
サン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(
(ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡
黄色の固体として得た(380mg、81%)。
LCMS(ES):実測値321.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.
33g、59.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.1
g、59.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イ
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(380mg、1.1mmol)に添加し、そ
の後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(666mg、11.8mmol)を添加し
た。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30
mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeO
H/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミドである実施例Gを淡いクリーム色の固体として得た(20mg、5%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (
br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.
8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8
.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4,
7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz,
1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H),
5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.3[M+H]+。
33g、59.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.1
g、59.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イ
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(380mg、1.1mmol)に添加し、そ
の後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(666mg、11.8mmol)を添加し
た。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30
mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeO
H/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミドである実施例Gを淡いクリーム色の固体として得た(20mg、5%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (
br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.
8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8
.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4,
7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz,
1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H),
5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.3[M+H]+。
(実施例H)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピ
リジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、5−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−2−アミン(2)(0.947g、8.2mmol)、キサントホス(
0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol
)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で
脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31
mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱
塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtO
Ac/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5
−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3
)を黄色の固体として得た(0.22g、18%)。
LCMS(ES):実測値193.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピ
リジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、5−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−2−アミン(2)(0.947g、8.2mmol)、キサントホス(
0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol
)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で
脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31
mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱
塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtO
Ac/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5
−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3
)を黄色の固体として得た(0.22g、18%)。
LCMS(ES):実測値193.2[M+H]+。
NaH(60%)(109.3mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中の5−
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)
(500mg、2.6mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応
混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(775mg、
3.3mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した
。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として
得た(134mg、39%)。
LCMS(ES):実測値341.4[M+H]+。
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)
(500mg、2.6mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応
混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(775mg、
3.3mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した
。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として
得た(134mg、39%)。
LCMS(ES):実測値341.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(1.
0g、19.7mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.36
g、19.7mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(134
mg、0.39mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(2
21mg、3.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×10
0mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
である実施例Hを淡褐色の液体として得た(15mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.42 (
dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6,
7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02−7.09 (m, 2H
), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
0g、19.7mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.36
g、19.7mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に
濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(134
mg、0.39mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(2
21mg、3.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×10
0mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
である実施例Hを淡褐色の液体として得た(15mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.42 (
dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6,
7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02−7.09 (m, 2H
), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
(実施例I)
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ベンゾ[d]オキサゾール
−2−アミン(2)(0.871g、6.4mmol)、キサントホス(0.37g、0
.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥1,4
−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に
10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2
−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.8
g、60%)。
LCMS(ES):実測値212.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ベンゾ[d]オキサゾール
−2−アミン(2)(0.871g、6.4mmol)、キサントホス(0.37g、0
.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥1,4
−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に
10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2
−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.8
g、60%)。
LCMS(ES):実測値212.1[M+H]+。
NaH(60%)(53mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピリ
ジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(265mg、1.28
mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌
し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(380mg、1.66mmol)を
添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩
水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、N
a2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc
/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(220mg、48%)。
LCMS(ES):実測値360.1[M+H]+。
ジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(265mg、1.28
mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌
し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(380mg、1.66mmol)を
添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩
水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、N
a2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc
/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(220mg、48%)。
LCMS(ES):実測値360.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
75g、31.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.1
6g、31.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル
(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220mg、0.62m
mol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(348mg、6.2m
mol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)
アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Iを淡橙色の固体として得
た(50mg、23%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.12 (
br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd
, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1
H), 7.88−7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz,
2H), 7.47−7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2H
z, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14−7.22
(m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値361.1[M+H]+。
75g、31.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.1
6g、31.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル
(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220mg、0.62m
mol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(348mg、6.2m
mol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)
アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Iを淡橙色の固体として得
た(50mg、23%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.12 (
br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd
, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1
H), 7.88−7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz,
2H), 7.47−7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2H
z, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14−7.22
(m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値361.1[M+H]+。
(実施例J)
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)
(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−アミン(2)(1.21g、6.9mmol)、キサントホス(0.37g、
0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,
4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下
に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−N−(
ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固
体として得た(0.35g、25%)。
LCMS(ES):実測値225.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)
(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾ
ール−3−アミン(2)(1.21g、6.9mmol)、キサントホス(0.37g、
0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,
4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下
に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加
し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL
)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(
1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−N−(
ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固
体として得た(0.35g、25%)。
LCMS(ES):実測値225.1[M+H]+。
NaH(60%)(32.8mg、0.82mmol)を、DMF(5mL)中の1−
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(
3)(175mg、0.78mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した
。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(232
mg、1.01mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間
継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2
−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体と
して得た(42mg、16%)。
LCMS(ES):実測値373.2[M+H]+。
メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(
3)(175mg、0.78mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した
。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(232
mg、1.01mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間
継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2
−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体と
して得た(42mg、16%)。
LCMS(ES):実測値373.2[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.
07g、19.0mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(530
mg、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イ
ミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(
142mg、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH
(214mg、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×
100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−
1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミドである実施例Jをオフホワイト色の固体として得た(9mg、7%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.23 (
dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.58−7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2H
z, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.2
4−7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz,
1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)
, 3.37−3.42 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値374.3[M+H]+。
07g、19.0mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(530
mg、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イ
ミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(
142mg、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH
(214mg、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に
真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×
100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−
1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)
ベンズアミドである実施例Jをオフホワイト色の固体として得た(9mg、7%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.23 (
dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.58−7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2H
z, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.2
4−7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz,
1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)
, 3.37−3.42 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値374.3[M+H]+。
(実施例K)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル
)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,2,4−チアジアゾー
ル−5−アミン(2)(0.830g、8.22mmol)、キサントホス(0.366
g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥
1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真
空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を
添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200
mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO
4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサ
ン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン
−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た
(0.188g、16%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル
)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,2,4−チアジアゾー
ル−5−アミン(2)(0.830g、8.22mmol)、キサントホス(0.366
g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥
1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真
空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を
添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200
mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO
4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサ
ン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン
−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た
(0.188g、16%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
NaH(60%)(49mg、1.23mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピ
リジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(210mg、1
.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分
間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(351mg、1.5mmol
)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混
合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を
合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミ
ノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(110mg、28%)。
LCMS(ES):実測値327.4[M+H]+。
リジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(210mg、1
.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分
間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(351mg、1.5mmol
)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混
合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を
合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、
EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミ
ノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(110mg、28%)。
LCMS(ES):実測値327.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(94
9mg、16.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.1
7g、16.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チ
アジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(110mg、0.33
mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(185mg、3.3
mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブラ
イン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジ
アゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Kを淡橙色の固体とし
て得た(11mg、10%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (
d, J=4.3Hz, 1H), 8.22−8.31 (m, 1H), 7.81
(br. s., 1H), 7.65−7.76 (m, 2H), 7.08−7
.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.0[M+H]+。
9mg、16.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.1
7g、16.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チ
アジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(110mg、0.33
mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(185mg、3.3
mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブラ
イン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジ
アゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Kを淡橙色の固体とし
て得た(11mg、10%)。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (
d, J=4.3Hz, 1H), 8.22−8.31 (m, 1H), 7.81
(br. s., 1H), 7.65−7.76 (m, 2H), 7.08−7
.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.0[M+H]+。
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、ピラジン
−2−アミン(2)(543mg、5.71mmol)、キサントホス(0.330g、
0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1
,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空
下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.26g、0.28mmol)を添加し、
次に、反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注
ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジ
ン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、51
%)。
LCMS(ES):実測値191.1[M+H]+。
−2−アミン(2)(543mg、5.71mmol)、キサントホス(0.330g、
0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1
,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空
下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.26g、0.28mmol)を添加し、
次に、反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注
ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジ
ン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、51
%)。
LCMS(ES):実測値191.1[M+H]+。
NaH(60%)(39mg、0.99mmol)を、DMF(5mL)中のN−(5
−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(180mg、0.94m
mol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し
、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(281mg、1.23mmol)を添
加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水
(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na
2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/
ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4
−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベ
ンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(190mg、59%)。
LCMS(ES):実測値339.1[M+H]+。
−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(180mg、0.94m
mol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し
、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(281mg、1.23mmol)を添
加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水
(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na
2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/
ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4
−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベ
ンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(190mg、59%)。
LCMS(ES):実測値339.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
57g、28.1mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.9
5g、28.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(190mg、0.56m
mol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(315mg、5.6m
mol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Lをクリーム色がかった固
体として得た(40mg、21%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.08 (
br. s, 1H), 8.84−9.09 (m, 1H), 8.54 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.2
4 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7
Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1
H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9
.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5
.42 (s, 2H)
LCMS(ES):実測値340.1[M+H]+。
57g、28.1mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.9
5g、28.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(190mg、0.56m
mol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(315mg、5.6m
mol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライ
ン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Lをクリーム色がかった固
体として得た(40mg、21%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.08 (
br. s, 1H), 8.84−9.09 (m, 1H), 8.54 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.2
4 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7
Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1
H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9
.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5
.42 (s, 2H)
LCMS(ES):実測値340.1[M+H]+。
(実施例M)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、3−メチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(2)(566mg、5.71mmol
)、キサントホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79
g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.261g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱
した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.70g、63%)
。
LCMS(ES):実測値195.0[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、3−メチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(2)(566mg、5.71mmol
)、キサントホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79
g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.261g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱
した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出
した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得
られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4
−オキサジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.70g、63%)
。
LCMS(ES):実測値195.0[M+H]+。
NaH(60%)(56mg、1.4mmol)を、DMF(10mL)中のN−(5
−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−ア
ミン(3)(260mg、1.34mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添
加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(
398mg、1.7mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継
続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)
で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4
)を淡黄色の固体として得た(170mg、37%)。
LCMS(ES):実測値343.1[M+H]+。
−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−ア
ミン(3)(260mg、1.34mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添
加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(
398mg、1.7mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継
続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)
で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4
)を淡黄色の固体として得た(170mg、37%)。
LCMS(ES):実測値343.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
39g、24.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.7
2g、24.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエー
ト(4)(170mg、0.49mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶か
したKOH(278mg、4.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2C
l2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−
2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)
−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Mを淡橙色の固体として得た(20mg、1
2%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d,
J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1
H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d
, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5
.43 (s, 2H), 2.22 (s, 4H).
LCMS(ES):実測値344.1[M+H]+。
39g、24.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.7
2g、24.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエー
ト(4)(170mg、0.49mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶か
したKOH(278mg、4.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2C
l2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−
2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)
−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Mを淡橙色の固体として得た(20mg、1
2%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d,
J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1
H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d
, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5
.43 (s, 2H), 2.22 (s, 4H).
