KR20190016511A - 히스톤(histone) 탈아세틸화 효소 억제제를 포함하는 조합물 - Google Patents

히스톤(histone) 탈아세틸화 효소 억제제를 포함하는 조합물 Download PDF

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스티븐 조셉 셔틀워스
앤드류 데이비드 웨일
루시 메리 콜맨
헬렌 루이즈 로저스
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카루스 떼라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 프로테아좀 억제제, 종양 면역 치료제 또는 면역 조절제, 신호 전달 경로 억제제, 단백질의 BCL2 군 억제제, Mcl-1 억제제, 폴리 (ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제, 아로마타제 억제제, 통상적인 세포 독성제, 또는 아비라테론(abiraterone), ARN-509 및 MYC 억제제로부터 선택되는 다양한 작용제(miscellaneous agent)로부터 선택된 적어도 하나의 2 차 제제와, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물에 관한 것이다.

Description

히스톤(histone) 탈아세틸화 효소 억제제를 포함하는 조합물
본 발명은 히스톤(histone) 탈아세틸화 효소(HDAC)의 억제제로서 작용하는 화합물을 다른 특정 항-종양 화합물과의 조합으로 포함하는 신규한 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 암 치료에 유용하다.
HDAC는 아세틸화 리신 잔류물의 가수 분해를 촉매 작용하는 아연 금속 효소이다. 히스톤에서는 리신을 양성자화된 상태로 되돌려 주며, 진핵 생물 전사 조절의 글로벌 메커니즘(global mechanism)이므로 뉴클레오좀에서 DNA의 단단한 팩키징(packaging)이 일어난다. 또한, 가역성 리신 아세틸화는 비-히스톤 단백질에 대한 중요한 조절 공정이다. 따라서, HDAC를 조절할 수 있는 화합물은 중요한 치료 가능성을 갖는다.
본 발명은 부분적으로 특정 HDAC 억제제와 특정 다른 항-종양 화합물의 조합물들에 관한 것이다. 이러한 조합물들은 상승 효과가 있으므로 개별 성분들에 대한 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이들은 더 낮은 용량으로 투여할 수 있다. 본 발명은 본 원에서 제시된 데이터를 부분적으로 기초로 한다.
본원에서 개시된 특정 HDAC 억제제는 또한 WO 2014/181137에 개시되어 있다.
본 발명은 부분적으로 특정 항-종양제와 특정 HDAC 억제제의 조합물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 신호 전달 경로 억제제, 종양 면역 치료제, 단백질의 BCL2군 억제제, Mcl-1 억제제, 프로테아좀 억제제, 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제, 아로마타제 억제제, 통상적인 세포 독성제, 또는 아비라테론(abiraterone), ARN-509 및 MYC 억제제로부터 선택되는 다양한 작용제(miscellaneous agent)와 함께, 하기 화학식 (I)의 HDAC 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서, 각각의 R'는 H 및 QR1로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Q는 단일 결합, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C10 시클로알킬, 할로겐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 알킬 헤테로아릴 또는 C1-C10 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L은 5 내지 10-원 질소 함유 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
W는 아연-결합기이고;
각각의 R2는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고; 및
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬 설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 선택된 3 개 이하의 치환체들로 치환될 수 있고;
각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이록실로 치환될 수 있다.
바람직한 실시예들의 설명
정의
본원에 사용되는 바와 같이, "알킬"이란 선형 또는 분지형 일 수 있는 C1-C10 알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 이것은 C1-C6 알킬 잔기이다. 보다 바람직하게, 이것은 C1-C4 알킬 잔기이다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 t-부틸을 들 수 있다. 그것은 2가, 예를 들면 프로필렌일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 그것은 1 가 또는 2 가 일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"이란 C2-C10 알케닐 기를 의미한다. 바람직하게는 C2-C6 알케닐 기이다. 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐 기이다. 알케닐 라디칼은 일-포화 또는 이-포화될 수 있으며, 보다 바람직하게는 단일 포화될 수 있다. 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 1-부테닐을 들 수 있다. 그것은 2가, 예를 들면 프로페닐렌일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있는 C2-C10 알키닐 기이다. 바람직하게, 그것은 C2-C4 알키닐 기 또는 잔기이다. 그것은 2가일 수 있다.
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐 기 각각은 서로 선택적으로 치환될 수 있는, 즉 C2-C10 알케닐로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬일 수 있다. 이들은 또한 아릴, 사이클로알킬(바람직하게는 C3-C10), 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 이들은 또한 할로겐 (예 : F, Cl), NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환될 수 있다. 바람직하게, 이들은 10 개 이하의 할로겐 원자 또는 보다 바람직하게는 5 개 이하의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 바람직하게, 할로겐은 불소이다. 예를 들어, C1-C10 알킬은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이란 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라 세닐과 같은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 1 가 또는 2 가 (적절할 경우) 방향족 라디칼을 의미하며, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬,C1-C3 아실아미노, C1-C3 알킬설포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐의 그룹으로부터 선택된 바람직하게는 3 개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
아미노는 -NH2를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴이란 티아졸릴, 테트라졸릴, 이미 다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴과 같은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 1 가 또는 2 가(적당한 경우에) 방향족 라디칼을 의미하며, 이러한 라디칼은 C1-C3 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, C1-C3 아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설의 그룹으로부터 선택된 바람직하게는 3 개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물에서, 특정 헤테로 아릴 기(즉, L 및 R3)는 R'에 부착된다. 그러나, 이들은 상기 정의된 그룹으로부터 선택된 3 개 이하의 부가적인 치환기로 여전히 치환될 수 있다. 바람직하게는, R'은 유일한 치환체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 헤테로 사이클 또는 헤테로사이클로알킬은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 1 가 또는 2 가의 카보사이클릭 라디칼이다. 그것은 바이사이클릭 또는 모노사이클일 수 있다. 그것은 포화된 것이 바람직하다. '링커'라는 단어는 2 가를 의미하는 것으로 본 원에서 사용된다. 헤테로사이클이 2 가 링커인 경우, 헤테로사이클은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로 원자 상을 통해 이웃하는 기에 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 피페라진 및 모르폴린이다.
헤테로시클릭 고리는 단일- 또는 2- 불포화일 수 있다. 라디칼은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬)아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬설포닐아미노, 할로, 예를 들어, F, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설 포닐로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 기들 뒤에는 접미사 -ene가 올 수 있다. 이는 상기 기가 2 가, 즉 링커 기임을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "티올 보호기"는 전형적으로 :
(a) 티올 그룹을 보호하기 위해 티오에테르를 형성하는 보호기, 예를 들어, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시), C1-C6 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 하이드록시 및 니트로에 의해 선택적으로 치환된 벤질기, 피콜릴, 피콜릴-N- 옥사이드, 안 트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐, t-부틸, 아다만틸, C1-C6 아실옥시메틸 (예를 들어, 피발로일옥시메틸, 3 급 부톡시카보닐옥시메틸);
(b) 티올 기를 보호하기 위해 모노티오, 디티오 또는 아미노티오아세탈을 형성하는 보호기, 예를 들어, C1-C6 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸, 이소부톡시메틸), 테트라하이드로피라닐, 벤질티오메틸, 페닐티오메틸, 티아졸리딘, 아세타미드메틸, 벤즈아미도메틸;
(c) 3 급-부틸옥시카보닐(BOC), 아세틸 및 그의 유도체, 벤조일 및 그의 유도체와 같은, 티올 기를 보호하기 위해 티오에스테르를 형성하는 보호기; 또는
(d) 카바모일, 페닐카바모일, C1-C6 알킬카바모일(예를 들어, 메틸카바모일 및 에틸카바모일)과 같은, 티올 기를 보호하기 위해 카르밤산 티오에스테르를 형성하는 보호기.
본 발명의 바람직한 그룹 - 화학식 (I)의 화합물
바람직하게, 적어도 하나의 R2는 H이다. 바람직하게, R2 그룹은 모두 H이다.
그룹 W는 아연-킬레이트 잔기, 즉 HDAC의 활성 부위에서 아연과 결합할 수 있는 금속 화합물이다. 적합한 금속염은 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 실시예서, W는 하기 화학식으로부터 선택된다 :
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Pr2는 H 또는 티올 보호기이고, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, T는 N 또는 CH이다.
W가 COOR1 인 경우, R1은 할로겐이 아닌 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, W가 COOR1 인 경우, R1은 H 또는 C1-C10 알킬이다.
바람직하게, W는 -COOH, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜), -NHCONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 바람직하게, W는 COOR1이 아니다. 보다 바람직하게, W는 COOMe, -CONHOH, CONHSO2CH3, -CONHNHSO2CH3, -CONHNH2, -CONH(2-피리딜)-NHCONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 보다 더 바람직하게, W는 -CONHOH, 테트라졸, 하이드록시피리딘-2-티온 또는 하이드록시피리딘-2-온이다. 가장 바람직하게, W는 -CONHOH이다.
바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 L 그룹에서, 바람직하게는 L 그룹 모두에서, X에 직접 결합된 원자는 탄소이고, 적어도 하나의 질소 원자는 상기 탄소에 직접 결합된다.
한 실시예에서, 적어도 하나의 L 그룹은 5-원 헤테로아릴이다. 바람직하게, 적어도 하나의 L 그룹은 6-원 헤테로아릴이다. 보다 더 바람직하게, L 그룹 모두는 6-원 헤테로아릴이다.
바람직하게, 적어도 하나의 L 그룹은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸일, 피라지닐, 벤조 융합된 티아졸릴, 벤조 융합된 옥사졸릴 또는 벤조 융합된 이미다졸릴이다. 보다 바람직하게, 적어도 하나의 L 그룹은 피리딜 또는 피라지닐이다. 가장 바람직하게, 하나의 L 그룹은 피라지닐이고, 하나의 L 그룹은 피리딜이다. 바람직하게, L 그룹이 피리딜인 경우, 이것은 헤테로아릴 기로 치환된다. 헤테로아릴 기는 바람직하게 임의로 치환된(바람직하게는 치환된) 피리딘이다.
바람직하게, 적어도 하나의 L 그룹은 피리디닐, 옥사디아졸일, 피라졸릴, 티아디아졸일, 피라지닐, 벤조 융합된 티아졸릴, 벤조 융합된 옥사졸릴 또는 벤조 융합된 이미다졸릴이다.
바람직하게, 적어도 하나의 L 그룹은 선택적으로 벤젠에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
바람직하게, Q는 단일 결합 또는 O이다.
바람직하게, R3은 아릴이다. 더욱 바람직하게, R3은 페닐렌 또는 할로겐으로 치환된 페닐렌이다.
바람직하게, 적어도 하나의 R2는 모두 바람직하게 H이다.
바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 R'은 H, 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 아릴 또는 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게, 알킬은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된다.
바람직한 실시예에서, R3에 결합된 R'는 수소 또는 할로겐이다. 바람직하게, R3은 수소 또는 불소이다. 보다 바람직하게, R3에 부착된 R'는 수소이다. 바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 R', 및 바람직하게는 L에 결합된 적어도 하나의 R'는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬)이다. 바람직하게, 적어도 하나의 R'는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 O-(치환 또는 비치환된 아릴)이다. 바람직하게, 적어도 하나의 R'는 각각 할로겐, 아미노 또는 C1-C10 알킬로 치환될 수 있는 아릴 또는 O-아릴이다. 아릴은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 아릴은 단일-, 2- 또는 3- 치환될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 적어도 하나의 R' 및 바람직하게는 L에 부착된 적어도 하나의 R'는 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로시클로알킬, 아릴(바람직하게는 임의로 치환된 페닐), 트리플루오로메틸 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직하게, R'가 헤테로아릴인 경우, 이것은 임의로 치환된 피리딜, 바람직하게는 치환된 피리딜이다.
일 실시예에서, L에 부착된 적어도 하나의 R'는 OCH3 또는 CH3이다. 바람직하게, L에 부착된 R'중 적어도 하나는 헤테로시클로알킬이다. 바람직하게, 헤테로 시클로알킬은 모르폴리노이다.
바람직한 실시예에서, Q가 직접 결합인 경우, R1은 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐(바람직하게는 F), C1-C10 헤테로시클로알킬(바람직하게는 모르폴리노), 아릴(바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐), 트리플루오로메틸 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직하게, R1이 헤테로아릴인 경우, 이것은 임의로 치환된 피리딜, 바람직하게는 치환된 피리딜이다.
