JP2019517509A - ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む組合せ - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む組合せ Download PDF

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スティーブン ジョセフ シャトルワース，
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アンドリュー デイビッド ホエール，
アンドリュー デイビッド ホエール，
ルーシー メアリー コールマン，
ルーシー メアリー コールマン，
ヘレン ルイーズ ロジャース，
ヘレン ルイーズ ロジャース，
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤の組合せに関する。

Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のインヒビターとして作用する化合物を、他の特異的な抗腫瘍化合物と組み合わせて含む新規な組合せに関する。このような組合せは、がんの治療に有用である。
発明の背景
ＨＤＡＣは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、ＨＤＡＣによってリジンがそのプロトン化状態に戻され（これは真核生物転写調節の包括的機構である）、その結果ヌクレオソーム中にＤＮＡが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、ＨＤＡＣを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
本発明は、ある特定のＨＤＡＣインヒビターおよびある特定の他の抗腫瘍化合物の組合せに部分的に関する。これらの組合せは、相乗作用を示すことができ、したがって、個々の構成成分に関して改善をもたらすことができる。例えば、これらの組合せは、投与されるべき用量を低減することができる。本発明は、本明細書に提示されるデータに部分的に基づく。
本明細書に開示される、ある特定のＨＤＡＣインヒビターは、ＷＯ２０１４／１８１１３７にも開示されている。
本発明は、ある特定のＨＤＡＣインヒビターとある特定の抗腫瘍剤の組合せを部分的に対象とする。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2019517509
 のＨＤＡＣインヒビターまたは薬学的に許容され得るその塩［式中、
各Ｒ’は、独立に、ＨおよびＱＲ１から選択され、
各Ｑは、独立に、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから選択され、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｌは、独立に、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Ｗは、亜鉛結合基であり、
各Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい］を、
シグナル伝達経路インヒビター、腫瘍免疫療法剤、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤、プロテアソームインヒビター、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて含む、薬学的組成物である。
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分である。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよく、例えばプロピレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有している。シクロアルキルは、一価であっても二価であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基である。アルケニルラジカルは、単飽和（ｍｏｎｏ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ）であっても二飽和（ｄｉ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ）であってもよく、より好ましくは単飽和である。例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニルおよび１−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価であってもよく、例えばプロペニレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいＣ２〜Ｃ１０アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であり得る。
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニル基のそれぞれは、互いに任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、アリール、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ１０）、アリールまたはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、１０個までのハロゲン原子、またはより好ましくは５個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族ラジカル、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、これらは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
アミノは、−ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の（適宜）芳香族ラジカル、例えばチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを意味し、上記ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されている。
本発明の化合物において、ある特定のヘテロアリール基（すなわちＬおよびＲ３）は、Ｒ’に結合している。しかしこれらは、先に定義の群から選択される３個までの追加の置換基で、さらに置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ’は、ただ１個の置換基である。
本明細書で使用される場合、複素環またはヘテロシクロアルキルという用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、二環式であっても単環式であってもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。「リンカー」という用語は、本明細書では、二価を意味するために使用されている。複素環が二価のリンカーである場合、複素環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子の１個、例えばＮを介して隣接する基に結合していてもよい。複素環の例は、ピペラジンおよびモルホリンである。
複素環式環は、単飽和または二飽和であり得る。ラジカルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばＦ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから独立に選択される３個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞である−エンが続く場合がある。それは、その基が二価であり、すなわちリンカー基であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「チオール保護基」は、典型的に、
（ａ）チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ（例えばアセトキシ）、ヒドロキシおよびニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシメチル（例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル）、
（ｂ）モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保護基、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシメチル（例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
（ｃ）チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、または
（ｄ）カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル（例えばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル）
である。
本発明の好ましい基−式（Ｉ）の化合物
好ましくは、少なくとも１個のＲ２は、Ｈである。好ましくは、両方のＲ２基は、Ｈである。
基Ｗは、亜鉛キレート残基、すなわちＨＤＡＣの活性部位において亜鉛と結合することができる金属親和物質（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適切な金属親和物質は、当業者に公知である。
好ましい一実施形態では、Ｗは、
Figure 2019517509
 から選択され、Ｒ１は、請求項１に記載の通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである。
ＷがＣＯＯＲ１である場合、好ましくは、Ｒ１はハロゲンではない。より好ましくは、ＷがＣＯＯＲ１である場合、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）、−ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。好ましくは、ＷはＣＯＯＲ１ではない。より好ましくは、Ｗは、ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル） −ＮＨＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。さらにより好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−２−チオンまたはヒドロキシピリジン−２−オンである。最も好ましくは、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨである。
好ましい一実施形態では、少なくとも１個の、好ましくは両方のＬ基において、Ｘに直接結合している原子は、炭素であり、少なくとも１個の窒素原子は、該炭素に直接結合している。
一実施形態では、少なくとも１個のＬ基は、５員のヘテロアリールである。好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、６員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方のＬ基は、６員のヘテロアリールである。
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、１個のＬは、ピラジニルであり、１個のＬは、ピリジルである。好ましくは、Ｌがピリジルである場合、それはヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは任意選択的に置換されている（好ましくは置換されている）ピリジンである。
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。
好ましくは、少なくとも１個のＬ基は、ベンゼンと任意選択的に縮合している５員または６員のヘテロアリールである。
好ましくは、Ｑは、結合またはＯである。
好ましくは、Ｒ３はアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである。
好ましくは、少なくとも１個の、好ましくは両方のＲ２は、Ｈである。
好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、またはハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ素である少なくとも１個のハロゲンで置換されている。
好ましい一実施形態では、Ｒ３に結合しているＲ’は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ３は、水素またはフッ素である。より好ましくは、Ｒ３に結合しているＲ’は、水素である。好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’、好ましくはＬに結合しているＲ’の少なくとも１個は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。好ましくは、少なくとも１個のＲ’は、置換もしくは非置換アリール、またはＯ−（置換もしくは非置換アリール）である。好ましくは、少なくとも１個のＲ’は、アリールまたはＯ−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルで置換されていてもよい。上記アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。上記アリールは、一置換アリールであっても、二置換アリールであっても、三置換アリールであってもよい。
好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ’、好ましくはＬに結合しているＲ’の少なくとも１個は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール（好ましくは任意選択的に置換されているフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ’がヘテロアリールである場合、Ｒ’は、任意選択的に置換されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
一実施形態では、Ｌに結合している少なくとも１個のＲ’は、ＯＣＨ３またはＣＨ３である。好ましくは、Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１個は、ヘテロシクロアルキルである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリノである。
好ましい一実施形態では、Ｑが直接結合である場合、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル（好ましくはモルホリノ）、アリール（好ましくは任意選択的に置換されているフェニル）、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ１がヘテロアリールである場合、Ｒ１は、任意選択的に置換されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、好ましくはこれらの基は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、Ｒ’またはＲ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルである場合、これらは、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１０個までのハロゲン原子または好ましくは５個までのハロゲン原子、すなわち１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。例えば、Ｒ’またはＲ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＦ３またはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＦ２ＣＦ３であり得る。
Ｒ’は、Ｌ基の環原子のいずれか、またはＲ２基の環原子のいずれかの上で置換されていてもよい。
好ましくは、ＬおよびＲ３基は、Ｒ’以外の他の置換基を有していない。