LCMS(ES):実測値344.1[M+H]+。
(実施例N)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダ
ゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチ
ル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(2)(840mg、5.71mmo
l)、キサントホス(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79
g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.26g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱し
た。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ
[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、41%)
。
LCMS(ES):実測値243.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダ
ゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチ
ル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(2)(840mg、5.71mmo
l)、キサントホス(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79
g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.26g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱し
た。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ
[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、41%)
。
LCMS(ES):実測値243.1[M+H]+。
NaH(60%)(27mg、0.66mmol)を、DMF(5mL)中のN−(5
−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−
アミン(3)(154mg、0.63mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ
添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート
(189mg、0.82mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50m
L)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1
−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)を淡黄色の固体として得た(165mg、66%)。
LCMS(ES):実測値391.2[M+H]+。
−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−
アミン(3)(154mg、0.63mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ
添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート
(189mg、0.82mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50m
L)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1
−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)を淡黄色の固体として得た(165mg、66%)。
LCMS(ES):実測値391.2[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
20g、21.4mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.4
8g、21.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエ
ート(4)(165mg、0.40mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶
かしたKOH(240mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間
撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2
Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン
−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチ
ル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Nを淡橙色の固体として得た(20mg
、12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.19 (d
, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7
.55−7.63 (m, 3H), 7.42−7.54 (m, 3H), 7.1
5−7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz,
1H), 5.22−5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値392.25[M+H]+。
20g、21.4mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.4
8g、21.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエ
ート(4)(165mg、0.40mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶
かしたKOH(240mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間
撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2
Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン
−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチ
ル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Nを淡橙色の固体として得た(20mg
、12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.19 (d
, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7
.55−7.63 (m, 3H), 7.42−7.54 (m, 3H), 7.1
5−7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz,
1H), 5.22−5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値392.25[M+H]+。
(実施例O)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イ
ル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチ
ル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(554mg、5.71mmol)、キサント
ホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56
mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(
ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、
0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、
それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相
を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を
、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、5−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−
アミン(3)を黄色の固体として得た(0.65g、61%)。
LCMS(ES):実測値193.0[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イ
ル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチ
ル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(554mg、5.71mmol)、キサント
ホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56
mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(
ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、
0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、
それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相
を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を
、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、5−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−
アミン(3)を黄色の固体として得た(0.65g、61%)。
LCMS(ES):実測値193.0[M+H]+。
NaH(60%)(50mg、1.25mmol)を、DMF(10mL)中の5−フ
ルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)
(230mg、1.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反
応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(356mg
、1.55mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1
H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として
得た(312mg、76%)。
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
ルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)
(230mg、1.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反
応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(356mg
、1.55mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。
次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1
H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として
得た(312mg、76%)。
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(2.
57g、45.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(3.1
8g、45.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(3
12mg、0.91mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(
512mg、9.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真
空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×1
00mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズア
ミドである実施例Oをクリーム色の固体として得た(65mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J
=3.1Hz, 1H), 7.59−7.66 (m, 3H), 7.51 (dd
d, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.
1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6
.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
57g、45.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(3.1
8g、45.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(3
12mg、0.91mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(
512mg、9.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真
空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×1
00mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空
中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズア
ミドである実施例Oをクリーム色の固体として得た(65mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J
=3.1Hz, 1H), 7.59−7.66 (m, 3H), 7.51 (dd
d, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.
1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6
.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
(実施例P)
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミ
ノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、ベンゾ[
d]オキサゾール−2−アミン(2)(766mg、5.71mmol)、キサントホス
(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmo
l)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)
で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、0.2
8mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを
脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わ
せ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、Et
OAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)
を黄色の固体として得た(0.6g、46%)。
LCMS(ES):実測値230.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミ
ノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、ベンゾ[
d]オキサゾール−2−アミン(2)(766mg、5.71mmol)、キサントホス
(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmo
l)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)
で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、0.2
8mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを
脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わ
せ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、Et
OAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)
を黄色の固体として得た(0.6g、46%)。
LCMS(ES):実測値230.1[M+H]+。
NaH(60%)(36mg、0.91mmol)を、DMF(8mL)中のN−(5
−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(200
mg、0.87mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物
を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(259mg、1.1
3mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反
応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機
相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣
を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、メチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−
2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(144mg
、43%)。
LCMS(ES):実測値378.1[M+H]+。
−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(200
mg、0.87mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物
を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(259mg、1.1
3mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反
応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機
相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣
を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、メチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−
2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(144mg
、43%)。
LCMS(ES):実測値378.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
07g、19.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.3
3g、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル
(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(144mg
、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(214m
g、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃
縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フル
オロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例
Pを橙色の固体として得た(30mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (
br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d,
J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H
), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.
66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H),
7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7,
1.1Hz, 1H), 7.13−7.20 (m, 1H), 5.54 (s,
2H).
LCMS(ES):実測値379.1[M+H]+。
07g、19.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.3
3g、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル
(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(144mg
、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(214m
g、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃
縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フル
オロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例
Pを橙色の固体として得た(30mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (
br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d,
J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H
), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.
66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H),
7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7,
1.1Hz, 1H), 7.13−7.20 (m, 1H), 5.54 (s,
2H).
LCMS(ES):実測値379.1[M+H]+。
(実施例Q)
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピ
ラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmo
l)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(470mg、4.8mmol
)、キサントホス(0.28g、0.48mmol)、およびCs2CO3(2.35g
、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合
物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.
22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した
。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、4−(4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−
3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.0g、71%)。
LCMS(ES):実測値269.1[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピ
ラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmo
l)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(470mg、4.8mmol
)、キサントホス(0.28g、0.48mmol)、およびCs2CO3(2.35g
、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合
物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.
22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した
。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、4−(4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−
3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.0g、71%)。
LCMS(ES):実測値269.1[M+H]+。
NaH(60%)(37mg、0.93mmol)を、DMF(10mL)中の4−(
4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−
2−アミン(3)(250mg、0.93mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少し
ずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエ
ート(277mg、1.2mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)
下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3
×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)
ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベ
ンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(267mg、68%)。
LCMS(ES):実測値417.4[M+H]+。
4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−
2−アミン(3)(250mg、0.93mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少し
ずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエ
ート(277mg、1.2mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)
下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3
×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)
ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベ
ンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(267mg、68%)。
LCMS(ES):実測値417.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.
79g、32.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.2
3g、32.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリ
ジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾ
エート(4)(267mg、0.64mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)
に溶かしたKOH(359mg、6.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で2
1時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、
CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フル
オロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミ
ノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Qをオフホワイト色の固体とし
て得た(30mg、11%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J
=5.3Hz, 1H), 7.59−7.71 (m, 5H), 7.24−7.3
9 (m, 5H), 6.98−7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J
=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74−3.79 (m,
3H).
LCMS(ES):実測値418.2[M+H]+。
79g、32.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.2
3g、32.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリ
ジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾ
エート(4)(267mg、0.64mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)
に溶かしたKOH(359mg、6.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で2
1時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、
CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フル
オロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミ
ノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Qをオフホワイト色の固体とし
て得た(30mg、11%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.11 (
br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J
=5.3Hz, 1H), 7.59−7.71 (m, 5H), 7.24−7.3
9 (m, 5H), 6.98−7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J
=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74−3.79 (m,
3H).
LCMS(ES):実測値418.2[M+H]+。
(実施例R)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾー
ル−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ
−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.19g、8.9mmol)、キ
サントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(4.35g、13
.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN
2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.41g
、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に
、反応混合物を脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チ
アジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.2g、67%)。
LCMS(ES):実測値211.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾー
ル−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ
−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.19g、8.9mmol)、キ
サントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(4.35g、13
.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN
2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.41g
、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に
、反応混合物を脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した
。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られ
た残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チ
アジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.2g、67%)。
LCMS(ES):実測値211.1[M+H]+。
NaH(60%)(59mg、1.49mmol)を、DMF(7mL)中のN−(5
−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミ
ン(3)(300mg、1.42mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加
した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(4
25mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1
時間継続した。次に、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル
−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色
の固体として得た(480mg、90%)。
LCMS(ES):実測値359.3[M+H]+。
−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミ
ン(3)(300mg、1.42mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加
した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(4
25mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1
時間継続した。次に、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル
−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色
の固体として得た(480mg、90%)。
LCMS(ES):実測値359.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(4.
63g、67.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(3.7
6g、67.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)(480mg、1.3mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かし
たKOH(750mg、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌
し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl
2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2
−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N
−ヒドロキシベンズアミドである実施例Rを橙色の固体として得た(90mg、19%)
。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.16 (
br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d,
J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1
H), 7.64−7.76 (m, 2H), 7.19−7.34 (m, 3H)
, 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値359.8[M+H]+。
63g、67.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(3.7
6g、67.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)(480mg、1.3mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かし
たKOH(750mg、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌
し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl
2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2
−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N
−ヒドロキシベンズアミドである実施例Rを橙色の固体として得た(90mg、19%)
。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.16 (
br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d,
J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1
H), 7.64−7.76 (m, 2H), 7.19−7.34 (m, 3H)
, 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値359.8[M+H]+。
(実施例S)
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmo
l)、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(2)(0.56g、4.
8mmol)、キサントホス(0.279g、0.48mmol)、およびCs2CO3
(2.35g、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせ
た。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(db
a)3(0.22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30
時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、N−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)
−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た
(1.1g、80%)。
LCMS(ES):実測値287.1[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmo
l)、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(2)(0.56g、4.
8mmol)、キサントホス(0.279g、0.48mmol)、およびCs2CO3
(2.35g、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせ
た。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(db
a)3(0.22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30
時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL
)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮
した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、N−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)
−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た
(1.1g、80%)。
LCMS(ES):実測値287.1[M+H]+。
NaH(60%)(42mg、1.05mmol)を、DMF(10mL)中のN−(
4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−アミン(3)(300mg、1.05mmol)に、5℃にてAr(ガス
)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル
)ベンゾエート(312mg、1.36mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(
ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOA
c(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そ
の後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェ
ニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ア
ミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(325mg、74%)。
LCMS(ES):実測値421.1[M+H]+。
4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−アミン(3)(300mg、1.05mmol)に、5℃にてAr(ガス
)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル
)ベンゾエート(312mg、1.36mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(
ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOA
c(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そ
の後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェ
ニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ア
ミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(325mg、74%)。
LCMS(ES):実測値421.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.
