JP2019517509A - ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含む組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの第2の薬剤の組合せに関する。
Description
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターとして作用する化合物を、他の特異的な抗腫瘍化合物と組み合わせて含む新規な組合せに関する。このような組合せは、がんの治療に有用である。
発明の背景
HDACは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、HDACによってリジンがそのプロトン化状態に戻され(これは真核生物転写調節の包括的機構である)、その結果ヌクレオソーム中にDNAが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、HDACを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
HDACは、アセチル化リジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。ヒストンでは、HDACによってリジンがそのプロトン化状態に戻され(これは真核生物転写調節の包括的機構である)、その結果ヌクレオソーム中にDNAが強固にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は、非ヒストンタンパク質の重要な調節プロセスである。したがって、HDACを調整することができる化合物は重要な治療潜在性を有する。
本発明は、ある特定のHDACインヒビターおよびある特定の他の抗腫瘍化合物の組合せに部分的に関する。これらの組合せは、相乗作用を示すことができ、したがって、個々の構成成分に関して改善をもたらすことができる。例えば、これらの組合せは、投与されるべき用量を低減することができる。本発明は、本明細書に提示されるデータに部分的に基づく。
本明細書に開示される、ある特定のHDACインヒビターは、WO2014/181137にも開示されている。
本発明は、ある特定のHDACインヒビターとある特定の抗腫瘍剤の組合せを部分的に対象とする。
したがって、本発明は、式(I)
のHDACインヒビターまたは薬学的に許容され得るその塩[式中、
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく、
各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい]を、
シグナル伝達経路インヒビター、腫瘍免疫療法剤、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、プロテアソームインヒビター、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤と組み合わせて含む、薬学的組成物である。
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく、
各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい]を、
シグナル伝達経路インヒビター、腫瘍免疫療法剤、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、プロテアソームインヒビター、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤と組み合わせて含む、薬学的組成物である。
好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。例として、メチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよく、例えばプロピレンであってもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。例として、メチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価であってもよく、例えばプロピレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を含有している。シクロアルキルは、一価であっても二価であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、C2〜C10アルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニルは、C2〜C6アルケニル基である。より好ましくは、アルケニルは、C2〜C4アルケニル基である。アルケニルラジカルは、単飽和(mono−saturated)であっても二飽和(di−saturated)であってもよく、より好ましくは単飽和である。例として、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニルおよび1−ブテニルが挙げられる。アルケニルは、二価であってもよく、例えばプロペニレンであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC2〜C10アルキニル基である。好ましくは、アルキニルは、C2〜C4アルキニル基または部分である。アルキニルは、二価であり得る。
C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルおよびC2〜C10アルキニル基のそれぞれは、互いに任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、C1〜C10アルキルは、C2〜C10アルケニルで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、アリール、シクロアルキル(好ましくはC3〜C10)、アリールまたはヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよい。またこれらは、ハロゲン(例えばF、Cl)、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、これらは、10個までのハロゲン原子、またはより好ましくは5個までのハロゲンで置換されていてもよい。例えば、これらは、1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンは、フッ素である。例えば、C1〜C10アルキルは、CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2またはCF2CF3またはOCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2またはOCF2CF3であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、単環式、二環式または三環式の一価または二価の(適宜)芳香族ラジカル、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルを意味し、これらは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される3個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
アミノは、−NH2を意味する。
本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される4個までのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の一価または二価の(適宜)芳香族ラジカル、例えばチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを意味し、上記ラジカルは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルの群から好ましくは選択される3個までの置換基で任意選択的に置換されている。
本発明の化合物において、ある特定のヘテロアリール基(すなわちLおよびR3)は、R’に結合している。しかしこれらは、先に定義の群から選択される3個までの追加の置換基で、さらに置換されていてもよい。好ましくは、R’は、ただ1個の置換基である。
本明細書で使用される場合、複素環またはヘテロシクロアルキルという用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される4個までのヘテロ原子を含有する、一価または二価の炭素環式ラジカルである。複素環またはヘテロシクロアルキルは、二環式であっても単環式であってもよい。複素環またはヘテロシクロアルキルは、好ましくは飽和している。「リンカー」という用語は、本明細書では、二価を意味するために使用されている。複素環が二価のリンカーである場合、複素環は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子の1個、例えばNを介して隣接する基に結合していてもよい。複素環の例は、ピペラジンおよびモルホリンである。
複素環式環は、単飽和または二飽和であり得る。ラジカルは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、例えばF、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから独立に選択される3個までの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、先の基には、接尾辞である−エンが続く場合がある。それは、その基が二価であり、すなわちリンカー基であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「チオール保護基」は、典型的に、
(a)チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1〜C6アシルオキシ(例えばアセトキシ)、ヒドロキシおよびニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−N−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、C1〜C6アシルオキシメチル(例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル)、
(b)モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシメチル(例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
(c)チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシカルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、または
(d)カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル)
である。
(a)チオエーテルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ)、C1〜C6アシルオキシ(例えばアセトキシ)、ヒドロキシおよびニトロで任意選択的に置換されているベンジル基、ピコリル、ピコリル−N−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t−ブチル、アダマンチル、C1〜C6アシルオキシメチル(例えばピバロイルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル)、
(b)モノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成してチオール基を保護する保護基、例えばC1〜C6アルコキシメチル(例えばメトキシメチル、イソブトキシメチル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、
(c)チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えば第三級ブチルオキシカルボニル(BOC)、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、または
(d)カルバミン酸チオエステルを形成してチオール基を保護する保護基、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル)
である。
本発明の好ましい基−式(I)の化合物
好ましくは、少なくとも1個のR2は、Hである。好ましくは、両方のR2基は、Hである。
好ましくは、少なくとも1個のR2は、Hである。好ましくは、両方のR2基は、Hである。
基Wは、亜鉛キレート残基、すなわちHDACの活性部位において亜鉛と結合することができる金属親和物質(metallophile)である。適切な金属親和物質は、当業者に公知である。
WがCOOR1である場合、好ましくは、R1はハロゲンではない。より好ましくは、WがCOOR1である場合、R1は、HまたはC1〜C10アルキルである。
好ましくは、Wは、−COOH、−CONHOH、CONHSO2CH3、−CONHNHSO2CH3、−CONHNH2、−CONH(2−ピリジル)、−NHCONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オンである。好ましくは、WはCOOR1ではない。より好ましくは、Wは、COOMe、−CONHOH、CONHSO2CH3、−CONHNHSO2CH3、−CONHNH2、−CONH(2−ピリジル) −NHCONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オンである。さらにより好ましくは、Wは、−CONHOH、テトラゾール、ヒドロキシピリジン−2−チオンまたはヒドロキシピリジン−2−オンである。最も好ましくは、Wは、−CONHOHである。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、Xに直接結合している原子は、炭素であり、少なくとも1個の窒素原子は、該炭素に直接結合している。
一実施形態では、少なくとも1個のL基は、5員のヘテロアリールである。好ましくは、少なくとも1個のL基は、6員のヘテロアリールである。さらにより好ましくは、両方のL基は、6員のヘテロアリールである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。より好ましくは、少なくとも1個のL基は、ピリジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、1個のLは、ピラジニルであり、1個のLは、ピリジルである。好ましくは、Lがピリジルである場合、それはヘテロアリール基で置換されている。ヘテロアリール基は、好ましくは任意選択的に置換されている(好ましくは置換されている)ピリジンである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルである。
好ましくは、少なくとも1個のL基は、ベンゼンと任意選択的に縮合している5員または6員のヘテロアリールである。
好ましくは、Qは、結合またはOである。
好ましくは、R3はアリールである。より好ましくは、R3は、フェニレンであるか、またはハロゲンで置換されているフェニレンである。
好ましくは、少なくとも1個の、好ましくは両方のR2は、Hである。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’は、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、ハロゲンで任意選択的に置換されているアリール、またはハロゲンで任意選択的に置換されているヘテロアリールである。好ましくは、アルキルは、好ましくはフッ素である少なくとも1個のハロゲンで置換されている。
好ましい一実施形態では、R3に結合しているR’は、水素またはハロゲンである。好ましくは、R3は、水素またはフッ素である。より好ましくは、R3に結合しているR’は、水素である。好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’、好ましくはLに結合しているR’の少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)である。好ましくは、少なくとも1個のR’は、置換もしくは非置換アリール、またはO−(置換もしくは非置換アリール)である。好ましくは、少なくとも1個のR’は、アリールまたはO−アリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、アミノまたはC1〜C10アルキルで置換されていてもよい。上記アリールは、任意の位置で置換されていてもよい。上記アリールは、一置換アリールであっても、二置換アリールであっても、三置換アリールであってもよい。
好ましい一実施形態では、少なくとも1個のR’、好ましくはLに結合しているR’の少なくとも1個は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン、C1〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール(好ましくは任意選択的に置換されているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリールである。好ましくは、R’がヘテロアリールである場合、R’は、任意選択的に置換されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
一実施形態では、Lに結合している少なくとも1個のR’は、OCH3またはCH3である。好ましくは、Lに結合しているR’の少なくとも1個は、ヘテロシクロアルキルである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、モルホリノである。
好ましい一実施形態では、Qが直接結合である場合、R1は、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン(好ましくはF)、C1〜C10ヘテロシクロアルキル(好ましくはモルホリノ)、アリール(好ましくは任意選択的に置換されているフェニル)、トリフルオロメチルまたはヘテロアリール、好ましくはヘテロアリールである。好ましくは、R1がヘテロアリールである場合、R1は、任意選択的に置換されているピリジル、好ましくは置換されているピリジルである。
好ましい一実施形態では、R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10アルキニルであり、好ましくはこれらの基は、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されている。より好ましくは、R’またはR1がC1〜C10アルキルである場合、これらは、好ましくはフッ素であるハロゲンで置換されていてもよい。C1〜C10アルキル基は、10個までのハロゲン原子または好ましくは5個までのハロゲン原子、すなわち1、2、3、4または5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。例えば、R’またはR1は、CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2またはCF2CF3またはOCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2またはOCF2CF3であり得る。
R’は、L基の環原子のいずれか、またはR2基の環原子のいずれかの上で置換されていてもよい。
好ましくは、LおよびR3基は、R’以外の他の置換基を有していない。
好ましくは、Qは、直接結合である。
好ましくは、Lは、ヘテロアリール環において、N原子に加えて、N、OまたはSから選択される少なくとも1個の他のヘテロ原子を含有する。
好ましい一実施形態では、Lは、水素結合アクセプターであり、好ましくは水素結合ドナーではない。好ましくは、Lは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素原子を有していない。
水素結合アクセプター/ドナーの定義は、当業者に公知である。例えば、水素結合ドナーは、NまたはOなどの電気陰性原子に結合している水素を有する。例えば、水素結合アクセプターは、遊離孤立電子対を有しているNまたはOを有する。
好ましくは、請求項1に記載の式のN原子に直接結合しているLの原子は、炭素であり、少なくとも1個の窒素原子は、上記炭素に直接結合している(好ましくは二重結合を介して)。より好ましくは、上記窒素原子は、水素結合アクセプターである。
例えば、本明細書では、
によって表されるHDACインヒビターが提供される
[AAは、単環式の5〜6員のヘテロアリールまたは8〜10員の二環式ヘテロアリールであり、AAは、少なくとも1個の窒素、および必要に応じて1つまたは複数の追加のヘテロ原子を有し、
BBは、1個または2個の窒素を有する単環式の5〜6員のヘテロアリールであり、
X2は、NまたはCR12であり、
R12は、水素またはハロゲンであり、
AAまたはBBは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェニル、ピリジニル、およびNR13R14からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基により必要に応じて置換されており、
R13およびR14は、それぞれ、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択され、またはR13およびR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、追加のヘテロ原子を必要に応じて有する5〜6員の複素環を形成し、
C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェニルまたはピリジニルは、出現するごとにそれぞれ、1、2または3個のハロゲン;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ、HまたはC1〜3アルキルである)からなる群から選択される置換基により必要に応じて置換されていてもよい]。
[AAは、単環式の5〜6員のヘテロアリールまたは8〜10員の二環式ヘテロアリールであり、AAは、少なくとも1個の窒素、および必要に応じて1つまたは複数の追加のヘテロ原子を有し、
BBは、1個または2個の窒素を有する単環式の5〜6員のヘテロアリールであり、
X2は、NまたはCR12であり、
R12は、水素またはハロゲンであり、
AAまたはBBは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェニル、ピリジニル、およびNR13R14からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基により必要に応じて置換されており、
R13およびR14は、それぞれ、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択され、またはR13およびR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、追加のヘテロ原子を必要に応じて有する5〜6員の複素環を形成し、
C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェニルまたはピリジニルは、出現するごとにそれぞれ、1、2または3個のハロゲン;NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ、HまたはC1〜3アルキルである)からなる群から選択される置換基により必要に応じて置換されていてもよい]。
本発明の好ましい組合せ薬剤
式(I)のHDACインヒビター(例えば、式(II)または本明細書に開示される通り)は、シグナル伝達経路インヒビターと組み合わせることができる。
式(I)のHDACインヒビター(例えば、式(II)または本明細書に開示される通り)は、シグナル伝達経路インヒビターと組み合わせることができる。
一部の実施形態では、シグナル伝達経路インヒビターは、以下の一覧から選択される。
i.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)インヒビター(例えば、イブルチニブ、CC−292、CNX−774、CGI1746、LFM−A13、RN486)、
ii.脾臓チロシンキナーゼ(SYK)インヒビター(例えば、R788(ホスタマチニブ)、R406、GS−9973、ピセタノール、PRT062607)、
iii.BMX非受容体チロシンキナーゼインヒビター;BMXは、Tecファミリーのキナーゼの一員である。インヒビターには、BMX−IN−1が含まれる、
iv.未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)インヒビター(例えば、セリチニブ、クリゾチニブ、TAE684、AP26113、アレクチニブ、PF−06463922、GSK1838705A、AZD3463、ASP3016、