好ましくは、Ｑは、直接結合である。
好ましくは、Ｌは、ヘテロアリール環において、Ｎ原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の他のヘテロ原子を含有する。
好ましい一実施形態では、Ｌは、
Figure 2019517509
 である。
好ましい一実施形態では、Ｌは、水素結合アクセプターであり、好ましくは水素結合ドナーではない。好ましくは、Ｌは、ＮまたはＯなどの電気陰性原子に結合している水素原子を有していない。
水素結合アクセプター／ドナーの定義は、当業者に公知である。例えば、水素結合ドナーは、ＮまたはＯなどの電気陰性原子に結合している水素を有する。例えば、水素結合アクセプターは、遊離孤立電子対を有しているＮまたはＯを有する。
好ましくは、請求項１に記載の式のＮ原子に直接結合しているＬの原子は、炭素であり、少なくとも１個の窒素原子は、上記炭素に直接結合している（好ましくは二重結合を介して）。より好ましくは、上記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
例えば、本明細書では、
Figure 2019517509
 によって表されるＨＤＡＣインヒビターが提供される
［ＡＡは、単環式の５〜６員のヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＡＡは、少なくとも１個の窒素、および必要に応じて１つまたは複数の追加のヘテロ原子を有し、
ＢＢは、１個または２個の窒素を有する単環式の５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり、
ＡＡまたはＢＢは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、ピリジニル、およびＮＲ１３Ｒ１４からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素と一緒になって、追加のヘテロ原子を必要に応じて有する５〜６員の複素環を形成し、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニルまたはピリジニルは、出現するごとにそれぞれ、１、２または３個のハロゲン；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、ＨまたはＣ１〜３アルキルである）からなる群から選択される置換基により必要に応じて置換されていてもよい］。
本発明の好ましい組合せ薬剤
式（Ｉ）のＨＤＡＣインヒビター（例えば、式（ＩＩ）または本明細書に開示される通り）は、シグナル伝達経路インヒビターと組み合わせることができる。
一部の実施形態では、シグナル伝達経路インヒビターは、以下の一覧から選択される。
ｉ．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）インヒビター（例えば、イブルチニブ、ＣＣ−２９２、ＣＮＸ−７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ−Ａ１３、ＲＮ４８６）、
ｉｉ．脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）インヒビター（例えば、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、Ｒ４０６、ＧＳ−９９７３、ピセタノール、ＰＲＴ０６２６０７）、
ｉｉｉ．ＢＭＸ非受容体チロシンキナーゼインヒビター；ＢＭＸは、Ｔｅｃファミリーのキナーゼの一員である。インヒビターには、ＢＭＸ−ＩＮ−１が含まれる、
ｉｖ．未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）インヒビター（例えば、セリチニブ、クリゾチニブ、ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、アレクチニブ、ＰＦ−０６４６３９２２、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０１６、
ｖ．成長因子受容体チロシンキナーゼを含むチロシンキナーゼの小分子インヒビターおよび該チロシンキナーゼを標的とする生物学的薬剤、例えば、
ｉ．上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ（Cetixumab）、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＡＰ２６１１３）、
ｉｉ．血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、ＡＺＤ２９３２、ドビチニブ、ＬＹ２８７４４５５、フォレチニブ、バンデタニブ、ＳＫＬＢ１００２、ＢＭＳ−７９４８３３、Ｋｉ８７５１、アパチニブ、ＡＥＥ７８８、チボザニブ、ブリバニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、レンバチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＲＡＦ２６５、ＣＹＣ１１６、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ１７３０７４、ＫＲＮ６３３、カボザンチニブ、ＺＭ３０６４１６、ゴルバチニブ、ＺＭ３２３８８１、セマキサニブ、ＳＡＲ１３１６７５、ＭＧＣＤ−２６５、オランチニブ、バタラニブ（Vantanalib）、セジラニブ、レゴラフェニブ）、
ｉｉｉ．線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）（例えば、ポナチニブ、ＢＧＪ３９８、ニンテダニブ、ＰＤ１７３０７４、ＣＨ５１８３２８４、ＬＹ２８７４４５５、ＡＺＤ４５４７、ダヌセルチブ、チルホスチン、ＳＳＲ１２８１２９Ｅ、ＭＫ−２４６１、ブリバニブ、ＴＳＵ−６８）、
ｉｖ．血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、カボザンチニブ、ＰＤ１５３０３５）。
ｖｉ．血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）インヒビター（例えば、ベバシツマブ、ラニビズマブ）。
ｖｉｉ．リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ｐ−７０Ｓ６Ｋの小分子インヒビター（例えば、ＬＹ２５８４７０２、ＢＩ−Ｄ１８７０、ＰＦ−４７０８６７１、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８）。
ｖｉｉｉ．ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）のインヒビター（例えば、シロリムス、エベロリムス、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス、ＭＨＹ１４８５、ゾタロリムス、ＫＵ−００６３７９４、ＥＴＯ−４６４６４、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＰＰ１２１、ＡＺＤ２０１４、ＩＮＫ１２８、ボクスタリシブ（Voxtalisib）、リダホロリムス、トルキニブ（Torkinib）、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９）。
ｉｘ．ＲＡＦキナーゼインヒビター（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＬＹ３００９１２０、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６３８、エンコラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＣＥＰ−３２４９６、ＴＡＫ−６３２、ＺＭ−３３６３７２、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＧＷ５０７４）、
ｊ．マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター（例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ１８４３５２、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ−０２１８９、ビニメチニブ、ピマセルチブ、ＣＬ−３２７、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、レファメチニブ（Redametinib））、
ｋ．ＢＣＲ−ＡＢＬインヒビター（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、サラカチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ＰＤ１７３９５５、ダヌセルチブ、ＡＴ９２８３、ＧＮＦ−５、ＧＺＤ８２４、ＫＷ−２４４９、ＤＣＣ−２０３６、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＧＮＦ−２、バフェチニブ（Baferinib）、デグラシン（Degrasyn））、
ｌ．細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター（例えば、ＳＣＨ７７２９８４、ＸＭＤ８−９２、ＦＲ−１８０２０４、ＧＤＣ−０９９４、ＥＲＫ５−ＩＮ−１、ウリキセルチニブ（Ulixertinib））、
ｍ．ＪＡＫ−ＳＴＡＴ情報伝達インヒビター（例えば、パクリチニブ、トファシチニブ、ＡＺＤ１４８０、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、ＡＴ９２８３、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）、フィルゴチニブ（Filgotinic）、Ｇｏ６９７６、ＡＧ−４９０、モメロチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＺＭ０３９９２３、ＺＬ０１９、クルクモール、ＣＥＰ−３３７７９、ＡＺ−９６０、ＴＧ１０１１２０９、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、バリシチニブ、ＡＰ１０６６、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ガンドチニブ）、
ｎ．ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）インヒビター。
本明細書では、シグナル伝達経路インヒビター、例えばシグナル伝達経路インヒビターであるゲフィチニブと組み合わされた、ＨＤＡＣインヒビター（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の）が企図される。
また本明細書では、開示されるＨＤＡＣインヒビター（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）と、腫瘍免疫療法剤の組合せが企図される。腫瘍免疫療法剤は、免疫調節（ＩＭｉＤ）剤と呼ぶこともできる。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、以下の一覧から選択される。
・小分子
ａ．ＰＩ３Ｋインヒビター（例えば、ＷＯ２０１１／０２１０３８およびＷＯ２０１５／１２１６５７に列挙されているもの）、
ｂ．インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビター（例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０、インドキシモド）、
ｃ．免疫モジュレーター（ＩＭｉＤ）（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）、
・生物学的薬剤
ａ．抗ＰＤ−１剤（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４）、
ｂ．抗ＰＤ−Ｌ１剤（例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、アテゾリズマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、
ｃ．ＣＴＬＡ−４標的剤（例えば、イピリムマブ）。
一つの実施形態では、式（Ｉ）またはＩＩの化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ｘＬ、ＢＣＬ−ｗ）を阻害する薬剤と組み合わせることができる。このような薬剤の例には、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、オバトクラックス（Obatoclax）、ベネトクラクス、サブトクラックス（Sabutoclax）、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７が含まれる。
好ましくは、例えば式（Ｉ）の化合物が腫瘍免疫療法剤と組み合わされる場合、腫瘍免疫療法剤は、レナリドミドまたは（of）ポマリドミドである。
また本明細書では、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤（例えば、ＵＭＩ−７７）と組み合わされた、開示されるＨＤＡＣインヒビターが企図される。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、プロテアソームインヒビター（例えば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＭＬＮ９７０８、イキサゾミブ、ＯＮＸ−０９１４、オプロゾミブ、ＰＩ−１８４０、ＣＥＰ−１８７７０、セラストロール）と組み合わせることができる。好ましくは、開示されるＨＤＡＣインヒビターがプロテアソームインヒビターと組み合わされる場合、プロテアソームインヒビターは、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター（例えば、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、イニパリブ（Inipararib）、タラゾパリブ、Ｇ００７−ＬＫ、ＮＵ１０２５、ＡＧ−１４３６１、ＩＮＯ−１００１、ＵＰＦ−１０６９、ＡＺＤ−２４６１、ＰＪ３４、ＭＥ０３２８、Ａ−９６６４９２）と組み合わせることができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、アロマターゼインヒビター（例えば、レトロゾール、アナストロゾール（Anastrazole））と組み合わせることができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン；アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン；タキサン、例えばパクリタキセル；葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよびトムデックス；エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド；カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物ＳＮ３８；ＤＮＡメチル化インヒビター、例えばＷＯ０２／０８５４００に開示されているＤＮＡメチル化インヒビターを含む従来の細胞傷害剤と組み合わせることができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの開示されるＨＤＡＣインヒビターは、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤と組み合わせることができる。
概要−組成物（組合せ）
本発明の薬学的組成物は、上に定義された化合物／組合せ、および薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤（diluent）を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、８５ｗｔ％までの本発明の化合物を含有する。より典型的には、それは、５０ｗｔ％までの本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示される化合物および薬学的に許容され得る添加剤（excipient）を含む薬学的に許容され得る組成物が企図される。