96g、35mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(2.43g
、35mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過し
て塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2
−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベン
ゾエート(4)(319mg、0.69mmol)に添加し、その後MeOH(10mL
)に溶かしたKOH(392mg、7.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2
1時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、
CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フル
オロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−
イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Sをオフホワイト色
の固体として得た(58mg、19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (
br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d,
J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2
H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43−7.51 (m,
2H), 7.27−7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2
.40 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値436.4[M+H]+。
96g、35mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(2.43g
、35mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過し
て塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2
−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベン
ゾエート(4)(319mg、0.69mmol)に添加し、その後MeOH(10mL
)に溶かしたKOH(392mg、7.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2
1時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、
CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9
)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フル
オロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−
イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Sをオフホワイト色
の固体として得た(58mg、19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.13 (
br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d,
J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2
H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43−7.51 (m,
2H), 7.27−7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2
.40 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値436.4[M+H]+。
(実施例T)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ
−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.68g、8.
9mmol)、キサントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(
4.35g、13.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた
。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba
)3(0.41g、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時
間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)
で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオ
ロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(
900mg、38%)。
LCMS(ES):実測値265.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ
−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.68g、8.
9mmol)、キサントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(
4.35g、13.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた
。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba
)3(0.41g、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時
間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)
で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮し
た。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオ
ロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(
900mg、38%)。
LCMS(ES):実測値265.1[M+H]+。
NaH(60%)(61mg、1.51mmol)を、DMF(10mL)中のN−(
5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジ
アゾール−5−アミン(3)(400mg、1.51mmol)に、5℃にてAr(ガス
)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル
)ベンゾエート(451mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にて
Ar(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、E
tOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリ
ジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イ
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(3)を黄色の固体として得た(535mg、82%
)。
LCMS(ES):実測値413.3[M+H]+。
5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジ
アゾール−5−アミン(3)(400mg、1.51mmol)に、5℃にてAr(ガス
)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル
)ベンゾエート(451mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にて
Ar(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、E
tOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリ
ジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イ
ル)アミノ)メチル)ベンゾエート(3)を黄色の固体として得た(535mg、82%
)。
LCMS(ES):実測値413.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.
63g、64.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.4
7g、64.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチ
ル)ベンゾエート(3)(535mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(1
0mL)に溶かしたKOH(720mg、13.0mmol)を添加した。反応混合物を
室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)
に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2
(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フ
ルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾー
ル−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Tを橙色の
固体として得た(90mg、17%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.18 (
br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d,
J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1
H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9
.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5
.80 (br. s., 2H), 5.72−5.87 (m, 1H).
LCMS(ES):実測値414.3[M+H]+。
63g、64.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.4
7g、64.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)
(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチ
ル)ベンゾエート(3)(535mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(1
0mL)に溶かしたKOH(720mg、13.0mmol)を添加した。反応混合物を
室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)
に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2
(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フ
ルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾー
ル−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Tを橙色の
固体として得た(90mg、17%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.18 (
br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d,
J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1
H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9
.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5
.80 (br. s., 2H), 5.72−5.87 (m, 1H).
LCMS(ES):実測値414.3[M+H]+。
NaH(60%)(47mg、1.19mmol)を、DMF(10mL)中のN−(
4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(先の
実施例の条件を使用して調製した)(300mg、1.13mmol)に、5℃にてAr
(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモ
メチル)ベンゾエート(337mg、1.47mmol)を添加し、撹拌を、70℃にて
Ar(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、E
tOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオ
ロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエー
ト(4)を黄色の固体として得た(220mg、46%)。
LCMS(ES):実測値414.4[M+H]+。
4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(先の
実施例の条件を使用して調製した)(300mg、1.13mmol)に、5℃にてAr
(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモ
メチル)ベンゾエート(337mg、1.47mmol)を添加し、撹拌を、70℃にて
Ar(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、E
tOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過
し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオ
ロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエー
ト(4)を黄色の固体として得た(220mg、46%)。
LCMS(ES):実測値414.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.
49g、26.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.8
6g、26.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリ
ジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220
mg、0.53mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(2
98mg、5.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×10
0mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン
−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドで
ある実施例Uをオフホワイト色の固体として得た(35mg、16%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (
br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.
28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.
7Hz, 1H), 7.76−7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=
8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38
(dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz
, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値416.1[M+H]+。
49g、26.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.8
6g、26.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリ
ジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220
mg、0.53mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(2
98mg、5.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空
中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×10
0mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中
で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン
−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドで
ある実施例Uをオフホワイト色の固体として得た(35mg、16%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.10 (
br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d,
J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.
28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.
7Hz, 1H), 7.76−7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=
8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38
(dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz
, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値416.1[M+H]+。
(実施例V)
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−
N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%)(75mg、1.8mmol)を、DMF(10mL)中のN−(ピ
リジン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3)(先の実施例の条件を使
用して調製した)(430mg、1.8mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しず
つ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエー
ト(563mg、2.4mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50m
L)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリ
ジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(300
mg、42%)。
LCMS(ES):実測値376.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−
N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%)(75mg、1.8mmol)を、DMF(10mL)中のN−(ピ
リジン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3)(先の実施例の条件を使
用して調製した)(430mg、1.8mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しず
つ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエー
ト(563mg、2.4mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時
間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50m
L)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃
縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、メチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリ
ジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(300
mg、42%)。
LCMS(ES):実測値376.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(2.
24g、40.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.7
8g、40.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(
ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(300mg、0.8mmo
l)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(449mg、8.0mmo
l)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/
H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有
機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残
渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ
)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Vを淡い橙色の固体として得た(
60mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (
br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd,
J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H)
, 7.78−7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2
H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33−7.39 (m,
1H), 7.21−7.31 (m, 3H), 7.11−7.20 (m, 2
H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.1[M+H]+。
24g、40.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.7
8g、40.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(
ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(300mg、0.8mmo
l)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(449mg、8.0mmo
l)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/
H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有
機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残
渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ
)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Vを淡い橙色の固体として得た(
60mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (
br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd,
J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H)
, 7.78−7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2
H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33−7.39 (m,
1H), 7.21−7.31 (m, 3H), 7.11−7.20 (m, 2
H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.1[M+H]+。
(実施例W)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
ピリジン−2−アミン(1)(1.0g、10.6mmol)、5−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.82g、10.6mmo
l)、キサントホス(0.61g、1.06mmol)、およびCs2CO3(5.18
g、15.9mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.49g、0.53mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱し
た。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.4g、57%)。
LCMS(ES):実測値247.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
ピリジン−2−アミン(1)(1.0g、10.6mmol)、5−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.82g、10.6mmo
l)、キサントホス(0.61g、1.06mmol)、およびCs2CO3(5.18
g、15.9mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混
合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0
.49g、0.53mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱し
た。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得ら
れた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,
4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.4g、57%)。
LCMS(ES):実測値247.2[M+H]+。
NaH(60%)(49mg、1.21mmol)を、DMF(10mL)中のN−(
ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5
−アミン(3)(300mg、1.21mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しず
つ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエー
ト(363mg、1.58mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)
下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3
×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリ
フルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエ
ート(4)を黄色の固体として得た(450mg、90%)。
LCMS(ES):実測値395.3[M+H]+。
ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5
−アミン(3)(300mg、1.21mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しず
つ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエー
ト(363mg、1.58mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)
下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3
×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真
空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリ
フルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエ
ート(4)を黄色の固体として得た(450mg、90%)。
LCMS(ES):実測値395.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.
56g、63.4mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.4
1g、63.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフル
オロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)(500mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かし
たKOH(712mg、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2C
l2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン
−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ア
ミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Wをオフホワイト色の固体として得た(20m
g、4%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (
br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63−8.6
8 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.
7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H
), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3
Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.
80 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値396.3[M+H]+。
56g、63.4mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.4
1g、63.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次
に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフル
オロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート
(4)(500mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かし
たKOH(712mg、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹
拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2C
l2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン
−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ア
ミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Wをオフホワイト色の固体として得た(20m
g、4%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.15 (
br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63−8.6
8 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.
7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H
), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3
Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.
80 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値396.3[M+H]+。
(実施例X)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン
−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.97 (
d, J=4.9Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.61 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5Hz,
3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.22
(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5Hz
, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン
−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.97 (
d, J=4.9Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H),
7.61 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.5Hz,
3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.22
(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5Hz
, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例Y)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−
2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.99 (
dd, J=4.8, 2.6Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz,
2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.9Hz, 3H), 7.31
(dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9Hz
, 1H), 6.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.36 (s, 2
H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−
2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.99 (
dd, J=4.8, 2.6Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz,
2H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.9Hz, 3H), 7.31
(dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9Hz
, 1H), 6.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.36 (s, 2
H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例Z)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジ
ン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.94 (
dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0Hz,
1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38−7.51 (
m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.1
7 (dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0
Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77−3.89 (m, 4H)
, 3.72 (s, 3H), 2.97−3.08 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジ
ン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.94 (
dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0Hz,
1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38−7.51 (
m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.1
7 (dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0
Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77−3.89 (m, 4H)
, 3.72 (s, 3H), 2.97−3.08 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
(実施例AA)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジ
ン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.88−7
.95 (m, 2H), 7.58−7.66 (m, 2H), 7.42 (d,
J=8.0Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1
H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.99 (d
d, J=9.0, 4.5Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71
−3.94 (m, 7H), 3.04−3.15 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジ
ン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.88−7
.95 (m, 2H), 7.58−7.66 (m, 2H), 7.42 (d,
J=8.0Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1
H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.99 (d
d, J=9.0, 4.5Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71
−3.94 (m, 7H), 3.04−3.15 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
(実施例BB)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イ
ル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.97−8
.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 3H)
, 7.33−7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4Hz, 1
H), 6.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.
8Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イ
ル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.97−8
.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 3H)
, 7.33−7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4Hz, 1
H), 6.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.
8Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.0[M+H]+。
(実施例CC)
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン
−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.99 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 2H),
7.42 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34−7.39 (m, 2H)
, 7.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1
, 7.8Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79−3.86 (m
, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6Hz, 4H), 2.37
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値420.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン
−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール−d4),δH ppm: 7.99 (
d, J=3.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 2H),
7.42 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34−7.39 (m, 2H)
, 7.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1
, 7.8Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79−3.86 (m
, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6Hz, 4H), 2.37
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値420.0[M+H]+。
(実施例DD)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メ
チル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピリミジン−4−アミン
(2)(609mg、6.41mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.65mm
ol)およびキサントホス(148mg、0.26mmol)の1,4−ジオキサン(1
5mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg
、0.12mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却
し、水(300mL)とEtOAc(3×100mL)の間で分配した。合わせた有機物
を、水で洗浄し(50mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣を、CH2Cl2/MeOH(1:0〜9:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、(3)を得た(678mg、66%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 9.06 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d,
J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H
), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.