v.成長因子受容体チロシンキナーゼを含むチロシンキナーゼの小分子インヒビターおよび該チロシンキナーゼを標的とする生物学的薬剤、例えば、
i.上皮成長因子受容体(EGFR)(例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ(Cetixumab)、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、AP26113)、
ii.血小板由来成長因子受容体(PDGFR)(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、AZD2932、ドビチニブ、LY2874455、フォレチニブ、バンデタニブ、SKLB1002、BMS−794833、Ki8751、アパチニブ、AEE788、チボザニブ、ブリバニブ、ENMD−2076、レンバチニブ、OSI−930、パゾパニブ、RAF265、CYC116、PD173074、PD173074、KRN633、カボザンチニブ、ZM306416、ゴルバチニブ、ZM323881、セマキサニブ、SAR131675、MGCD−265、オランチニブ、バタラニブ(Vantanalib)、セジラニブ、レゴラフェニブ)、
iii.線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)(例えば、ポナチニブ、BGJ398、ニンテダニブ、PD173074、CH5183284、LY2874455、AZD4547、ダヌセルチブ、チルホスチン、SSR128129E、MK−2461、ブリバニブ、TSU−68)、
iv.血管内皮成長因子受容体(VEGFR)(例えば、カボザンチニブ、PD153035)。
vi.血管内皮成長因子(VEGF)インヒビター(例えば、ベバシツマブ、ラニビズマブ)。
vii.リボソームタンパク質S6キナーゼ、p−70S6Kの小分子インヒビター(例えば、LY2584702、BI−D1870、PF−4708671、AT7867、AT13148)。
viii.ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)のインヒビター(例えば、シロリムス、エベロリムス、AZD8055、テムシロリムス、MHY1485、ゾタロリムス、KU−0063794、ETO−46464、GDC−0349、XL388、WYE−354、WYE−125132、WAY−600、WYE−687、PP121、AZD2014、INK128、ボクスタリシブ(Voxtalisib)、リダホロリムス、トルキニブ(Torkinib)、OSI−027、Palomid 529)。
ix.RAFキナーゼインヒビター(例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、PLX−4720、LY3009120、RAF265、AZ638、エンコラフェニブ、GDC−0879、CEP−32496、TAK−632、ZM−336372、NVP−BHG712、SB590885、GW5074)、
j.マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター(例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、PD0325901、U0126、PD184352、GDC−0623、BI−847325、コビメチニブ、PD98059、BIX−02189、ビニメチニブ、ピマセルチブ、CL−327、AZD8330、TAK−733、PD318088、レファメチニブ(Redametinib))、
k.BCR−ABLインヒビター(例えば、イマチニブ、ダサチニブ、サラカチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、PD173955、ダヌセルチブ、AT9283、GNF−5、GZD824、KW−2449、DCC−2036、NVP−BHG712、GNF−2、バフェチニブ(Baferinib)、デグラシン(Degrasyn))、
l.細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)インヒビター(例えば、SCH772984、XMD8−92、FR−180204、GDC−0994、ERK5−IN−1、ウリキセルチニブ(Ulixertinib))、
m.JAK−STAT情報伝達インヒビター(例えば、パクリチニブ、トファシチニブ、AZD1480、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、AT9283、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、フィルゴチニブ(Filgotinic)、Go6976、AG−490、モメロチニブ、GLPG0634、ZM039923、ZL019、クルクモール、CEP−33779、AZ−960、TG1011209、NVP−BSK805、バリシチニブ、AP1066、WHI−P154、ガンドチニブ)、
n.NF−κB誘導キナーゼ(NIK)インヒビター。
i.ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)インヒビター(例えば、イブルチニブ、CC−292、CNX−774、CGI1746、LFM−A13、RN486)、
ii.脾臓チロシンキナーゼ(SYK)インヒビター(例えば、R788(ホスタマチニブ)、R406、GS−9973、ピセタノール、PRT062607)、
iii.BMX非受容体チロシンキナーゼインヒビター;BMXは、Tecファミリーのキナーゼの一員である。インヒビターには、BMX−IN−1が含まれる、
iv.未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)インヒビター(例えば、セリチニブ、クリゾチニブ、TAE684、AP26113、アレクチニブ、PF−06463922、GSK1838705A、AZD3463、ASP3016、
v.成長因子受容体チロシンキナーゼを含むチロシンキナーゼの小分子インヒビターおよび該チロシンキナーゼを標的とする生物学的薬剤、例えば、
i.上皮成長因子受容体(EGFR)(例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ(Cetixumab)、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、AP26113)、
ii.血小板由来成長因子受容体(PDGFR)(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、AZD2932、ドビチニブ、LY2874455、フォレチニブ、バンデタニブ、SKLB1002、BMS−794833、Ki8751、アパチニブ、AEE788、チボザニブ、ブリバニブ、ENMD−2076、レンバチニブ、OSI−930、パゾパニブ、RAF265、CYC116、PD173074、PD173074、KRN633、カボザンチニブ、ZM306416、ゴルバチニブ、ZM323881、セマキサニブ、SAR131675、MGCD−265、オランチニブ、バタラニブ(Vantanalib)、セジラニブ、レゴラフェニブ)、
iii.線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)(例えば、ポナチニブ、BGJ398、ニンテダニブ、PD173074、CH5183284、LY2874455、AZD4547、ダヌセルチブ、チルホスチン、SSR128129E、MK−2461、ブリバニブ、TSU−68)、
iv.血管内皮成長因子受容体(VEGFR)(例えば、カボザンチニブ、PD153035)。
vi.血管内皮成長因子(VEGF)インヒビター(例えば、ベバシツマブ、ラニビズマブ)。
vii.リボソームタンパク質S6キナーゼ、p−70S6Kの小分子インヒビター(例えば、LY2584702、BI−D1870、PF−4708671、AT7867、AT13148)。
viii.ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)のインヒビター(例えば、シロリムス、エベロリムス、AZD8055、テムシロリムス、MHY1485、ゾタロリムス、KU−0063794、ETO−46464、GDC−0349、XL388、WYE−354、WYE−125132、WAY−600、WYE−687、PP121、AZD2014、INK128、ボクスタリシブ(Voxtalisib)、リダホロリムス、トルキニブ(Torkinib)、OSI−027、Palomid 529)。
ix.RAFキナーゼインヒビター(例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、PLX−4720、LY3009120、RAF265、AZ638、エンコラフェニブ、GDC−0879、CEP−32496、TAK−632、ZM−336372、NVP−BHG712、SB590885、GW5074)、
j.マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター(例えば、トラメチニブ、セルメチニブ、PD0325901、U0126、PD184352、GDC−0623、BI−847325、コビメチニブ、PD98059、BIX−02189、ビニメチニブ、ピマセルチブ、CL−327、AZD8330、TAK−733、PD318088、レファメチニブ(Redametinib))、
k.BCR−ABLインヒビター(例えば、イマチニブ、ダサチニブ、サラカチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、PD173955、ダヌセルチブ、AT9283、GNF−5、GZD824、KW−2449、DCC−2036、NVP−BHG712、GNF−2、バフェチニブ(Baferinib)、デグラシン(Degrasyn))、
l.細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)インヒビター(例えば、SCH772984、XMD8−92、FR−180204、GDC−0994、ERK5−IN−1、ウリキセルチニブ(Ulixertinib))、
m.JAK−STAT情報伝達インヒビター(例えば、パクリチニブ、トファシチニブ、AZD1480、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、AT9283、セルデュラチニブ(Cerdulatinib)、フィルゴチニブ(Filgotinic)、Go6976、AG−490、モメロチニブ、GLPG0634、ZM039923、ZL019、クルクモール、CEP−33779、AZ−960、TG1011209、NVP−BSK805、バリシチニブ、AP1066、WHI−P154、ガンドチニブ)、
n.NF−κB誘導キナーゼ(NIK)インヒビター。
本明細書では、シグナル伝達経路インヒビター、例えばシグナル伝達経路インヒビターであるゲフィチニブと組み合わされた、HDACインヒビター(例えば、式(I)または(II)の)が企図される。
また本明細書では、開示されるHDACインヒビター(例えば、式(I)または(II)の化合物)と、腫瘍免疫療法剤の組合せが企図される。腫瘍免疫療法剤は、免疫調節(IMiD)剤と呼ぶこともできる。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、以下の一覧から選択される。
・小分子
a.PI3Kインヒビター(例えば、WO2011/021038およびWO2015/121657に列挙されているもの)、
b.インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)インヒビター(例えば、NLG919、INCB024360、インドキシモド)、
c.免疫モジュレーター(IMiD)(例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド)、
・生物学的薬剤
a.抗PD−1剤(例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、AMP−224)、
b.抗PD−L1剤(例えば、MSB0010718C、アテゾリズマブ、MEDI4736、MPDL3280A)、
c.CTLA−4標的剤(例えば、イピリムマブ)。
・小分子
a.PI3Kインヒビター(例えば、WO2011/021038およびWO2015/121657に列挙されているもの)、
b.インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)インヒビター(例えば、NLG919、INCB024360、インドキシモド)、
c.免疫モジュレーター(IMiD)(例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド)、
・生物学的薬剤
a.抗PD−1剤(例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、AMP−224)、
b.抗PD−L1剤(例えば、MSB0010718C、アテゾリズマブ、MEDI4736、MPDL3280A)、
c.CTLA−4標的剤(例えば、イピリムマブ)。
一つの実施形態では、式(I)またはIIの化合物などの開示されるHDACインヒビターは、BCL2ファミリーのタンパク質(例えば、BCL−2、BCL−xL、BCL−w)を阻害する薬剤と組み合わせることができる。このような薬剤の例には、ABT−737、ABT−263、オバトクラックス(Obatoclax)、ベネトクラクス、サブトクラックス(Sabutoclax)、AT101、HA14−1、BAM7が含まれる。
好ましくは、例えば式(I)の化合物が腫瘍免疫療法剤と組み合わされる場合、腫瘍免疫療法剤は、レナリドミドまたは(of)ポマリドミドである。
また本明細書では、Mcl−1を阻害する薬剤(例えば、UMI−77)と組み合わされた、開示されるHDACインヒビターが企図される。
式(I)または(II)の化合物などの開示されるHDACインヒビターは、プロテアソームインヒビター(例えば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、MG−132、MLN9708、イキサゾミブ、ONX−0914、オプロゾミブ、PI−1840、CEP−18770、セラストロール)と組み合わせることができる。好ましくは、開示されるHDACインヒビターがプロテアソームインヒビターと組み合わされる場合、プロテアソームインヒビターは、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである。
式(I)または(II)の化合物などの開示されるHDACインヒビターは、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター(例えば、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、イニパリブ(Inipararib)、タラゾパリブ、G007−LK、NU1025、AG−14361、INO−1001、UPF−1069、AZD−2461、PJ34、ME0328、A−966492)と組み合わせることができる。
式(I)または(II)の化合物などの開示されるHDACインヒビターは、アロマターゼインヒビター(例えば、レトロゾール、アナストロゾール(Anastrazole))と組み合わせることができる。
式(I)または(II)の化合物などの開示されるHDACインヒビターは、白金錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;;ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン;アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン;アルキル化剤、例えばクロラムブシルおよびメルファラン;タキサン、例えばパクリタキセル;葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよびトムデックス;エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド;カンプトテシン、例えばイリノテカンおよびその活性な代謝産物SN38;DNAメチル化インヒビター、例えばWO02/085400に開示されているDNAメチル化インヒビターを含む従来の細胞傷害剤と組み合わせることができる。
式(I)または(II)の化合物などの開示されるHDACインヒビターは、アビラテロン、ARN−509、MYCインヒビターから選択される種々の薬剤と組み合わせることができる。
概要−組成物(組合せ)
本発明の薬学的組成物は、上に定義された化合物/組合せ、および薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤(diluent)を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、85wt%までの本発明の化合物を含有する。より典型的には、それは、50wt%までの本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示される化合物および薬学的に許容され得る添加剤(excipient)を含む薬学的に許容され得る組成物が企図される。
本発明の薬学的組成物は、上に定義された化合物/組合せ、および薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤(diluent)を含む。本発明の薬学的組成物は、典型的には、85wt%までの本発明の化合物を含有する。より典型的には、それは、50wt%までの本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物は、無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供された薬学的組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。好ましくは、薬学的組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩形態を含む。例えば、本明細書では、開示される化合物および薬学的に許容され得る添加剤(excipient)を含む薬学的に許容され得る組成物が企図される。
本明細書中で使用する場合、薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸または塩基との塩である。薬学的に許容され得る酸には、無機酸(塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸など)および有機酸(クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp−トルエンスルホン酸など)の両方が含まれる。薬学的に許容され得る塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物および有機塩基(アルキルアミン、アリールアミン、または複素環アミンなど)が含まれる。
誤解を避けるために、本発明はまた、in vivoで反応して本発明の化合物が得られるプロドラッグを含む。
本発明の式(I)の化合物を、当業者に明らかな合成経路(例えば、実施例に基づくもの)によって調製することができる。
本発明の式(I)の化合物および本発明の式(I)の化合物を含む組成物を、種々の投薬形態で投与することができる。一つの実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、経口投与、直腸投与、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、吸入による投与、または坐剤による投与に適切な形式で製剤化することができる。典型的な投与経路は、非経口投与、鼻腔内投与、経皮投与、または吸入による投与である。
本発明の式(I)の化合物および本発明の組成物を、経口で(例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒として)投与することができる。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与に適切な組成物(例えば、錠剤およびカプセル)である。
本発明の式(I)の化合物および本発明の組成物を、非経口で(皮下であろうと、静脈内であろうと、筋肉内であろうと、胸骨内であろうと、経皮であろうと、注入手法によってであろうと)投与することもできる。化合物を、坐剤として投与することもできる。
本発明の式(I)の化合物および本発明の組成物を、吸入によって投与することもできる。吸入医薬の利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して豊富な血液供給領域へのそれらの直接送達である。したがって、肺胞の表面積が非常に大きく、血液供給が豊富であり、初回通過代謝が回避されるので、吸収が非常に速い。さらなる利点は、吸入による薬物の送達によって処置を必要とする細胞の近傍に薬物が送達されるように肺系統の疾患を処置することであり得る。
本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、上記デバイスは、吸入器から医薬を押し出すための薬学的に許容され得る化学的噴射剤を含む定量吸入器(MDI)である。
本発明の組成物を、鼻腔内投与によって投与することもできる。鼻腔の高透過性組織は、錠剤形態の薬物よりもはるかに医薬に対する受容性が非常に高く、医薬を迅速且つ効率的に吸収する。鼻への薬物送達は、注射よりも有痛性および侵襲性が低く、患者間に生じる不安がより小さい。この方法により、吸収が非常に迅速で、通常は初回通過代謝が回避され、したがって、患者間変動を低減する。さらに、本発明はまた、かかる薬学的組成物を含む鼻腔内デバイスを提供する。
本発明の組成物を、経皮投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む経皮貼布を提供する。
本発明の組成物を、舌下投与によって投与することもできる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を含む舌下錠を提供する。
本発明の組成物を、患者の通常の代謝以外の過程によって物質の分解を低減する剤(抗菌剤、あるいは患者中に存在し得るか、または患者の表面上もしくは内部に生存する共生生物もしくは寄生生物内に存在し得、そして化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素のインヒビターなど)と共に製剤化することもできる。
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳濁液、および懸濁液であり得る。
懸濁液および乳濁液は、キャリアとして、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容され得るキャリア(例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、および、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含むことができる。
注射または注入のための溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含むことができるか、好ましくは、無菌で等張食塩水溶液の形態であり得る。
本発明の組成物または方法を、がんの処置および予防の両方で使用することができ、単剤療法または併用療法で使用することができる。併用療法で使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、小化合物(白金錯体など)、代謝拮抗物質、DNAトポイソメラーゼインヒビター、照射、抗体ベースの療法(例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ)、抗がんワクチン接種、遺伝子治療、細胞療法、ホルモン療法、またはサイトカイン療法と共に使用する。
HDACはいくつかの異なる疾患の病態および/または総体的症状に寄与し、その結果、HDACの阻害によって被験体におけるHDAC活性の減少を使用してこれらの病状に治療的に取り組むことができると考えられる。本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる種々の疾患の例を、本明細書中に記載している。
企図される本発明の組合せにおけるHDACインヒビターを使用して処置することができる適応症の一群は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖に関わる適応症である。かかる適応症には、良性腫瘍、種々の型のがん、例えば原発腫瘍および腫瘍転移、再狭窄(例えば、冠動脈、頸動脈、および脳の病変)、内皮細胞の異常刺激(アテローム性動脈硬化症)、手術に起因する体組織に対する傷害、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化をもたらす疾患、反復性運動障害、高度に血管化(vascularised)しない組織の障害、ならびに臓器移植に関連する増殖応答が含まれる。HDACインヒビターのより具体的な適応症には、前立腺がん、肺がん、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