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など）および有機酸（クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど）が含まれる。
誤解を避けるために、本発明はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。
本発明の式（Ｉ）の化合物を、当業者に明らかな合成経路（例えば、実施例に基づくもの）によって調製することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物および本発明の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。
本発明の式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物を、経口で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として）投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物（例えば、錠剤およびカプセル）である。
本発明の式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物を、非経口で（皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと）投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器（ＭＤＩ）である。
本発明の組成物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
本発明の組成物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
本発明の組成物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
本発明の組成物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤（抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど）と共に製剤化することもできる。
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
本発明の組成物または方法を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物（白金錯体など）、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病態および／または総体的症状に寄与し、その結果、ＨＤＡＣの阻害によって被験体におけるＨＤＡＣ活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
企図される本発明の組合せにおけるＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関わる適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん、例えば原発腫瘍および腫瘍転移、再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変）、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害、高度に血管化（vascularised）しない組織の障害、ならびに臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。ＨＤＡＣインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法が提供される。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるＨＤＡＣインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減することを含むと同時に、処置を受ける障害の別の態様を回復させることができ、または制御されない細胞増殖を処置することもできる追加の治療剤を投与する。使用すべきＨＤＡＣインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連因子に依存する。一般に、許容され得る有効な１日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
本発明による組成物を、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のＨＤＡＣインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−Ｉ（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉ）、組織メタロプロテアーゼインヒビター−２、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−２、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）二ナトリウム（すなわち、「ＣＣＡ」）、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテアーゼインヒビター（ＢＢ９４など）が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソ型、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、およびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１３５９−１３６４。
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る（転移）。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍（すなわち、転移）は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間（腹腔液、脳脊髄液など）に沿った進行である。
例えば、本明細書に開示される通り、ＨＤＡＣインヒビターを、企図される他の治療と併用して処置することができる原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、腫瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（veticulum cell sarcoma）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節神経腫（intestinal ganglloneuroma）、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍（marfanoid habitus tumour）、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（leiomyomater tumour）、子宮頸部異形成および上皮内癌（in situ carcinoma）、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症（polycythermia vera）、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
また例えば、本明細書に開示される通り、企図される他の治療と組み合わされたＨＤＡＣインヒビターを使用して、手術中の体組織への傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することができる。これらの傷害は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド瘢痕化などの様々な外科的手順の結果として生じ得る。本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には、気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は、骨腫瘍である。
本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患（未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ ｇｌａｕｃｏｍａ）、およびオスラー・ウェーバー症候群（Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）に付随する異常な血管形成が含まれる。
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｐｏ ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病（Ｂｅｃｈｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患（全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｌｉｍｂｉｃ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ ｒａｄｉａｌ ｋｅｒａｔｏｔｏｍｙ）、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のＨＤＡＣインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種（ｇｒａｎｕｌｏｓｍａ）の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ）肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うＨＤＡＣインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
関節リウマチ（ＲＡ）はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うＨＤＡＣインヒビターのみまたは他の抗ＲＡ剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。
本発明の組成物を、心臓／脈管構造疾患（肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈（ａｒｒｙｈｔｍｉａ）、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など）の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害／ＣＮＳ障害（急性および慢性の神経学的疾患（卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる）など）を処置することができる。
本発明の組成物を、抗微生物剤、例えば抗菌剤として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症に対する抗感染化合物として使用することができる。したがって、本発明はまた、ウイルス感染症（抗ウイルス剤として）、真菌感染症（抗真菌剤として）または寄生虫感染症（駆虫剤として）の処置において使用するための化合物を提供する。感染症の例として、原生動物寄生虫感染症（プラスモジウム、ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｎｅｕｒｏｎａおよびＥｉｍｅｒｉａ ｓｐ．が含まれる）が含まれる。
本発明の組成物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫の処置に特に適切である。
本発明の化合物は、固形腫瘍および血液腫瘍の処置において使用されることが好ましい。
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の組成物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、および湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または結腸炎である。
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性（すなわち、拡張型（うっ血型））心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。
典型的には、上記遺伝的に（ｇｅｎｅｎｔｉｃａｌｌｙ）関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。
典型的には、上記ＣＮＳ障害は、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
この実施形態では、本発明の組成物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。
本発明の組成物を、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
本発明の組成物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
本発明の組成物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明のキットおよび／または方法が、２つ以上の薬物の投与を提供する場合、それらの薬物は、同時に、逐次的に、または別個に投与され得る。それらの薬物は、一緒に包装される必要はない（しかしこれは、本発明の一実施形態である）。またそれらの薬物は、同時に投与される必要はなく、または同じ剤形である必要はない。本明細書で使用される場合、「別個に」投与するとは、薬物が、同じ投与レジメン全体の一部として投与されるが（数日を含み得る）、好ましくは同日に投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「同時に」は、薬物が、一緒に摂取されるか、または単一組成物として製剤化されることを意味する。本明細書で使用される場合、「逐次的」は、薬物が、およそ同じ時間に、好ましくは互いに約１時間以内に投与されることを意味する。
一部の実施形態では、開示されるＨＤＡＣインヒビターは、ある特定の投薬量（例えば、単剤治療よりも少ない投薬量）で投与され得るが、本明細書に開示されるものなどの、ある特定の抗腫瘍化合物と組み合わせられると、治療上有効となり得る。例えば、式ＩのＨＤＡＣインヒビターと、本明細書に開示されるある特定の抗腫瘍化合物との組合せは、それを必要としている被験体の処置において相乗効果を達成することができ、その組合せは、化合物の一方または両方が単独で投与される場合には有効になり得ないが、組み合わされた量では有効となる投薬量で投与される。
一般法
ｉ．第二級アミンの合成の一般手順
方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）：４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、Ａｒ（ガス）を３０分間使用して脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にてＡｒ（ガス）下で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンを得た。
方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）：２−ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中で撹拌し、反応混合物を、Ａｒ（ガス）を３０分間使用して脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にてＡｒ（ガス）下で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−アミンを得た。
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.73-7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
ｂ）５−メトキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
ｃ）３−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76-3.98 (m, 7H), 3.06-3.16 (m, 4H).