0, 1.0Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メ
チル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピリミジン−4−アミン
(2)(609mg、6.41mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.65mm
ol)およびキサントホス(148mg、0.26mmol)の1,4−ジオキサン(1
5mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg
、0.12mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却
し、水(300mL)とEtOAc(3×100mL)の間で分配した。合わせた有機物
を、水で洗浄し(50mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣を、CH2Cl2/MeOH(1:0〜9:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、(3)を得た(678mg、66%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 9.06 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d,
J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H
), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.
0, 1.0Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.0[M+H]+。
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.
5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加し、撹拌を70℃で1時間継続した。反
応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水相
をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでE
tOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、(4)を得た(187mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.77−8.80 (m, 1H), 8.34
−8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.
95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2
H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s
, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.0[M+H]+。
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.
5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加し、撹拌を70℃で1時間継続した。反
応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水相
をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでE
tOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、(4)を得た(187mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.77−8.80 (m, 1H), 8.34
−8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.
95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2
H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s
, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09
mL、0.58mmol)の溶液を、室温で40時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、
残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例DDを得た(30mg、15%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.89 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd,
J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25−8.37 (m, 2H), 7
.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (
s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.0[M+H]+。
mL、0.58mmol)の溶液を、室温で40時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、
残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例DDを得た(30mg、15%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.89 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd,
J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25−8.37 (m, 2H), 7
.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (
s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.0[M+H]+。
(実施例EE)
N−ヒドロキシ−3−フルオロ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イ
ル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(3
71mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL
)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2
SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。EtOAc/CH2Cl2(0:1〜1
:0)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、(4)を得た(158mg、40%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.87 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.76−8.78 (m, 1H), 8.36
−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.
69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1
H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s
, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値340.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−3−フルオロ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イ
ル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(3
71mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL
)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2
SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。EtOAc/CH2Cl2(0:1〜1
:0)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、(4)を得た(158mg、40%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.87 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.76−8.78 (m, 1H), 8.36
−8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.
69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1
H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s
, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値340.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.08
mL、0.47mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を中性pHの逆相HPLCによって精製して、実施例EEを得た(25mg、15%)
。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.91 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd,
J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31−8.38 (m, 2H), 7
.43−7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H),
7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2
H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
mL、0.47mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を中性pHの逆相HPLCによって精製して、実施例EEを得た(25mg、15%)
。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.91 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd,
J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31−8.38 (m, 2H), 7
.43−7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H),
7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2
H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
(実施例FF)
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メ
チル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート
(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25
mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をN
a2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc
(1:0〜0:1)、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(116mg、27%)
。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.11 (
d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H),
8.70−8.77 (m, 1H), 8.34−8.40 (m, 2H), 8.
31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.
1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (d
d, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メ
チル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート
(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25
mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をN
a2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc
(1:0〜0:1)、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(116mg、27%)
。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.11 (
d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H),
8.70−8.77 (m, 1H), 8.34−8.40 (m, 2H), 8.
31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.
1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (d
d, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.06
mL、0.31mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固さ
せた。残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例FFを得た(25.7mg、26%
)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.99 (d
, J=4.9Hz, 1H), 8.64−8.76 (m, 2H), 8.32−
8.51 (m, 3H), 7.82−7.93 (m, 1H), 7.03−7.
30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
mL、0.31mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固さ
せた。残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例FFを得た(25.7mg、26%
)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.99 (d
, J=4.9Hz, 1H), 8.64−8.76 (m, 2H), 8.32−
8.51 (m, 3H), 7.82−7.93 (m, 1H), 7.03−7.
30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
(実施例GG)
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピラジン−2−アミン(
2)(609mg、6.4mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.7mmol)
およびキサントホス(148mg、0.26mmol)のジオキサン(25mL)溶液を
、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg、0.12mm
ol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200
mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)およびCH2Cl2−IPA(150mL
、4:1)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。ヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:
0〜3:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(3)をオフホワイ
ト色の固体として得た(210mg、51%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.99 (
d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
LCMS(ES):実測値174.1[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピラジン−2−アミン(
2)(609mg、6.4mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.7mmol)
およびキサントホス(148mg、0.26mmol)のジオキサン(25mL)溶液を
、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg、0.12mm
ol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200
mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)およびCH2Cl2−IPA(150mL
、4:1)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。ヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:
0〜3:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(3)をオフホワイ
ト色の固体として得た(210mg、51%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.99 (
d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
LCMS(ES):実測値174.1[M+H]+。
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.
5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、E
tOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次い
でEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、(4)を得た(196mg、53%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.59−8
.65 (m, 2H), 8.23−8.26 (m, 2H), 8.16 (d,
J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.
38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.9[M+H]+。
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.
5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、E
tOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次い
でEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、(4)を得た(196mg、53%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.59−8
.65 (m, 2H), 8.23−8.26 (m, 2H), 8.16 (d,
J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.
38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09
mL、0.61mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を逆相HPLCによって精製して、実施例GGを得た(23mg、12%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.66 (
d, J=1.3Hz, 2H), 8.28−8.36 (m, 2H), 8.16
(d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H)
, 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
mL、0.61mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残
渣を逆相HPLCによって精製して、実施例GGを得た(23mg、12%)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.66 (
d, J=1.3Hz, 2H), 8.28−8.36 (m, 2H), 8.16
(d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H)
, 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
(実施例HH)
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−N−ヒドロキシ
ベンズアミド
NaH(60%、49mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15m
mol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を
20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(371
mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間
継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を
添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1
)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、(4)を得た(195mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.65 (
d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz,
2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65−7.72 (
m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s,
2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−N−ヒドロキシ
ベンズアミド
NaH(60%、49mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15m
mol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を
20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(371
mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間
継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を
添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1
)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、(4)を得た(195mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.65 (
d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz,
2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65−7.72 (
m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s,
2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09
mL、0.57mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、
残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例HHを得た(81mg、41%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.76 (d
, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz,
2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=
11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz
, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2
H).
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
mL、0.57mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、
残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例HHを得た(81mg、41%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.76 (d
, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz,
2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=
11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz
, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2
H).
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
(実施例II)
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−
カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート
(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25
mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をN
a2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc
(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(129mg、35%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.04−9
.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H),
8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J
=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−
カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.1
5mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート
(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25
mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をN
a2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc
(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(129mg、35%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.04−9
.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H),
8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J
=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.06
mL、0.4mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例IIを得た(37mg、28%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.75 (d
, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=
8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H),
5.47 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
mL、0.4mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例IIを得た(37mg、28%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.75 (d
, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=
8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H),
5.47 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
ピラジン−2−アミン(2)(557mg、5.85mmol)、2−ブロモ−3−メ
トキシピリジン(1)(1.0g、5.32mmol)、Cs2CO3(3.47g、1
0.64mmol)およびキサントホス(135mg、0.23mmol)のジオキサン
(15mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(97.
4mg、0.11mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温
に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。各相を分離し
、水層をEtOAc(200mL+100mL+50mL)で洗浄した。合わせた有機物
をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtO
Ac(1:0〜0:1)の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって溶
出して精製して、(3)を得た(1.0g、88%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.91 (
d, J=1.2Hz, 1H), 8.11−8.20 (m, 2H), 7.91
(dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7
.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=
7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
トキシピリジン(1)(1.0g、5.32mmol)、Cs2CO3(3.47g、1
0.64mmol)およびキサントホス(135mg、0.23mmol)のジオキサン
(15mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(97.
4mg、0.11mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温
に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。各相を分離し
、水層をEtOAc(200mL+100mL+50mL)で洗浄した。合わせた有機物
をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtO
Ac(1:0〜0:1)の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって溶
出して精製して、(3)を得た(1.0g、88%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.91 (
d, J=1.2Hz, 1H), 8.11−8.20 (m, 2H), 7.91
(dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7
.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=
7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.9
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(294mg、1
.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、水相をE
tOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次い
でEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、(4)を得た(251mg、73%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.06−8
.10 (m, 2H), 7.87−7.92 (m, 3H), 7.78 (d,
J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.
23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8
.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3
H), 3.73 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(294mg、1
.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。
反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、水相をE
tOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次い
でEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、(4)を得た(251mg、73%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.06−8
.10 (m, 2H), 7.87−7.92 (m, 3H), 7.78 (d,
J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.
23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8
.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3
H), 3.73 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(251m
g、0.72mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例JJ(101mg、40%)をベージュ色の固
体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.11 (d
d, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1
.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (
d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H),
7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=
8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H),
5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.1[M+H]+。
g、0.72mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例JJ(101mg、40%)をベージュ色の固
体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.11 (d
d, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1
.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (
d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H),
7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=
8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H),
5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.1[M+H]+。
(実施例KK)
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジ
ン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.9
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(
318mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に
注ぎ、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜
0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(269mg、74%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.09 (
dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6,
1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80
(d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz
, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.5
6 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5
Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.
43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値368.9[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジ
ン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.9
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(
318mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1
時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に
注ぎ、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜
0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(269mg、74%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.09 (
dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6,
1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80
(d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz
, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.5
6 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5
Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.
43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値368.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(269m
g、0.73mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例KKを得た(93mg、35%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.13 (d
d, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1
.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (
d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz,
1H), 7.48−7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2
, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
.
LCMS(ES):実測値370.1[M+H]+。
g、0.73mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例KKを得た(93mg、35%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.13 (d
d, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1
.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (
d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz,
1H), 7.48−7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2
, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
.
LCMS(ES):実測値370.1[M+H]+。
(実施例LL)
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.9
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレー
ト(296mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL
)に注ぎ、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2S
O4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:
0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(191mg、55%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.07 (
d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz,
1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01
(dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz
, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J
=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H)
, 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s,
2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.9
9mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混
合物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレー
ト(296mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下
で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL
)に注ぎ、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2S
O4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:
0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(191mg、55%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 9.07 (
d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz,
1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01
(dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz
, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J
=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H)
, 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s,
2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(191m
g、0.54mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例LLを得た(35mg
、19%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.72 (d
, J=1.8Hz, 1H), 8.12−8.08 (m, 1H), 8.06
(dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz
, 1H), 7.81−7.87 (m, 2H), 7.56−7.61 (m,
1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (
d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s,
3H).
LCMS(ES):実測値353.1[M+H]+。
g、0.54mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例LLを得た(35mg
、19%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.72 (d
, J=1.8Hz, 1H), 8.12−8.08 (m, 1H), 8.06
(dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz
, 1H), 7.81−7.87 (m, 2H), 7.56−7.61 (m,
1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (
d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s,
3H).