一つの実施形態では、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖に関連する疾患を処置する方法が提供される。本方法は、制御されない細胞増殖に罹患している被験体に治療有効量の本発明によるHDACインヒビターを投与し、その結果、上記制御されない細胞増殖が低減することを含むと同時に、処置を受ける障害の別の態様を回復させることができ、または制御されない細胞増殖を処置することもできる追加の治療剤を投与する。使用すべきHDACインヒビターの特定の投薬量は、病状の重症度、投与経路、および主治医によって決定され得る関連因子に依存する。一般に、許容され得る有効な1日量は、制御されない細胞増殖を有効に遅延させるか排除するのに十分な量である。
本発明による組成物を、望ましくなくかつ制御されない細胞増殖を阻害する他の剤と併せて使用することもできる。本発明のHDACインヒビターと併せて使用することができる他の抗細胞増殖剤の例には、以下に限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン(商標)タンパク質、エンドスタチン(商標)タンパク質、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼインヒビター−I(tissue inhibitor of metalloproteinase−I)、組織メタロプロテアーゼインヒビター−2、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−1、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−2、軟骨由来インヒビター、パクリタキセル、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ殻から調製)、硫酸化ポリサッカリドペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーターが含まれ、これらとしては、例えば、プロリンアナログ((1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、シスヒドロキシプロリン、d,l−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリン)、β−アミノプロピオニトリルフマラート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3H)−オキサゾロン;メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン−血清、chimp−3、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルファート、エポネマイシン;フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン(CDPT)、β−1−抗コラゲナーゼ−血清、α−2−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−(2−カルボキシフェニル−4−クロロアントラニル酸(anthronilic acid)二ナトリウム(すなわち、「CCA」)、サリドマイド;血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール;メタロプロテアーゼインヒビター(BB94など)が含まれる。使用することができる他の抗血管形成剤には、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子:bFGF、aFGF、FGF−5、VEGFイソ型、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang−2に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ferrara N. and Alitalo,K.“Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors”(1999)Nature Medicine 5:1359−1364。
一般に、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局在しており、且つ非転移性である。本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる良性腫瘍の具体的な型には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫(bile duct cystanoma)、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が含まれる。
悪性腫瘍の場合、細胞は未分化となり、身体の成長制御シグナルに対して応答せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、遠位部位に拡大し得る(転移)。悪性腫瘍は、一般に二つのカテゴリー、原発性および続発性に分類される。原発性腫瘍は、この腫瘍が見出された組織から直接生じる。続発性腫瘍(すなわち、転移)は、体内の他の場所を起源とするが、その後離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的ルートは、隣接する構造物内への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織面および体内空間(腹腔液、脳脊髄液など)に沿った進行である。
例えば、本明細書に開示される通り、HDACインヒビターを、企図される他の治療と併用して処置することができる原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の具体的な型には、白血病、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、喉頭のがん、胆嚢のがん、膵臓のがん、直腸のがん、副甲状腺のがん、甲状腺のがん、副腎のがん、神経組織のがん、頭頸部のがん、結腸のがん、胃のがん、気管支のがん、腎臓のがん、基底細胞癌、腫瘍性および乳頭状の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫(veticulum cell sarcoma)、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節神経腫(intestinal ganglloneuroma)、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍(marfanoid habitus tumour)、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍(leiomyomater tumour)、子宮頸部異形成および上皮内癌(in situ carcinoma)、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症(polycythermia vera)、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
また例えば、本明細書に開示される通り、企図される他の治療と組み合わされたHDACインヒビターを使用して、手術中の体組織への傷害に起因する異常な細胞増殖を処置することができる。これらの傷害は、関節の手術、腸の手術、およびケロイド瘢痕化などの様々な外科的手順の結果として生じ得る。本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる線維性組織を生成する疾患には、気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復性運動障害には、手根管症候群が含まれる。本発明を使用して処置することができる細胞増殖性障害の例は、骨腫瘍である。
本発明のHDACインヒビターを使用して処置することができる臓器移植術に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症に寄与する増殖応答が含まれる。具体的には、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓および他の体器官または器官系の移植中に起こり得る。
本発明を使用して処置することができる異常な血管形成には、関節リウマチ、脳浮腫および脳損傷に関連する虚血再灌流、皮膚虚血、卵巣過形成および血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼の血管形成疾患(未熟児網膜症(水晶体後線維増殖症)、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、神経筋性緑内障(neuroscular glaucoma)、およびオスラー・ウェーバー症候群(Oster Webber syndrome)など)に付随する異常な血管形成が含まれる。
本発明に従って処置することができる制御されない血管形成に関連する疾患の例には、網膜/脈絡膜血管新生および角膜血管新生が含まれるが、これらに限定されない。網膜/脈絡膜血管新生のある要素を含む疾患の例には、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病(Stargart’s disease)、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患(carotid apo structive disease)、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病(Bechet’s disease)、網膜炎または脈絡膜炎(chroiditis)を引き起こす感染、推定眼ヒストプラズマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、皮膚潮紅(rubesis)に関連する疾患(隅角の血管新生)、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖に原因する疾患(全ての形態の増殖性硝子体網膜症が含まれる)が含まれるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例には、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの過度の装用(overwear)、アトピー性角膜炎、上輪部結膜炎(superior limbic keratitis)、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン、酒さ様座瘡、フィレクテヌロシス(phylectenulosis)、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性角質溶解、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド放射状角膜切開(periphigoid radial keratotomy)、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、およびカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
制御されない血管形成に関連する慢性炎症性疾患を、本発明のHDACインヒビターを使用して処置することもできる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管の新芽の連続的形成に依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が生成され、したがって、慢性炎症状態が維持される。HDACインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて用いた血管形成の阻害により肉芽種(granulosma)の形成を防止し得、したがって、疾患を緩和し得る。慢性炎症性疾患の例には、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎など)、乾癬、サルコイドーシス、および関節リウマチが含まれるが、これらに限定されない。
炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎など)は、胃腸管内の種々の部位における慢性炎症および血管形成によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には遠位回腸および結腸に影響を及ぼす慢性経壁性炎症性疾患として発症するが、口腔から肛門および肛門周囲領域までの胃腸管の任意の部位でも発症し得る。クローン病患者は、一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少、および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎はまた、結腸粘膜で生じる慢性、非特異的、炎症性、および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。これらの炎症性腸疾患は、一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新規の毛細血管の新芽を伴う胃腸管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって引き起こされる。これらのインヒビターによる血管形成の阻害により新芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患はまた、皮膚病変などの腸外所見を示す。かかる病変は、炎症および血管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多数の部位で生じ得る。本発明に従うHDACインヒビターによる血管形成の阻害によって炎症細胞の流入が減少し得、病変形成を防止し得る。
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多器官系(multisystem)肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は、体内のいずれの部位にも形成し得る。したがって、症状は、肉芽腫の部位および疾患が活動性であるかどうかに依存する。肉芽腫は、炎症細胞を恒常的に供給する血管形成の毛細血管の新芽によって生成される。血管形成を阻害するために本発明に従うHDACインヒビターを使用することにより、かかる肉芽腫形成を阻害することができる。乾癬はまた、慢性で再発性の炎症性疾患であり、種々のサイズの丘疹および斑によって特徴付けられる。これらのインヒビターのみまたは他の抗炎症剤と併せて使用する処置により、特徴的病変を維持するのに必要な新規の血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供するはずである。
関節リウマチ(RA)はまた、末梢関節の非特異性炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層内の血管に血管形成が起こると考えられている。新規の血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌス成長および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管形成に関与する因子は、関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助し得る。本発明に従うHDACインヒビターのみまたは他の抗RA剤と併せて使用する処置により、慢性炎症の維持に必要な新規の血管形成を防止することができる。
本発明の組成物を、心臓/脈管構造疾患(肥大、高血圧症、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、アンギナ、不整脈(arryhtmia)、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、および卒中など)の処置でさらに使用することができる。さらに、化合物を使用して、神経変性障害/CNS障害(急性および慢性の神経学的疾患(卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびアルツハイマー病が含まれる)など)を処置することができる。
本発明の組成物を、抗微生物剤、例えば抗菌剤として使用することもできる。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置において使用するための化合物を提供する。本発明の化合物を、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、および寄生虫感染症に対する抗感染化合物として使用することができる。したがって、本発明はまた、ウイルス感染症(抗ウイルス剤として)、真菌感染症(抗真菌剤として)または寄生虫感染症(駆虫剤として)の処置において使用するための化合物を提供する。感染症の例として、原生動物寄生虫感染症(プラスモジウム、cryptosporidium parvum、toxoplasma gondii、sarcocystis neuronaおよびEimeria sp.が含まれる)が含まれる。
本発明の組成物は、望ましくないか制御されない細胞増殖の処置、好ましくは良性腫瘍/過形成および悪性腫瘍の処置、より好ましくは悪性腫瘍の処置、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病(CLL)、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫の処置に特に適切である。
本発明の化合物は、固形腫瘍および血液腫瘍の処置において使用されることが好ましい。
本発明の一つの好ましい実施形態では、本発明の組成物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に(genentically)関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群(Rubens−Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠損症を緩和するためにか、創傷治癒を促進するためにか、または毛包を保護するためにか、あるいは免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記炎症状態は、皮膚炎症状態(例えば、乾癬、座瘡、および湿疹)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、または結腸炎である。
典型的には、上記がんは、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、またはT細胞リンパ腫である。
典型的には、上記心血管疾患は、高血圧症、心筋梗塞(MI)、虚血性心疾患(IHD)(再灌流)、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋炎、鬱血性心不全、原発性および続発性(すなわち、拡張型(うっ血型))心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻拍、高血圧、または血栓症である。
典型的には、上記遺伝的に(genentically)関連のある代謝障害は、嚢胞性線維症(CF)、ペルオキシソーム生合成障害、または副腎脳白質ジストロフィである。
典型的には、本発明の化合物を、臓器移植後の免疫抑制剤として使用する。
典型的には、上記感染は、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染、特に、S.aureus、P.acne、カンジダ、またはアスペルギルスによる感染である。
典型的には、上記CNS障害は、ハンチントン病(Huntingdon’s disease)、アルツハイマー病、多発性硬化症、または筋萎縮性側索硬化症である。
この実施形態では、本発明の組成物を、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、または骨粗鬆症を緩和するために使用することができるか、または免疫抑制剤として使用する。
本発明の組成物を、慢性リンパ球性白血病(CLL)、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、または皮膚炎症状態、特に、乾癬、座瘡、または湿疹を緩和するために使用することもできる。
本発明の組成物を、動物の処置、好ましくは哺乳動物の処置、より好ましくはヒトの処置において使用することができる。
本発明の組成物を、必要に応じて、かかる状態の発症を低減するために予防的に使用することができる。
使用において、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な用量は、特定の化合物の活性、処置すべき被験体の年齢、体重、および状態、疾患の型および重症度、ならびに投与の頻度および経路に応じて約0.001〜50mg/kg体重である。
本発明のキットおよび/または方法が、2つ以上の薬物の投与を提供する場合、それらの薬物は、同時に、逐次的に、または別個に投与され得る。それらの薬物は、一緒に包装される必要はない(しかしこれは、本発明の一実施形態である)。またそれらの薬物は、同時に投与される必要はなく、または同じ剤形である必要はない。本明細書で使用される場合、「別個に」投与するとは、薬物が、同じ投与レジメン全体の一部として投与されるが(数日を含み得る)、好ましくは同日に投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「同時に」は、薬物が、一緒に摂取されるか、または単一組成物として製剤化されることを意味する。本明細書で使用される場合、「逐次的」は、薬物が、およそ同じ時間に、好ましくは互いに約1時間以内に投与されることを意味する。
一部の実施形態では、開示されるHDACインヒビターは、ある特定の投薬量(例えば、単剤治療よりも少ない投薬量)で投与され得るが、本明細書に開示されるものなどの、ある特定の抗腫瘍化合物と組み合わせられると、治療上有効となり得る。例えば、式IのHDACインヒビターと、本明細書に開示されるある特定の抗腫瘍化合物との組合せは、それを必要としている被験体の処置において相乗効果を達成することができ、その組合せは、化合物の一方または両方が単独で投与される場合には有効になり得ないが、組み合わされた量では有効となる投薬量で投与される。
一般法
i.第二級アミンの合成の一般手順
i.第二級アミンの合成の一般手順
方法A(BINAPを使用):4,6−ジメチルピリジン−2−アミン(200mg、1.63mmol)、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(317mg、1.8mmol)、カリウムtert−ブトキシド(236mg、2.45mmol)および(±)−BINAP(40mg、0.06mmol)を、トルエン(4mL)中で撹拌し、Ar(ガス)を30分間使用して脱気した。次に、Pd2(dba)3(45mg、0.049mmol)を添加し、反応混合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン/EtOAc(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4,6−ジメチルピリジン−2−アミンを得た。
方法B(SPhosを使用):2−ブロモピリジン(200mg、1.26mmol)、5−メチルピリジン−2−アミン(150mg、1.38mmol)、カリウムtert−ブトキシド(182mg、1.89mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)(20mg、0.05mmol)を、トルエン(4mL)中で撹拌し、反応混合物を、Ar(ガス)を30分間使用して脱気した。次に、Pd2(dba)3(34mg、0.037mmol)を添加し、反応混合物を90℃にてAr(ガス)下で12時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、シリカを添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた乾燥充填材料を、ヘキサン/EtOAc(4:1〜1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−5−メチルピリジン−2−アミンを得た。
a)3−メトキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.73-7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.44 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.02-8.13 (m, 1H), 7.73-7.93 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
b)5−メトキシ−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.25 (s, 3H).