ｄ）５−メトキシ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H).
ｅ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0Hz, 1H).
ｆ）６−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.01-3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
ｇ）Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4Hz, 1H).
ｈ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ５−メチル−Ｎ２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ａ（ＢＩＮＡＰを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
ｉ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
ｊ）Ｎ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン
Figure 2019517509
 一般手順方法Ｂ（ＳＰｈｏｓを使用）に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
ｉｉｉ．アルキル化およびヒドロキサム酸形成の一般手順
ＮａＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の第二級アミン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）に、０℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温においてＡｒ（ガス）下で２時間撹拌し、反応をＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜３：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がかった固体として得た。
不活性雰囲気下で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、４ｍＬ）中のメチルエステル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２０分間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム溶液（水１ｍＬ中５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをその後３０分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸でｐＨ約６の酸性にした。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物をガム状の黄色がかった固体として得た。
具体的な実施例
（実施例Ａ）
４−｛［ビス（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，２’−ジピリジルアミンである（２）（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。１５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物をＡｒ（ガス）下で９０℃において１時間撹拌した。室温に冷却して、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて精製して、（３）を白色の固体として得た（４２９ｍｇ、６２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しく調製したＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ（０．４Ｍ、２０ｍＬ）溶液を、４−｛［ビス（ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した後、ＭｅＯＨに可溶化したＫＯＨ（０．８Ｍ、４ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後真空中で濃縮し（約５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）に注いだ。塩基性水相を、最初にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、相を分離した。次に、水相（aqueous）を２ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮して、実施例Ａを白色の固体として得た（５１ｍｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.20-8.28 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｂ）
４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１）（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、４５℃にてＮ２（ガス）の下で撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩溶液（×３）で抽出した。分析によって、水相中にすべての所望の生成物が存在することが示された。合わせた水相を濃縮乾固させ、得られた残渣を、ＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）を用いてスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、（３）を油／ＮＭＰ溶液（７００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
炭酸カリウム（３６０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエート（４）（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（＜１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、Ｎ２（ガス）の下で撹拌しながら５０℃にて加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカによりＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９７：３）を用いて精製して、（５）を固体として得た（１８０ｍｇ、７３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を、メチル４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエート（５）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加した。溶液を４５℃で７日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。得られた反応混合物は不均一系になり、冷却して白色の固体を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題生成物である実施例Ｂを固体として得た（５０ｍｇ、２８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｃ）
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（油中６０％）（５０ｍｇ）を、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（１）（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２（ガス）の下で４５℃にて撹拌した。１８時間後、ＬＣＭＳによる分析を実施した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（油中６０％）（７０ｍｇ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエート（４）（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を先の反応混合物に添加し、４５℃においてＮ２（ガス）の下で加熱を継続した。３時間後、さらなる量の（４）（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和重炭酸塩溶液（×２）で逐次的に抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９７：３）を用いて精製して、（５）を得た（３５０ｍｇ、２工程にわたって９６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１ｍＬ）を、粗製メチル４−｛［ビス（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−２−フルオロベンゾエート（５）（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液をバイアルに入れて密閉して４５〜５０℃で５日間撹拌した。反応混合物は不均一になり、冷却時に白色の固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液をＸｔｅｒｒａによるＲＰ−ＨＰＬＣによって１０〜７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ギ酸で精製して、実施例Ｃを得た（３０ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｄ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（０．９４０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を白色の固体として得た（０．７ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５２．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３７２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、４０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．９１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１０５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（１８１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）オクタンアミドである実施例Ｄを淡黄色の固体として得た（１２．２ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｅ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（０．７９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。次に、反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．７５ｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（６０．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（４４０ｍｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．８３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．７４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれを４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７６６ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｅを淡褐色の液体として得た（５０ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｆ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次に得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．３３ｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（２２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１１８ｍｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．２６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｆを淡褐色の液体として得た（１５ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｇ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（０．６７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．９ｇ、８３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４３２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（３８０ｍｇ、８１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．３３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（６６６ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピラジン−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｇを淡いクリーム色の固体として得た（２０ｍｇ、５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｈ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２）（０．９４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．２２ｇ、１８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（１０９．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１３４ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２２１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｈを淡褐色の液体として得た（１５ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｉ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（０．８７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．８ｇ、６０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、４８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．１６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｉを淡橙色の固体として得た（５０ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｊ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（１．２１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．３５ｇ、２５％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２３２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（４２ｍｇ、１６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５３０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｊをオフホワイト色の固体として得た（９ｍｇ、７％）。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｋ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモピリジン（１）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．８３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３６６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．１８８ｇ、１６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（２１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、２８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（９４９ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（１８５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｋを淡橙色の固体として得た（１１ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｌ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（５４３ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．５６ｇ、５１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、５９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．５７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．９５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３１５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｌをクリーム色がかった固体として得た（４０ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｍ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（２）（５６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．７０ｇ、６３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（３）（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．３９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．７２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２７８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｍを淡橙色の固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｎ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２）（８４０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．５６ｇ、４１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３）（１５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１６５ｍｇ、６６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．４８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｎを淡橙色の固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.19 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｏ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（５５４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．６５ｇ、６１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（３１２ｍｇ、７６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．５７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（５１２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｏをクリーム色の固体として得た（６５ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｐ）