LCMS(ES):実測値353.1[M+H]+。
(実施例MM)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メ
チル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(2.40g、11.65mmol)、ピリダジン−3−ア
ミン(2)(1.2g、12.82mmol)、Cs2CO3(7.6g、23.3mm
ol)およびキサントホス(297mg、0.51mmol)のジオキサン(45mL)
溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。ジオキサン(5mL)中のPd2(dba
)3(214mg、0.23mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反
応物を室温に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。不
溶性固体を濾過し、確保しておいた。各相を分離し、水相をEtOAc(200mL)で
抽出し、次にCH2Cl2−IPA(200mL、4:1)で抽出した。合わせた有機物
をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtO
Ac(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)を得た。固体[濾過からのも
の]を水(100mL)で洗浄し、温MeOH(3×100mL)と共に摩砕し、濾過し
た。濾液を濃縮して、(3)の第2のバッチを得た。固体を水(100mL)でさらに洗
浄し、吸引乾燥して、(3)の第3のバッチを得た。三つすべてのバッチを合わせて、(
3)を得た(1.63g、80%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.49 (
s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd,
J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5
Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd
, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.
6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メ
チル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(2.40g、11.65mmol)、ピリダジン−3−ア
ミン(2)(1.2g、12.82mmol)、Cs2CO3(7.6g、23.3mm
ol)およびキサントホス(297mg、0.51mmol)のジオキサン(45mL)
溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。ジオキサン(5mL)中のPd2(dba
)3(214mg、0.23mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反
応物を室温に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。不
溶性固体を濾過し、確保しておいた。各相を分離し、水相をEtOAc(200mL)で
抽出し、次にCH2Cl2−IPA(200mL、4:1)で抽出した。合わせた有機物
をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtO
Ac(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)を得た。固体[濾過からのも
の]を水(100mL)で洗浄し、温MeOH(3×100mL)と共に摩砕し、濾過し
た。濾液を濃縮して、(3)の第2のバッチを得た。固体を水(100mL)でさらに洗
浄し、吸引乾燥して、(3)の第3のバッチを得た。三つすべてのバッチを合わせて、(
3)を得た(1.63g、80%)。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 10.49 (
s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd,
J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5
Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd
, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.
6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.2[M+H]+。
NaH(60%、49mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15m
mol)のDMF(8mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を
20分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(
344mg、1.5mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時
間継続した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)およびブライン(50mL)に注
ぎ、水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン/EtOAc(1:0〜0:1
)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、(4)(119mg、32%)を褐色の油状物として得た
。
1H NMR (250MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.89−7.97 (m, 2H), 7.4
8 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.
64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.0[M+H]+。
mol)のDMF(8mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を
20分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(
344mg、1.5mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時
間継続した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)およびブライン(50mL)に注
ぎ、水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン/EtOAc(1:0〜0:1
)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、(4)(119mg、32%)を褐色の油状物として得た
。
1H NMR (250MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.89−7.97 (m, 2H), 7.4
8 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.
64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(119m
g、0.37mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例MM(24mg、20
%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.81 (
dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.16
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6Hz, 3H),
7.56 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.35 (d, J
=8.2Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.2[M+H]+。
g、0.37mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶
媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例MM(24mg、20
%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.81 (
dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.16
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6Hz, 3H),
7.56 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.35 (d, J
=8.2Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.2[M+H]+。
(実施例NN)
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イ
ル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、73mg、1.82mmol)を、(3)(300mg、1.73m
mol)のDMF(11mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物
を20分間撹拌し、次にDMF(4mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオ
ロベンゾエート(556mg、2.25mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2
(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライ
ン(25mL)に注ぎ、水相をEtOAc(150mL+100mL)で抽出した。合わ
せた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/Et
OAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(141mg、24%)を
褐色の油状物として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.61−7.71 (m, 2H), 7.5
0 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32−7.42 (m,
2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イ
ル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、73mg、1.82mmol)を、(3)(300mg、1.73m
mol)のDMF(11mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物
を20分間撹拌し、次にDMF(4mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオ
ロベンゾエート(556mg、2.25mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2
(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライ
ン(25mL)に注ぎ、水相をEtOAc(150mL+100mL)で抽出した。合わ
せた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/Et
OAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(141mg、24%)を
褐色の油状物として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.85 (
dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz,
1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.61−7.71 (m, 2H), 7.5
0 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32−7.42 (m,
2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(141m
g、0.42mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例NN(51mg、36%)をベージュ色の固体
として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.83 (
dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz,
1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz
, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47
(d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H
), 5.60 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
g、0.42mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例NN(51mg、36%)をベージュ色の固体
として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.83 (
dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz,
1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18
(d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz
, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47
(d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H
), 5.60 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
(実施例OO)
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピ
ラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、120mg、3.3mmol)を、(2)(140mg、1.47m
mol)のTHF(10mL)溶液にN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を10分
間撹拌し、次に5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(1)(190m
g、1.41mmol)を添加した。混合物を50℃にてN2(ガス)の下で24時間加
熱した。
LCMS(ES):実測値194.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピ
ラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、120mg、3.3mmol)を、(2)(140mg、1.47m
mol)のTHF(10mL)溶液にN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を10分
間撹拌し、次に5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(1)(190m
g、1.41mmol)を添加した。混合物を50℃にてN2(ガス)の下で24時間加
熱した。
LCMS(ES):実測値194.0[M+H]+。
この混合物に、MeCN(10mL)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(4
00mg、1.74mmol)および炭酸カリウム(350mg、1.65mmol)を
添加した。次に、50℃での加熱を2時間継続した。冷却して、混合物をH2O(10m
L)とEtOAc(3×20mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油(petrol)/EtOAc(1:
0〜1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(
300mg、2ステップにわたって60%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.55−8.
77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9
Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s,
2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.0[M+H]+。
00mg、1.74mmol)および炭酸カリウム(350mg、1.65mmol)を
添加した。次に、50℃での加熱を2時間継続した。冷却して、混合物をH2O(10m
L)とEtOAc(3×20mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油(petrol)/EtOAc(1:
0〜1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(
300mg、2ステップにわたって60%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.55−8.
77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9
Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s,
2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(174m
g、0.51mmol)の溶液を、70℃で8時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例OOを得た(44mg、25%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.45−1
0.94 (m, 1H), 9.43−8.80 (m, 1H), 8.70 (d
, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8
.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (
s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値343.0[M+H]+。
g、0.51mmol)の溶液を、70℃で8時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例OOを得た(44mg、25%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.45−1
0.94 (m, 1H), 9.43−8.80 (m, 1H), 8.70 (d
, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8
.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (
s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値343.0[M+H]+。
(実施例PP)
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ]メチル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.34g、6.51mmol)、4−メトキシピリジン
−2−アミン(2)(0.85g、6.83mmol)、Cs2CO3(4.24g、1
3.01mmol)およびキサントホス(0.17g、0.29mmol)のジオキサン
(22mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージし、次にPd2(dba)3(0.
12g、0.13mmol)を添加し、約5分間再びパージし、反応物を4時間90℃に
加熱した。室温に冷却して、混合物をH2O(150mL)とEtOAc(3×120m
L)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(9:1〜0:1)を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、(3)(809mg、61%)を黄色の固体とし
て得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.70 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.11−8.22 (m, 3H), 8.08
(d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H)
, 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s,
3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)
アミノ]メチル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.34g、6.51mmol)、4−メトキシピリジン
−2−アミン(2)(0.85g、6.83mmol)、Cs2CO3(4.24g、1
3.01mmol)およびキサントホス(0.17g、0.29mmol)のジオキサン
(22mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージし、次にPd2(dba)3(0.
12g、0.13mmol)を添加し、約5分間再びパージし、反応物を4時間90℃に
加熱した。室温に冷却して、混合物をH2O(150mL)とEtOAc(3×120m
L)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(9:1〜0:1)を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、(3)(809mg、61%)を黄色の固体とし
て得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.70 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.11−8.22 (m, 3H), 8.08
(d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H)
, 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s,
3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
NaH(60%、42mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.99m
mol)のDMF(7mL)溶液に室温においてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を30分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フル
オロベンゾエート(249mg、1.09mmol)を添加した。反応物を、N2(ガス
)の下で2時間70℃に加熱し、次に終夜室温にした。反応物を室温に冷却し、H2O(
150mL)とEtOAc(2×100mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2
SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1
:0〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)
(173mg、50%)を粘性の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.63 (
dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14−8.22 (m, 2H), 8.0
1 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H
), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1
Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.
46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
mol)のDMF(7mL)溶液に室温においてN2(ガス)の下で添加した。反応混合
物を30分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フル
オロベンゾエート(249mg、1.09mmol)を添加した。反応物を、N2(ガス
)の下で2時間70℃に加熱し、次に終夜室温にした。反応物を室温に冷却し、H2O(
150mL)とEtOAc(2×100mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2
SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1
:0〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)
(173mg、50%)を粘性の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.63 (
dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14−8.22 (m, 2H), 8.0
1 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H
), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1
Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.
46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(173m
g、0.49mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例PP(15mg、9%)を得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.46 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=
2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42
(d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H),
6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2
H), 3.82 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
g、0.49mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣
を逆相HPLCによって精製して、実施例PP(15mg、9%)を得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.46 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=
2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42
(d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H),
6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2
H), 3.82 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
(実施例QQ)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジ
ン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
メチル4−(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(1.47g、7.3mmol)のD
MSO(14mL)溶液に、2−ヨードピラジン(1g、4.9mmol)を添加し、そ
の後K2CO3(1.7g、12.1mmol)をAr(ガス)下で添加した。2分間激
しく撹拌した後、CuI(46mg、0.2mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹
拌した。それをEtOAc(150mL)と50%ブライン(50mL)の間で分配し、
有機層を分離し、水相をEtOAc(2×15mL)で抽出した後、合わせた有機相を5
0%ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣
を、ヘキサン/EtOAc(7:3〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、(3)(670mg、57%)を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d)δH ppm: 7.76−8.
11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.01−
5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.9
2 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジ
ン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
メチル4−(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(1.47g、7.3mmol)のD
MSO(14mL)溶液に、2−ヨードピラジン(1g、4.9mmol)を添加し、そ
の後K2CO3(1.7g、12.1mmol)をAr(ガス)下で添加した。2分間激
しく撹拌した後、CuI(46mg、0.2mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹
拌した。それをEtOAc(150mL)と50%ブライン(50mL)の間で分配し、
有機層を分離し、水相をEtOAc(2×15mL)で抽出した後、合わせた有機相を5
0%ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣
を、ヘキサン/EtOAc(7:3〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、(3)(670mg、57%)を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム−d)δH ppm: 7.76−8.