바람직한 실시예에서, R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이고, 바람직하게 이들 그룹은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환된다. 보다 바람직하게, R' 또는 R1이 C1-C10 알킬인 경우, 이것은 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있다. C1-C10 알킬 기는 10 개 이하의 할로겐 원자 또는 바람직하게는 5 개 이하의 할로겐 원자, 즉 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, R' 또는 R1은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3 또는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 또는 OCF2CF3일 수 있다.
R'는 L 그룹의 임의의 고리 원자 또는 R2 그룹의 임의의 고리 원자 상으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, L 및 R3 그룹은 R'이외의 다른 치환체를 갖지 않는다.
바람직하게는, Q는 직접 결합이다.
바람직하게, N 원자 이외에도, L은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로아릴 고리에서 적어도 하나의 다른 헤테로 원자를 함유한다.
바람직한 실시예에서, L은
Figure pct00003
이다.
바람직한 실시예에서, L은 수소 결합 수용체이고, 바람직하게는 또한 수소 결합 공여체가 아니다. 바람직하게, L은 N 또는 O와 같이 음전하 원자에 부착된 수소 원자를 갖지 않는다.
수소 결합 수용체/공여체의 정의는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 수소 결합 공여체는 N 또는 O와 같은 음전하 원자에 부착된 수소를 가질 것이다. 예를 들어, 수소 결합 수용체는 유리 고립 전자쌍(free lone pair)을 갖는 N 또는 O를 가질 것이다.
바람직하게, 제 1 항의 화학식의 N 원자에 직접 결합된 L의 원자는 탄소이고, 적어도 하나의 질소 원자는 상기 탄소에 직접 결합(바람직하게는 이중 결합을 통해)된다. 더욱 바람직하게, 상기 질소 원자는 수소 결합 수용체이다.
예를 들어, 본 원에서 제공된 HDAC 억제제는
Figure pct00004
로 나타내며,
여기서, AA는 모노시클릭 5-6 원 헤테로아릴 또는 8-10 원 바이시클릭 헤테로아릴이고, AA는 적어도 하나의 질소 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 헤테로 원자를 가지며;
BB는 1 또는 2 개의 질소를 갖는 모노시클릭 5-6 원 헤테로아릴이고;
X2는 N 또는 CR12이고;
R12는 수소 또는 할로겐이고;
AA 또는 BB는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 피리디닐 및 NR13R14로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 각각 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 질소와 함께 부가적인 헤테로 원자를 선택적으로 갖는 5-6 원 헤테로사이클을 형성하고;
C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐 또는 피리디닐은 각각의 경우에 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 선택적으로 각각 치환될 수 있고; Ra 및 Rb는 각각 H 또는 C1-3 알킬이다.
본 발명의 바람직한 조합 제제
화학식 (I)의 HDAC 억제제(예를 들어, 화학식 (II) 또는 본 원에 개시된 바와 같은)는 신호 전달 경로 억제제와 조합될 수 있다.
일부 실시예에서, 신호 전달 경로 억제제는 하기 리스트로부터 선택된다:
ⅰ. Bruton의 티로신 키나아제(BTK) 억제제(예를 들어, 이브루티니브(Ibrutinib), CC-292, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, RN486);
ii. 비장 티로신 키나아제(SYK) 억제제 (예를 들어, R788(포스타마티니브(Fostamatinib)), R406, GS-9973, 피세타놀(Piceatannol), PRT062607);
iii. BMX 비-수용체 티로신 키나아제 억제제; BMX는 키나아제의 Tec 군의 구성원이다. 억제제는 BMX-IN-1을 포함한다;
iv. 악성 림프종 키나아제(ALK) 억제제(예를 들어, 세리티니브(Ceritinib), 크리조티니브(Crizotinib), TAE684, AP26113, 알렉티니브(Alectinib), PF-06463922, GSK1838705A, AZD3463, ASP3016);
v. 다음과 같은, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제를 포함하는 티로신 키나아제를 표적으로하는 저분자 억제제 - 및 생물학적 제제 - :
ⅰ. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)(예를 들어, 트라스튜즈마브(Trastuzumab), 세틱쥬마브(Cetixumab), 파니츄무마브(Panitumumab), 잘루튜무마브(Zalutumumab), 니모츄쥬마브(Nimotuzumab), 매츄즈마브(Matuzumab), 게피티니브(Gefitinib), 엘로티니브(Erlotinib), 라파티니브(Lapatinib), AP26113),
ii. 혈소판 유래 증식인자 수용체(PDGFR)(예를 들어, 소라페니브(Sorafinib), 수니티니브(Sunitinib), 카보잔티니브(Cabozantinib), 액시티니브(Axitinib), AZD2932, 도비티니브(Dovitinib), LY2874455, 포레티니브(Foretinib), 반데타니브(Vandetanib), SKLB1002, BMS-794833, Ki8751, 아파티니브(Apatinib), AEE788, 티보자니브(Tivozanib), 브리바니브(Brivanib), ENMD-2076, 레나바티니브(Lenvatinib), OSI-930, 파조파니브(Pazopanib), RAF265, CYC116, PD173074, PD173074, KRN633, 카보자니티브(Cabozantinib), ZM306416, 골바티니브(Golvatinib), ZM323881, 세맥사니브(Semaxanib), SAR131675, MGCD-265, 오렌티니브(Orantinib), 밴타날리브(Vantanalib), 세디라니브(Cediranib), 레고라페니브(Regorafenib)),
iii. 섬유 아세포 성장 인자 수용체(FGFR)(예를 들어, 포나티니브(Ponatinib), BGJ398, 닌테다니브(Nintedanib), PD173074, CH5183284, LY2874455, AZD4547, 다뉴서티브(Danusertib), 티포스틴(Tyrphostin), SSR128129E, MK-2461, 브리바니브(Brivanib), TSU-68),
iv. 혈관 내피세포 증식인자 수용체(VEGFR) (예를 들어, 카보잔티니브, PD153035),
vi. 혈관 내피세포 증식인자(VEGF) 억제제 (예를 들어, 베바시주마브(Bevacizumab), 라니비주마브(Ranibizumab));
vii. 리보솜 단백질 S6 키나아제의 저분자 억제제, p-70S6K(예를 들어, LY2584702, BI-D1870, PF-4708671, AT7867, AT13148);
viii. 라파마이신(rapamycin)의 포유동물 표적 억제제(mTOR)(예를 들어, 시롤리무스(Sirolimus), 에베롤리무스(Everolimus), AZD8055, 템시롤리무스(Temsirolimus), MHY1485, 조타롤리무스(Zotarolimus), KU-0063794, ETO-46464, GDC-0349, XL388, WYE-354, WYE-125132, WAY-600, WYE-687, PP121, AZD2014, INK128, 복스탈리시브(Voxtalisib), 리다포롤리무스(Ridaforolimus), 토키니브(Torkinkb), OSI-027, 팔로미드 529(Palomid 529));
ix. RAF 키나아제 억제제(예를 들어, 베무라페니브(Vemurafenib), 다브라페니브(Dabrafenib), 소라페니브(Sorafenib), PAX-4720, LY3009120, RAF265, AZ638, 엔코라페니브(Encorafenib), GDC-0879, CEP-32496, TAK-632, ZM-336372, NVP-BHG712, SB590885, GW5074);
j. 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MEK) 억제제(예를 들어, 트라메티니브(Trametinib), 세루메티니브(Selumetinib), PD0325901, U0126, PD184352, GDC-0623, BI-847325, 코비메티니브(Cobimetinib), PD98059, BIX-02189, 비니메티니브(Binimetinib), 피마세르티브(Pimasertib), CL-327, AZD8330, TAK-733, PD318088, 라다메티니브(Redametinib));
k. BCR-ABL 억제제(예를 들어, 이마티니브(Imatinib), 다사티니브(Dasatinib), 사라카티니브(Saracatinib), 닐로티니브(Nilotinib), 포나티니브(Ponatinib), PD173955, 다누서티브(Danusertib), AT9283, GNF-5, GZD824, KW-2449, DCC-2036, NVP-BHG712, GNF-2, 바사페리니브(Baferinib), 데그래신(Degrasyn));
l. 세포외 신호-조절 키나아제(예를 들어, SCH772984, XMD8-92, FR-180204, GDC-0994, ERK5-IN-1, 울릭서티니브(Ulixertinib));
m. JAK-STAT 신호 전달 억제제(예를 들어, 파크리티니브(Pacritinib), 토파시티니브(Tofacitinib), AZD1480, 룩솔리티니브(Ruxolitinib), 페드라티니브(Fedratinib), AT9283, 세둘레티니브(Cerdulatinib), 필고티닉(Filgotinic), Go6976, AG-490, 모멜로티니브(Momelotinib), GLPG0634, ZM039923, ZL019, 쿠쿠몰(Curcumol), CEP- 33779, AZ-960, TG1011209, NVP -BSK805, 바리시티니브(Baricitinib), AP1066, WHI-P154, 간도티니브(Gandotinib));
n. NF-κB-유도 키나아제(NIK) 억제제.
본 원에서 고려되는 것은 신호 전달 경로 억제제, 예를 들어, 신호 전달 경로 억제제인 게피티니브(Gefitinib)와 조합된 HDAC 억제제(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II))이다.
또한 본 원에서 개시된 HDAC 억제제(예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물)와 종양 면역 치료제의 조합물이 고려된다. 종양 면역 치료제는 또한 면역 조절(IMiD) 제제로 언급될 수 있다. 일부 실시예에서, 종양 면역 치료제는 하기 리스트로부터 선택된다:
● 저분자
a. PI3K 억제제(예를 들어, WO 2011/021038 및 WO 2015/121657에 목록된 것들);
b. 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제(예를 들어, NLG919, INCB024360, 인독시모드(Indoximod));
c. 면역 조절제(IMiDs)(예를 들어, 레널리도미드(Lenalidomide), 포말리도미도(Pomalidomide), 탈리도미도(Thalidomide));
● 생물학적 제제
a. 항-PD-1 제제(예를 들어, 펨브롤리쥬마브(Pembrolizumab), 니볼루마브(Nivolumab), 피딜리쥬마브(Pidilizumab), AMP-224);
b. 항-PD-L1 제제(예를 들어, MSB0010718C, 에테졸리쥬마브(Atezolizumab), MEDI4736, MPDL3280A);
c. CTLA-4 표적 제제(예를 들어, 이필리무마브(Ipilimumab)).
한 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 개시된 HDAC 억제제는 단백질의 BCL2 군(BCL-2, BCL-xL, BCL-w 등)을 억제하는 제제와 배합될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 ABT-737, ABT-263, 오바토클락스((Obatoclax), 베네토클락스(Venetoclax), 사부토클락스(Sabutoclax), AT101, HA14-1, BAM7을 들 수 있다.
바람직하게는, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 종양 면역 치료제와 결합되는 경우, 종양 면역 치료제는 포말리도미드의 레날리도미드이다.
또한, 본 원에서 Mcl-1을 억제하는 제제(예: UMI-77)와 조합된 HDAC 억제제가 개시되어 있다.
개시된 HDAC 억제제, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 프로테아좀 억제제(예: 카르필조미브(Carfilzomib), 보르테조미브(Bortezomib), MG-132, MLN9708, 익사조미브(Ixazomib), ONX-0914, 오프로조미브(Oprozomib), PI-1840, CEP-18770, 셀라스트롤(Celastrol))와 결합될 수 있다. 바람직하게, 개시된 HDAC 억제제가 프로테아좀 억제제와 결합될 때, 프로테아좀 억제제는 보르테조미브 (Bortezomib) 또는 카르필조미브(Carfilzomib)이다.
개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 HDAC 억제제는 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP) 억제제(예를 들어, 올라파리브(Olaparib), 벨리파리브(Veliparib), 루카파리브(Rucaparib), 이니파리브(Inipararib), 탈라조파리브(Talazoparib), G007-LK, NU1025, AG-14361, INO-1001, UPF-1069, AZD-2461, PJ34, ME0328, A-966492)와 결합될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 개시된 HDAC 억제제는 아로마타제 억제제(예 : 레트로졸, 아나스트라졸)와 결합될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 개시된 HDAC 억제제는 백금 착체, 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴; 미톡산트론; 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴; 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 다우노루비신 및 독소루비신; 알킬화제, 예를 들어, 클로람부실 및 멜팔란; 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀; 항엽산제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 토무덱스; 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 예를 들어, 에토포사이드; 캄토테신, 예를 들어, 이리노테칸 및 그의 활성 대사 산물 SN38; DNA 메틸화 억제제, 예를 들어, WO02/085400에 개시된 DNA 메틸화 억제제를 포함하는 통상적인 세포 독성제와 결합될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 같은 개시된 HDAC 억제제는 아비라테론 (Abiraterone), ARN-509, MYC 억제제로부터 선택된 다양한 작용제와 배합될 수 있다.