４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（７６６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（０．６ｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（３）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（１４４ｍｇ、４３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｐを橙色の固体として得た（３０ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｑ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２）（４７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．０ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（３）（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を淡黄色の固体として得た（２６７ｍｇ、６８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．７９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．２３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２６７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３５９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｑをオフホワイト色の固体として得た（３０ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｒ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、反応混合物を脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．２ｇ、６７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル−４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（４８０ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．６３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．７６ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｒを橙色の固体として得た（９０ｍｇ、１９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｓ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１）（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２）（０．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２７９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．１ｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（３２５ｍｇ、７４％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．４３ｇ、３５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（３９２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｓをオフホワイト色の固体として得た（５８ｍｇ、１９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｔ）
４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ５−フルオロピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．６８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（９００ｍｇ、３８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（６１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３）を黄色の固体として得た（５３５ｍｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．６３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．４７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（３）（５３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｔを橙色の固体として得た（９０ｍｇ、１７％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｕ）
４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％）（４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（３）（先の実施例の条件を使用して調製した）（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、４６％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．４９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．８６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（２９８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｕをオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｖ）
４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％）（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３）（先の実施例の条件を使用して調製した）（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（３００ｍｇ、４２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．７８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（４４９ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドである実施例Ｖを淡い橙色の固体として得た（６０ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｗ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 ピリジン−２−アミン（１）（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール（２）（１．８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２（ガス）で脱気し、真空下に１０分間置いた。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で３０時間加熱した。次に、それを脱塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）を黄色の固体として得た（１．４ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％）（４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、５℃にてＡｒ（ガス）下で少しずつ添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、暗所で７０℃にてＡｒ（ガス）下で１時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）を黄色の固体として得た（４５０ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
新しいＮＨ２ＯＨのＭｅＯＨ溶液を調製した［ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（３．５６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．４１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した］。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、その後ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（７１２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）メチル）ベンズアミドである実施例Ｗをオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、４％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｘ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｙ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4), δH ppm: 7.99 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例Ｚ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.94 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＡＡ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.88-7.95 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 4.5Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 4H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＢＢ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−２−イル（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.97-8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 3H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＣＣ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（６−メチルピリジン−２−イル）（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.99 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 7.8Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＤＤ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（２）（６０９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物を、水で洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）を得た（６７８ｍｇ、６６％）。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 9.06 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加し、撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１８７ｍｇ、５０％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＤＤを得た（３０ｍｇ、１５％）。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.89 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＥＥ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１〜１：０）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１５８ｍｇ、４０％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.87 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を中性ｐＨの逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＥＥを得た（２５ｍｇ、１５％）。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.91 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＦＦ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１１６ｍｇ、２７％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.11 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＦＦを得た（２５．７ｍｇ、２６％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.99 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＧＧ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ヨードピラジン（１）（１．２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（６０９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（１５０ｍＬ、４：１）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（３）をオフホワイト色の固体として得た（２１０ｍｇ、５１％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.99 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１９６ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＧＧを得た（２３ｍｇ、１２％）。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.66 (d, J=1.3Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＨＨ）
４−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１９５ｍｇ、５０％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.65 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＨＨを得た（８１ｍｇ、４１％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.76 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＩＩ）