11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.01−
5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.9
2 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
化合物(2)(60mg、0.25mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.
01mmol)、(±)−BINAP(15mg、0.025mmol)およびCs2C
O3(241mg、0.74mmol)に、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピ
ラジン(90mg、0.49mmol)のジオキサン(2mL)溶液をAr(ガス)下で
添加した。反応混合物を90℃で4時間加熱し、次に一晩かけて室温まで冷却した。次に
、EtOAc(15mL)、水(4mL)およびブライン(2mL)を添加し、有機相を
分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgS
O4)、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た(153mg)。残渣を、CH2Cl2/M
eOH(1:1、10mL)に溶解させることによって捕捉し、その後MP−TMT(3
70mg、0.68mmol/g)を添加した。混合物を24時間かき混ぜた後、樹脂を
濾別し、CH2Cl2/MeOH(1:1、2×5mL)で洗浄した。次に、濾液を真空
中で濃縮して、粗製(3)(132mg)を褐色の固体として得、それを次のステップで
直接使用した。
01mmol)、(±)−BINAP(15mg、0.025mmol)およびCs2C
O3(241mg、0.74mmol)に、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピ
ラジン(90mg、0.49mmol)のジオキサン(2mL)溶液をAr(ガス)下で
添加した。反応混合物を90℃で4時間加熱し、次に一晩かけて室温まで冷却した。次に
、EtOAc(15mL)、水(4mL)およびブライン(2mL)を添加し、有機相を
分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgS
O4)、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た(153mg)。残渣を、CH2Cl2/M
eOH(1:1、10mL)に溶解させることによって捕捉し、その後MP−TMT(3
70mg、0.68mmol/g)を添加した。混合物を24時間かき混ぜた後、樹脂を
濾別し、CH2Cl2/MeOH(1:1、2×5mL)で洗浄した。次に、濾液を真空
中で濃縮して、粗製(3)(132mg)を褐色の固体として得、それを次のステップで
直接使用した。
粗製(3)(合計132mg、最大0.25mmolを含有する)のTHF/MeOH
(1:1、4mL)溶液に、NH2OH溶液(50%wt、H2O、306μL、5mm
ol)を添加した後、NaOH(6M、83μL、0.5mmol)を添加した。室温で
50分間撹拌した後、KHSO4(1M、2mL)、水(5mL)およびCH2Cl2(
6mL)を添加した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。Me
CN/H2O(19:1〜1:1)を用いる逆相C−18クロマトグラフィーによって精
製して、実施例QQ(81mg、2ステップにわたって83%)を淡褐色の固体として得
た。
1H NMR (DMSO−d6)δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.
88 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42
(dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6Hz
, 1H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.27 (d, J
=8.3Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値391.1[M+H]+。
(1:1、4mL)溶液に、NH2OH溶液(50%wt、H2O、306μL、5mm
ol)を添加した後、NaOH(6M、83μL、0.5mmol)を添加した。室温で
50分間撹拌した後、KHSO4(1M、2mL)、水(5mL)およびCH2Cl2(
6mL)を添加した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。Me
CN/H2O(19:1〜1:1)を用いる逆相C−18クロマトグラフィーによって精
製して、実施例QQ(81mg、2ステップにわたって83%)を淡褐色の固体として得
た。
1H NMR (DMSO−d6)δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.
88 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42
(dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6Hz
, 1H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.27 (d, J
=8.3Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値391.1[M+H]+。
(実施例RR)
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2
−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2,4−ジブロモピリジン(1)(5.0g、21.1mmol)、ピラジン−2−ア
ミン(2)(2.21g、23.22mmol)、Cs2CO3(15.1g、46.4
mmol)およびキサントホス(611mg、1.05mmol)の混合物を、ジオキサ
ン(50mL)中に懸濁させた。混合物をN2(ガス)で1分間フラッシュした後、Pd
2(dba)3(386mg、0.422mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)
で再びフラッシュし、それを終夜90℃に加熱した。冷却して、混合物をH2O(150
mL)とEtOAc(3×150mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(
9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3
)(2.6g、49%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.74 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=
5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63
(s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値251.0〜253.0[M+H]+。
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2
−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2,4−ジブロモピリジン(1)(5.0g、21.1mmol)、ピラジン−2−ア
ミン(2)(2.21g、23.22mmol)、Cs2CO3(15.1g、46.4
mmol)およびキサントホス(611mg、1.05mmol)の混合物を、ジオキサ
ン(50mL)中に懸濁させた。混合物をN2(ガス)で1分間フラッシュした後、Pd
2(dba)3(386mg、0.422mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)
で再びフラッシュし、それを終夜90℃に加熱した。冷却して、混合物をH2O(150
mL)とEtOAc(3×150mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(
9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3
)(2.6g、49%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.74 (
d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz,
1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=
5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63
(s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値251.0〜253.0[M+H]+。
0℃に冷却した(3)(1.08g、4.3mmol)のDMF(15mL)溶液に、
N2(ガス)の下でNaH(60%、206mg、5.16mmol)を添加した。混合
物を30分間撹拌した。次に、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.08g、
4.73mmol)のDMF(5mL)溶液を添加し、混合物を1.5時間50℃に加熱
した。冷却して、反応物をH2O(150mL)とEtOAc(3×150mL)の間で
分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、(4)(915mg、53%)を白色の固体として
得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.66 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz,
1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=
2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H),
7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2
H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値399.0〜401.0[M+H]+。
N2(ガス)の下でNaH(60%、206mg、5.16mmol)を添加した。混合
物を30分間撹拌した。次に、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.08g、
4.73mmol)のDMF(5mL)溶液を添加し、混合物を1.5時間50℃に加熱
した。冷却して、反応物をH2O(150mL)とEtOAc(3×150mL)の間で
分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、(4)(915mg、53%)を白色の固体として
得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム−d),δH ppm: 8.66 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz,
1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=
2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H),
7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2
H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値399.0〜401.0[M+H]+。
DMF(4mL)およびH2O(1mL)中の(4)(200mg、0.50mmol
)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326
mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol
)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大
90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で72時間沈
降させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、(5)を褐色の固体として得た(2
19mg、定量的)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (
s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25−8.28
(m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d
, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7
.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H)
, 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4H
z, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s,
2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326
mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol
)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大
90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で72時間沈
降させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、(5)を褐色の固体として得た(2
19mg、定量的)。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.54 (
s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25−8.28
(m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d
, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7
.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H)
, 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4H
z, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s,
2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
0.85MでNH2OHを含むMeOH(5mL)中の、(5)(219mg、0.5
3mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆
相分取HPLCによって精製して、実施例RR(19mg、8%)を薄黄色の固体として
得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.63 (d
, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8
.27−8.28 (m, 1H), 8.26−8.27 (m, 1H), 8.0
7 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H
), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H),
7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=
8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36
(s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
3mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆
相分取HPLCによって精製して、実施例RR(19mg、8%)を薄黄色の固体として
得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.63 (d
, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8
.27−8.28 (m, 1H), 8.26−8.27 (m, 1H), 8.0
7 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H
), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H),
7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=
8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36
(s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
(実施例SS)
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2
−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
DMF(4mL)およびH2O(1mL)中の(4)(200mg、0.50mmol
)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326
mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol
)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大
90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で3時間沈降
させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタ
ン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜7:3)を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5)(82mg、40
%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.60 (
s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d,
J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.9
7 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H
), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H),
7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81−6.84 (m, 1H)
, 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3
H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2
−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
DMF(4mL)およびH2O(1mL)中の(4)(200mg、0.50mmol
)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)
ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326
mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol
)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大
90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で3時間沈降
させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタ
ン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜7:3)を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5)(82mg、40
%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.60 (
s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d,
J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.9
7 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H
), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H),
7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81−6.84 (m, 1H)
, 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3
H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
0.85MでNH2OHを含むMeOH(5mL)中の、(5)(82mg、0.20
mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相
分取HPLCによって精製して、実施例SS(19mg、8%)を白色の固体として得た
。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.59 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H),
8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=
2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d,
J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1
H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s
, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相
分取HPLCによって精製して、実施例SS(19mg、8%)を白色の固体として得た
。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 8.59 (
d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H),
8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=
2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d,
J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1
H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s
, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
(実施例TT)
N−ヒドロキシ−4−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピリジン
−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]ベンズアミド
DMF(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(4)(120mg、0.3mmo
l)、N−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピ
リジン−2−アミン(84mg、0.36mmol)およびCs2CO3(196mg、
0.6mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添
加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間にわたって最大90℃
に加熱した。冷却して、H2O(10mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。濾過
し、MeCN(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、黒色の固体を得、それを分取HPLC
によって精製して、(5)(80mg、59%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.70 (d
, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8
.29 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2
.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.87 (
d, J=8.4Hz, 2H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.50
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4H
z, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 6.6
5−6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2Hz, 1H), 5
.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.
9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値427.5[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピリジン
−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]ベンズアミド
DMF(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(4)(120mg、0.3mmo
l)、N−メチル−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピ
リジン−2−アミン(84mg、0.36mmol)およびCs2CO3(196mg、
0.6mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添
加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間にわたって最大90℃
に加熱した。冷却して、H2O(10mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。濾過
し、MeCN(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、黒色の固体を得、それを分取HPLC
によって精製して、(5)(80mg、59%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 8.70 (d
, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8
.29 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=2
.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.87 (
d, J=8.4Hz, 2H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.50
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4H
z, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 6.6
5−6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2Hz, 1H), 5
.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.
9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値427.5[M+H]+。
(5)(80mg、0.20mmol)のMeOH/THF(1:1、2mL)溶液に
、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.11mL、3.75mmol)を添
加した後、6NのNaOH(63μL、0.38mmol)を添加した。混合物を室温で
3時間撹拌した。次に、1MのKHSO4(2mL)を添加した後、H2O(6mL)を
添加した。それをIPA/クロロホルム(1:2、3×20mL)で抽出した。
、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.11mL、3.75mmol)を添
加した後、6NのNaOH(63μL、0.38mmol)を添加した。混合物を室温で
3時間撹拌した。次に、1MのKHSO4(2mL)を添加した後、H2O(6mL)を
添加した。それをIPA/クロロホルム(1:2、3×20mL)で抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。分取HPLCによって精製して、実施例TT(21mg、25%)を薄橙色の固
体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 11.08
(br.s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4Hz, 1H)
, 8.39 (dd, J=5.0, 1.4Hz), 8.28−8.32 (m,
1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6Hz, 1H), 8.07
(dd, J=5.2, 3.3Hz, 1H), 7.63−7.67 (m, 1H
), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (m, 1H),
7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz,
1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6
.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5Hz), 6.66 (d, J
=9.1Hz, 1H), 6.58−6.63 (m, 1H), 5.51 (m,
1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値428.2[M+H]+。
縮した。分取HPLCによって精製して、実施例TT(21mg、25%)を薄橙色の固
体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール−d4),δH ppm: 11.08
(br.s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4Hz, 1H)
, 8.39 (dd, J=5.0, 1.4Hz), 8.28−8.32 (m,
1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6Hz, 1H), 8.07
(dd, J=5.2, 3.3Hz, 1H), 7.63−7.67 (m, 1H
), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (m, 1H),
7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz,
1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6
.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5Hz), 6.66 (d, J
=9.1Hz, 1H), 6.58−6.63 (m, 1H), 5.51 (m,
1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.9Hz, 3H).