c)3−メトキシ−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76-3.98 (m, 7H), 3.06-3.16 (m, 4H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.76-3.98 (m, 7H), 3.06-3.16 (m, 4H).
d)5−メトキシ−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.90 (dd, J=15.8, 3.0Hz, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.00-3.16 (m, 4H).
e)N−(ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0Hz, 1H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.8, 7.1, 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=7.1, 4.8, 1.0Hz, 1H).
f)6−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.01-3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.94 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.01-3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
g)N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−4−アミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4Hz, 1H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.83 (dd, J=18.3, 10.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4Hz, 1H).
h)N5−(2−メトキシエチル)−N5−メチル−N2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法A(BINAPを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
i)N5−(2−メトキシエチル)−N2−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N5−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
j)N5−(2−メトキシエチル)−N2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−N5−メチルピリジン−2,5−ジアミン
一般手順方法B(SPhosを使用)に従って合成した。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
iii.アルキル化およびヒドロキサム酸形成の一般手順
NaH(12mg、0.5mmol、2当量)を、DMF(2mL)中の第二級アミン(50mg、0.25mmol、1当量)に、0℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(57mg、0.25mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温においてAr(ガス)下で2時間撹拌し、反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をブライン(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(19:1〜3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がかった固体として得た。
NaH(12mg、0.5mmol、2当量)を、DMF(2mL)中の第二級アミン(50mg、0.25mmol、1当量)に、0℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。添加後、反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(57mg、0.25mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室温においてAr(ガス)下で2時間撹拌し、反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をブライン(25mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、ヘキサン/EtOAc(19:1〜3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルをガム状の黄色がかった固体として得た。
不活性雰囲気下で、MeOH/CH2Cl2(3:1、4mL)中のメチルエステル(70mg、0.20mmol)の撹拌溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.5mL)を0℃で添加し、得られた反応混合物を20分間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム溶液(水1mL中54mg、1.35mmol)を反応混合物に添加し、これをその後30分間撹拌し、次に混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応をTLCによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸でpH約6の酸性にした。化合物をCH2Cl2/MeOH(9:1)(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物をガム状の黄色がかった固体として得た。
具体的な実施例
(実施例A)
4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(83mg、2.18mmol)を、DMF(5mL)中、2,2’−ジピリジルアミンである(2)(373mg、2.18mmol)に室温で添加した。15分後、メチル−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1)(500mg、2.18mmol)を添加し、その後反応混合物をAr(ガス)下で90℃において1時間撹拌した。室温に冷却して、反応混合物をブライン(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/EtOAc(4:1)を用いて精製して、(3)を白色の固体として得た(429mg、62%)。
LCMS(ES):実測値319.9[M+H]+。
(実施例A)
4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値319.9[M+H]+。
新しく調製したNH2OHのMeOH(0.4M、20mL)溶液を、4−{[ビス(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンゾエート(3)(100mg、0.3mmol)に0℃で添加した後、MeOHに可溶化したKOH(0.8M、4mL)を添加した。次に、反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後真空中で濃縮し(約5mL)、水(50mL)に注いだ。塩基性水相を、最初にEtOAc(25mL)で抽出し、相を分離した。次に、水相(aqueous)を2NのHClで中和し、EtOAc(25mL)で再び抽出した。得られた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮して、実施例Aを白色の固体として得た(51mg、51%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.20-8.28 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値321.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.20-8.28 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値321.1[M+H]+。
(実施例B)
4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(1)(115mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10分後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(140mg、1.05mmol)を添加し、得られた混合物を、45℃にてN2(ガス)の下で撹拌した。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸塩溶液(×3)で抽出した。分析によって、水相中にすべての所望の生成物が存在することが示された。合わせた水相を濃縮乾固させ、得られた残渣を、MeCN(2×100mL)を用いてスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、(3)を油/NMP溶液(700mg)として得た。
LCMS(ES):実測値214.0[M+H]+。
4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値214.0[M+H]+。
炭酸カリウム(360mg)およびメチル4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾエート(4)(160mg、0.65mmol)を、3−メチル−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(<1mmol)のMeCN(10mL)溶液に添加し、反応混合物を、N2(ガス)の下で撹拌しながら50℃にて加熱した。2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液および飽和ブライン溶液で逐次的に抽出し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカによりCH2Cl2/MeOH(1:0〜97:3)を用いて精製して、(5)を固体として得た(180mg、73%)。
LCMS(ES):実測値380.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値380.0[M+H]+。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(2mL)を、メチル4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエート(5)(180mg、0.47mmol)のMeOH(8mL)溶液に添加した。溶液を45℃で7日間撹拌し、バイアルに入れて封止した。得られた反応混合物は不均一系になり、冷却して白色の固体を濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題生成物である実施例Bを固体として得た(50mg、28%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS(ES):実測値381.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS(ES):実測値381.0[M+H]+。
(実施例C)
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(油中60%)(50mg)を、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(1)(100mg、1mmol)のNMP(2mL)溶液に添加した。10分後、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(150mg、1.1mmol)を添加し、得られた混合物をN2(ガス)の下で45℃にて撹拌した。18時間後、LCMSによる分析を実施した。
LCMS(ES):実測値198.0[M+H]+。
2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS(ES):実測値198.0[M+H]+。
NaH(油中60%)(70mg)およびメチル4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾエート(4)(200mg、0.81mmol)を先の反応混合物に添加し、45℃においてN2(ガス)の下で加熱を継続した。3時間後、さらなる量の(4)(90mg、0.36mmol)を添加した。さらに2時間後、反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水および飽和重炭酸塩溶液(×2)で逐次的に抽出し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってCH2Cl2/MeOH(1:0〜97:3)を用いて精製して、(5)を得た(350mg、2工程にわたって96%)。
LCMS(ES):実測値364.0[M+H]+。
LCMS(ES):実測値364.0[M+H]+。
50%ヒドロキシルアミン水溶液(1mL)を、粗製メチル4−{[ビス(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ]メチル}−2−フルオロベンゾエート(5)(350mg、0.96mmol)のメタノール(5mL)溶液に添加した。得られた溶液をバイアルに入れて密閉して45〜50℃で5日間撹拌した。反応混合物は不均一になり、冷却時に白色の固体を濾別し、得られた濾液を濃縮した。濾液をXterraによるRP−HPLCによって10〜70%MeCN/水+0.1%ギ酸で精製して、実施例Cを得た(30mg、8%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例D)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.32mmol)、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(2)(0.940g、9.49mmol)、キサントホス(0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.64mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.28g、0.31mmol)を反応混合物に添加し、それを90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3)を白色の固体として得た(0.7g、63%)。
LCMS(ES):実測値177.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値177.1[M+H]+。
NaH(60%)(52.5mg、1.31mmol)を、DMF(5mL)中の3−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3)(220mg、1.25mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(372mg、1.62mmol)を添加し、撹拌を80℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を白色の固体として得た(130mg、40%)。
LCMS(ES):実測値325.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値325.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(0.91g、16.3mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.12g、16.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(105.5mg、0.3mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(181mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(15mL/35mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−8−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)オクタンアミドである実施例Dを淡黄色の固体として得た(12.2mg、40%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値326.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値326.1[M+H]+。
(実施例E)
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(0.79g、8.2mmol)、キサントホス(0.37g、0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。次に、反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.75g、68%)。
LCMS(ES):実測値175.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値175.2[M+H]+。
NaH(60%)(60.4mg、1.5mmol)を、DMF(8mL)中のN−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)(250mg、1.4mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(428mg、1.8mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(440mg、82%)。
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.83g、68.3mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.74g、68.3mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれを4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(440mg、1.3mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(766mg、13.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Eを淡褐色の液体として得た(50mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値324.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値324.4[M+H]+。
(実施例F)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(2)(0.64g、6.3mmol)、キサントホス(0.37g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.1g、9.4mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、次に得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.33g、30%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
NaH(60%)(53mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)(225mg、1.26mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(336mg、1.6mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(118mg、33%)。
LCMS(ES):実測値327.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値327.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(1.01g、18.1mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.26g、18.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(118mg、0.36mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(203mg、3.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Fを淡褐色の液体として得た(15mg、13%)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.1[M+H]+。
(実施例G)
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ピラジン−2−アミン(2)(0.67g、6.9mmol)、BINAP(0.12g、0.18mmol)、t−BuOK(0.99g、8.8mmol)を、乾燥トルエン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.11g、0.12mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.9g、83%)。
LCMS(ES):実測値173.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値173.1[M+H]+。
NaH(60%)(61mg、1.52mmol)を、DMF(10mL)中のN−(ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(250mg、1.45mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(432mg、1.88mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(380mg、81%)。
LCMS(ES):実測値321.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値321.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.33g、59.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.1g、59.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(380mg、1.1mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(666mg、11.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピラジン−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Gを淡いクリーム色の固体として得た(20mg、5%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.3[M+H]+。
(実施例H)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(2)(0.947g、8.2mmol)、キサントホス(0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.22g、18%)。
LCMS(ES):実測値193.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値193.2[M+H]+。
NaH(60%)(109.3mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中の5−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(3)(500mg、2.6mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(775mg、3.3mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(134mg、39%)。
LCMS(ES):実測値341.4[M+H]+。
LCMS(ES):実測値341.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(1.0g、19.7mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(1.36g、19.7mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(134mg、0.39mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(221mg、3.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Hを淡褐色の液体として得た(15mg、11%)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
(実施例I)
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(2)(0.871g、6.4mmol)、キサントホス(0.37g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.289g、0.31mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.8g、60%)。
LCMS(ES):実測値212.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値212.1[M+H]+。
NaH(60%)(53mg、1.3mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(265mg、1.28mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(380mg、1.66mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(220mg、48%)。
LCMS(ES):実測値360.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値360.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.75g、31.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.16g、31.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220mg、0.62mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(348mg、6.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Iを淡橙色の固体として得た(50mg、23%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値361.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値361.1[M+H]+。
(実施例J)
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(1.21g、6.9mmol)、キサントホス(0.37g、0.63mmol)、およびCs2CO3(4.1g、12.6mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.35g、25%)。
LCMS(ES):実測値225.1[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値225.1[M+H]+。
NaH(60%)(32.8mg、0.82mmol)を、DMF(5mL)中の1−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)(175mg、0.78mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(232mg、1.01mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(42mg、16%)。
LCMS(ES):実測値373.2[M+H]+。
LCMS(ES):実測値373.2[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.07g、19.0mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(530mg、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(142mg、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(214mg、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(10:90)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−(((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Jをオフホワイト色の固体として得た(9mg、7%)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値374.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値374.3[M+H]+。
(実施例K)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