일반적인 설명 - 조성물(조합물)
본 발명의 약학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 화합물/조합물 및 약학 적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 85 중량% 이하의 본 발명의 화합물을 함유한다. 더욱 전형적으로, 이것은 본 발명의 화합물을 50 중량% 이하로 함유한다. 바람직한 약학적 조성물은 무균이며 발열원이 없다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 전형적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유한다. 바람직하게, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함한다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물이 본 원에서 고려된다.
본 원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약학적으로 허용 가능한 산은 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화 수소산 또는 질산과 같은 무기산, 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르빈산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 살리실산, 스테아르산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔 설 폰산과 같은 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아릴 아민 또는 헤테로사이클릭 아민을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명은 또한 생체 내에서 반응하여 본 발명의 화합물을 생성하는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 명백한 합성 경로, 예를 들면, 실시예들을 기반으로 하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 비강내 또는 경피 투여, 또는 흡입 또는 좌약에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 전형적인 투여 경로는 비경구, 비강내 또는 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립제로서 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물, 예를 들어, 정제 및 캡슐제이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은 또한 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 경피 또는 주입 기술에 의해 비경구 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한 좌약으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 조성물은 또한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입된 약제의 장점은 구강 경로에 의해 복용된 많은 약제에 비해 풍부한 혈액 공급 영역에 직접 전달된다는 것이다. 따라서, 폐포가 방대한 표면적과 풍부한 혈액 공급을 가지며 처음 통과 대사(first pass metabolism)가 우회되므로 흡수가 매우 빠르다. 추가의 이점은 흡입에 의한 전달 약물이 치료될 필요가있는 세포의 근접하게 그들을 전달하도록 하는 폐 계통의 질병을 치료하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 약학적 조성물을 함유하는 흡입 장치를 제공한다. 통상적으로, 상기 장치는 약제를 흡입기 밖으로 밀어내는 약학적으로 허용 가능한 화학 추진제를 함유하는 계량된 용량 흡입기(MDI)이다.
본 발명의 조성물은 또한 비강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 침투성이 높은 비강 조직은 약제를 매우 잘 받아들이며 정제 형태의 약물보다 빠르고 효율적으로 흡수한다. 비강 약물 전달은 주사보다 덜 고통스럽고 침습적이어서 환자들의 걱정을 덜어 준다. 이 방법에 의해, 흡수가 매우 빠르고 처음 통과 대사가 일반적으로 우회되므로 환자간의 변동성을 줄여 준다. 또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 함유하는 비강내 투여용 장치를 제공한다.
본 발명의 조성물은 또한 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 경피 패치를 제공한다.
본 발명의 조성물은 또한 설하 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 설하정을 제공한다.
본 발명의 조성물은 항 박테리아제 또는 프로테아제 효소의 억제제와 같은 환자의 정상적인 신진 대사 이외의 과정에 의한 물질의 분해를 감소시키는 제제로 제형화될 수도 있으며, 프로테아제 효소의 억제제는 환자에 존재할 수 있거나 또는 환자에게 또는 환자 안에 존재하는 공생 또는 기생 생물에 존재할 수 있고, 화합물을 분해할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 멸균 수, 올리브 오일, 에틸 올리에이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 필요에 따라서 적당한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입용 용액은 담체, 예를 들어, 멸균 수를 함유할 수 있거나, 또는 바람직하게 멸균, 수성, 등장성 식염수의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 방법은 암의 치료 및 예방에 사용될 수 있고 단일 요법 또는 병용 요법으로 사용될 수 있다. 병용 요법으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 백금 착체, 항 대사 물질, DNA 국소 이성화 효소 억제제, 방사선, 항체-기반 치료제(예를 들어, 허셉틴(herceptin) 및 리툭시마브(rituxmab)), 항-암 예방 접종, 유전자 치료제, 세포 치료제, 호르몬 치료제 또는 사이토카인 치료제와 같은 저 화학적 화합물(small chemical compound)과 함께 사용될 수 있다.
HDAC는 HDAC의 억제를 통해 대상체에서의 HDAC 활성의 감소가 이러한 질병 상태를 치료학적으로 다루기 위해 사용될 수 있는 것과 같은 여러 개의 다른 질병의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 다양한 질병의 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명의 고려된 조합물에서 HDAC 억제제를 치료에 사용할 수 있는 한 세트의 징후는 바람직하지 않거나 제어되지 않은 세포 증식을 포함하는 것들이다. 이러한 징후로는 양성 종양, 원발성 종양 및 종양 전이와 같은 다양한 유형의 암들, 재발 협착증(예를 들어, 관상 동맥, 경동맥 및 대뇌 병변), 내피 세포의 비정상적인 자극(죽상 동맥 경화증), 수술로 인한 신체 조직의 손상, 비정상적인 상처 치유, 비정상적인 혈관 신생, 조직의 섬유화를 유발하는 질병, 반복적인 운동 장애, 고도로 혈관이 형성되지 않은 조직의 장애, 및 장기 이식과 관련된 증식 반응을 들수 있다. HDAC 억제제에 대한보다 구체적인 징후는 전립선암, 폐암, 급성 백혈병, 다발성 골수종, 방광암, 신장 암종, 유방암, 결장 직장암, 신경 모세포종 및 흑색종을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
한 실시예에서, 바람직하지 않으며 조절되지 않은 세포 증식과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 조절되지 않은 세포 증식을 겪고 있는 환자에게 본 발명에 따른 HDAC 억제제의 치료적 유효량을 투여하여 상기 조절되지 않은 세포 증식을 감소시키는 한편, 치료되는 장애의 다른 측면을 개선시킬 수 있거나 또는 조절되지 않은 세포 증식도 치료할 수 있는 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 사용되는 HDAC 억제제의 특정 투여량은 질병 상태의 중증도, 투여 경로 및 주치의에 의해 결정될 수 있는 관련 인자들에 좌우될 것이다. 일반적으로, 허용 가능한 유효한 일일 투여량은 조절되지 않은 세포 증식을 효과적으로 완하시키거나 제거하기에 충분한 양이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하지 않고 조절되지 않은 세포 증식을 억제하기 위해 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 HDAC 억제제와 함께 사용될 수 있는 다른 항-세포 증식제의 예로는 레티노이드 산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴™ 단백질, 엔도스타틴™ 단백질, 수라민, 스쿠알라민, 금속 단백 분해효소-I의 조직 억제제, 금속 단백 분해효소-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀, 혈소판 인자 4, 황산염 프로타민(클루페인), 황산화 키틴 유도체(대게 껍데기로부터 제조), 황산화 다당류 펩티도글리칸 착체(sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 신진 대사의 조절제, 예를들어 프롤린 유사체(1-아제티딘-2-카복실산(LACA), 시스하이드록시프롤린, d,l-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린), 베타-아미노프로피온니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미토산트론, 헤파린, 인터페론, 2 매크로글로불린-혈청, 침프-3(chimp-3), 치모스타틴(chymostatin), 베타-시클로덱스트린 테트라데카설페이트, 에포네마이신; 푸마길린(fumagillin), 티오말레산염 나트륨 골드(gold), d-페니실라민(CDPT), 베타-1-안티콜라게나제-혈청, 알파-2-안티플라스민, 비산트렌(bisantrene), 로벤자리트 이나트륨(lobenzarit disodium), n-(2-카복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨, 또는 "CCA", 탈리도마이드(thalidomide), 안지오스테틱 스테로이드(angiostatic steroid), 카복시아미노이미다졸, BB94와 같은 금속 단백 분해효소 억제제를 들수 있다. 사용될 수 있는 다른 항-혈관 신생제로는 항체, 바람직하게는 bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 아이소폼, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2와 같은, 혈관 신생 성장 인자들에 대한 단일 클론 항체를 들수 있다. Ferrara N. 및 Alitalo, K. "혈관 신생 성장 인자 및 그의 억제제의 임상적 응용"(1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
일반적으로 양성 종양내의 세포는 분화된 특징을 유지하며 완전히 통제되지 않은 방식으로 분열하지 않는다. 양성 종양은 보편적으로 국소화되고 비 전이성이다. 본 발명의 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 특정 유형의 양성 종양으로는 혈관종, 간세포 선종, 해면상 혈관종, 국소 결절 증식증, 음향 신경종, 신경 섬유종, 담관 선종, 담관 관상종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 결절성 재생 증식증, 트라코마 및 화농성 육아종을 들수 있다.
악성 종양의 경우, 세포는 미분화되고, 신체의 성장 조절 신호에 반응하지 않으며, 제어되지 않는 방식으로 증식한다. 악성 종양은 침습적이며 먼 부위로 퍼질 수 있다(전이). 악성 종양은 일반적으로 1 차 및 2 차 범주로 나뉜다. 원발성 종양은 발견된 조직에서 직접 발생한다. 2 차 종양 또는 전이는 신체의 다른 곳에서 시작되지만 멀리 떨어진 장기로 전이되는 종양이다. 전이에 대한 일반적인 경로는 인접 구조로의 직접적인 성장, 혈관 또는 림프계를 통한 확산, 조직면 및 신체 공간(복강액, 뇌척수액, 등)을 따라 추적하는 것이다.
예를 들어, 본 원에 개시된 바와 같이 고려되는 다른 치료제와의 조합으로 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 특정 유형의 원발성 또는 2 차 암 또는 악성 종양은 백혈병, 유방암, 피부암, 골수암, 전립선암, 간암, 폐암, 뇌암, 후두암, 담낭, 췌장, 직장, 부갑상선, 갑상선, 부신, 신경 조직, 두경부, 대장, 위, 기관지, 신장, 기저 세포암, 궤양 및 젖꼭지 형태의 편평 상피암, 전이성 피부암종, 골 육종, 유잉 육종, 육아 세포 육종, 골수종, 거대 세포종, 소세포 폐 종양, 담석, 섬 세포 종양, 원발성 뇌 종양, 급성 및 만성 림프성 및 과립성 종양, 털이 많은 세포 종양, 선종, 과형성, 수질 암종, 갈색 세포종, 점막 신경종, 장간막 낭종, 과형성 각막 신경 종양, 마르파노이드성 체질 종양, 윌름스의 종양, 고환종, 난소 종야, 평활근 종양, 자궁경부 이형 상피증, 상피내암, 신경 아세포종, 망막 모세포종, 연조직 육종, 악성 유암종, 국소 피부 병변, 균 변성 육종, 횡문근 육종, 카포시 육종, 골 형성 및 기타 육종, 악성 고칼슘혈증, 신장 세포 종양, 진성 적혈구 증가증, 선암, 다형성 교아종, 백혈병, 림프종, 악성 흑색종, 편평 상피암 및 기타 암종 및 육종을 포함하며, 이에 제한되어 있지 않다.
HDAC 억제제는, 예를 들어, 본 원에 개시된 바와 같이 의도된 다른 치료제와 함께, 수술 중 신체 조직의 손상으로 인한 비정상적인 세포 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 손상은 관절 수술, 장 수술 및 찰과상 흉터와 같은 다양한 수술 절차의 결과로 발생할 수 있다. 본 발명의 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 섬유화 조직을 생성하는 질병은 폐기종을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복 운동 장애는 수근관 증후군을 포함한다. 본 발명을 사용하여 치료할 수 있는 세포 증식성 질환의 예로는 뼈 종양이 있다.
본 발명의 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있는 장기 이식과 관련된 증식 반응은 잠재적 장기 거부 또는 관련된 합병증에 기여하는 증식 반응을 포함한다. 특히, 이러한 증식 반응은 심장, 폐, 간, 신장 및 기타 신체 기관 또는 장기 계통의 이식 중에 발생할 수 있다.
본 발명을 사용하여 치료할 수 있는 비정상적인 혈관 신생은 류마티스성 관절염을 수반하는 이상 혈관 신생, 허혈-재관류 관련 뇌부종 및 상해, 피질 허혈, 난소 증식 및 과잉 혈관성, 다낭성 난소 증후군, 자궁 내막증, 건선, 당뇨병성 망막증, 및 기타 안 혈관 형성 질환, 예를 들어, 미숙아 망막증(수정체 뒤의 섬유 증식증), 황반 변성, 각막 이식 거부, 신경근 녹내장 및 오스터 웨버(Oster Webber) 증후군을 포함한다.