６−｛［ビス（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）溶液として添加した。撹拌を７０℃で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。ブライン（２５ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１２９ｍｇ、３５％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＩＩを得た（３７ｍｇ、２８％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.75 (d, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＪＪ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ピラジン−２−アミン（２）（５５７ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１）（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。各相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって溶出して精製して、（３）を得た（１．０ｇ、８８％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.91 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２９４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（２５１ｍｇ、７３％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（２５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＪＪ（１０１ｍｇ、４０％）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＫＫ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（３１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（２６９ｍｇ、７４％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（２６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＫＫを得た（９３ｍｇ、３５％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＬＬ）
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、４１．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にメチル６−（ブロモメチル）ピリジン−３−カルボキシレート（２９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た（１９１ｍｇ、５５％）。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.07 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。７２時間が経過した後、溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＬＬを得た（３５ｍｇ、１９％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＭＭ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ヨードピラジン（１）（２．４０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−アミン（２）（１．２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージした。ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。不溶性固体を濾過し、確保しておいた。各相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、次にＣＨ２Ｃｌ２−ＩＰＡ（２００ｍＬ、４：１）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）を得た。固体［濾過からのもの］を水（１００ｍＬ）で洗浄し、温ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）と共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、（３）の第２のバッチを得た。固体を水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、吸引乾燥して、（３）の第３のバッチを得た。三つすべてのバッチを合わせて、（３）を得た（１．６３ｇ、８０％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（１１９ｍｇ、３２％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (250MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。７２時間が経過した後、溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＭＭ（２４ｍｇ、２０％）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＮＮ）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）（ピリダジン−３−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、（３）（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に５℃にてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（５５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、７０℃にてＮ２（ガス）の下で１時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（１４１ｍｇ、２４％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＮＮ（５１ｍｇ、３６％）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＯＯ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、（２）（１４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次に５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１）（１９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にてＮ２（ガス）の下で２４時間加熱した。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
この混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、５０℃での加熱を２時間継続した。冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油（ｐｅｔｒｏｌ）／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（３００ｍｇ、２ステップにわたって６０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で８時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＯＯを得た（４４ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＰ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 ２−ヨードピラジン（１）（１．３４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、４−メトキシピリジン−２−アミン（２）（０．８５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ガス）で１０分間パージし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、約５分間再びパージし、反応物を４時間９０℃に加熱した。室温に冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１〜０：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）（８０９ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＨ（６０％、４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、（３）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温においてＮ２（ガス）の下で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（２４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２（ガス）の下で２時間７０℃に加熱し、次に終夜室温にした。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：０〜０：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（１７３ｍｇ、５０％）を粘性の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５Ｍでヒドロキシルアミンを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（４）（１７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＰＰ（１５ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.46 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＱＱ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（ピラジン−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］メチル｝ベンズアミド
Figure 2019517509
 メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートヒドロクロリド（１．４７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）溶液に、２−ヨードピラジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＡｒ（ガス）下で添加した。２分間激しく撹拌した後、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５０％ブライン（５０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相を５０％ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜０：１）を用いて精製して、（３）（６７０ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物（２）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液をＡｒ（ガス）下で添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次に室温へと終夜冷却した。次に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た（１５３ｍｇ）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させることによって捕捉し、その後ＭＰ−ＴＭＴ（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。混合物を２４時間かき混ぜた後、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を真空中で濃縮して、粗製（３）（１３２ｍｇ）を褐色の固体として得、それを次の工程で直接使用した。
粗製（３）（合計１３２ｍｇ、最大０．２５ｍｍｏｌを含有する）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ溶液（５０％ｗｔ、Ｈ２Ｏ、０．３０６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＯＨ（６Ｍ、０．０８３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５０分間撹拌した後、ＫＨＳＯ４（１Ｍ、２ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーによってＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１〜１：１）を用いて精製して、実施例ＱＱ（８１ｍｇ、２工程にわたって８３％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＲＲ）
４−（｛［５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ２，４−ジブロモピリジン（１）（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−アミン（２）（２．２１ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２（ガス）で１分間フラッシュした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）で再びフラッシュし、それを終夜９０℃に加熱した。冷却して、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）（２．６ｇ、４９％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.74 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値２５１．０〜２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３）（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ガス）の下でＮａＨ（６０％、２０６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１．５時間５０℃に加熱した。冷却して、反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（９１５ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.66 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．０〜４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを２時間にわたって最大９０℃に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で７２時間沈降させた。
濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、（５）を褐色の固体として得た（２１９ｍｇ、定量的）。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．８５ＭでＮＨ２ＯＨを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、（５）（２１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＲＲ（１９ｍｇ、８％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.63 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＳＳ）
４−（｛［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（４）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを２時間にわたって最大９０℃に加熱した。冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を室温で３時間沈降させた。
濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜０：１）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜７：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５）（８２ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１3.0[M+H]+。
０．８５ＭでＮＨ２ＯＨを含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、（５）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＳＳ（１９ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＴＴ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［２’−（メチルアミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル］（ピラジン−２−イル）アミノ｝メチル）ベンズアミド
Figure 2019517509
 （４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを４時間にわたって９０℃まで加熱した。冷却してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。濾過し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、黒色の固体を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（５）（８０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ、０．１１ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した後、６ＮのＮａＯＨ（０．０６３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、１ＭのＫＨＳＯ４（２ｍＬ）を添加した後、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。それをＩＰＡ／クロロホルム（１：２、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＴＴ（２１ｍｇ、２５％）を薄オレンジ色の固体として得た
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 11.08 (br. s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＵＵ）
４−［（｛［４，４’−ビピリジン］−２−イル｝（ピラジン−２−イル）アミノ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2019517509
 （４）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ガス）でフラッシュし、次にそれを４時間にわたって９０℃まで加熱した。冷却してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。濾過した後、ガム状物を得、それを分取ＨＰＬＣによって、次にＳＣＸカラムによって精製して、（５）（８２ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中５０％ｗ／ｗ、０．１５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、６ＮのＮａＯＨ（０．０８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例ＵＵ（３９ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