2−ブロモピリジン(1)(1.0g、6.3mmol)、1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(2)(0.830g、8.22mmol)、キサントホス(0.366g、0.63mmol)、およびCs2CO3(3.09g、9.4mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.188g、16%)。
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値179.0[M+H]+。
NaH(60%)(49mg、1.23mmol)を、DMF(8mL)中のN−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(210mg、1.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(351mg、1.5mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(110mg、28%)。
LCMS(ES):実測値327.4[M+H]+。
LCMS(ES):実測値327.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(949mg、16.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.17g、16.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(110mg、0.33mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(185mg、3.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Kを淡橙色の固体として得た(11mg、10%)。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値328.0[M+H]+。
(実施例L)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、ピラジン−2−アミン(2)(543mg、5.71mmol)、キサントホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。Pd2(dba)3(0.26g、0.28mmol)を添加し、反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、51%)。
LCMS(ES):実測値191.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値191.1[M+H]+。
NaH(60%)(39mg、0.99mmol)を、DMF(5mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(180mg、0.94mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(281mg、1.23mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(190mg、59%)。
LCMS(ES):実測値339.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値339.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.57g、28.1mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.95g、28.1mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(190mg、0.56mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(315mg、5.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Lをクリーム色がかった固体として得た(40mg、21%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値340.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値340.1[M+H]+。
(実施例M)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(2)(566mg、5.71mmol)、キサントホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.70g、63%)。
LCMS(ES):実測値195.0[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値195.0[M+H]+。
NaH(60%)(56mg、1.4mmol)を、DMF(10mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン(3)(260mg、1.34mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(398mg、1.7mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(170mg、37%)。
LCMS(ES):実測値343.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値343.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.39g、24.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.72g、24.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(170mg、0.49mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(278mg、4.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Mを淡橙色の固体として得た(20mg、12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値344.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値344.1[M+H]+。
(実施例N)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(2)(840mg、5.71mmol)、キサントホス(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.26g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.56g、41%)。
LCMS(ES):実測値243.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値243.1[M+H]+。
NaH(60%)(27mg、0.66mmol)を、DMF(5mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3)(154mg、0.63mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(189mg、0.82mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(165mg、66%)。
LCMS(ES):実測値391.2[M+H]+。
LCMS(ES):実測値391.2[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.20g、21.4mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.48g、21.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(165mg、0.40mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(240mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Nを淡橙色の固体として得た(20mg、12%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.19 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値392.25[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.19 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値392.25[M+H]+。
(実施例O)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(554mg、5.71mmol)、キサントホス(0.330g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.65g、61%)。
LCMS(ES):実測値193.0[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値193.0[M+H]+。
NaH(60%)(50mg、1.25mmol)を、DMF(10mL)中の5−フルオロ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)(230mg、1.19mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(356mg、1.55mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(312mg、76%)。
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(2.57g、45.8mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(3.18g、45.8mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(312mg、0.91mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(512mg、9.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Oをクリーム色の固体として得た(65mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.1[M+H]+。
(実施例P)
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1)(1.0g、5.71mmol)、ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(2)(766mg、5.71mmol)、キサントホス(0.33g、0.57mmol)、およびCs2CO3(2.79g、8.56mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.261g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(0.6g、46%)。
LCMS(ES):実測値230.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値230.1[M+H]+。
NaH(60%)(36mg、0.91mmol)を、DMF(8mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(3)(200mg、0.87mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(259mg、1.13mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(144mg、43%)。
LCMS(ES):実測値378.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値378.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.07g、19.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(1.33g、19.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(144mg、0.38mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(214mg、3.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Pを橙色の固体として得た(30mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値379.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値379.1[M+H]+。
(実施例Q)
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2)(470mg、4.8mmol)、キサントホス(0.28g、0.48mmol)、およびCs2CO3(2.35g、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.0g、71%)。LCMS(ES):実測値269.1[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%)(37mg、0.93mmol)を、DMF(10mL)中の4−(4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(3)(250mg、0.93mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(277mg、1.2mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を淡黄色の固体として得た(267mg、68%)。
LCMS(ES):実測値417.4[M+H]+。
LCMS(ES):実測値417.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(1.79g、32.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.23g、32.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(267mg、0.64mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(359mg、6.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Qをオフホワイト色の固体として得た(30mg、11%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値418.2[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
LCMS(ES):実測値418.2[M+H]+。
(実施例R)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.19g、8.9mmol)、キサントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(4.35g、13.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.41g、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、反応混合物を脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.2g、67%)。
LCMS(ES):実測値211.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値211.1[M+H]+。
NaH(60%)(59mg、1.49mmol)を、DMF(7mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(300mg、1.42mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(425mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル−4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(480mg、90%)。
LCMS(ES):実測値359.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値359.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(4.63g、67.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(3.76g、67.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(480mg、1.3mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(750mg、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Rを橙色の固体として得た(90mg、19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値359.8[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値359.8[M+H]+。
(実施例S)
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)ピリジン(1)(1.0g、4.8mmol)、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(2)(0.56g、4.8mmol)、キサントホス(0.279g、0.48mmol)、およびCs2CO3(2.35g、7.24mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.22g、0.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.1g、80%)。
LCMS(ES):実測値287.1[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値287.1[M+H]+。
NaH(60%)(42mg、1.05mmol)を、DMF(10mL)中のN−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(300mg、1.05mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(312mg、1.36mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(325mg、74%)。
LCMS(ES):実測値421.1[M+H]+。
LCMS(ES):実測値421.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.96g、35mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(2.43g、35mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(319mg、0.69mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(392mg、7.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Sをオフホワイト色の固体として得た(58mg、19%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値436.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値436.4[M+H]+。
(実施例T)
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
5−フルオロピリジン−2−アミン(1)(1.0g、8.9mmol)、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.68g、8.9mmol)、キサントホス(0.52g、0.89mmol)、およびCs2CO3(4.35g、13.3mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.41g、0.44mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(900mg、38%)。
LCMS(ES):実測値265.1[M+H]+。
4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値265.1[M+H]+。
NaH(60%)(61mg、1.51mmol)を、DMF(10mL)中のN−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(400mg、1.51mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(451mg、1.85mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(3)を黄色の固体として得た(535mg、82%)。
LCMS(ES):実測値413.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値413.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.63g、64.0mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.47g、64.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(3)(535mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(720mg、13.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((5−フルオロピリジン−2−イル)(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Tを橙色の固体として得た(90mg、17%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
LCMS(ES):実測値414.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
LCMS(ES):実測値414.3[M+H]+。
(実施例U)
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%)(47mg、1.19mmol)を、DMF(10mL)中のN−(4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)ピラジン−2−アミン(3)(先の実施例の条件を使用して調製した)(300mg、1.13mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(337mg、1.47mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(220mg、46%)。
LCMS(ES):実測値414.4[M+H]+。
4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値414.4[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(10mL)中のKOH(1.49g、26.9mmol)を、MeOH(10mL)中のNH2OH.HCl(1.86g、26.9mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(220mg、0.53mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(298mg、5.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(((4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Uをオフホワイト色の固体として得た(35mg、16%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値416.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値416.1[M+H]+。
(実施例V)
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%)(75mg、1.8mmol)を、DMF(10mL)中のN−(ピリジン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3)(先の実施例の条件を使用して調製した)(430mg、1.8mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(563mg、2.4mmol)を添加し、撹拌を、70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(300mg、42%)。
LCMS(ES):実測値376.1[M+H]+。
4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値376.1[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(15mL)中のKOH(2.24g、40.0mmol)を、MeOH(15mL)中のNH2OH.HCl(2.78g、40.0mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(300mg、0.8mmol)に添加し、その後MeOH(5mL)に溶かしたKOH(449mg、8.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドである実施例Vを淡い橙色の固体として得た(60mg、20%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.1[M+H]+。
(実施例W)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
ピリジン−2−アミン(1)(1.0g、10.6mmol)、5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(2)(1.82g、10.6mmol)、キサントホス(0.61g、1.06mmol)、およびCs2CO3(5.18g、15.9mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(15mL)中で合わせた。反応混合物をN2(ガス)で脱気し、真空下に10分間置いた。次に、Pd2(dba)3(0.49g、0.53mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で30時間加熱した。次に、それを脱塩水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)を黄色の固体として得た(1.4g、57%)。LCMS(ES):実測値247.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
NaH(60%)(49mg、1.21mmol)を、DMF(10mL)中のN−(ピリジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(3)(300mg、1.21mmol)に、5℃にてAr(ガス)下で少しずつ添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(363mg、1.58mmol)を添加し、撹拌を、暗所で70℃にてAr(ガス)下で1時間継続した。次に、反応混合物を脱塩水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)を黄色の固体として得た(450mg、90%)。
LCMS(ES):実測値395.3[M+H]+。
LCMS(ES):実測値395.3[M+H]+。
新しいNH2OHのMeOH溶液を調製した[MeOH(20mL)中のKOH(3.56g、63.4mmol)を、MeOH(20mL)中のNH2OH.HCl(4.41g、63.4mmol)に0℃で添加した]。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に濾過して塩を除去し、次にそれをメチル4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンゾエート(4)(500mg、1.2mmol)に添加し、その後MeOH(10mL)に溶かしたKOH(712mg、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、ブライン/H2O(30mL/70mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、その後真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH/CH2Cl2(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)ベンズアミドである実施例Wをオフホワイト色の固体として得た(20mg、4%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値396.3[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値396.3[M+H]+。
(実施例X)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)−(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例Y)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4), δH ppm: 7.99 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値365.0[M+H]+。