본 발명에 따라 치료 될 수 있는 조절되지 않은 혈관 신생과 관련된 질환의 예로는 망막/맥락막 신생 혈관 형성 및 각막 신생 혈관 형성을 들수 있만 이에 한정되어 있지 않다. 망막/맥락막 혈관 신생의 일부 구성을 포함하는 질병의 예로는 베스트의 질환(Best's disease), 근시, 시신경, 스타가르트 질환(Stargart's disease), 파게트 질환(Paget's disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄력 섬유성 가황색종 경동맥 유도 구조질환, 만성 포도막염/비타민염, 마이코박테리아 감염증, 라임 병(Syme's disease), 전신성 홍 반성 루푸스, 미숙아 망막 병증, 에일 병(Eale's disease), 당뇨병성 망막증, 황반변 성, 베켓 병(Bechet disease), 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염증, 추정된 안구 히스토플라스마증, 평면 부염, 만성 망막 분리, 과점도 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 후 합병증, 루비 신생 혈관과 관련된 질병(각 신생 혈관 형성), 및 모든 유형의 증식성 유리체 망막 병증을 비롯한 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식으로 유발되는 질병을 들 수 있으나, 이에 한정되어 있지 않다. 각막 신생 혈관 형성의 예로는 전염성 각 결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 오버웨어, 아토피성 각막염, 상지 변연계 각막염, 익상편성 건성 각막염, 건조증, 홍만성 좌창, 결막편, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막 병증, 막막 이식 거부, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 가장자리 각질 용해증, 다발성 동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 방사상 각막 절개술, 신생 혈관 녹내장 및 수포성 섬유 형성, 매독, 마이코박테리아 감염증, 지질 변성, 화학물 화상, 세균성 궤양, 진균 성 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원생 동물 감염 및 카포시 육종을 들수 있으나, 이에 한정되어 있지 않다.
조절되지 않은 혈관 신생과 관련된 만성 염증성 질환도 본 발명의 HDAC 억제제를 사용하여 치료할 수 있다. 만성 염증은 염증 세포의 유입을 유지하기 위한 모세관 스프로트(sprout)의 지속적인 형성에 달려 있다. 염증 세포의 유입과 존재는 육아종을 생성하여 만성 염증 상태를 유지한다. HDAC 억제제를 단독으로 또는 다른 항염증제와 함께 사용하여 혈관 신생을 억제하면 과립 형성을 방지하여 질병을 완화시킬 수 있다. 만성 염증성 질환의 예는 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 건선, 유육종 증 및 류마티스성 관절염을 포함 하나 이에 한정되지 않다.
크론병과 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환은 위장관의 여러 부위에서 만성 염증과 혈관 신생이 특징이다. 예를 들어, 크론병은 만성 경벽성 염증 질환으로서 말초 궤양 및 결장에 가장 흔하게 발생하지만 입에서 항문 및 항문 주위 영역까지 위장관의 어느 부분에도 나타날 수 있다. 크론병 환자는 일반적으로 복통, 발열, 식욕 부진, 체중 감소, 복부 팽만과 관련된 만성 설사를 갖고 있다. 궤양성 대장염은 또한 결장 점막에서 발생하는 만성, 비특이성, 염증성 및 궤양성 질환이며 피가 나오는 설사가 특징이다. 이러한 염증성 장 질환은 일반적으로 염증 세포의 원통에 의해 둘러싸인 새로운 모세관 스프로트를 포함하여 위장관 전체에 걸친 만성 육아종성 염증에 의해 유발된다. 이러한 억제제에 의한 혈관 신생의 억제는 스프로트의 형성을 억제하고 육아종의 형성을 방지해야 한다. 염증성 장 질환은 또한 피부 병변과 같은 여분의 장 증상을 나타낸다. 이러한 병변은 염증 및 혈관 신생을 특징으로하며 위장관 이외의 많은 부위에서 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제에 의한 혈관 신생의 억제는 염증 세포의 유입을 감소시키고 병변 형성을 방지 할 수 있다.
또 다른 만성 염증서 질환인 유육종증은 다발성 육아종성 질환으로 특징 지어진다. 이 질환의 육아종은 신체의 어느 곳에서나 형성될 수 있다. 따라서, 증상은 육아종의 위치와 질병의 활성 여부에 달려 있다. 육아종은 혈관 신생 모세관 스프로트에 의해 생성되어 염증 세포의 지속적인 공급을 제공한다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 사용하여 혈관 신생을 억제함으로써, 육아종 형성을 억제 할 수 있다. 건선은 만성 및 재발성 염증 질환으로 다양한 크기의 구진과 치형이 특징이다. 이들 억제제를 단독으로 또는 다른 항염증제와 함께 사용하는 치료는 특징적인 병변을 유지하고 증상으로부터 환자를 구호하는데 필요한 새로운 혈관 신생을 예방해야 한다.
류마티스 관절염(RA)은 또한 말초 관절의 비특이적인 염증을 특징으로 하는 만성 염증 질환이다. 관절의 활막안의 혈관은 혈관 신생을 일으키는 것으로 여겨진다. 새로운 혈관 네트워크를 형성하는 것 외에도, 내피 세포는 파누스 성장과 연골 파괴로 이어지는 인자 및 반응성 산소종을 방출한다. 혈관 신생과 관련된 인자들은 만성적인 류마티스성 관절염의 만성적인 염증 상태에 적극적으로 기여하고 유지하는데 도움을 줄 수 있다. 본 발명에 따른 HDAC 억제제를 단독으로 또는 다른 항-RA 제제와 함께 사용하는 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한 새로운 혈관 형성을 방지 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비대, 고혈압, 심근경색, 재관류, 허혈성 심장 질환, 협심증, 부정맥, 고 콜레스테롤 혈증, 죽상 동맥 경화증 및 뇌졸중과 같은 심장/혈관계 질환의 치료에 추가로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 뇌졸중, 헌팅톤병, 근 위축성 측삭 경화증 및 알츠하이머 병을 포함하는 급성 및 만성 신경 질환과 같은 신경 퇴행성 장애/CNS 장애를 치료하는 데 추가로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 항균제, 예를 들어, 항 박테리아제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염에 대한 항 감염 화합물로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 바이러스 감염(항 바이러스제로서), 진균 감염(항진균제로서) 또는 기생충 감염(항 기생충 제로서)의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 감염의 예는 원충 기생충 감염(플라즈모듐, 크립토스포리듐 파르붐, 톡소플라스마 곤디, 사르코시스티스 뉴로나 및 에이메리아 종을 포함)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하지 않은 또는 제어되지 않은 세포 증식의 치료, 바람직하게는 양성 종양/과증식 및 악성 종양의 치료, 더욱 바람직하게는 악성 종양의 치료, 및 가장 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종, T-세포 림프종의 치료에 적합한다.
본 발명의 화합물은 고형 종양 및 혈액 종양의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 암, 심장 비대, 만성 심부전, 염증성 상태, 심혈관 질환, 혈색소 병증, 지중해 혈증, 겸상 적혈구 질환, CNS 장애, 자가 면역 질환, 장기 이식 거부, 당뇨병, 골다공증, MDS, 전립선 비대증, 구강 백반증, 유전적으로 관련된 대사 장애, 감염, 루벤스-테이비(Rubens-Taybi), 취약 X 증후군 또는 α-1 항트립신 결핍증을 완화시키거나 또는 상처 치유를 가속화시키기 위해, 모낭 또는 면역 억제제를 보호하기 위해 사용된다.
전형적으로, 상기 염증 상태는 피부 염증성 상태(예를 들어, 건선, 여드름 및 습진), 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 류마티스성 관절염(RA), 염증성 장 질환(IBD), 크론병 또는 대장염이다.
전형적으로, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병, 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종 또는 T 세포 림프종이다.
전형적으로, 상기 심혈관 질환은 고혈압, 심근 경색(MI), 허혈성 심장 질환(IHD)(재관류), 협심증, 부정맥, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 죽상 동맥 경화증, 뇌졸중, 심근염, 울혈성 심부전, 1 차 또는 2 차, 즉 확장성(울혈성)심근병증, 비대증 심근병증, 제한적인 심근병증, 말초 혈관질환, 빈맥, 고혈압 또는 혈전증이다.
전형적으로, 상기 유전적으로 관련된 대사 장애는 낭포성 섬유증(CF), 페록시좀 생체내 생성 장애 또는 부신수질영양 장애이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 장기 이식 후에 면역 억제제로서 사용된다.
전형적으로, 상기 감염은 바이러스성, 박테리아성, 진균성 또는 기생충성 감염, 특히 황색 포도상구균(S aureus), 여드름(P acne), 칸디다균 또는 아스페르길러스에 의한 감염이다.
전형적으로, 상기 CNS 장애는 헌팅돈병, 알츠하이머병, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증이다.
이러한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 암, 심장 비대, 만성 심부전, 염증성 상태, 심혈관 질환, 혈색소 병증, 지중해 혈증, 겸상 적혈구 질환, CNS 장애,자가 면역 질환, 당뇨병 또는 골다공증을 완화시키는데 사용될 수 있거나 또는 면역 억제제로서 사용된다.
본 발명의 조성물은 또한 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종, T-세포 림프종, 심장 비대, 만성 심부전 또는 피부 염증상태, 특히 건선, 여드름 또는 습진을 완화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 동물의 치료, 바람직하게는 포유류의 치료, 보다 바람직하게는 인간의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 적절한 경우, 이러한 상태의 발병률을 감소시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
사용시, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여한다. 전형적인 투여량은 특정 화합물의 활성, 치료받을 환자의 연령, 체중 및 상태, 질환의 유형 및 중증도, 및 투여 빈도 및 경로에 따라 체중 1kg 당 약 0.001 내지 50mg이다 .
본 발명의 키트 및/또는 방법이 하나 이상의 약물의 투여를 제공하는 경우, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들이 함께 포장될 필요는 없다(그러나 이것은 본 발명의 일 실시예이다). 이들은 동시에 투여되거나 또는 동일한 투여 형태로 투여될 필요는 없다. 본 원에서 사용된 바와 같이, "분리" 투여란 약물이 동일한 전체 투여요법(일 수(a number of days)를 포함할 수 있음)의 일부로서 투여되지만, 바람직하게는 같은 날에 투여되는 것을 의미한다. 본 원에 사용된 바와 같이, "동시에"란 약물이 함께 취해지거나 또는 단일 조성물로 제형화되어야 한는 것을 의미한다. 본 원에 사용된 바와 같이, "순차적으로"란 약물들이 거의 동시에, 바람직하게는 서로 약 1 시간 이내에 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시예에서, 개시된 HDAC 억제제는 특정 투여량(예를 들어, 단일 요법보다 적은 투여량)으로 투여될 수 있지만, 본 원에 개시된 것과 같은 특정 항종양 화합물과 조합될 때 치료적으로 효과적일 수 있다. 예를 들어, 본 원에 개시된 화학식 (I)의 HDAC 억제제 및 특정 항종양 화합물의 조합물은 이를 필요로하는 대상의 치료에서 상승작용 효과를 달성할 수 있으며, 이러한 조합은 하나 또는 모두의화합물을 단독으로 투여할 때에는 효과적이지 않고, 이들 양을 조합하여 투여할 때 효과적이다.
실시예
일반적인 방법
ⅰ. 2 급 아민의 합성을 위한 일반적인 과정
방법 A( BINAP 사용): 4,6-디메틸피리딘-2-아민(200 mg, 1.63 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(317 mg, 1.8 mmol), 칼륨 3급-부톡시드(236 mg, 2.45 mmol) 및(±)-BINAP(40 mg, 0.06 mmol)을 톨루엔(4 mL) 중에서 교반하고, Ar(g)을 사용하여 30 분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3(45 mg, 0.049 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 90 ℃에서 Ar(g) 하에 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 결과의 건조된 충진 물질을 헥산/EtOAc(4:1-1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,6-디메틸피리딘-2-아민을 제공하였다.