生化学アッセイおよびデータ
１）アッセイ
ｉ．生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性ＨＤＡＣ１〜１１に対する活性を、アセチル化ＡＭＣ標識ペプチド基質を使用することによって評価した。ＨＤＡＣ１、２、３、６、１０および１１では、基質ＲＨＫＫ（Ａｃ）ＡＭＣを使用し、ＨＤＡＣ８では、使用した基質は、ＲＨＫＡｃＫＡｃであった。ＨＤＡＣ４、５、７、９に対する活性は、クラスＩＩａに特異的な基質であるアセチル−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル）−ＡＭＣを使用して決定した（Lahmら、２００７年、PNAS、１０４巻、１７３３５〜１７３４０頁）。すべてのアッセイを、ＡＭＣ標識基質および展開剤（developer）の組合せに基づいた。
プロトコルは、２ステップ反応を含んでいた。第１に、アセチル化リジン側鎖を有する基質を、ＨＤＡＣ活性を含有する試料と共にインキュベートして脱アセチル化生成物を生成し、次にそれを第２のステップにおいて展開剤を添加することによって消化して、脱アセチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
ｉｉ．酵素
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９６４）、Ｃ末端ＨｉｓタグおよびＣ末端ＦＬＡＧタグを有する全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１５２７）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝５６ｋＤａ、またはＣ末端ＧＳＴタグを有する全長、ＭＷ＝８２．９ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において共発現する、ヒトＨＤＡＣ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３８８３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４９．７ｋＤａ、およびヒトＮＣＯＲ２（アミノ酸３９５〜４８９）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６３１２）、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝３７．６ｋＤａの複合体。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６０３７）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するアミノ酸６２７〜１０８５、ＭＷ＝７５．２ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５４７４）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する全長、ＭＷ＝１５０ｋＤａ、またはＣ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝５１．１ｋＤａ。
組換えヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ０６９２４３）、全長、ＭＷ＝１５９ｋＤａを、Ｎ末端ＧＳＴタグを使用してＳｆ９昆虫細胞内のバキュロウイルスによって発現させた。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ３０２４６８）、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する（アミノ酸５１８〜端部）、ＭＷ＝７８ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ８（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１８４８６）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する全長、ＭＷ＝４２．６ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１７８４２３）、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するアミノ酸６０４〜１０６６、ＭＷ＝５０．７ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、Ｎ末端ＧＳＴタグおよびＣ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＨＤＡＣ１０（ａ．ａ．１〜４８１）、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３２０１９、ＭＷ＝７８ｋＤａ。
バキュロウイルス発現系において発現する、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するヒトＨＤＡＣ１１（全長）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０２４８２７）、ＭＷ＝６６ｋＤａ。
ｉｉｉ．反応条件
いずれかの反応条件Ａ
アッセイバッファー：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２。使用前に、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよびＤＭＳＯを添加する。
ＨＤＡＣ１：２．６８ｎＭのＨＤＡＣ１および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ２：３．３３ｎＭのＨＤＡＣ２および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ３：１．１３ｎＭのＨＤＡＣ３および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ６：０．５６ｎＭのＨＤＡＣ６および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ８：４６．４ｎＭのＨＤＡＣ８および５０μＭのＨＤＡＣ８基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１０：９６．１５ｎＭのＨＤＡＣ１０および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１１：２２７．２７ｎＭのＨＤＡＣ１１および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
クラスＩＩａのＨＤＡＣでは、アッセイバッファーは同じである。
他の反応条件は、以下の通りである。
ＨＤＡＣ４：０．０３ｎＭのＨＤＡＣ４および５０ｍＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ５：０．６７ｎＭのＨＤＡＣ５および５０ｍＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ７：０．２６ｎＭのＨＤＡＣ７および５０ｍＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ９：２．３７ｎＭのＨＤＡＣ９および５０ｍＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
あるいは、反応条件Ｂ
アッセイバッファー：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２。使用前に、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよびＤＭＳＯを添加する。
ＨＤＡＣ１：０．３ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ１および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で１時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ２：０．０７ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ２および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で１時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ３：０．１ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ３および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で１時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ６：０．３ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ６および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で１時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ８：１ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ８および１００μＭのＨＤＡＣ８基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１０：１２ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ１０および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で２時間インキュベートする。
ＨＤＡＣ１１：５ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ１１および５０μＭのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。３０℃で３０分間インキュベートする。
クラスＩＩａのＨＤＡＣでは、アッセイバッファーは同じである。
他の反応条件は、以下の通りである。
ＨＤＡＣ４：０．００４ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ４および５０μＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ５：０．０５ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ５および５０μＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ７：０．００１ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ７および５０μＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
ＨＤＡＣ９：０．０６ｎｇ／ｕｌのＨＤＡＣ９および５０μＭクラスＩＩａのＨＤＡＣ基質が、最終濃度１％ＤＭＳＯを含む反応バッファー中に存在する。室温で３０分間インキュベートする。
対照インヒビター：トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）
蛍光脱アセチル化標準：Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で２．５μＭ蛍光脱アセチル化標準に添加する。６μＬ中に１０用量。
蛍光バックグラウンド対照については、化合物をアッセイ濃度で５０ｍＭのＨＤＡＣ基質に添加する。６μＬ中に１０用量。
次に、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物のデータシグナルから減算する。
最適な結果を得るには、変換率（％）は５％〜１５％の間でなくてはならない。
ｉｖ．アッセイ手順
段階１：ＨＤＡＣ酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチル化する。
段階２：展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を生じさせる。検出：３６０／４６０Ｅｘ／Ｅｍ。
２）ＨＤＡＣ酵素の阻害
Figure 2019517509
Figure 2019517509
組合せデータ
序
ｉｎ ｖｉｔｒｏ組合せ研究のデータを以下に提供する。
本明細書に開示される通り、実施例ＧＧであるＨＤＡＣインヒビター（本明細書の以下では、化合物Ａと呼ぶ）の、単独または以下の薬剤との組合せによる、がん細胞株のパネルの成長に対する効果を試験した。
ｉ．ベルケイド（ボルテゾミブ）、プロテアソームインヒビター（ＭＭ１．Ｒ多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞（研究ＬＮＢ ０１３＿０７０＿２１０８１４および０１３＿０５１＿１４０８１４、Ｋａｒｕｓ）、ならびにＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＯＰＭ−２、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６およびＬＰ−１ＭＭ細胞株（研究１０９２２、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）において）、
ｉｉ．カイプロリス（カルフィルゾミブ）、プロテアソームインヒビター（ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＯＰＭ−２、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６およびＬＰ−１ＭＭ細胞株（研究１０９２２、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）において）、
ｉｉｉ．レブリミド（レナリドミド）、免疫調節（ＩＭｉＤ）剤（ＭＭ１．Ｒ多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞（研究ＬＮＢ ０１１＿１７４＿１８０９１４、Ｋａｒｕｓ）、ならびにＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＯＰＭ−２、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６およびＬＰ−１ＭＭ細胞株（研究１０９２２、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）において）、
ｉｖ．イムノビッド（Imnovid）（ポマリドミド）、免疫調節（ＩＭｉＤ）剤（ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＯＰＭ−２、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６およびＬＰ−１ＭＭ細胞株（研究１０９２２、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）において）、
ｖ．オプジーボ（ニボルマブ）、抗ＰＤ−１剤（研究ＫＲＳ０１８−０１−ｂ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）。
材料および方法
研究ＬＮＢ ０１３＿０７０＿２１０８１４、０１３＿０５１＿１４０８１４および０１１＿１７４＿１８０９１４（Ｋａｒｕｓ）
増殖アッセイ
ＭＭ．１Ｒ細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ）＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのグルタミンおよびペニシリン（１０μｇ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍＬ）中で維持した。１ウェル当たり１００μＬ中細胞５０００個（５×１０４個の細胞ｍＬ−１）を、９６ウェルの組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレーティングした。化合物を、培地中２×最終アッセイ濃度に希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度０．２６％にした（化合物Ａ−レブリミドの組合せについては１．３％）。細胞を播種してから２４時間後に、２×化合物またはＤＭＳＯ対照１００μＬを細胞に添加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．２６％、対照である未処理細胞には、培地１００μＬを添加した）。細胞を、化合物の単独または組合せに一定の比率で曝露し、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃において９６時間インキュベートした（レブリミドと組み合わされた化合物Ａについては、細胞を、化合物Ａに２４時間曝露した後、レブリミドを添加し、両方の薬剤にさらに７２時間曝露した）。
細胞生存度に対する化合物の影響の測定を、ＣｙＱｕａｎｔアッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ）を使用して実施した。簡潔には、アッセイプレートを、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、培地をウェルから除去した。細胞を、ＰＢＳで１回洗浄し、再び遠心分離し、ＰＢＳを吸引した後、−８０℃において最短で１時間凍結させた。プレートを室温で完全に解凍した後、ＣｙＱｕａｎｔ ＧＲ試薬−細胞溶解バッファーミックスを添加した。細胞を、光に曝露しないようにしてインキュベーションによって室温で３分間溶解した。蛍光（４８０ｎｍ励起／５２０ｎｍ発光のフィルタ一組）を、Ｖａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーを使用して定量した。
データ分析
細胞生存度の阻害の百分率を、ＤＭＳＯで処理した対照の平均に対して算出し、細胞成長の阻害に関するＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、下限制約０％および上限制約１００％を使用して非線形回帰によって算出した。相乗作用の尺度としての組合せ指数（ＣＩ）値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアを使用して作製した。
研究１０９２２（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）
増殖アッセイ
ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＯＰＭ−２、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６およびＬＰ−１細胞株を、１０％ＦＣＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。増殖アッセイでは、５０００個の細胞／ウェルを、９６ウェル細胞培養プレート中の培地１５０μＬに播種し、３７℃で終夜インキュベートした後、化合物を添加した。化合物またはＤＭＳＯ対照を、培地で最終アッセイ濃度の１６倍（単一処理）または３２倍（組合せ）に希釈した。細胞を播種してから２４時間後、１０μＬ（単一処理）または５μＬ（組合せ）の各希釈化合物、ＤＭＳＯ（最終アッセイ濃度０．１％）または１０μＭのスタウロスポリン対照を、細胞に添加し（１：１６または１：３２希釈）、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした（またはイムノビッドおよびレブリミドと組み合わされたＫＡ５０７については９６時間）。
細胞生存度に対する化合物の影響の測定を、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイを使用して実施した。簡潔には、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬１５μＬを細胞に添加し、５９０ｎｍにおける蛍光を、３７℃、５％ＣＯ２で３〜５時間インキュベーションした後、蛍光光度計を使用して測定した。
データ分析