(実施例Z)
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.94 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((3−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
(実施例AA)
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.88-7.95 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 4.5Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 4H).
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((5−メトキシピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値436.0[M+H]+。
(実施例BB)
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.97-8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 7.1Hz, 3H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値377.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−((ピリジン−2−イル(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値377.0[M+H]+。
(実施例CC)
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, メタノール-d4),δH ppm: 7.99 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 7.8Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値420.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−(((6−メチルピリジン−2−イル)(5−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド
LCMS(ES):実測値420.0[M+H]+。
(実施例DD)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピリミジン−4−アミン(2)(609mg、6.41mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.65mmol)およびキサントホス(148mg、0.26mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg、0.12mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(300mL)とEtOAc(3×100mL)の間で分配した。合わせた有機物を、水で洗浄し(50mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH(1:0〜9:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)を得た(678mg、66%)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 9.06 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 9.06 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.0[M+H]+。
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加し、撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(187mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09mL、0.58mmol)の溶液を、室温で40時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例DDを得た(30mg、15%)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.89 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.89 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.0[M+H]+。
(実施例EE)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(371mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。EtOAc/CH2Cl2(0:1〜1:0)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(158mg、40%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.87 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値340.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.87 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値340.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.08mL、0.47mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を中性pHの逆相HPLCによって精製して、実施例EEを得た(25mg、15%)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.91 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.91 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
(実施例FF)
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでCH2Cl2/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(116mg、27%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.11 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(ピラジン−2−イル)(ピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.11 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.06mL、0.31mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例FFを得た(25.7mg、26%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.99 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.99 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
(実施例GG)
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.2g、5.83mmol)、ピラジン−2−アミン(2)(609mg、6.4mmol)、Cs2CO3(3.80g、11.7mmol)およびキサントホス(148mg、0.26mmol)のジオキサン(25mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(107mg、0.12mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×150mL)およびCH2Cl2−IPA(150mL、4:1)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜3:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(3)をオフホワイト色の固体として得た(210mg、51%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.99 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
LCMS(ES):実測値174.1[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.99 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7Hz, 2H).
LCMS(ES):実測値174.1[M+H]+。
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(196mg、53%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09mL、0.61mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例GGを得た(23mg、12%)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.66 (d, J=1.3Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.66 (d, J=1.3Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値323.1[M+H]+。
(実施例HH)
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
NaH(60%、49mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(371mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(195mg、50%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.65 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
4−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロ−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.65 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.09mL、0.57mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例HHを得た(81mg、41%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.76 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.76 (d, J=1.4Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.1[M+H]+。
(実施例II)
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、48.5mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(7mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(345mg、1.5mmol)をDMF(3mL)溶液として添加した。撹拌を70℃で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。ブライン(25mL)を添加し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(129mg、35%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
6−{[ビス(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).LCMS(ES):実測値322.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(0.06mL、0.4mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例IIを得た(37mg、28%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.75 (d, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.75 (d, J=1.3Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値324.1[M+H]+。
(実施例JJ)
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
ピラジン−2−アミン(2)(557mg、5.85mmol)、2−ブロモ−3−メトキシピリジン(1)(1.0g、5.32mmol)、Cs2CO3(3.47g、10.64mmol)およびキサントホス(135mg、0.23mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。Pd2(dba)3(97.4mg、0.11mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。各相を分離し、水層をEtOAc(200mL+100mL+50mL)で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって溶出して精製して、(3)を得た(1.0g、88%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.91 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.91 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(294mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(251mg、73%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(251mg、0.72mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例JJ(101mg、40%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.1[M+H]+。
(実施例KK)
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(318mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(269mg、74%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値368.9[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値368.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(269mg、0.73mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例KKを得た(93mg、35%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値370.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値370.1[M+H]+。
(実施例LL)
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
NaH(60%、41.5mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にメチル6−(ブロモメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(296mg、1.29mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、次いで水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)を得た(191mg、55%)。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.07 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−{[(3−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 9.07 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(191mg、0.54mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例LLを得た(35mg、19%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値353.1[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値353.1[M+H]+。
(実施例MM)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(2.40g、11.65mmol)、ピリダジン−3−アミン(2)(1.2g、12.82mmol)、Cs2CO3(7.6g、23.3mmol)およびキサントホス(297mg、0.51mmol)のジオキサン(45mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージした。ジオキサン(5mL)中のPd2(dba)3(214mg、0.23mmol)を添加し、混合物を3時間90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)の間で分配した。不溶性固体を濾過し、確保しておいた。各相を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出し、次にCH2Cl2−IPA(200mL、4:1)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)を得た。固体[濾過からのもの]を水(100mL)で洗浄し、温MeOH(3×100mL)と共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、(3)の第2のバッチを得た。固体を水(100mL)でさらに洗浄し、吸引乾燥して、(3)の第3のバッチを得た。三つすべてのバッチを合わせて、(3)を得た(1.63g、80%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値174.2[M+H]+。
NaH(60%、49mg、1.21mmol)を、(3)(200mg、1.15mmol)のDMF(8mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(344mg、1.5mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(200mL)およびブライン(50mL)に注ぎ、水層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(119mg、32%)を褐色の油状物として得た。
1H NMR (250MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.0[M+H]+。
1H NMR (250MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値321.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(119mg、0.37mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。72時間が経過した後、溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例MM(24mg、20%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.2[M+H]+。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値322.2[M+H]+。
(実施例NN)
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、73mg、1.82mmol)を、(3)(300mg、1.73mmol)のDMF(11mL)溶液に5℃にてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次にDMF(4mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(556mg、2.25mmol)を添加した。撹拌を、70℃にてN2(ガス)の下で1時間継続した。反応物を室温に冷却し、水(150mL)およびブライン(25mL)に注ぎ、水層をEtOAc(150mL+100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(141mg、24%)を褐色の油状物として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
3−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)(ピリダジン−3−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値339.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(141mg、0.42mmol)の溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例NN(51mg、36%)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値341.0[M+H]+。
(実施例OO)
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
NaH(60%、120mg、3.3mmol)を、(2)(140mg、1.47mmol)のTHF(10mL)溶液にN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次に5−クロロ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(1)(190mg、1.41mmol)を添加した。混合物を50℃にてN2(ガス)の下で24時間加熱した。
LCMS(ES):実測値194.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
LCMS(ES):実測値194.0[M+H]+。
この混合物に、MeCN(10mL)、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(400mg、1.74mmol)および炭酸カリウム(350mg、1.65mmol)を添加した。次に、50℃での加熱を2時間継続した。冷却して、混合物をH2O(10mL)とEtOAc(3×20mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油(petrol)/EtOAc(1:0〜1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(300mg、2ステップにわたって60%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値342.0[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(174mg、0.51mmol)の溶液を、70℃で8時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例OOを得た(44mg、25%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値343.0[M+H]+。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6),δH ppm: 11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値343.0[M+H]+。
(実施例PP)
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
2−ヨードピラジン(1)(1.34g、6.51mmol)、4−メトキシピリジン−2−アミン(2)(0.85g、6.83mmol)、Cs2CO3(4.24g、13.01mmol)およびキサントホス(0.17g、0.29mmol)のジオキサン(22mL)溶液を、N2(ガス)で10分間パージし、次にPd2(dba)3(0.12g、0.13mmol)を添加し、約5分間再びパージし、反応物を4時間90℃に加熱した。室温に冷却して、混合物をH2O(150mL)とEtOAc(3×120mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(9:1〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)(809mg、61%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(4−メトキシピリジン−2−イル)(ピラジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値203.2[M+H]+。
NaH(60%、42mg、1.04mmol)を、(3)(200mg、0.99mmol)のDMF(7mL)溶液に室温においてN2(ガス)の下で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次にDMF(2mL)中のメチル4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾエート(249mg、1.09mmol)を添加した。反応物を、N2(ガス)の下で2時間70℃に加熱し、次に終夜室温にした。反応物を室温に冷却し、H2O(150mL)とEtOAc(2×100mL)の間で分配した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜0:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(173mg、50%)を粘性の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値350.9[M+H]+。
0.85Mでヒドロキシルアミンを含むMeOH(10mL)中の、(4)(173mg、0.49mmol)の溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、実施例PP(15mg、9%)を得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.46 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.46 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
(実施例QQ)
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
メチル4−(アミノメチル)ベンゾエートヒドロクロリド(1.47g、7.3mmol)のDMSO(14mL)溶液に、2−ヨードピラジン(1g、4.9mmol)を添加し、その後K2CO3(1.7g、12.1mmol)をAr(ガス)下で添加した。2分間激しく撹拌した後、CuI(46mg、0.2mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。それをEtOAc(150mL)と50%ブライン(50mL)に分配し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した後、合わせた有機相を50%ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/EtOAc(7:3〜0:1)を用いて精製して、(3)(670mg、57%)を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−{[(ピラジン−2−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ]メチル}ベンズアミド
1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。
LCMS(ES):実測値352.0[M+H]+。
化合物(2)(60mg、0.25mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.01mmol)、(±)−BINAP(15mg、0.025mmol)およびCs2CO3(241mg、0.74mmol)に、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピラジン(90mg、0.49mmol)のジオキサン(2mL)溶液をAr(ガス)下で添加した。反応混合物を90℃で4時間加熱し、次に室温へと終夜冷却した。次に、EtOAc(15mL)、水(4mL)およびブライン(2mL)を添加した。有機相を分離し、水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た(153mg)。残渣を、CH2Cl2/MeOH(1:1、10mL)に溶解させることによって捕捉し、その後MP−TMT(370mg、0.68mmol/g)を添加した。混合物を24時間かき混ぜた後、樹脂を濾別し、CH2Cl2/MeOH(1:1、2×5mL)で洗浄した。次に、濾液を真空中で濃縮して、粗製(3)(132mg)を褐色の固体として得、それを次の工程で直接使用した。