LCMS(ES):実測値428.2[M+H]+。
(実施例UU)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[5−(ピリジン−4−イル)ピリジ
ン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
DMF(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(4)(120mg、0.3mmo
l)、(ピリジン−4−イル)ボロン酸(49mg、0.36mmol)およびCs2C
O3(196mg、0.6mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(35mg、0.
03mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間に
わたって最大90℃に加熱した。冷却して、H2O(10mL)を添加し、反応物を20
分間撹拌した。濾過した後、ガム状物を得、それを分取HPLCによって精製し、次にS
CXカラムによって精製して、(5)(82mg、65%)を無色の油状物として得た。
LCMS(ES):実測値398.5[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[5−(ピリジン−4−イル)ピリジ
ン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
DMF(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(4)(120mg、0.3mmo
l)、(ピリジン−4−イル)ボロン酸(49mg、0.36mmol)およびCs2C
O3(196mg、0.6mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(35mg、0.
03mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間に
わたって最大90℃に加熱した。冷却して、H2O(10mL)を添加し、反応物を20
分間撹拌した。濾過した後、ガム状物を得、それを分取HPLCによって精製し、次にS
CXカラムによって精製して、(5)(82mg、65%)を無色の油状物として得た。
LCMS(ES):実測値398.5[M+H]+。
(5)(82mg、0.21mmol)のMeOH/THF(1:1、2mL)溶液に
、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.15mL、0.42mmol)を添
加した後、6NのNaOH(80μL、0.42mmol)を添加した。混合物を室温で
2時間撹拌した。
、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.15mL、0.42mmol)を添
加した後、6NのNaOH(80μL、0.42mmol)を添加した。混合物を室温で
2時間撹拌した。
次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、実施例U
U(39mg、48%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.05 (
br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68−8.7
1 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.28−8
.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.72
−7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.
47 (dd, J=5.2, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.
0Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値399.4[M+H]+。
U(39mg、48%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO−d6),δH ppm: 11.05 (
br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68−8.7
1 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.28−8
.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.72
−7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.
47 (dd, J=5.2, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.
0Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値399.4[M+H]+。
生化学アッセイおよびデータ
1)アッセイ
i.生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性HDAC1〜11に対する活性を、アセチル化AMC標識ペプチド
基質を使用することによって評価した。すべてのクラスIおよびIIbのHDACでは、
基質RHKKAcを使用し、HDAC8では、使用した基質は、RHKAcKAcであっ
た。クラスIIaのHDAC(HDAC4、5、7、9)に対する活性は、クラスIIa
に特異的な基質であるアセチル−Lys(トリフルオロアセチル)−AMCを使用して決
定した(Lahmら、2007年、PNAS、104巻、17335〜17340頁)。
すべてのアッセイを、AMC標識基質および展開剤の組合せに基づいて行う。
1)アッセイ
i.生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性HDAC1〜11に対する活性を、アセチル化AMC標識ペプチド
基質を使用することによって評価した。すべてのクラスIおよびIIbのHDACでは、
基質RHKKAcを使用し、HDAC8では、使用した基質は、RHKAcKAcであっ
た。クラスIIaのHDAC(HDAC4、5、7、9)に対する活性は、クラスIIa
に特異的な基質であるアセチル−Lys(トリフルオロアセチル)−AMCを使用して決
定した(Lahmら、2007年、PNAS、104巻、17335〜17340頁)。
すべてのアッセイを、AMC標識基質および展開剤の組合せに基づいて行う。
プロトコルは、2ステップ反応を含んでいた。第1に、アセチル化リジン側鎖を有する
基質を、HDAC活性を含有する試料と共にインキュベートして脱アセチル化生成物を生
成し、次にそれを第2のステップにおいて展開剤を添加することによって消化して、脱ア
セチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
基質を、HDAC活性を含有する試料と共にインキュベートして脱アセチル化生成物を生
成し、次にそれを第2のステップにおいて展開剤を添加することによって消化して、脱ア
セチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
ii.酵素
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC1(GenBank受託番号
NM_004964)、C末端HisタグおよびC末端FLAGタグを有する全長、MW
=56kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC1(GenBank受託番号
NM_004964)、C末端HisタグおよびC末端FLAGタグを有する全長、MW
=56kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC2(GenBank受託番号
NM_001527)、C末端Hisタグを有する全長、MW=56kDa。
NM_001527)、C末端Hisタグを有する全長、MW=56kDa。
バキュロウイルス発現系において共発現する、ヒトHDAC3(GenBank受託番
号NM_003883)、C末端Hisタグを有する全長、MW=49.7kDa、およ
びヒトNCOR2(アミノ酸395〜489)(GenBank受託番号NM_0063
12)、N末端GSTタグ、MW=37.6kDaの複合体。
号NM_003883)、C末端Hisタグを有する全長、MW=49.7kDa、およ
びヒトNCOR2(アミノ酸395〜489)(GenBank受託番号NM_0063
12)、N末端GSTタグ、MW=37.6kDaの複合体。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC4(GenBank受託番号
NM_006037)、N末端GSTタグを有するアミノ酸627〜1085、MW=7
5.2kDa。
NM_006037)、N末端GSTタグを有するアミノ酸627〜1085、MW=7
5.2kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC5(GenBank受託番号
NM_005474)、N末端GSTタグを有する全長、MW=150kDa。
NM_005474)、N末端GSTタグを有する全長、MW=150kDa。
組換えヒトHDAC6(GenBank受託番号BC069243)、全長、MW=1
80kDaを、N末端GSTタグを使用してSf9昆虫細胞のバキュロウイルスによって
発現させた。
80kDaを、N末端GSTタグを使用してSf9昆虫細胞のバキュロウイルスによって
発現させた。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC7(GenBank受託番号
AY302468)、N末端GSTタグを有する(a.a.518〜端部)、MW=78
kDa。
AY302468)、N末端GSTタグを有する(a.a.518〜端部)、MW=78
kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC8(GenBank受託番号
NM_018486)、C末端Hisタグを有する全長、MW=46.4kDa。
NM_018486)、C末端Hisタグを有する全長、MW=46.4kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC9(GenBank受託番号
NM_178423)、C末端Hisタグを有するアミノ酸604〜1066、MW=5
0.7kDa。
NM_178423)、C末端Hisタグを有するアミノ酸604〜1066、MW=5
0.7kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグおよびC末端Hisタグ
を有するヒトHDAC10(a.a.1〜481)、GenBank受託番号NM_03
2019、MW=78kDa。
を有するヒトHDAC10(a.a.1〜481)、GenBank受託番号NM_03
2019、MW=78kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグを有するヒトHDAC1
1(全長)(GenBank受託番号NM_024827)、MW=66kDa。
1(全長)(GenBank受託番号NM_024827)、MW=66kDa。
iii.反応条件
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaC
l、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよび
DMSOを添加する。
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaC
l、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよび
DMSOを添加する。
HDAC1:2.68nMのHDAC1および50mMのHDAC基質が、最終的に1
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC2:3.33nMのHDAC2および50mMのHDAC基質が、最終的に1
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC3:1.13nMのHDAC3および50mMのHDAC基質が、最終的に1
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC6:0.56nMのHDAC6および50mMのHDAC基質が、最終的に1
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC8:46.4nMのHDAC8および50mMのHDAC8基質が、最終的に
1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする
。
1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする
。
HDAC10:96.15nMのHDAC10および50mMのHDAC基質が、最終
的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベート
する。
的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベート
する。
HDAC11:227.27nMのHDAC11および50mMのHDAC基質が、最
終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベー
トする。
終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベー
トする。
クラスIIaのHDACでは、アッセイバッファーは同じである。
他の反応条件は、以下の通りである。
HDAC4:0.03nMのHDAC4および50mMのクラスIIaのHDAC基質
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
HDAC5:0.67nMのHDAC5および50mMのクラスIIaのHDAC基質
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
HDAC7:0.26nMのHDAC7および50mMのクラスIIaのHDAC基質
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
HDAC9:2.37nMのHDAC9および50mMのクラスIIaのHDAC基質
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
が、最終的に1%のDMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキ
ュベートする。
対照インヒビター:トリコスタチンA(TSA)
蛍光脱アセチル化標準:Biomol、カタログ番号KI−142;
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で2.5μM蛍光脱アセチル化標準に添加
する。6μL中に10用量。
蛍光脱アセチル化標準:Biomol、カタログ番号KI−142;
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で2.5μM蛍光脱アセチル化標準に添加
する。6μL中に10用量。
蛍光バックグラウンド対照については、化合物をアッセイ濃度で50mMのHDAC基
質に添加する。6μL中に10用量。
質に添加する。6μL中に10用量。
次に、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物のデータシグナルから減算する。
最適な結果を得るには、変換率(%)は5%〜15%の間でなくてはならない。
iv.アッセイ手順
段階1:HDAC酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチ
ル化する。
段階2:展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を
生じさせる。検出:360/460Ex/Em。
段階1:HDAC酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチ
ル化する。
段階2:展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を
生じさせる。検出:360/460Ex/Em。
2)HDAC酵素の阻害
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各R’は、独立に、HおよびQR 1 から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO 2 、NH、S、SO、SO 2 またはOから選択され、
各R 1 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 2 〜C 10 アルケニル、C 2 〜C 10
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 10 シクロアルキル、ハロゲン、C 1
〜C 10 アルキルアリール、C 1 〜C 10 アルキルヘテロアリールまたはC 1 〜C 10 ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R 2 は、独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 3 は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒ
ドロキシアルキル、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1 〜
C 3 モノアルキルアミノ、C 1 〜C 3 ビスアルキルアミノ、C 1 〜C 3 アシルアミノ、C
1 〜C 3 アミノアルキル、モノ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、ビス
(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 −アシルアミノ、C 1 〜
C 3 アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、C 1 〜C 3 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミ
ノカルボニル、ビスC 1 〜C 3 アルキルアミノカルボニル、−SO 3 H、C 1 〜C 3 アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミノスルホニルおよびビ
スC 1 〜C 3 −アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Wが、
から選択され、R 1 が項目1に定義の通りであり、Pr 2 が、Hまたはチオール保護基で
あり、Zが、O、SまたはNHから選択され、Tが、NまたはCHである、項目1に記載
の化合物。
(項目3)
Wが、−CONHOHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
各Lが、独立に、任意選択的にベンゼンと縮合している5員または6員の窒素含有ヘテ
ロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、前記Nに直接結合している原子が
炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、先行する項目
のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Lが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾ
リル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルま
たはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくはLが、独立に、ピリジルおよびピ
ラジニルから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1個のL基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミ
ダゾリルであり、好ましくは少なくとも1個のL基が、ピリジルまたはピラジニルである
、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、先
行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1個の、好ましくは両方のR 2 が、Hである、先行する項目のいずれかに記
載の化合物。
(項目10)
Lに結合しているR’が、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルまたはO−(C 1 〜C 1
0 アルキル)、ハロゲン、C 1 〜C 10 ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロ
メチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1個のR’が、H、ハロゲン、CF 3 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンで任
意選択的に置換されているアリール、ハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリ
ールまたはヘテロシクロアルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
Lに結合しているR’の少なくとも1個が、ヘテロシクロアルキルである、先行する項
目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 3 に結合しているR’が、水素またはハロゲンである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
少なくとも1個のR’が、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒドロキシルで任意選択的
に置換されているC 1 〜C 6 アルキルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
少なくとも1個のR’が、ハロゲンで任意選択的に置換されているC 1 〜C 6 アルキル
である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
本明細書に例示されている、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
治療に使用するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態の処置または防止に使用
するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン
症、サラセミア、鎌状赤血球病、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、MDS
、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ル
ビンスタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−
1アンチトリプシン欠損症である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞
リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態(特に、乾癬、座瘡または湿疹)、筋骨
格炎症状態(特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節
症)、または胃腸管炎症状態(特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または
過敏性腸症候群)である、項目18または項目19に記載の化合物。
(項目21)
創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するため
の、項目1から16のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
項目1から16のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアまたは
希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目23)
HDACによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐
次的に使用するための、(a)項目1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)
HDACの別のインヒビターを含有する生成物。
(項目24)
がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a
)項目1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)別の化学療法剤または抗新生
物剤を含有する生成物。
(項目25)
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態を処置する方法であって
、薬学的に有効な量の、先行する項目のいずれかに記載の化合物、組成物または生成物を
投与することを含む、方法。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各R’は、独立に、HおよびQR 1 から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO 2 、NH、S、SO、SO 2 またはOから選択され、
各R 1 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 2 〜C 10 アルケニル、C 2 〜C 10
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C 1 〜C 10 シクロアルキル、ハロゲン、C 1
〜C 10 アルキルアリール、C 1 〜C 10 アルキルヘテロアリールまたはC 1 〜C 10 ヘ
テロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R 2 は、独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 3 は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒ
ドロキシアルキル、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1 〜
C 3 モノアルキルアミノ、C 1 〜C 3 ビスアルキルアミノ、C 1 〜C 3 アシルアミノ、C
1 〜C 3 アミノアルキル、モノ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、ビス
(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 −アシルアミノ、C 1 〜
C 3 アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、C 1 〜C 3 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミ
ノカルボニル、ビスC 1 〜C 3 アルキルアミノカルボニル、−SO 3 H、C 1 〜C 3 アル
キルスルホニル、アミノスルホニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミノスルホニルおよびビ
スC 1 〜C 3 −アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されて
いてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒド
ロキシルで置換されていてもよい、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Wが、
から選択され、R 1 が項目1に定義の通りであり、Pr 2 が、Hまたはチオール保護基で
あり、Zが、O、SまたはNHから選択され、Tが、NまたはCHである、項目1に記載
の化合物。
(項目3)
Wが、−CONHOHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
各Lが、独立に、任意選択的にベンゼンと縮合している5員または6員の窒素含有ヘテ
ロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、前記Nに直接結合している原子が
炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、先行する項目
のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Lが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾ
リル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルま
たはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくはLが、独立に、ピリジルおよびピ
ラジニルから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1個のL基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミ
ダゾリルであり、好ましくは少なくとも1個のL基が、ピリジルまたはピラジニルである
、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、先
行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1個の、好ましくは両方のR 2 が、Hである、先行する項目のいずれかに記
載の化合物。
(項目10)
Lに結合しているR’が、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルまたはO−(C 1 〜C 1
0 アルキル)、ハロゲン、C 1 〜C 10 ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロ
メチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1個のR’が、H、ハロゲン、CF 3 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンで任
意選択的に置換されているアリール、ハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリ
ールまたはヘテロシクロアルキルである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
Lに結合しているR’の少なくとも1個が、ヘテロシクロアルキルである、先行する項
目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 3 に結合しているR’が、水素またはハロゲンである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
少なくとも1個のR’が、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒドロキシルで任意選択的
に置換されているC 1 〜C 6 アルキルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
少なくとも1個のR’が、ハロゲンで任意選択的に置換されているC 1 〜C 6 アルキル
である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
本明細書に例示されている、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
治療に使用するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態の処置または防止に使用
するための、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン
症、サラセミア、鎌状赤血球病、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、MDS
、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ル
ビンスタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−
1アンチトリプシン欠損症である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞
リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態(特に、乾癬、座瘡または湿疹)、筋骨
格炎症状態(特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節
症)、または胃腸管炎症状態(特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または
過敏性腸症候群)である、項目18または項目19に記載の化合物。
(項目21)
創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するため
の、項目1から16のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
項目1から16のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアまたは
希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目23)
HDACによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐
次的に使用するための、(a)項目1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)
HDACの別のインヒビターを含有する生成物。
(項目24)
がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a
)項目1から16のいずれかに記載の化合物、および(b)別の化学療法剤または抗新生
物剤を含有する生成物。
(項目25)
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態を処置する方法であって
、薬学的に有効な量の、先行する項目のいずれかに記載の化合物、組成物または生成物を
投与することを含む、方法。
Claims (32)
- 以下の式(I)の化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、QR 1 で必要に応じて置換され、
R 3 は、アリールまたはヘテロアリールであり、QR 1 で必要に応じて置換され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO 2 、NH、S、SO、SO 2 またはOから選択され、
各R 1 は、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキル、C 2 〜C 10 アルケニル、C 2 〜C 10 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 シクロアルキル、ハロゲン、C 1 〜C 10 アルキルアリール、C 1 〜C 10 アルキルヘテロアリールまたはC 3 〜C 10 ヘテロシクロアルキルから選択され、
Wは、構造:
の亜鉛結合基−CONHOHであり、
各R 2 は、独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
各アリールまたは各ヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキル、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1 〜C 3 モノアルキルアミノ、C 1 〜C 3 ビスアルキルアミノ、C 1 〜C 3 アシルアミノ、C 1 〜C 3 アミノアルキル、モノ(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、ビス(C 1 〜C 3 アルキル)アミノC 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 −アシルアミノ、C 1 〜C 3 アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C 1 〜C 3 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミノカルボニル、ビスC 1 〜C 3 アルキルアミノカルボニル、−SO 3 H、C 1 〜C 3 アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC 1 〜C 3 アルキルアミノスルホニルおよびビスC 1 〜C 3 −アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、
各アルキル、各アルケニルまたは各アルキニルは、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ただし、式(II)の化合物
または薬学的に許容されるその塩
[式中、
各L’は、独立に、非置換6員窒素含有ヘテロアリールから選択され、
W’は、−CONHOHであり、
各R 2 ’は、水素であり、
R 3 ’は、フェニレンであり、ここで、R 3 は、非置換であるかまたは1個のフッ素で置
換される]が、本発明の範囲内ではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 各Lが、独立に、必要に応じてベンゼンと縮合している5員または6員の窒素含有ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 各Lが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから選択される、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 各Lが、独立に、ピリジルおよびピラジニルから選択される、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のL基において、前記Nに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 両方のL基において、前記Nに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、前記炭素に直接結合している、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のL基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のL基が、ピリジルまたはピラジニルである、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R 3 が、フェニレン、ハロゲンで置換されているフェニレン、ピリジニレン、またはハロゲンで置換されているピリジニレンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R 3 が、フェニレン、またはハロゲンで置換されているフェニレンである、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のR 2 が、Hである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 両方のR 2 が、Hである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lに結合しているQR 1 が、独立に、H、C 1 〜C 10 アルキルまたはO−(C 1 〜C 10 アルキル)、ハロゲン、C 3 〜C 10 ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のQR 1 が、H、ハロゲン、CF 3 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンで必要に応じて置換されているアリール、ハロゲンで必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lに結合しているQR 1 の少なくとも1個が、ヘテロシクロアルキルである、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R 3 に結合しているQR 1 が、水素またはハロゲンである、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のQR 1 が、ハロゲン、NH 2 、NO 2 またはヒドロキシルで必要に応じて置換されているC 1 〜C 6 アルキルである、請求項15に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 少なくとも1個のQR 1 が、ハロゲンで必要に応じて置換されているC 1 〜C 6 アルキルである、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 各Qが、独立して、結合またはOから選択され、
各R 1 が、独立して、H、C 1 〜C 10 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 シクロアルキル、ハロゲン、C 1 〜C 10 アルキルアリール、C 1 〜C 10 アルキルヘテロアリール、またはC 3 〜C 10 ヘテロシクロアルキルから選択され、
各L基が、独立して、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリル、またはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、そして
R 3 が、フェニレンである、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−[({5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピリジン−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[5−(ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療に使用するための組成物であって、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態の処置または防止に使用するための組成物であって、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球病、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠損症である、請求項22に記載の組成物。
- 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態、筋骨格炎症状態、または胃腸管炎症状態である、請求項22または23に記載の組成物。
- 前記皮膚炎症状態が、乾癬、座瘡または湿疹である、請求項24に記載の組成物。
- 前記筋骨格炎症状態が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症である、請求項23に記載の組成物。
- 前記胃腸管炎症状態が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群である、請求項23に記載の組成物。
- 創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するための組成物であって、請求項1から20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 請求項1から20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
- HDACによって媒介される状態の処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a)請求項1から20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および(b)HDACの別のインヒビターを含有する生成物。
- がんの処置または防止において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、(a)請求項1から20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および(b)別の化学療法剤または抗新生物剤を含有する生成物。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態を処置するために使用される、請求項1から20のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、請求項21から29のいずれかに記載の組成物または請求項30もしくは31に記載の生成物。
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