単剤（単一）処理については、生データを、それぞれ１００％および０％に設定した０．１％ＤＭＳＯ対照および陽性対照（１０μＭのスタウロスポリン）に対するパーセント細胞生存率に変換した。ＩＣ５０算出を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、可変勾配のＳ字型応答フィッティングモデルを用いて、下限制約もしくは制約なしとしての０％細胞成長（示される通り）または上限制約としての１００％細胞成長を使用して実施した。組合せ処理については、試験した組合せ化合物の濃度は、細胞の単一処理によって作製された複数のＩＣ５０値に基づいた。生データを、それぞれ１００％および０％に設定した０．１％ＤＭＳＯ対照および陽性対照（１０μＭのスタウロスポリン）に対するパーセント細胞生存率に変換した。細胞生存率を、影響を受けた割合（fraction）へと変換した（（１００−細胞生存率）／１００）。影響を受けた割合のデータを、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデル（Ｅ１＋２＝Ｅ１＋Ｅ２−Ｅ１×Ｅ２）に従って期待値と比較した。
研究ＫＲＳ０１８−０１−ｂ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）
ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、ＰＤ−Ｌ１を発現するＨＴ２９結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるＰＢＭＣからなる商業的に利用可能な腫瘍微小環境（ＴＭＥ）モデル系において特性を明らかにした（profiled）。共培養細胞を、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭの試験化合物または対照としてのＤＭＳＯに曝露し、ＳＡｇで４８時間刺激した。共培養系における活性プロファイルを、免疫寛容、炎症、血管新生およびマトリックスリモデリングに関連するタンパク質マーカーのモジュレーションを検出するためのＥＬＩＳＡエンドポイントアッセイ、ならびに接着結腸直腸腺癌細胞および線維芽細胞、およびＰＢＭＣの生存率を測定するためのスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）およびａｌａｍａｒ ｂｌｕｅアッセイを使用して、それぞれ決定した。対照のアッセイ間変動（有意な包絡線（envelope））外にあり、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較して効果量＞２０％（ｌｏｇ１０比＞０．１）を有していた、ビヒクル対照とは有意に異なる値を含むアッセイ測定値（ｐ＜０．０１）を、有意とみなした。
結果
プロテオソームインヒビター
ベルケイド（ボルテゾミブ）
ベルケイドと組み合わされたＨＤＡＣインヒビターである化合物Ａの多発性骨髄腫（ＭＭ）がん細胞の成長に対する効果を、２つの独立な研究（０１３＿０７０＿２１０８１４、０１３＿０５１＿１４０８１４、Ｋａｒｕｓおよび１０９２２、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）において６種類の細胞株で試験した。
ＣＩ指標化（indexation）によって、いくつかの組合せ濃度においてＭＭ１．Ｒ細胞の成長阻害に対する相乗効果が示唆された（図１）。漸増濃度のベルケイドが存在する状態の化合物Ａ媒介性成長阻害の増強が、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＲＰＭＩ−８２２６およびＵ２６６細胞（図２Ａ）、ならびにＯＰＭ−２において観測され、ＬＰ−１細胞においてはその程度は限定的であった（データ示さず）。Ｂｌｉｓｓ独立性分析（試験したすべての濃度にわたる）では、化合物Ａとベルケイドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＲＰＭＩ−８２２６およびＵ２６６細胞株の成長阻害に対する相乗効果が示唆された。
カイプロリス（カルフィルゾミブ）
カイプロリスと組み合わされた化合物ＡのＭＭ細胞の成長に対する効果を、５種類の細胞株で試験した（１０９２２）。漸増濃度のカイプロリスが存在する状態の化合物Ａ媒介性成長阻害の増強が、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６、ＯＰＭ−２およびＬＰ−１細胞において観測された（図３Ａ）。Ｂｌｉｓｓ独立性分析（試験したすべての濃度にわたる）では、化合物Ａとカイプロリスを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＲＰＭＩ−８２２６、Ｕ２６６、ＯＰＭ−２細胞株の成長阻害に対する相乗効果が示唆され、ＬＰ−１細胞株についてはその程度は限定的であった。
免疫調節（ＩＭｉＤ）剤
レブリミド（レナリドミド）
レブリミドと組み合わされた化合物ＡのＭＭ細胞の成長に対する効果を試験した。Ｂｌｉｓｓ独立性分析（試験したすべての濃度にわたる）では、化合物Ａおよびレブリミドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、ＫＭＳ−１２−ＢＭおよびＲＰＭＩ−８２２６細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
イムノビッド（ポマリドミド）
イムノビッドと組み合わされた化合物ＡのＭＭ細胞の成長に対する効果を、５種類の細胞株で試験した（１０９２２）。Ｂｌｉｓｓ独立性分析（試験したすべての濃度にわたる）では、化合物Ａとイムノビッドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、ＫＭＳ−１２−ＢＭおよびＲＰＭＩ−８２２６細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ニボルマブ）
腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における免疫応答をモジュレートする化合物Ａの潜在能力を、ＰＤ−Ｌ１を発現するＨＴ２９結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるＰＢＭＣからなる商業的に利用可能なＴＭＥモデル系で試験した。化合物Ａは、２．５〜１０μＭの濃度で試験すると、分泌されたグランザイム−Ｂ、ＩＦＮγ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＴＮＦαのレベルを用量依存的様式で増加させた。
ＴＭＥモデルにおける化合物Ａの活性を、治療用抗ＰＤ１モノクローナル抗体であるニボルマブ（オプジーボ）と組み合わせてさらに試験した。共培養細胞を、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭおよび２０μＭの化合物Ａと、１０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、１０００ｎｇ／ｍＬおよび１００００ｎｇ／ｍＬのニボルマブの組合せに曝露した。最高濃度の両方の試験薬剤を使用した組合せ（２０μＭの化合物Ａおよび１００００ｎｇ／ｍＬのオプジーボ）だけが、いくらかのＰＢＭＣ細胞傷害性を示した。合計で１６のうち１５の組合せ濃度によって、１〜６個の間のエンドポイントアッセイマーカーがモジュレートされ、単独で試験した両方の薬剤とは有意に異なる値が得られた（単剤治療効果は、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較して＞２０％であった（ｌｏｇ１０比＞０．１））。最も有効な組合せは、１０μＭの化合物Ａおよび１０ｎｇ／ｍＬのニボルマブであることが記録され、この組合せは、ＤＭＳＯ対照と比較して、単独で試験した両方の薬剤とは統計的に有意なレベルに、コラーゲン−Ｉおよびコラーゲン−ＩＩＩレベルを低下させ、グランザイム−Ｂ、ＩＦＮγ、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−６分泌を増加させた。活性プロファイルにおけるグランザイム−ＢおよびＩＦＮγレベルの上昇（ＨＴ２９がん細胞の存在によって抑制された）は、免疫抑制ＢｉｏＭＡＰ ＴＭＥモデルにおいて免疫機能が修復されるという仮説と一致する。
ｉｎ ｖｉｖｏ組合せの有効性の研究
Ａ．要約
Figure 2019517509
雄性ＳＣＩＤマウスに、ＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞を皮下移植した。腫瘍が確立されたら（体積約１３０ｍｍ３）、処置を開始した。処置は、化合物ＡについてはＰＯで毎日、ボルテゾミブについてはＩＶで週２回、レナリドミド／デキサメタゾンについてはＩＰで毎日、継続した。
化合物Ａは、両方の組合せ研究においてすべての用量で認容性が高かった。研究終了時、すべての処置群は、ビヒクルで処置した対照よりも腫瘍が有意に小さかった。
血漿の生物分析によって、研究終了時、非常に低レベルの化合物が確認された（ほとんどの化合物について＜ＬＬＯＱ）。試験したすべての化合物は、低レベルではあるが腫瘍組織において検出された。
ウエスタンブロット分析によって、化合物Ａで処置した動物から除去された腫瘍組織においてアセチル化チューブリンの発現が増加したことが実証された。
この研究によって、ＲＰＭＩ８２２６モデルにおける化合物Ａの有効性が実証された。
Ｂ．方法
合計１１５匹の雄性ＳＣＩＤマウス（Ｃ．Ｂ−１７／ｌｃｒＨａｎ（登録商標）Ｈｓｄ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ）を、Ｈａｒｌａｎ（ＵＫ）から購入し、７日間順化させた後、研究を開始した。動物を、ＩＶＣケージで飼育し（ケージ１つ当たり５匹）、個々のマウスを尻尾の標識で識別した。研究中、すべての動物が、認定された市販標準食および消毒した水を自由に摂取できるようにした。飼育室を、２０〜２４℃、４０〜７０％湿度および１２時間の明／暗サイクルの標準条件下で維持した。
ＲＰＭＩ細胞（マトリゲル中１×１０７個）を、雄性ＳＣＩＤマウスの背の後部に、２５ゲージ針を使用して皮下移植した。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３になったら、動物を、処置群に無作為に割り当てた。
Figure 2019517509
Ｃ．結果
臨床徴候（ボルテゾミブとの組合せ）
ボルテゾミブと組み合わされた化合物Ａは、認容性が高く、研究中、有意な体重変化は観測されなかった。
Figure 2019517509
腫瘍体積（ボルテゾミブとの組合せ）
ビヒクルで処置した対照（群１）における腫瘍成長は、予想通りであり、すべての腫瘍が、処置期間を通して着実に成長した。化合物Ａで処置した動物（群４および５）は、８日間の処置後、腫瘍の有意な制御を示した。２６日目のＴ／Ｃ値（百分率）（処置腫瘍体積／ビヒクル対照腫瘍体積）を以下に示す。Ｔ／Ｃ値が低いほど、処置の組合せがより有効である。
Figure 2019517509

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤の組合せを含む薬学的組成物であって、
    該式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2019517509
     または薬学的に許容され得るその塩によって表される、薬学的組成物［式中、
    各Ｒ’は、独立に、ＨおよびＱＲ１から選択され、
    各Ｑは、独立に、結合、ＣＯ、ＣＯ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯから選択され、
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｌは、独立に、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
    Ｗは、亜鉛結合基であり、
    各Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、
    各アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ビスアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、ビス（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノＣ１〜Ｃ３アルキルアミノスルホニルおよびビスＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノスルホニルから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
    各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルで置換されていてもよい］。
  2. 治療における同時使用、逐次的使用または個別使用のための組み合わせ調製物としての、請求項１に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を含む、キット。
  3. 患者の状態を処置または防止する方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、ＢＣＬ２ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Ｍｃｌ−１を阻害する薬剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ＡＲＮ−５０９およびＭＹＣインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を投与することを含む、方法。
  4. 少なくとも１つの第２の薬剤が、プロテアソームインヒビター、好ましくはボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項１から３のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  5. 少なくとも１つの第２の薬剤が、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、好ましくは小分子免疫調節剤、または抗ＰＤ−１剤もしくは抗ＰＤ−Ｌ１剤である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  6. 前記腫瘍免疫療法剤または免疫調節剤が、ニボルマブ、レナリドミドまたはポマリドミドである、請求項５に記載の組成物、キットまたは方法。
  7. 前記投与が、個別、逐次的または同時である、請求項３から６のいずれかに記載の方法。
  8. Ｗが、
    Figure 2019517509
     から選択され、Ｒ１は、請求項１に記載される通りであり、Ｐｒ２は、Ｈまたはチオール保護基であり、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｔは、ＮまたはＣＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
  9. Ｗが、−ＣＯＮＨＯＨである、請求項８に記載の組成物、キットまたは方法。
  10. 各Ｌが、独立に、必要に応じてベンゼンに縮合している５員または６員の窒素含有ヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  11. 少なくとも１個の、好ましくは両方のＬ基において、Ｎに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも１個の窒素原子が、該炭素に直接結合している、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  12. Ｌが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくは、Ｌが、独立に、ピリジルおよびピラジニルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  13. 少なくとも１個のＬ基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは少なくとも１個のＬ基が、ピリジルまたはピラジニルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  14. Ｒ３が、フェニレンまたはハロゲンで置換されているフェニレンである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  15. 少なくとも１個の、好ましくは両方のＲ２が、Ｈである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  16. Ｌに結合しているＲ’が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  17. 少なくとも１個のＲ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンにより必要に応じて置換されているアリール、ハロゲンにより必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  18. Ｌに結合しているＲ’の少なくとも１つが、ヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  19. Ｒ３に結合しているＲ’が、水素またはハロゲンである、請求項１８に記載の組成物、キットまたは方法。
  20. 少なくとも１個のＲ’が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２またはヒドロキシルにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１８に記載の組成物、キットまたは方法。
  21. 少なくとも１個のＲ’が、ハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２０に記載の組成物、キットまたは方法。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、本明細書で例示される通りである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2019517509
     または薬学的に許容され得るその塩である、請求項２２に記載の組合せ。
  24. 前記第２の薬剤が、プロテアソームインヒビター、免疫調節剤または腫瘍免疫療法剤、およびシグナル伝達経路インヒビターから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  25. 先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法、および薬学的に許容され得る添加剤を含む、薬学的組成物。
  26. 治療に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  27. ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって媒介される状態の処置または防止に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  28. 前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群（Rubens-Taybi）、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠損症である、請求項２７に記載の組成物、キットまたは方法。
  29. 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態（特に、乾癬、座瘡または湿疹）、筋骨格炎症状態（特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症）、または胃腸管の炎症状態（特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群）である、請求項２７または請求項２８に記載の組成物、キットまたは方法。
  30. がん、好ましくは多発性骨髄腫の処置において使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
  31. 固形腫瘍または血液がんの処置において使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
  32. 創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するための、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
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