粗製(3)(合計132mg、最大0.25mmolを含有する)のTHF/MeOH(1:1、4mL)溶液に、NH2OH溶液(50%wt、H2O、0.306mL、5mmol)を添加した後、NaOH(6M、0.083mL、0.5mmol)を添加した。室温で50分間撹拌した後、KHSO4(1M、2mL)、水(5mL)およびCH2Cl2(6mL)を添加した。有機相を分離し、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。逆相C−18クロマトグラフィーによってMeCN/H2O(19:1〜1:1)を用いて精製して、実施例QQ(81mg、2工程にわたって83%)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値391.1[M+H]+。
1H NMR (DMSO-d6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値391.1[M+H]+。
(実施例RR)
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
2,4−ジブロモピリジン(1)(5.0g、21.1mmol)、ピラジン−2−アミン(2)(2.21g、23.22mmol)、Cs2CO3(15.1g、46.4mmol)およびキサントホス(611mg、1.05mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)中に懸濁させた。混合物をN2(ガス)で1分間フラッシュした後、Pd2(dba)3(386mg、0.422mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)で再びフラッシュし、それを終夜90℃に加熱した。冷却して、混合物をH2O(150mL)とEtOAc(3×150mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3)(2.6g、49%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.74 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値251.0〜253.0[M+H]+。
4−({[5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.74 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6Hz, 1H).
LCMS(ES):実測値251.0〜253.0[M+H]+。
0℃に冷却した(3)(1.08g、4.3mmol)のDMF(15mL)溶液に、N2(ガス)の下でNaH(60%、206mg、5.16mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。次に、メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.08g、4.73mmol)のDMF(5mL)溶液を添加し、混合物を1.5時間50℃に加熱した。冷却して、反応物をH2O(150mL)とEtOAc(3×150mL)の間で分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/EtOAc(9:1〜2:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4)(915mg、53%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.66 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値399.0〜401.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d),δH ppm: 8.66 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値399.0〜401.0[M+H]+。
DMF(4mL)およびH2O(1mL)中の(4)(200mg、0.50mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で72時間沈降させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、(5)を褐色の固体として得た(219mg、定量的)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、(5)を褐色の固体として得た(219mg、定量的)。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
0.85MでNH2OHを含むMeOH(5mL)中の、(5)(219mg、0.53mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、実施例RR(19mg、8%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.63 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6),δH ppm: 8.63 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
(実施例SS)
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
DMF(4mL)およびH2O(1mL)中の(4)(200mg、0.50mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(132.3mg、0.6mmol)およびCs2CO3(326mg、1.0mmol)の懸濁物に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを2時間にわたって最大90℃に加熱した。冷却して、H2O(20mL)を添加し、沈殿物を室温で3時間沈降させた。
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜7:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5)(82mg、40%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
4−({[5−(2−アミノピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド
濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、薄橙色の固体を得、それをヘプタン/EtOAc(4:1〜0:1)、次いでEtOAc/MeOH(1:0〜7:3)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5)(82mg、40%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS(ES):実測値413.0[M+H]+。
0.85MでNH2OHを含むMeOH(5mL)中の、(5)(82mg、0.20mmol)の溶液を、終夜室温で撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、実施例SS(19mg、8%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
1H NMR (500MHz, メタノール-d4),δH ppm: 8.59 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS(ES):実測値414.0[M+H]+。
(実施例TT)
N−ヒドロキシ−4−({[2’−(メチルアミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)ベンズアミド
(4)(120mg、0.3mmol)、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(84mg、0.36mmol)およびCs2CO3(196mg、0.6mmol)のDMF(2mL)およびH2O(0.5mL)懸濁液に、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間にわたって90℃まで加熱した。冷却してから、H2O(10mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。濾過し、MeCN(2mL)で洗浄し、乾燥させた後、黒色の固体を得、それを分取HPLCによって精製して、(5)(80mg、59%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
LCMS(ES):実測値427.5[M+H]+。
N−ヒドロキシ−4−({[2’−(メチルアミノ)−[4,4’−ビピリジン]−2−イル](ピラジン−2−イル)アミノ}メチル)ベンズアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
LCMS(ES):実測値427.5[M+H]+。
(5)(80mg、0.20mmol)のMeOH/THF(1:1、2mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.11mL、3.75mmol)を添加した後、6NのNaOH(0.063mL、0.38mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次に、1MのKHSO4(2mL)を添加した後、H2O(6mL)を添加した。それをIPA/クロロホルム(1:2、3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCによって精製して、実施例TT(21mg、25%)を薄オレンジ色の固体として得た
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 11.08 (br. s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (m, 3H)。
LCMS(ES):実測値428.2[M+H]+。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4), δH ppm: 11.08 (br. s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (m, 3H)。
LCMS(ES):実測値428.2[M+H]+。
(実施例UU)
4−[({[4,4’−ビピリジン]−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]−N−ヒドロキシベンズアミド
(4)(120mg、0.3mmol)、(ピリジン−4−イル)ボロン酸(49mg、0.36mmol)およびCs2CO3(196mg、0.6mmol)のDMF(2mL)およびH2O(0.5mL)懸濁液に、Pd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)を添加した。混合物をN2(ガス)でフラッシュし、次にそれを4時間にわたって90℃まで加熱した。冷却してから、H2O(10mL)を添加し、反応物を20分間撹拌した。濾過した後、ガム状物を得、それを分取HPLCによって、次にSCXカラムによって精製して、(5)(82mg、65%)を無色の油状物として得た。
LCMS(ES):実測値398.5[M+H]+。
4−[({[4,4’−ビピリジン]−2−イル}(ピラジン−2−イル)アミノ)メチル]−N−ヒドロキシベンズアミド
LCMS(ES):実測値398.5[M+H]+。
(5)(82mg、0.21mmol)のMeOH/THF(1:1、2mL)溶液に、ヒドロキシルアミン(H2O中50%w/w、0.15mL、0.42mmol)を添加した後、6NのNaOH(0.08mL、0.42mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次に、揮発物を真空中で除去し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、実施例UU(39mg、48%)を白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値399.4[M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H)。
LCMS(ES):実測値399.4[M+H]+。
生化学アッセイおよびデータ
1)アッセイ
i.生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性HDAC1〜11に対する活性を、アセチル化AMC標識ペプチド基質を使用することによって評価した。HDAC1、2、3、6、10および11では、基質RHKK(Ac)AMCを使用し、HDAC8では、使用した基質は、RHKAcKAcであった。HDAC4、5、7、9に対する活性は、クラスIIaに特異的な基質であるアセチル−Lys(トリフルオロアセチル)−AMCを使用して決定した(Lahmら、2007年、PNAS、104巻、17335〜17340頁)。すべてのアッセイを、AMC標識基質および展開剤(developer)の組合せに基づいた。
1)アッセイ
i.生化学アッセイの説明
すべての亜鉛依存性HDAC1〜11に対する活性を、アセチル化AMC標識ペプチド基質を使用することによって評価した。HDAC1、2、3、6、10および11では、基質RHKK(Ac)AMCを使用し、HDAC8では、使用した基質は、RHKAcKAcであった。HDAC4、5、7、9に対する活性は、クラスIIaに特異的な基質であるアセチル−Lys(トリフルオロアセチル)−AMCを使用して決定した(Lahmら、2007年、PNAS、104巻、17335〜17340頁)。すべてのアッセイを、AMC標識基質および展開剤(developer)の組合せに基づいた。
プロトコルは、2ステップ反応を含んでいた。第1に、アセチル化リジン側鎖を有する基質を、HDAC活性を含有する試料と共にインキュベートして脱アセチル化生成物を生成し、次にそれを第2のステップにおいて展開剤を添加することによって消化して、脱アセチル化基質の量に比例する蛍光シグナルを生じさせる。
ii.酵素
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC1(GenBank受託番号NM_004964)、C末端HisタグおよびC末端FLAGタグを有する全長、MW=56kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC2(GenBank受託番号NM_001527)、C末端Hisタグを有する全長、MW=56kDa、またはC末端GSTタグを有する全長、MW=82.9kDa。
バキュロウイルス発現系において共発現する、ヒトHDAC3(GenBank受託番号NM_003883)、C末端Hisタグを有する全長、MW=49.7kDa、およびヒトNCOR2(アミノ酸395〜489)(GenBank受託番号NM_006312)、N末端GSTタグ、MW=37.6kDaの複合体。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC4(GenBank受託番号NM_006037)、N末端GSTタグを有するアミノ酸627〜1085、MW=75.2kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC5(GenBank受託番号NM_005474)、N末端GSTタグを有する全長、MW=150kDa、またはC末端Hisタグを有する全長、MW=51.1kDa。
組換えヒトHDAC6(GenBank受託番号BC069243)、全長、MW=159kDaを、N末端GSTタグを使用してSf9昆虫細胞内のバキュロウイルスによって発現させた。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC7(GenBank受託番号AY302468)、N末端GSTタグを有する(アミノ酸518〜端部)、MW=78kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC8(GenBank受託番号NM_018486)、C末端Hisタグを有する全長、MW=42.6kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC9(GenBank受託番号NM_178423)、C末端Hisタグを有するアミノ酸604〜1066、MW=50.7kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグおよびC末端Hisタグを有するヒトHDAC10(a.a.1〜481)、GenBank受託番号NM_032019、MW=78kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグを有するヒトHDAC11(全長)(GenBank受託番号NM_024827)、MW=66kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC1(GenBank受託番号NM_004964)、C末端HisタグおよびC末端FLAGタグを有する全長、MW=56kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC2(GenBank受託番号NM_001527)、C末端Hisタグを有する全長、MW=56kDa、またはC末端GSTタグを有する全長、MW=82.9kDa。
バキュロウイルス発現系において共発現する、ヒトHDAC3(GenBank受託番号NM_003883)、C末端Hisタグを有する全長、MW=49.7kDa、およびヒトNCOR2(アミノ酸395〜489)(GenBank受託番号NM_006312)、N末端GSTタグ、MW=37.6kDaの複合体。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC4(GenBank受託番号NM_006037)、N末端GSTタグを有するアミノ酸627〜1085、MW=75.2kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC5(GenBank受託番号NM_005474)、N末端GSTタグを有する全長、MW=150kDa、またはC末端Hisタグを有する全長、MW=51.1kDa。
組換えヒトHDAC6(GenBank受託番号BC069243)、全長、MW=159kDaを、N末端GSTタグを使用してSf9昆虫細胞内のバキュロウイルスによって発現させた。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC7(GenBank受託番号AY302468)、N末端GSTタグを有する(アミノ酸518〜端部)、MW=78kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC8(GenBank受託番号NM_018486)、C末端Hisタグを有する全長、MW=42.6kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、ヒトHDAC9(GenBank受託番号NM_178423)、C末端Hisタグを有するアミノ酸604〜1066、MW=50.7kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグおよびC末端Hisタグを有するヒトHDAC10(a.a.1〜481)、GenBank受託番号NM_032019、MW=78kDa。
バキュロウイルス発現系において発現する、N末端GSTタグを有するヒトHDAC11(全長)(GenBank受託番号NM_024827)、MW=66kDa。
iii.反応条件
いずれかの反応条件A
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよびDMSOを添加する。
HDAC1:2.68nMのHDAC1および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC2:3.33nMのHDAC2および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC3:1.13nMのHDAC3および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC6:0.56nMのHDAC6および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC8:46.4nMのHDAC8および50μMのHDAC8基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC10:96.15nMのHDAC10および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC11:227.27nMのHDAC11および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
いずれかの反応条件A
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよびDMSOを添加する。
HDAC1:2.68nMのHDAC1および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC2:3.33nMのHDAC2および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC3:1.13nMのHDAC3および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC6:0.56nMのHDAC6および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC8:46.4nMのHDAC8および50μMのHDAC8基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC10:96.15nMのHDAC10および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC11:227.27nMのHDAC11および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
クラスIIaのHDACでは、アッセイバッファーは同じである。
他の反応条件は、以下の通りである。
HDAC4:0.03nMのHDAC4および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC5:0.67nMのHDAC5および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC7:0.26nMのHDAC7および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC9:2.37nMのHDAC9および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC4:0.03nMのHDAC4および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC5:0.67nMのHDAC5および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC7:0.26nMのHDAC7および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC9:2.37nMのHDAC9および50mMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
あるいは、反応条件B
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよびDMSOを添加する。
HDAC1:0.3ng/ulのHDAC1および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC2:0.07ng/ulのHDAC2および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC3:0.1ng/ulのHDAC3および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC6:0.3ng/ulのHDAC6および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC8:1ng/ulのHDAC8および100μMのHDAC8基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC10:12ng/ulのHDAC10および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC11:5ng/ulのHDAC11および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で30分間インキュベートする。
アッセイバッファー:50mMのTris−HCl、pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2。使用前に、1mg/mLのBSAおよびDMSOを添加する。
HDAC1:0.3ng/ulのHDAC1および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC2:0.07ng/ulのHDAC2および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC3:0.1ng/ulのHDAC3および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC6:0.3ng/ulのHDAC6および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で1時間インキュベートする。
HDAC8:1ng/ulのHDAC8および100μMのHDAC8基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC10:12ng/ulのHDAC10および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で2時間インキュベートする。
HDAC11:5ng/ulのHDAC11および50μMのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。30℃で30分間インキュベートする。
クラスIIaのHDACでは、アッセイバッファーは同じである。
他の反応条件は、以下の通りである。
HDAC4:0.004ng/ulのHDAC4および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC5:0.05ng/ulのHDAC5および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC7:0.001ng/ulのHDAC7および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC9:0.06ng/ulのHDAC9および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC4:0.004ng/ulのHDAC4および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC5:0.05ng/ulのHDAC5および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC7:0.001ng/ulのHDAC7および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
HDAC9:0.06ng/ulのHDAC9および50μMクラスIIaのHDAC基質が、最終濃度1%DMSOを含む反応バッファー中に存在する。室温で30分間インキュベートする。
対照インヒビター:トリコスタチンA(TSA)
蛍光脱アセチル化標準:Biomol、カタログ番号KI−142;
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で2.5μM蛍光脱アセチル化標準に添加する。6μL中に10用量。
蛍光脱アセチル化標準:Biomol、カタログ番号KI−142;
標準対照については、化合物をアッセイ濃度で2.5μM蛍光脱アセチル化標準に添加する。6μL中に10用量。
蛍光バックグラウンド対照については、化合物をアッセイ濃度で50mMのHDAC基質に添加する。6μL中に10用量。
次に、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物のデータシグナルから減算する。
最適な結果を得るには、変換率(%)は5%〜15%の間でなくてはならない。
次に、蛍光バックグラウンドシグナルを、化合物のデータシグナルから減算する。
最適な結果を得るには、変換率(%)は5%〜15%の間でなくてはならない。
iv.アッセイ手順
段階1:HDAC酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチル化する。
段階2:展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を生じさせる。検出:360/460Ex/Em。
段階1:HDAC酵素を化合物と共にインキュベートすることによって、基質を脱アセチル化する。
段階2:展開剤を添加することによって展開して、脱アセチル化基質を消化し、蛍光色を生じさせる。検出:360/460Ex/Em。
組合せデータ
序
in vitro組合せ研究のデータを以下に提供する。
序
in vitro組合せ研究のデータを以下に提供する。
本明細書に開示される通り、実施例GGであるHDACインヒビター(本明細書の以下では、化合物Aと呼ぶ)の、単独または以下の薬剤との組合せによる、がん細胞株のパネルの成長に対する効果を試験した。
i.ベルケイド(ボルテゾミブ)、プロテアソームインヒビター(MM1.R多発性骨髄腫(MM)細胞(研究LNB 013_070_210814および013_051_140814、Karus)、ならびにKMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
ii.カイプロリス(カルフィルゾミブ)、プロテアソームインヒビター(KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
iii.レブリミド(レナリドミド)、免疫調節(IMiD)剤(MM1.R多発性骨髄腫(MM)細胞(研究LNB 011_174_180914、Karus)、ならびにKMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
iv.イムノビッド(Imnovid)(ポマリドミド)、免疫調節(IMiD)剤(KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