방법 B( SPhos 사용): 2-브로모피리딘(200 mg, 1.26 mmol), 5-메틸피리딘-2-아민(150 mg, 1.38 mmol), 칼륨 3급-부톡시드(182 mg, 1.89 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(SPhos)(20 mg, 0.05 mmol)을 톨루엔(4 mL) 중에서 교반하고, Ar(g)을 사용하여 30 분간 상기 반응 혼합물을 탈기시켰다. 이어서, Pd2(dba)3(34mg, 0.037mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar(g)하에 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링 하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 실리카를 첨가 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 결과의 건조된 충전 물질을 헥산/EtOAc(4:1-1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(피리딘-2-일)-5-메틸피리딘-2-아민을 제공하였다.
a) 3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00005
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.44(d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.02-8.13(m, 1 H), 7.73-7.93(m, 2 H), 7.48(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.99(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 6.83-6.71(m, 1 H), 3.89(s, 3 H), 2.27(s, 3 H).
b) 5- 메톡시 -N-(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00006
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.04(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.22(dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1 H), 3.87(m, 3 H), 2.25(s, 3 H).
c) 3-메톡시-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00007
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.45(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.94(d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.73(dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.376-3.98(m, 7 H), 3.06-3.16(m, 4 H).
d) 5-메톡시-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00008
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.90(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 2 H), 7.43(d, J =9.0 Hz, 2 H), 7.19-7.30(m, 2 H), 3.87(t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.82(s, 3 H), 3.00-3.16(m, 4 H).
e) N-(피리딘-2-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
Figure pct00009
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.12(d, J=5.7 Hz, 1 H ), 7.72(ddd, J = 8.8, 7.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.51(d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.46(d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.38(d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.93(ddd, J=7.1, 4.8, 1.0 Hz, 1 H).
f) 6-메틸-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00010
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.94(d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.40-7.59(m, 2 H), 7.24(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.80-3.96(m, 4 H), 3.01-3.17(m, 4 H), 2.45(s, 3 H).
g) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
Figure pct00011
일반적인 절차 방법 A(BINAP 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.82(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.14(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.83(dd, J=18.3, 10.3 Hz, 2 H ), 7.51(s, 1 H), 7.44(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.29(d, J=7.4 Hz, 1 H).
h) N5-(2-메톡시에틸)-N5-메틸-N2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2,5-디아민
Figure pct00012
일반적인 절차 방법 A(BINAP 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.87(d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.70-7.78(m, 1 H), 7.29-7.37(m, 1 H), 7.15(dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1 H), 6.88-6.98(m, 1 H), 3.54-3.59(m, 2 H), 3.48(t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.98(s, 3 H).
i) N5-(2-메톡시에틸)-N2-(3-메톡시피리딘-2-일)-N5-메틸피리딘-2,5-디아민
Figure pct00013
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.37(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80-7.82(m, 2 H), 7.19(dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1 H), 6.96(d, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.70(dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.56(t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.45(t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.36(s, 3 H), 2.96(s, 3 H).
j) N5-(2-메톡시에틸)-N2-(5-메톡시피리딘-2-일)-N5-메틸피리딘-2,5- 디아민
Figure pct00014
일반적인 절차 B 방법(SPhos 사용)에 따라 합성.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 7.89(d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.74(d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.45(d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.37(d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.16-7.22(m, 2 H), 3.82(s, 3 H), 3.55(t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.43(t, J=5.8 Hz, 2 H ), 3.36(s, 3 H), 2.94(s, 3 H).
iii. 알킬화 및 하이드록삼산 형성을 위한 일반적인 절차
Ar(g) 하에 0 ℃에서 DMF(2 mL) 중 NaH(12 mg, 0.5 mmol, 2 eq)를 2급 아민(50 mg, 0.25 mmol, 1 eq)에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(57 mg, 0.25 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar(g) 하에 2 시간 동안 교반하고, 반응을 TLC로 모니터링 하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 염수(25 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 결과의 조 생성물을 헥산/EtOAc (19:1 내지 3:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메틸 에스테르를 고무질의 황색 고체로서 제공하였다.
불활성 대기하에 MeOH/CH2Cl2(3:1, 4 mL) 중의 메틸 에스테르(70 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 50 % 하이드록실아민 수용액(2.5 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 용액(물 1 mL 중 54 mg, 1.35 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링 하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 휘발성 물질을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산으로 pH 약 6으로 산성화시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/MeOH(9:1)(3×20 mL)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1-10 % MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 고무질의 황색 고체로서 수득하였다.
구체적인 실시예
실시예 A
4-{[비스(피리딘-2-일)아미노]메틸}-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00015
NaH(83 mg, 2.18 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 2,2'-디피리딜아민(2)(373 mg, 2.18 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 15 분 후, 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(1)(500mg, 2.18mmol)를 첨가하고, 이어서 Ar(g)하에 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수(50 mL)에 붓고 EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고,이어서 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/EtOAc(4:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)을 백색 고체(429mg, 62 %)로서 제공하였다.
LCMS (ES): 실측치 319.9[M + H] +.
0 ℃에서 4-{[비스(피리딘-2-일)아미노]메틸}벤조에이트(3)(100mg, 0.3mmol)에 MeOH(0.4M, 20mL) 중의 NH2OH의 새로 제조된 용액을 첨가한 다음, MeOH(0.8M, 4mL)내에서 가용화된 KOH를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시키고(약 5 mL), 물(50 mL)에 부었다. 기본 수성상을 초기에 EtOAc(25 mL)로 추출하고 상을 분리시켰다. 이어서, 수성상을 2N HCl로 중화시키고, EtOAc(25 mL)로 다시 추출 하였다. 생성된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 실시예 A를 백색 고체(51mg, 51 %)로서 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.20-8.28 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=6.6, 5.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 321.1 [M+H]+.
실시예 B
4-{[ 비스(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노 ] 메틸 }-2- 플루오로 -N- 하이드록시벤즈아미드
Figure pct00016
NMP(2mL) 중의 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(1)(115mg, 1mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60 %)(50mg)를 첨가하였다. 10 분 후, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(2)(140mg, 1.05mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 N2(g)하에 45 ℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 중탄산용액(x3)으로 추출 하였다. 분석 결과 모든 목적하는 생성물이 수성상에 존재하는 것으로 나타났다. 결합된 수성상을 농축 건조시키고; 생성된 잔류물을 MeCN(2×100 mL)으로 슬러리 화하고 여과 하였다. 여액을 농축하여 오일/NMP 용액(700 mg)으로서 화합물(3)을 수득하였다.
LCMS (ES): 실측치 214.0 [M + H] +.
MeCN(10 mL) 중 3-메틸-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(1 mmol 미만)의 용액에 탄산칼륨(360 ㎎) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(4)(160 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2(g)하에 교반하면서 50 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산용액 및 포화 염수용액으로 순차적으로 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH(1:0 내지 97:3)로 실리카상에서 정제하여 화합물(5)를 고체(180mg, 73 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES): 실측치 380.0 [M + H] +.
MeOH(8mL) 중 4-{[비스(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(5)(180 mg, 0.47 mmol)의 용액에 50 % 하이드록실아민 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 45 ℃에서 7 일동안 교반하고, 바이알에 밀봉시켰다. 생성된 반응 혼합물은 이질적으로 되었다. 냉각하에 백색 고체를 여과로 수집하고, 냉 메탄올로 세척하고 진공하에 건조 시켜서 표제 생성물, 실시예 B를 고체로서 수득 하였다(50mg, 28 %).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 10.90 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H).
LCMS (ES): 실측치 381.0 [M+H]+.
실시예 C
2- 플루오로 -N- 하이드록시 -4-{[(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)(3- 메틸 -1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00017
NMP(2 mL) 중의 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(1)(100 mg, 1 mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60 %)(50 mg)를 첨가하였다. 10 분 후, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아 디아졸(2)(150 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2(g)하에 45 ℃에서 교반하였다. 18 시간 후, LCMS에 의한 분석을 수행하였다.
LCMS (ES) : 실측치 198.0 [M + H] +.
상기 반응 혼합물에 NaH(오일 중 60 %)(70mg) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(4)(200mg, 0.81mmol)를 첨가하고, 45 ℃에서 N2(g)하에 지속적으로 가열하였다. 3 시간 후, 추가량의 (4)(90mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 추가 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 중탄산용액(x2)으로 순차적으로 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH(1:0 내지 97:3)로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(5)(350mg, 2 단계에 걸쳐 96 %)을 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 364.0 [M + H] +.
메탄올(5mL) 중의 메틸 4-{[비스(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]메틸}-2-플루오로벤조에이트(5)(350mg, 0.96mmol)의 조 용액에 50 % 하이드록실아민 수용액(1mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 45-50 ℃에서 5 일동안 교반하고, 바이알에 밀봉시켰다. 반응 혼합물은 불균질하게 되었고 냉각시에 백색 고체를 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 여액을 Xterra 10-70 % MeCN/물 + 0.1 % 포름산상에서 RP-HPLC로 정제하여 실시예 C(30mg, 8 %)를 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 7.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 365.0 [M+H]+.
실시예 D
N-하이드록시-4-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00018
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.32mmol), 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(2)(0.940g, 9.49mmol), 크산토스(Xantphos)(0.366g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.64mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.28g, 0.31mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서,이를 탈염수(200mL)에 붓고 EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고,이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(3)을 백색 고체(0.7g, 63 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 177.1 [M + H] +.
NaH(60 %)(52.5 mg, 1.31 mmol)를 DMF (5mL) 중 3-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,2,4-옥사 디아졸-5-아민(3)(220 mg, 1.25 mmol)의 용액에 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(372mg, 1.62mmol)를 첨가하고, Ar(g)하에 80 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고, EtOAc(3×50 mL)로 추출 하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고,이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 백색 고체(130mg, 40 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 325.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(10 mL) 중의 KOH(0.91 g, 16.3 mmol)를 MeOH(10 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.12 g, 16.3 mmol)에 0 ℃에서 첨가]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(105.5 mg, 0.3 mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)에 용해된 KOH(181 mg, 3.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(15 mL/35 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고,이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(10:90)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-8-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(피리딘-2-일)아미노)옥탄아미드인 실시예 D를 담황색 고체(12.2mg, 40 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.14 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=8.5, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 326.1 [M+H]+.
실시예 E
N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00019
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(0.79g, 8.2mmol), 크산토스(0.37g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.6mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL) 중에서 합쳤다. 이어서, 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. Pd2(dba)3(0.29g, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서,이를 탈염수(200 mL)에 붓고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(0.75 g, 68 %)을 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 : 175.2 [M + H] +.
DMF(8mL) 중의 N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(250mg, 1.4mmol)에 NaH(60 %)(60.4mg, 1.5mmol)를 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(428mg, 1.8mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산 (3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(440mg, 82 %)로서 수득 하였다.
LCMS (ES) : 실측치 323.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조 하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(3.83 g, 68.3 mmol)]를 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(4.74 g, 68.3 mmol)에 0 ℃에서 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거 하였다. 이어서, 이를 4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(440 mg, 1.3 mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10 mL) 중에 용해된 KOH(766 mg, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/ H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출 하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이록시-4-(((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸 )벤즈아미드인 실시예 E를 담갈색 액체(50 mg, 11 %)로서 수득 하였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.09 (ddd, J=5.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 324.4 [M+H]+.
실시예 F
N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00020
2-브로모 피리딘(1)(1.0g, 6.3mmol), 1,3,4-티아디아졸-2-아민(2)(0.64g, 6.3mmol), 크산토스(0.37g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(3.1g, 9.4mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2 dba)3(0.29g, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200 mL)에 붓고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(3)을 황색 고체(0.33g, 30 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 179.0 [M + H] +.
DMF(8 mL)내의 N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(3)(225 mg, 1.26 mmol)에 NaH(60 %)(53 mg, 1.3 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(336mg, 1.6mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(118mg, 33 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 327.3 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(1.01 g, 18.1 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.26 g, 18.1 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)메틸) 벤조에이트(4)(118mg, 0.36mmol)에 첨가한 다음,MeOH(10 mL)내에 용해된 KOH(203mg, 3.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출 하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 실시예 F를 담갈색 액체(15mg, 13 %)로서 수득하였다 .
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.96 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 328.1 [M+H]+.
실시예 G
N-하이드록시-4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00021
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3mmol), 피라진-2-아민(2)(0.67g, 6.9mmol), BINAP(0.12g, 0.18mmol), t-BuOK(0.99g, 8.8mmol)를 건조한 톨루엔(15 mL) 중에서 합친다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. Pd2 (dba)3(0.11g, 0.12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서,이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(피리딘-2-일) 피라진-2-아민(3)을 황색 고체(0.9g, 83 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 173.1 [M + H] +.
DMF(10 mL) 중의 N-(피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(250 mg, 1.45 mmol)에 NaH(60 %)(61 mg, 1.52 mmol)를 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(432mg, 1.88mmol)를 첨가하고, Ar(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고,이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물로서 메틸 4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(380mg, 81 %)를 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 321.3 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(3.33 g, 59.0 mmol)를 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(4.1 g, 59.0 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거 하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트 (4)(380mg, 1.1mmol)에 첨가한 다음,MeOH(10mL)에 용해된 KOH(666mg, 11.8mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-4-((피라진-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 실시예 G를 밝은 크림색 고체(20mg, 5 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 322.3 [M+H]+.