v.オプジーボ(ニボルマブ)、抗PD−1剤(研究KRS018−01−b(DiscoverX)。
i.ベルケイド(ボルテゾミブ)、プロテアソームインヒビター(MM1.R多発性骨髄腫(MM)細胞(研究LNB 013_070_210814および013_051_140814、Karus)、ならびにKMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
ii.カイプロリス(カルフィルゾミブ)、プロテアソームインヒビター(KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
iii.レブリミド(レナリドミド)、免疫調節(IMiD)剤(MM1.R多発性骨髄腫(MM)細胞(研究LNB 011_174_180914、Karus)、ならびにKMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
iv.イムノビッド(Imnovid)(ポマリドミド)、免疫調節(IMiD)剤(KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1MM細胞株(研究10922、ProQinase)において)、
v.オプジーボ(ニボルマブ)、抗PD−1剤(研究KRS018−01−b(DiscoverX)。
材料および方法
研究LNB 013_070_210814、013_051_140814および011_174_180914(Karus)
増殖アッセイ
MM.1R細胞を、RPMI1640(Life Tech)+10%FCS+2mMのグルタミンおよびペニシリン(10μg/mL)およびストレプトマイシン(100mg/mL)中で維持した。1ウェル当たり100μL中細胞5000個(5×104個の細胞mL−1)を、96ウェルの組織培養プレート(Corning)にプレーティングした。化合物を、培地中2×最終アッセイ濃度に希釈して、最終DMSO濃度0.26%にした(化合物A−レブリミドの組合せについては1.3%)。細胞を播種してから24時間後に、2×化合物またはDMSO対照100μLを細胞に添加した(最終DMSO濃度0.26%、対照である未処理細胞には、培地100μLを添加した)。細胞を、化合物の単独または組合せに一定の比率で曝露し、5%CO2を含有する加湿雰囲気中で37℃において96時間インキュベートした(レブリミドと組み合わされた化合物Aについては、細胞を、化合物Aに24時間曝露した後、レブリミドを添加し、両方の薬剤にさらに72時間曝露した)。
研究LNB 013_070_210814、013_051_140814および011_174_180914(Karus)
増殖アッセイ
MM.1R細胞を、RPMI1640(Life Tech)+10%FCS+2mMのグルタミンおよびペニシリン(10μg/mL)およびストレプトマイシン(100mg/mL)中で維持した。1ウェル当たり100μL中細胞5000個(5×104個の細胞mL−1)を、96ウェルの組織培養プレート(Corning)にプレーティングした。化合物を、培地中2×最終アッセイ濃度に希釈して、最終DMSO濃度0.26%にした(化合物A−レブリミドの組合せについては1.3%)。細胞を播種してから24時間後に、2×化合物またはDMSO対照100μLを細胞に添加した(最終DMSO濃度0.26%、対照である未処理細胞には、培地100μLを添加した)。細胞を、化合物の単独または組合せに一定の比率で曝露し、5%CO2を含有する加湿雰囲気中で37℃において96時間インキュベートした(レブリミドと組み合わされた化合物Aについては、細胞を、化合物Aに24時間曝露した後、レブリミドを添加し、両方の薬剤にさらに72時間曝露した)。
細胞生存度に対する化合物の影響の測定を、CyQuantアッセイ(Life Tech)を使用して実施した。簡潔には、アッセイプレートを、1300rpmで3分間遠心分離し、培地をウェルから除去した。細胞を、PBSで1回洗浄し、再び遠心分離し、PBSを吸引した後、−80℃において最短で1時間凍結させた。プレートを室温で完全に解凍した後、CyQuant GR試薬−細胞溶解バッファーミックスを添加した。細胞を、光に曝露しないようにしてインキュベーションによって室温で3分間溶解した。蛍光(480nm励起/520nm発光のフィルタ一組)を、Varioskanフラッシュプレートリーダーを使用して定量した。
データ分析
細胞生存度の阻害の百分率を、DMSOで処理した対照の平均に対して算出し、細胞成長の阻害に関するIC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、下限制約0%および上限制約100%を使用して非線形回帰によって算出した。相乗作用の尺度としての組合せ指数(CI)値を、Calcusynソフトウェアを使用して作製した。
細胞生存度の阻害の百分率を、DMSOで処理した対照の平均に対して算出し、細胞成長の阻害に関するIC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、下限制約0%および上限制約100%を使用して非線形回帰によって算出した。相乗作用の尺度としての組合せ指数(CI)値を、Calcusynソフトウェアを使用して作製した。
研究10922(ProQinase)
増殖アッセイ
KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1細胞株を、10%FCSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640中で培養した。増殖アッセイでは、5000個の細胞/ウェルを、96ウェル細胞培養プレート中の培地150μLに播種し、37℃で終夜インキュベートした後、化合物を添加した。化合物またはDMSO対照を、培地で最終アッセイ濃度の16倍(単一処理)または32倍(組合せ)に希釈した。細胞を播種してから24時間後、10μL(単一処理)または5μL(組合せ)の各希釈化合物、DMSO(最終アッセイ濃度0.1%)または10μMのスタウロスポリン対照を、細胞に添加し(1:16または1:32希釈)、37℃および5%CO2で72時間インキュベートした(またはイムノビッドおよびレブリミドと組み合わされたKA507については96時間)。
増殖アッセイ
KMS−12−BM、OPM−2、RPMI−8226、U266およびLP−1細胞株を、10%FCSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI−1640中で培養した。増殖アッセイでは、5000個の細胞/ウェルを、96ウェル細胞培養プレート中の培地150μLに播種し、37℃で終夜インキュベートした後、化合物を添加した。化合物またはDMSO対照を、培地で最終アッセイ濃度の16倍(単一処理)または32倍(組合せ)に希釈した。細胞を播種してから24時間後、10μL(単一処理)または5μL(組合せ)の各希釈化合物、DMSO(最終アッセイ濃度0.1%)または10μMのスタウロスポリン対照を、細胞に添加し(1:16または1:32希釈)、37℃および5%CO2で72時間インキュベートした(またはイムノビッドおよびレブリミドと組み合わされたKA507については96時間)。
細胞生存度に対する化合物の影響の測定を、Alamar Blueアッセイを使用して実施した。簡潔には、Alamar Blue試薬15μLを細胞に添加し、590nmにおける蛍光を、37℃、5%CO2で3〜5時間インキュベーションした後、蛍光光度計を使用して測定した。
データ分析
単剤(単一)処理については、生データを、それぞれ100%および0%に設定した0.1%DMSO対照および陽性対照(10μMのスタウロスポリン)に対するパーセント細胞生存率に変換した。IC50算出を、GraphPad Prismソフトウェアを使用し、可変勾配のS字型応答フィッティングモデルを用いて、下限制約もしくは制約なしとしての0%細胞成長(示される通り)または上限制約としての100%細胞成長を使用して実施した。組合せ処理については、試験した組合せ化合物の濃度は、細胞の単一処理によって作製された複数のIC50値に基づいた。生データを、それぞれ100%および0%に設定した0.1%DMSO対照および陽性対照(10μMのスタウロスポリン)に対するパーセント細胞生存率に変換した。細胞生存率を、影響を受けた割合(fraction)へと変換した((100−細胞生存率)/100)。影響を受けた割合のデータを、Bliss Independenceモデル(E1+2=E1+E2−E1×E2)に従って期待値と比較した。
単剤(単一)処理については、生データを、それぞれ100%および0%に設定した0.1%DMSO対照および陽性対照(10μMのスタウロスポリン)に対するパーセント細胞生存率に変換した。IC50算出を、GraphPad Prismソフトウェアを使用し、可変勾配のS字型応答フィッティングモデルを用いて、下限制約もしくは制約なしとしての0%細胞成長(示される通り)または上限制約としての100%細胞成長を使用して実施した。組合せ処理については、試験した組合せ化合物の濃度は、細胞の単一処理によって作製された複数のIC50値に基づいた。生データを、それぞれ100%および0%に設定した0.1%DMSO対照および陽性対照(10μMのスタウロスポリン)に対するパーセント細胞生存率に変換した。細胞生存率を、影響を受けた割合(fraction)へと変換した((100−細胞生存率)/100)。影響を受けた割合のデータを、Bliss Independenceモデル(E1+2=E1+E2−E1×E2)に従って期待値と比較した。
研究KRS018−01−b(DiscoverX)
DMSOに溶解した試験化合物を、PD−L1を発現するHT29結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるPBMCからなる商業的に利用可能な腫瘍微小環境(TME)モデル系において特性を明らかにした(profiled)。共培養細胞を、2.5μM、5μM、10μM、20μMの試験化合物または対照としてのDMSOに曝露し、SAgで48時間刺激した。共培養系における活性プロファイルを、免疫寛容、炎症、血管新生およびマトリックスリモデリングに関連するタンパク質マーカーのモジュレーションを検出するためのELISAエンドポイントアッセイ、ならびに接着結腸直腸腺癌細胞および線維芽細胞、およびPBMCの生存率を測定するためのスルホローダミンB(SRB)およびalamar blueアッセイを使用して、それぞれ決定した。対照のアッセイ間変動(有意な包絡線(envelope))外にあり、DMSOビヒクル対照と比較して効果量>20%(log10比>0.1)を有していた、ビヒクル対照とは有意に異なる値を含むアッセイ測定値(p<0.01)を、有意とみなした。
DMSOに溶解した試験化合物を、PD−L1を発現するHT29結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるPBMCからなる商業的に利用可能な腫瘍微小環境(TME)モデル系において特性を明らかにした(profiled)。共培養細胞を、2.5μM、5μM、10μM、20μMの試験化合物または対照としてのDMSOに曝露し、SAgで48時間刺激した。共培養系における活性プロファイルを、免疫寛容、炎症、血管新生およびマトリックスリモデリングに関連するタンパク質マーカーのモジュレーションを検出するためのELISAエンドポイントアッセイ、ならびに接着結腸直腸腺癌細胞および線維芽細胞、およびPBMCの生存率を測定するためのスルホローダミンB(SRB)およびalamar blueアッセイを使用して、それぞれ決定した。対照のアッセイ間変動(有意な包絡線(envelope))外にあり、DMSOビヒクル対照と比較して効果量>20%(log10比>0.1)を有していた、ビヒクル対照とは有意に異なる値を含むアッセイ測定値(p<0.01)を、有意とみなした。
結果
プロテオソームインヒビター
ベルケイド(ボルテゾミブ)
ベルケイドと組み合わされたHDACインヒビターである化合物Aの多発性骨髄腫(MM)がん細胞の成長に対する効果を、2つの独立な研究(013_070_210814、013_051_140814、Karusおよび10922、ProQinase)において6種類の細胞株で試験した。
プロテオソームインヒビター
ベルケイド(ボルテゾミブ)
ベルケイドと組み合わされたHDACインヒビターである化合物Aの多発性骨髄腫(MM)がん細胞の成長に対する効果を、2つの独立な研究(013_070_210814、013_051_140814、Karusおよび10922、ProQinase)において6種類の細胞株で試験した。
CI指標化(indexation)によって、いくつかの組合せ濃度においてMM1.R細胞の成長阻害に対する相乗効果が示唆された(図1)。漸増濃度のベルケイドが存在する状態の化合物A媒介性成長阻害の増強が、KMS−12−BM、RPMI−8226およびU266細胞(図2A)、ならびにOPM−2において観測され、LP−1細胞においてはその程度は限定的であった(データ示さず)。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aとベルケイドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BM、RPMI−8226およびU266細胞株の成長阻害に対する相乗効果が示唆された。
カイプロリス(カルフィルゾミブ)
カイプロリスと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を、5種類の細胞株で試験した(10922)。漸増濃度のカイプロリスが存在する状態の化合物A媒介性成長阻害の増強が、KMS−12−BM、RPMI−8226、U266、OPM−2およびLP−1細胞において観測された(図3A)。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aとカイプロリスを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BM、RPMI−8226、U266、OPM−2細胞株の成長阻害に対する相乗効果が示唆され、LP−1細胞株についてはその程度は限定的であった。
カイプロリスと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を、5種類の細胞株で試験した(10922)。漸増濃度のカイプロリスが存在する状態の化合物A媒介性成長阻害の増強が、KMS−12−BM、RPMI−8226、U266、OPM−2およびLP−1細胞において観測された(図3A)。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aとカイプロリスを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BM、RPMI−8226、U266、OPM−2細胞株の成長阻害に対する相乗効果が示唆され、LP−1細胞株についてはその程度は限定的であった。
免疫調節(IMiD)剤
レブリミド(レナリドミド)
レブリミドと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を試験した。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aおよびレブリミドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BMおよびRPMI−8226細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
レブリミド(レナリドミド)
レブリミドと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を試験した。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aおよびレブリミドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BMおよびRPMI−8226細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
イムノビッド(ポマリドミド)
イムノビッドと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を、5種類の細胞株で試験した(10922)。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aとイムノビッドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BMおよびRPMI−8226細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
イムノビッドと組み合わされた化合物AのMM細胞の成長に対する効果を、5種類の細胞株で試験した(10922)。Bliss独立性分析(試験したすべての濃度にわたる)では、化合物Aとイムノビッドを組み合わせた場合に、試験したいくつかの組合せ濃度において、KMS−12−BMおよびRPMI−8226細胞株の成長阻害に対する中程度の相乗効果が示唆された。
抗PD−1モノクローナル抗体(ニボルマブ)
腫瘍微小環境(TME)における免疫応答をモジュレートする化合物Aの潜在能力を、PD−L1を発現するHT29結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるPBMCからなる商業的に利用可能なTMEモデル系で試験した。化合物Aは、2.5〜10μMの濃度で試験すると、分泌されたグランザイム−B、IFNγ、IL−10、IL−17A、IL−2、IL−6およびTNFαのレベルを用量依存的様式で増加させた。
腫瘍微小環境(TME)における免疫応答をモジュレートする化合物Aの潜在能力を、PD−L1を発現するHT29結腸直腸腺癌細胞、初代間質線維芽細胞、および免疫細胞応答ががん細胞の存在によって抑制されるPBMCからなる商業的に利用可能なTMEモデル系で試験した。化合物Aは、2.5〜10μMの濃度で試験すると、分泌されたグランザイム−B、IFNγ、IL−10、IL−17A、IL−2、IL−6およびTNFαのレベルを用量依存的様式で増加させた。
TMEモデルにおける化合物Aの活性を、治療用抗PD1モノクローナル抗体であるニボルマブ(オプジーボ)と組み合わせてさらに試験した。共培養細胞を、2.5μM、5μM、10μMおよび20μMの化合物Aと、10ng/mL、100ng/mL、1000ng/mLおよび10000ng/mLのニボルマブの組合せに曝露した。最高濃度の両方の試験薬剤を使用した組合せ(20μMの化合物Aおよび10000ng/mLのオプジーボ)だけが、いくらかのPBMC細胞傷害性を示した。合計で16のうち15の組合せ濃度によって、1〜6個の間のエンドポイントアッセイマーカーがモジュレートされ、単独で試験した両方の薬剤とは有意に異なる値が得られた(単剤治療効果は、DMSOビヒクル対照と比較して>20%であった(log10比>0.1))。最も有効な組合せは、10μMの化合物Aおよび10ng/mLのニボルマブであることが記録され、この組合せは、DMSO対照と比較して、単独で試験した両方の薬剤とは統計的に有意なレベルに、コラーゲン−Iおよびコラーゲン−IIIレベルを低下させ、グランザイム−B、IFNγ、IL−17AおよびIL−6分泌を増加させた。活性プロファイルにおけるグランザイム−BおよびIFNγレベルの上昇(HT29がん細胞の存在によって抑制された)は、免疫抑制BioMAP TMEモデルにおいて免疫機能が修復されるという仮説と一致する。
雄性SCIDマウスに、RPMI8226多発性骨髄腫細胞を皮下移植した。腫瘍が確立されたら(体積約130mm3)、処置を開始した。処置は、化合物AについてはPOで毎日、ボルテゾミブについてはIVで週2回、レナリドミド/デキサメタゾンについてはIPで毎日、継続した。
化合物Aは、両方の組合せ研究においてすべての用量で認容性が高かった。研究終了時、すべての処置群は、ビヒクルで処置した対照よりも腫瘍が有意に小さかった。
血漿の生物分析によって、研究終了時、非常に低レベルの化合物が確認された(ほとんどの化合物について<LLOQ)。試験したすべての化合物は、低レベルではあるが腫瘍組織において検出された。
ウエスタンブロット分析によって、化合物Aで処置した動物から除去された腫瘍組織においてアセチル化チューブリンの発現が増加したことが実証された。
この研究によって、RPMI8226モデルにおける化合物Aの有効性が実証された。
B.方法
合計115匹の雄性SCIDマウス(C.B−17/lcrHan(登録商標)Hsd−Prkdcscid)を、Harlan(UK)から購入し、7日間順化させた後、研究を開始した。動物を、IVCケージで飼育し(ケージ1つ当たり5匹)、個々のマウスを尻尾の標識で識別した。研究中、すべての動物が、認定された市販標準食および消毒した水を自由に摂取できるようにした。飼育室を、20〜24℃、40〜70%湿度および12時間の明/暗サイクルの標準条件下で維持した。
合計115匹の雄性SCIDマウス(C.B−17/lcrHan(登録商標)Hsd−Prkdcscid)を、Harlan(UK)から購入し、7日間順化させた後、研究を開始した。動物を、IVCケージで飼育し(ケージ1つ当たり5匹)、個々のマウスを尻尾の標識で識別した。研究中、すべての動物が、認定された市販標準食および消毒した水を自由に摂取できるようにした。飼育室を、20〜24℃、40〜70%湿度および12時間の明/暗サイクルの標準条件下で維持した。
Claims (32)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの第2の薬剤の組合せを含む薬学的組成物であって、
該式(I)の化合物が、
各R’は、独立に、HおよびQR1から選択され、
各Qは、独立に、結合、CO、CO2、NH、S、SO、SO2またはOから選択され、
各R1は、独立に、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C10アルキルアリール、C1〜C10アルキルヘテロアリールまたはC1〜C10ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Lは、独立に、5〜10員の窒素含有ヘテロアリールから選択され、
Wは、亜鉛結合基であり、
各R2は、独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、
各アリールまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C3ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C3モノアルキルアミノ、C1〜C3ビスアルキルアミノ、C1〜C3アシルアミノ、C1〜C3アミノアルキル、モノ(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、ビス(C1〜C3アルキル)アミノC1〜C3アルキル、C1〜C3−アシルアミノ、C1〜C3アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1〜C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノC1〜C3アルキルアミノカルボニル、ビスC1〜C3アルキルアミノカルボニル、−SO3H、C1〜C3アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノC1〜C3アルキルアミノスルホニルおよびビスC1〜C3−アルキルアミノスルホニルから選択される3個までの置換基によって置換されていてもよく、
各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルで置換されていてもよい]。 - 治療における同時使用、逐次的使用または個別使用のための組み合わせ調製物としての、請求項1に記載の少なくとも1つの式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの第2の薬剤を含む、キット。
- 患者の状態を処置または防止する方法であって、該患者に、治療有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの式Iの化合物または薬学的に許容され得るその塩、ならびにプロテアソームインヒビター、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、シグナル伝達経路インヒビター、BCL2ファミリーのタンパク質を阻害する薬剤、Mcl−1を阻害する薬剤、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビター、アロマターゼインヒビター、従来の細胞傷害剤、またはアビラテロン、ARN−509およびMYCインヒビターから選択される種々の薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの第2の薬剤を投与することを含む、方法。
- 少なくとも1つの第2の薬剤が、プロテアソームインヒビター、好ましくはボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項1から3のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1つの第2の薬剤が、腫瘍免疫療法剤もしくは免疫調節剤、好ましくは小分子免疫調節剤、または抗PD−1剤もしくは抗PD−L1剤である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記腫瘍免疫療法剤または免疫調節剤が、ニボルマブ、レナリドミドまたはポマリドミドである、請求項5に記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記投与が、個別、逐次的または同時である、請求項3から6のいずれかに記載の方法。
- Wが、−CONHOHである、請求項8に記載の組成物、キットまたは方法。
- 各Lが、独立に、必要に応じてベンゼンに縮合している5員または6員の窒素含有ヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個の、好ましくは両方のL基において、Nに直接結合している原子が炭素であり、少なくとも1個の窒素原子が、該炭素に直接結合している、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- Lが、独立に、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルから選択され、好ましくは、Lが、独立に、ピリジルおよびピラジニルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個のL基が、ピリジニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ベンゾ縮合チアゾリル、ベンゾ縮合オキサゾリルまたはベンゾ縮合イミダゾリルであり、好ましくは少なくとも1個のL基が、ピリジルまたはピラジニルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- R3が、フェニレンまたはハロゲンで置換されているフェニレンである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個の、好ましくは両方のR2が、Hである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- Lに結合しているR’が、独立に、H、C1〜C10アルキルまたはO−(C1〜C10アルキル)、ハロゲン、C1〜C10ヘテロシクロアルキル、アリール、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個のR’が、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、ハロゲンにより必要に応じて置換されているアリール、ハロゲンにより必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- Lに結合しているR’の少なくとも1つが、ヘテロシクロアルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- R3に結合しているR’が、水素またはハロゲンである、請求項18に記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個のR’が、ハロゲン、NH2、NO2またはヒドロキシルにより必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルである、請求項18に記載の組成物、キットまたは方法。
- 少なくとも1個のR’が、ハロゲンにより必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルである、請求項20に記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記式(I)の化合物が、本明細書で例示される通りである、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記第2の薬剤が、プロテアソームインヒビター、免疫調節剤または腫瘍免疫療法剤、およびシグナル伝達経路インヒビターから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法、および薬学的に許容され得る添加剤を含む、薬学的組成物。
- 治療に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって媒介される状態の処置または防止に使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記状態が、がん、心臓肥大、慢性心不全、炎症状態、心血管疾患、異常ヘモグロビン症、サラセミア、鎌状赤血球症、CNS障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗鬆症、MDS、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染症、ルビンスタイン・テイビ症候群(Rubens-Taybi)、脆弱X症候群、またはα−1アンチトリプシン欠損症である、請求項27に記載の組成物、キットまたは方法。
- 前記状態が、慢性リンパ球性白血病、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、中皮腫、T細胞リンパ腫、心臓肥大、慢性心不全、皮膚炎症状態(特に、乾癬、座瘡または湿疹)、筋骨格炎症状態(特に、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎または変形性関節症)、または胃腸管の炎症状態(特に、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸症候群)である、請求項27または請求項28に記載の組成物、キットまたは方法。
- がん、好ましくは多発性骨髄腫の処置において使用するための、先行する請求項のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
- 固形腫瘍または血液がんの処置において使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
- 創傷治癒の促進において、毛包の保護において、または免疫抑制剤として使用するための、請求項1から23のいずれかに記載の組成物、キットまたは方法。
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