실시예 H
N-하이드록시-4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00022
2-브로모피리딘(1)(1.0 g, 6.3 mmol), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(2)(0.947g, 8.2mmol), 크산토스(0.366g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(3.09g, 9.4mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합쳤다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.289g, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서,이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 -2-아민(3)을 황색 고체(0.22g, 18 %)로서 제공하였다.
LCMS (ES) : 실측치 193.2 [M + H] +.
NaH(60 %)(109.3 mg, 1.3 mmol)를 DMF(8 mL) 중 5-메틸-N-(피리딘-2-일)-1,3,4- 티아디아졸-2-아민(3)(500 mg, 2.6 mmol)에 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(775mg, 3.3mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:3)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(134mg, 39 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 341.4 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(1.0 g, 19.7 mmol)를 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.36 g, 19.7 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(134mg, 0.39mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10 mL) 중에 용해된 KOH(221 mg, 3.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-4-(((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 (실시 예 H)를 적갈색 액체(15mg, 11 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.42 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.6, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 342.1 [M+H]+.
실시예 I
4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00023
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3mmol), 벤조[d]옥사졸-2-아민(2)(0.871g, 6.4mmol), 크산토스(0.37g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(3.09g, 9.4mmol )을 건조한 1,4-디 옥산(15 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.289g, 0.31mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-(피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)(0.8g, 60 % )을 수득 하였다.
LCMS (ES) : 실측치 212.1 [M + H] +.
DMF(8mL) 중 N-(피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)(265mg, 1.28mmol)에 NaH(60 %)(53mg, 1.3mmol)을 Ar(g)하에서 5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(380mg, 1.66mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(220mg, 48 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 360.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조 하였다: [0 ℃에서 MeOH(15 mL) 중의 NH2OH·HCl(2.16 g, 31.0 mmol)에 MeOH(15 mL) 중의 KOH(1.75 g, 31.0 mmol)를 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(220mg, 0.62mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)내에서 용해된 KOH(348mg, 6.2mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 I를 밝은 오렌지색 고체(50mg, 23 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.12 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 5.59 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 361.1 [M+H]+.
실시예 J
N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00024
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(1.21g, 6.9mmol), 크산토스(0.37g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(4.1g, 12.6mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.29g, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)을 황색 고체로(0.35g, 25 %)로서 제공하였다.
LCMS (ES) : 실측치 225.1 [M + H] +.
DMF(5mL) 중의 1-메틸-N-(피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)(175mg, 0.78 mmol)에 NaH(60 %)(32.8mg, 0.82mmol)를 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(232mg, 1.01mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(42mg, 16 %)로서 수득하였다 .
LCMS (ES) : 실측치 373.2 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [0 ℃에서 MeOH(10 mL) 중의 NH2OH·HCl(530 mg, 19.0 mmol)에 MeOH(10 mL) 중의 KOH(1.07 g, 19.0 mmol)를 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(142mg, 0.38mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL) 중에 용해된 KOH(214 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(10:90)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-4-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 실시예 J를 회색 고체(9mg, 7 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.23 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 3H).
LCMS (ES): 실측치 374.3 [M+H]+.
실시예 K
N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00025
2-브로모피리딘(1)(1.0g, 6.3mmol), 1,2,4-티아디아졸-5-아민(2)(0.830g, 8.22mmol), 크산토스(0.366g, 0.63mmol) 및 Cs2CO3(3.09 g, 9.4mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.29g, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200 mL)에 붓고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(0.188g , 16 %)로서 수득하였다 .
LCMS (ES) : 실측치 179.0 [M + H] +
DMF(8 mL) 중의 N-(피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(210 mg, 1.19 mmol)에 NaH(60 %)(49 mg, 1.23 mmol) 8 mL)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(351mg, 1.5mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(110mg, 28 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 327.4 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(10 mL) 중의 KOH(949 mg, 16.9 mmol)를 MeOH(10 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.17 g, 16.9 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거 하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(110mg, 0.33mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)내에서 용해된KOH(185mg, 3.3mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 실시예 K를 밝은 오렌지색 고체(11mg, 10 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.54 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.08-7.38 (m, 4H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 328.0 [M+H]+.
실시예 L
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00026
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71mmol), 피라진-2-아민(2)(543mg, 5.71mmol), 크산토스(0.330g, 0.57mmol), Cs2CO3(2.79g, 8.56mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15 mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. Pd2(dba)3(0.26g, 0.28mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200 mL)에 붓고 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘 -2-일)피라진-2-아민(3)을 황색 고체(0.56g, 51 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 191.1 [M + H] +.
NaH(60 %)(39mg, 0.99mmol)를 5 ℃에서 Ar(g)하에 DMF(5mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(180mg, 0.94mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(281mg, 1.23mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(190mg, 59 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 339.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(15 mL) 중의 KOH(1.57 g, 28.1 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(15 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.95 g, 28.1 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(190 mg, 0.56 mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)내에서 용해된 KOH(315 mg, 5.6 mmol)에 첨가하였다 . 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈 아미드인 실시예 L을 크림같은 고체(40mg, 21 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.08 (br. s, 1H), 8.84-9.09 (m, 1H), 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.1, 3.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 340.1 [M+H]+.
실시예 M
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00027
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0 g, 5.71 mmol), 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(2)(566 mg, 5.71 mmol), 크산토스(0.330 g, 0.57 mmol) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.261g, 0.28mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(0.70g, 63 %)롯 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 195.0 [M + H] +.
DMF(10mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(3)(260 mg, 1.34 mmol)에 NaH(60 %)(56 mg, 1.4 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(398mg, 1.7mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(170mg, 37 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 343.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [0 ℃에서 MeOH(15 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.72 g, 24.8 mmol)에 MeOH (15 mL)] 중의 KOH(1.39 g, 24.8 mmol)을 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거 하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(170 mg, 0.49 mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL) 중에 용해된 KOH(278 mg, 4.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 M을 담황색 고체(20mg, 12 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (td, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 344.1 [M+H]+.
실시예 N
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00028
1-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71mmol), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(2)(840mg, 5.71mmol), 크산토스(0.33g, 0.57mmol) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.26g, 0.28mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/ 헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)을 황색 고체(0.56g, 41 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 243.1 [M + H] +.
DMF(5mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(3)(154 mg, 0.63 mmol)에 NaH(60 %)(27 mg, 0.66 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(189mg, 0.82mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(165mg, 66 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 391.2 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(15 mL) 중의 KOH(1.20 g, 21.4 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(15 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.48 g, 21.4 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(165 mg, 0.40 mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)내에서 용해된 KOH(240 mg, 4.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-벤조[d]이미 다졸-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 N을 밝은 오렌지색 고체(20mg, 12 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.74 (dd, J=9.2, 3.4 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 392.25 [M+H]+.
실시예 O
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드 록시벤즈아미드
Figure pct00029
2-브로모-5-플루오로피리딘 (1) (1.0g, 5.71mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(554mg, 5.71mmol), 크산토스(0.330g, 0.57mmol) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.261g, 0.28mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서,이를 탈염수 (200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)을 황색 고체(0.65g, 61 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 193.0 [M + H] +.
DMF(10 mL) 중의 5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(230mg, 1.19mmol)에 NaH(60 %)(50mg, 1.25mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(356mg, 1.55mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(312mg, 76 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 341.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [0 ℃에서 MeOH(15mL) 중의 NH2OH·HCl(3.18g, 45.8mmol)에 MeOH(15mL)] 중의 KOH(2.57g, 45.8mmol)을 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(312mg, 0.91mmol)에 첨가한 다음, MeOH (5mL)내에서 용해된 KOH(512mg, 9.1mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시 예 O를 크림 고체(65mg, 20 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 8.10 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (ddd, J=9.3, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 342.1 [M+H]+.
실시예 P
4-((벤조[d]옥사졸-2-일 (5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00030
2-브로모-5-플루오로피리딘(1)(1.0g, 5.71mmol), 벤조[d]옥사졸-2-아민(2)(766mg, 5.71mmol), 크산토스(0.33g, 0.57mmol) 및 Cs2CO3(2.79g, 8.56 mmol)을 8.56mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.261g, 0.28mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)을 수득하였다(0.6g, 46 %).
LCMS (ES) : 실측치 230.1 [M + H] +.
DMF(8 mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민(3)(200 mg, 0.87 mmol)에 NaH(60 %)(36 mg, 0.91 mmol)을 Ar(g)하에 5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(259mg, 1.13mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(144mg, 43 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 378.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(15 mL) 중의 KOH(1.07 g, 19.0 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(15 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.33 g, 19.0 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(144mg, 0.38mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)내에서 용해된 KOH(214mg, 3.8mmol )에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)상에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-((벤조[d]옥사졸-2-일(5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 P를 오렌지색 고체(30mg, 20 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.13 (br. s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.26 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 379.1 [M+H]+.
실시예 Q
4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00031
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(1)(1.0g, 4.8mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(2)(470mg, 4.8mmol), 크산토스(0.28g, 0.48mmol) 및 Cs2CO3(2.35g, 7.24mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.22g, 0.24mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열 하였다. 이어서,이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-N-(1- 메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)을 황색 고체(1.0g, 71 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 269.1 [M + H] +.
DMF(10mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-아민(3)(250mg, 0.93mmol)에 NaH(60 %)(37mg, 0.93mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(277mg, 1.2mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출 하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 담황색 고체(267mg, 68 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 417.4 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [0 ℃에서 MeOH(15mL) 중의 NH2OH·HCl(2.23g, 32.0mmol)에 MeOH(15mL) 중의 KOH(1.79g, 32.0mmol)을 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(267mg, 0.64mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10 mL) 중에 용해된 KOH(359 mg, 6.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 Q를 회백색 고체(30mg, 11 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.11 (br. s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 5H), 7.24-7.39 (m, 5H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H).
LCMS (ES): 실측치 418.2 [M+H]+.
실시예 R
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00032
5-플루오로피리딘-2-아민(1)(1.0g, 8.9mmol), 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(2)(1.19g, 8.9mmol), 크산토스(0.52g, 0.89mmol) 및 Cs2CO3(4.35g, 13.3mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.41g, 0.44mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(200mL)상에 붓고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(1.2g, 67 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 211.1 [M + H] +.
DMF(7mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(300mg, 1.42mmol)에 NaH(60 %)(59mg, 1.49mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(425mg, 1.85mmol)를 첨가하고, Ar(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체(480mg, 90 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 359.3 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(4.63 g, 67.0 mmol)를 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(3.76 g, 67.0 mmol)에 0 ℃에서 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다 이어서, 이를 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(480mg, 1.3mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10 mL) 중에 용해된 KOH(750 mg, 1.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 R를 오렌지색 고체(90mg, 19 %)로서 수득하였다 .
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.16 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 359.8 [M+H]+.
실시예 S
4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00033
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)피리딘(1)(1.0g, 4.8mmol), 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(2)(0.56g, 4.8mmol), 크산토스(0.279g, 0.48mmol) 및 Cs2CO3(2.35g, 7.24mmol)을 건조한 1,4- 디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.22g, 0.24mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(1.1g, 80 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 287.1 [M + H] +.
DMF(10mL) 중의 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(300 mg, 1.05 mmol)에 NaH(60 %)(42 mg, 1.05 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(312mg, 1.36mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체(325 mg, 74 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 421.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(10 mL) 중의 KOH(1.96 g, 35 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(10 mL) 중의 NH2OH·HCl(2.43 g, 35 mmol)에 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아 졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)( 319mg, 0.69mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10mL)에 용해된 KOH(392mg, 7.0mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(3-메틸-1,2,4-티아디아 졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 S를 회백색 고체(58 mg, 19 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.13 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 436.4 [M+H]+.
실시예 T
4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일) 아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00034
5-플루오로피리딘-2-아민(1)(1.0 g, 8.9 mmol), 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(2)(1.68 g, 8.9 mmol), 크산토스(0.52 g , 0.89mmol) 및 Cs2CO3(4.35g, 13.3mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.41g, 0.44mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(900mg, 38 %)로서 얻었다.
LCMS (ES) : 실측치 265.1 [M + H] +.
DMF(10mL) 중의 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(400mg, 1.51mmol)에 NaH(60 %)(61 mg, 1.51 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(451mg, 1.85mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 Ar(g)하에 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(3)를 황색 고체(535 mg, 82 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 413.3 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(3.63 g, 64.0 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(20 mL) 중의 NH2OH·HCl(4.47 g, 64.0 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이것을 메틸 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(3)(535 mg, 1.2mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10 mL)중에 용해된 KOH(720 mg, 13.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(((5-플루오로피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 T를 오렌지색 고체(90mg, 17 %))로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.18 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 2H), 5.72-5.87 (m, 1H).
LCMS (ES): 실측치 414.3 [M+H]+.
실시예 U
4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00035
(상기 실시예들에 따른 조건들을 사용하여 제조된) DMF(10mL)중의 N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)피라진-2-아민(3)(300mg, 1.13mmol)에 NaH(60 %)(47mg, 1.19mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(337mg, 1.47mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체(220mg, 46 %)로서 얻었다.
LCMS (ES) : 실측치 414.4 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(10 mL) 중의 KOH(1.49 g, 26.9 mmol)를 0 ℃에서 MeOH(10 mL) 중의 NH2OH·HCl(1.86 g, 26.9 mmol)에 첨가 하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(220mg, 0.53mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10mL)에 용해된KOH(298mg , 5.3mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반 한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 U를 회백색 고체(35mg, 16 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.10 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 416.1 [M+H]+.
실시예 V
4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00036
(상기 실시예들에 따른 조건들을 사용하여 제조된) DMF(10mL) 중의 N-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민(3)(430g, 1.8mmol)에 NaH(60 %)(75mg, 1.8mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(563mg, 2.4mmol)를 첨가하고 70 ℃에서 1 시간 동안 Ar(g)하에 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체(300mg, 42 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 376.1 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조 하였다 : [0 ℃에서 MeOH(15mL) 중의 NH2OH·HCl(2.78g, 40.0mmol)에 MeOH(15mL) 중의 KOH(2.24g, 40.0mmol)를 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(300mg, 0.8mmol)에 첨가한 다음, MeOH(5 mL)중에 용해된 KOH(449mg, 8.0mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-((벤조[d]티아졸-2-일(피리딘-2-일)아미노)메틸)-N-하이드록시벤즈아미드인 실시예 V를 담황색 고체(60mg, 20 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.15 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 377.1 [M+H]+.
실시예 W
N-하이드록시-4-((피리딘-2-일)(3-(트리플루오로 메틸)-1,2,4-티아디아졸-5- 일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00037
피리딘-2-아민(1)(1.0g, 10.6mmol), 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸(2)(1.82g, 10.6mmol), 크산토스(0.61g, 1.06 mmol) 및 Cs2CO3(5.18g, 15.9mmol)을 건조한 1,4-디옥산(15mL)내에서 합하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 탈기시키고 진공하에 10 분동안 두었다. 이어서, Pd2(dba)3(0.49g, 0.53mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 탈염수(200mL)상에 붓고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(1:1)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(피리딘-2-일)-3-(트리 플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)을 황색 고체(1.4g, 57 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 247.2 [M + H] +.
DMF(10mL) 중의 N-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민(3)(300mg, 1.21mmol)에 NaH(60 %)(49 mg, 1.21 mmol)을 5 ℃에서 Ar(g)하에 첨가하였다]. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(363mg, 1.58mmol)를 첨가하고, Ar(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 암실에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탈염수(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7)으로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일) 아미노)메틸)벤조에이트(4)를 황색 고체(450mg, 90 %)로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 395.3 [M + H] +.
MeOH 중의 NH2OH의 새로운 용액을 제조하였다: [MeOH(20 mL) 중의 KOH(3.56 g, 63.4 mmol)를 MeOH (20 mL) 중의 NH2OH·HCl(4.41 g, 63.4 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다]. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 염을 제거 하였다. 이어서, 이를 메틸 4-((피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아 디아졸-5-일)아미노)메틸)벤조에이트(4)(500mg, 1.2mmol)에 첨가한 다음, MeOH(10mL)중에 용해된 KOH(712mg, 12.6mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 염수/H2O(30 mL/70 mL)상에 붓고, CH2Cl2(3×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-하이드록시 -4-((피리딘-2-일(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)메틸)벤즈아미드인 실시예 W를 회백색 고체(20 mg, 4 %)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.15 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.63-8.68 (m, J=5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J=8.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 396.3 [M+H]+.
실시예 X
N- 하이드록시 -4-(((3- 메톡시피리딘 -2-일)-(5- 메틸피리딘 -2-일)아미노) 메틸 )벤즈아미드
Figure pct00038
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 365.0 [M+H]+.
실시예 Y
N-하이드록시-4-(((5-메톡시피리딘-2-일)(5-메틸피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00039
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.99 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 365.0 [M+H]+.
실시예 Z
N-하이드록시-4-(((3-메톡시피리딘-2-일)(5-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00040
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.94 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.27 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H).
LCMS (ES): 실측치 436.0 [M+H]+.
실시예 AA
N-하이드록시-4-(((5-메톡시피리딘-2-일)(5-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00041
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.88-7.95 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 4H).
LCMS (ES): 실측치 436.0 [M+H]+.
실시예 BB
N-하이드록시-4-((피리딘-2-일(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00042
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.97-8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 3H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 377.0 [M+H]+.
실시예 CC
N-하이드록시-4-(((6-메틸피리딘-2-일)(5-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드
Figure pct00043
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 7.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79-3.86 (m, 4H), 3.14 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 420.0 [M+H]+.
실시예 DD
N-하이드록시-4-{[(피라진-2-일)(피리미딘-4-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00044
1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-요오도피라진(1)(1.2g, 5.83mmol), 피리미딘-4-아민(2)(609mg, 6.41mmol), Cs2CO3(3.80g, 11.65mmol) 및 크산토스(148mg, 0.26mmol)의 용액을 N2(g)로 10 분동안 퍼징(purging)하였다. Pd2(dba)3(107mg, 0.12mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(300 mL)과 EtOAc(3×100 mL) 사이에 분배시켰다. 배합한 유기물을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(1:0 - 9:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3) (678mg, 66 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 9.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): 실측치 174.0 [M+H]+.
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(7mL) 중의 (3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 48.5mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(344mg, 1.5mmol)를 DMF(3mL)중의 용액으로서 첨가하고, 70 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 수성층을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (4)(187mg, 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 322.0 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.09 mL, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 DD(30mg, 15 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4), δH ppm: 8.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.25-8.37 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 323.0 [M+H]+.
실시예 EE
N-하이드록시-4-{[(피라진-2-일)(피리미딘-4-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00045
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 48.5mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(371mg, 1.5mmol)를 DMF(3mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 수성층을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. EtOAc/CH2Cl2(0:1 - 1:0)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다은, 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4)(158mg, 40 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 340.0 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.08 mL, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반 하였다. 용매를 농축 건조시키고, 잔류물을 중성 pH 역상 HPLC로 정제하여 실시예 EE(25mg, 15 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 341.0 [M+H]+.
실시예 FF
N-하이드록시-6-{[(피라진-2-일)(피리미딘-4-일)아미노]메틸}피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00046
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 48.5mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(345 mg, 1.5 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 수성층을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 이어서 CH2Cl2/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(116mg, 27 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 322.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.06 mL, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 FF(25.7 mg, 26 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64-8.76 (m, 2H), 8.32-8.51 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.03-7.30 (m, 2H), 5.45 (m, 2H).
LCMS (ES): 실측치 324.1 [M+H]+.
실시예 GG
4-{[비스(피라진-2-일)아미노]메틸}-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00047
다이옥산(25mL) 중의 2-요오도피라진(1)(1.2g, 5.83mmol), 피라진-2-아민(2)(609mg, 6.4mmol), Cs2CO3(3.80g, 11.7mmol) 및 크산토스(148mg, 0.26mmol)의 용액을 N2(g)로 10 분동안 퍼징하였다. Pd2(dba)3(107mg, 0.12mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(2×150 mL) 및 CH2Cl2-IPA(150 mL, 4:1)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 헵탄/EtOAc(4:1 - 0:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 3:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3)을 회백색 고체(210 mg, 51 %)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.99 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.30 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.7 Hz, 2H).
LCMS (ES): 실측치 174.1 [M+H]+.
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF (7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 48.5mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 4-(브로모메틸)벤조에이트(344 mg, 1.5 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na 2 SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH (1:0 - 4:1)로 순차적으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(196 mg, 53 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.59-8.65 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 321.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.09 mL, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 GG(23 mg, 12 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.66 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.28-8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 323.1 [M+H]+.
실시예 HH
4-{[비스(피라진-2-일)아미노]메틸}-3-플루오로-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00048
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 49mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(371mg, 1.5mmol)를 DMF(3mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 수성상을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 순차적으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(195mg, 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.65 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 339.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.09 mL, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류 물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 HH(81mg, 41 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.76 (d, J=1.4 Hz, 2H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 341.1 [M+H]+.
실시예 II
6-{[비스(피라진-2-일)아미노]메틸}-N-하이드록시피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00049
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 1.15mmol)의 용액에 NaH(60 %, 48.5mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(345 mg, 1.5 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 부었다. 염수(25 mL)를 첨가하고 수성상을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 순차적으로 정제하여 화합물(4)(129mg, 35 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.04-9.13 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.13 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 3H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 322.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(0.06 mL, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 건조시키고, 잔류 물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 II(37mg, 28 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.75 (d, J=1.3 Hz, 3H), 8.31 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 324.1 [M+H]+.
실시예 JJ
N-하이드록시-4-{[(3-메톡시피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00050
디옥산(15mL) 중의 피라진-2-아민(2)(557mg, 5.85mmol), 2-브로모-3-메톡시피리딘(1)(1.0g, 5.32mmol), Cs2CO3(3.47g, 10.64mmol) 및 크산토스(135mg, 0.23 mmol)의 용액을 N2(g)로 10 분동안 퍼징하였다. Pd2(dba)3(97.4mg, 0.11mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)과 EtOAc(200 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리시키고 수성층을 EtOAc(200 + 100 + 50 mL)로 세척하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)의 구배로 용출되는 플래쉬 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(3)(1.0g, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 203.2 [M+H]+.
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(10mL) 중의 화합물(3)(200mg, 0.99mmol)의 용액에 NaH(60 %, 41.5mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(294mg, 1.29mmol)를 첨가하였다. 교반을 N2(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 계속 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL) 및 염수(50 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 순차적으로 정제하여 화합물(4)(251mg, 73 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.06-8.10 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 350.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(251 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 건조시키고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 JJ(101mg, 40 %)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.11 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 352.1 [M+H]+.
실시예 KK
3-플루오로-N-하이드록시-4-{[(3-메톡시피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00051
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(10mL) 중의 화합물(3)(200mg, 0.99mmol)의 용액에 NaH(60 %, 41.5mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(318mg, 1.29mmol)를 첨가하였다. 교반을 N2(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL) 및 염수(50 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 순차적으로 정제하여 화합물(4)(269mg, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.09 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 368.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(269 mg, 0.73 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 KK(93mg, 35 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.13 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 370.1 [M+H]+.
실시예 LL
N-하이드록시-6-{[(3-메톡시피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노]메틸}피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00052
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(10mL) 중의 화합물(3)(200mg, 0.99mmol)의 용액에 NaH(60 %, 41.5mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(296mg, 1.29mmol)를 첨가 하였다. 교반을 N2(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL) 및 염수(50 mL)에 붓고, 이어서 수성층을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 순차적으로 정제하여 화합물(4)(191mg, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 9.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 352.0 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(191 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 후, 용매를 농축하여 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 LL(35mg, 19 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δH ppm : 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2,4.7Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 1H), 5.29 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
LCMS (ES) : 실측치 353.1 [M + H] +.
실시예 MM
N-하이드록시-4-{[(피라진-2-일)(피리다진-3-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00053
디옥산(45mL) 중의 2-요오도피라진(1)(2.40g, 11.65mmol), 피리다진-3-아민(2)(1.2g, 12.82mmol), Cs2CO3(7.6g, 23.3mmol) 및 크산토스(297mg, 0.51mmol)을 N2(g)로 10 분동안 퍼징하였다. 디옥산(5mL) 중의 Pd2(dba)3(214mg, 0.23mmol)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(200 mL)과 EtOAc(200 mL)사이에 분배시켰다. 불용성 고체를 여과하고 한쪽에 넣어 두었다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(200 mL)에 이어서 CH2Cl2-IPA(200 mL, 4:1)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 순차적으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)을 수득하였다. [여과로부터 얻은] 고체를 물(100 mL)로 세척하고 뜨거운 MeOH(3 × 100 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물(3)의 두 번째 배치를 수득하였다. 고체를 물(100 mL)로 추가로 세척하고 흡입 건조시켜 화합물(3)의 세 번째 배치를 수득하였다. 3 개의 배치 모두를 배합하여 화합물(3)(1.63g, 80 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 10.49 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 실측치 174.2 [M+H]+.
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(8 mL) 중의 화합물(3)(200 mg, 1.15 mmol)의 용액에 NaH(60 %, 49 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후 DMF(2 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(344 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 교반을 N2(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL) 및 염수(50 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(2×150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 순차적으로 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(119mg, 32 %)을 갈색 오일로서 수득 하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 321.0 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민 중의 화합물(4)(119 mg, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이시간 이후에, 용매를 농축하여 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 MM(24mg, 20 %)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.81 (dd, J=4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 322.2 [M+H]+.
실시예 NN
3-플루오로-N-하이드록시-4-{[(피라진-2-일)(피리다진-3-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00054
N2(g)하에 5 ℃에서 DMF(11mL) 중의 화합물(3)(300mg, 1.73mmol)의 용액에 NaH(60 %, 73mg, 1.82mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분동안 교반한 후, DMF(4 mL) 중의 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(556 mg, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 교반을 N2(g)하에 70 ℃에서 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL) 및 염수(25 mL)에 붓고, 수성층을 EtOAc(150 + 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 4:1)로 순차적으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(141mg, 24 %)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.85 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 339.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(141 mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축 건조시키고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 NN(51mg, 36 %)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.83 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 341.0 [M+H]+.
실시예 OO
N-하이드록시-4-{[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)(피라진-2-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00055
N2(g)하에 THF(10 mL) 중의 화합물(2)(140 mg, 1.47 mmol)의 용액에 NaH(60 %, 120 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분동안 교반한 후, 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(1)(190mg, 1.41mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)하에 50 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다.
LCMS (ES) : 실측치 194.0 [M + H] +.
이 혼합물에 MeCN(10 mL), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(400 mg, 1.74 mmol) 및 탄산 칼륨(350 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 50 ℃에서 2 시간 동안 가열을 계속하였다. 일단 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(3×20 mL)사이에 분배시켰다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 휘발유/EtOAc(1:0 - 1:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(300mg, 2 단계에 걸쳐 60 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.55-8.77 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 342.0 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민 중의 화합물(4)(174 mg, 0.51 mmol)의 용액을 70 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 00(44mg, 25 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.45-10.94 (m, 1H), 9.43-8.80 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 343.0 [M+H]+.
실시예 PP
N-하이드록시-4-{[(4-메톡시피리딘-2-일)(피라진-2-일)아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00056
디옥산(22mL) 중의 2-요오도피라진(1)(1.34g, 6.51mmol), 4-메톡시피리딘-2-아민(2)(0.85g, 6.83mmol), Cs2CO3(4.24g, 13.01mmol) 및 크산토스(0.17g, 0.29mmol)의 용액을 N2(g)로 10분간 퍼징한 다음, Pd2(dba)3(0.12g, 0.13mmol)을 첨가하고, 약 5 분간 다시 퍼징하고, 반응물을 4 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 일단 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(150 mL)와 EtOAc(3×120 mL) 사이에 분배시켰다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(9:1 - 0:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)(809mg, 61 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 3H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 203.2 [M+H]+.
NaH(60 %, 42mg, 1.04mmol)를 N2(g)하에 실온에서 DMF(7mL) 중의 화합물(3)(200mg, 0.99mmol)의 용액에 첨가 하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후, DMF(2 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(249 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2(g)하에 2 시간 동안 70 ℃까지 가열한 후, 밤새 실온에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O(150 mL)와 EtOAc(2×100 mL)사이에 분배시켰다. 배합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc(1:0 - 0:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(173mg, 50 %)을 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.63 (dd, J=1.4 Hz, 1H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=5.8, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 350.9 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중의 0.85M 하이드록실아민내의 화합물(4)(173 mg, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 PP(15mg, 9 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 352.0 [M+H]+.
실시예 QQ
N-하이드록시-4-{[(피라진-2-일)[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]메틸}벤즈아미드
Figure pct00057
DMSO(14mL) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(1.47g, 7.3mmol)의 용액에 2-요오도피라진(1g, 4.9mmol)을 첨가한 다음, Ar(g)하에서 K2CO3(1.7g, 12.1mmol)을 첨가하였다. 2 분간 격렬히 교반한 후, CuI(46mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc(150 mL)와 50 % 염수(50 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출한후, 배합된 유기상을 50 % 염수(15 mL)로 세척하고 (MgSO4)로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(7:3 - 0:1)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)(670mg, 57 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, 클로로포름-d) δH ppm: 7.76-8.11 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01-5.16 (m, 1H), 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 352.0 [M+H]+.
화합물(2)(60mg, 0.25mmol), Pd2(dba)3(11mg, 0.01mmol), (±)-BINAP(15mg, 0.025mmol) 및 Cs2CO3(241mg, 0.74mmol)에 Ar(g)하에 디옥산(2 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진(90 mg, 0.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 이어서, EtOAc(15 mL), 물(4 mL) 및 염수(2 mL)를 첨가 하였다. 유기상을 분리하여 수성층을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켜 조 잔류물(153mg)을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(1:1, 10mL)에 용해시키고 이어서 MP-TMT(370mg, 0.68mmol/g)를 첨가함으로써 제거 하였다. 수지를 여과로 제거하기 전에 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, CH2Cl2/MeOH(1:1, 2×5 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 화합물(3)(132mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF/MeOH(1:1, 4mL) 중의 조 화합물(3)(총 132mg, 최대 0.25mmol을 함유)의 용액에 NH2OH 용액(50 중량% H2O, 0.306mL, 5mmol)을 첨가한 다음, NaOH(6M, 0.083 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 50 분동안 교반한 후, KHSO4(1M, 2mL), 물(5mL) 및 CH2Cl2(6mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2(2×5 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. MeCN/H2O(19:1 - 1:1)로 역상 C-18 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로서 실시예 QQ(81mg, 2 단계에 걸쳐 83 %)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δH ppm: 8.93 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 391.1 [M+H]+.
실시예 RR
4-({[5-(6-아미노피리딘-3-일)피리딘-2-일](피라진-2-일)아미노}메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00058
2,4-디브로모피리딘(1)(5.0g, 21.1mmol), 피라진-2-아민(2)(2.21g, 23.22mmol), Cs2CO3(15.1g, 46.4mmol) 및 크산토스(611mg, 1.05mmol )의 혼합물을 디옥산(50 mL) 중에 현탁시켰다. Pd2(dba)3(386mg, 0.422mmol)을 첨가하기 전에 상기 혼합물을 N2(g)로 1 분간 플러싱(flushing)하였다. 혼합물을 N2(g)로 다시 씻어 내고 밤새 90 ℃이하로 가열하였다. 일단 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(150 mL)와 EtOAc(3×150 mL)사이에 분배시켰다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 헵탄/ EtOAc(9:1 내지 2:3)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)(2.6g, 49 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H).
LCMS (ES): 실측치 251.0-253.0 [M+H]+.
N2(g)하에 0 ℃로 냉각된 DMF(15mL) 중의 화합물(3)(1.08g, 4.3mmol)의 용액에 NaH(60 %, 206mg, 5.16mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 이어서, DMF(5mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.08g, 4.73mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 일단 냉각되면, 반응물을 H2O(150 mL)와 EtOAc(3×150 mL)사이에 분배시켰다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 헵탄/EtOAc(9:1 내지 2:3)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)(915mg, 53 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d), δH ppm: 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 399.0-401.0 [M+H]+.
DMF(4mL) 중의 화합물(4)(200mg, 0.50mmol) 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디 옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(132.3mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3(326mg, 1.0mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 씻어내고 90 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, H2O(20 mL)를 첨가하고 침전물을 실온에서 72 시간 동안 방치하여 침전시켰다.
여과 후, H2O(2mL)로 세척하고 건조하여 화합물(5)를 갈색 고체(219mg, 정량)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 413.0 [M+H]+.
MeOH(5 mL) 중의 0.85M NH2OH내의 화합물(5)(219 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역전 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 실시예 RR(19 mg, 8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 414.0 [M+H]+.
실시예 SS
4-({[5-(2-아미노피리딘-4-일)피리딘-2-일](피라진-2-일)아미노}메틸)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00059
DMF(4mL) 중의 화합물(4)(200mg, 0.50mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(132.3mg, 0.6mmol) 및 Cs2CO3(326mg, 1.0mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(g)로 씻어내고 90 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, H2O(20 mL)를 첨가하고 침전물을 실온에서 3 시간 동안 정치시켰다.
여과 후, H2O(2 mL)로 세척하고 건조하여, 엷은 오렌지색 고체를 수득하고, 헵탄/EtOAc(4:1 - 0:1)에 이어서 EtOAc/MeOH(1:0 - 7:3)로 순차적으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(5)(82mg, 40 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
LCMS (ES): 실측치 413.0 [M+H]+.
MeOH(5 mL) 중의 0.85M NH2OH내의 화합물(5)(82 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역전 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 실시예 SS(19 mg, 8 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=5.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 실측치 414.0 [M+H]+.
실시예 TT
N-하이드록시-4-({[2'-(메틸아미노)-[4,4'-바이피리딘-2-일](피라진-2-일)아미노}메틸)벤즈아미드
Figure pct00060
DMF(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 화합물(4)(120mg, 0.3mmol), N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(84mg, 0.36mmol), Cs2CO3(196 mg, 0.6 mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 플러싱한 다음, 4 시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 일단 냉각시킨 다음, H2O(10 mL)를 첨가하고 반응물을 20 분동안 교반하였다.
여과한 후, MeCN(2 mL)로 세척하고 건조하여, 흑색 고체를 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 화합물(5)(80 mg, 59 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H).
LCMS (ES): 실측치 427.5 [M+H]+.
MeOH/THF(1:1, 2mL) 중의 화합물(5)(80mg, 0.20mmol)의 용액에 하이드록실아민(H2O 중의 50 %w/w, 0.11mL, 3.75mmol)을 첨가한 다음, 6N NaOH(0.063mL, 0.38mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1M KHSO4(2 mL)를 첨가한 다음, H2O(6 mL)를 첨가하였다. 그것을 IPA/클로로포름(1:2, 3 × 20mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제하여 실시예 TT(21mg, 25 %)를 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4), δH ppm: 11.08 (br. s., 1H), 8.69 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.0, 1.4 Hz), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.13 (dd, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 5.3, 1.4, 1H), 6.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 1.5 Hz), 6.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 2.80 (m, 3H).
LCMS (ES): 실측치 428.2 [M+H]+.
실시예 UU
4-[({[4,4'- 바이피리딘 ]-2-일}( 피라진 -2-일)아미노) 메틸 ]-N- 하히드록시벤즈아미드
Figure pct00061
DMF(2mL) 및 H2O(0.5mL) 중의 화합물(4)(120mg, 0.3mmol), (피리딘-4-일)보론산(49mg, 0.36mmol) 및 Cs2CO3(196mg, 0.6mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4(35mg, 0.03mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 플러싱한 다음 4 시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 일단 냉각시킨 후, H2O(10 mL)를 첨가하고 반응물을 20 분동안 교반하였다. 여과 후, 검(gum)을 수득하고, 이를 예비 HPLC에 이어서 SCX 컬럼으로 정제하여 화합물(5)(82mg, 65 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES) : 실측치 398.5 [M + H] +.
MeOH/THF(1:1, 2mL) 중의 화합물(5)(82mg, 0.21mmol)의 용액에 하이드록실아민(H2O 중의 50 %w/w, 0.15mL, 0.42mmol)을 첨가한 다음, 6N NaOH(0.08mL, 0.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역전 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 UU(39 mg, 48 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6), δH ppm: 11.05 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H).
LCMS (ES): 계산치 399.4 [M+H]+.
생화학적 분석 및 데이터
1) 분석
ⅰ. 생화학적 분석 설명
모든 아연-의존성 HDAC 1 내지 11에 대한 활성을 아세틸화된 AMC-표지된 펩티드 기질을 사용하여 평가하였다. 기질 RHKK(Ac)AMC을 HDAC 1, 2, 3, 6, 10 및 11에 사용하였고; HDAC 8에 대해 사용된 기질은 RHKAcKAc였다. HDAC 4, 5, 7, 9에 대한 활성은 클래스 IIa-특이적 기질, 아세틸-Lys(트리플루오로아세틸)-AMC를 사용하여 결정하였다(Lahm 등, 2007, PNAS, 104, 17335-17340). 모든 분석은 AMC-표지된 기질과 개발물 조합을 기반으로 하였다.
프로토콜은 2 단계 반응을 수반하였다: 1 단계에서, 아세틸화 라이신 측쇄를 갖는 기질을 HDAC 활성을 함유하는 샘플과 함께 배양하여 탈아세틸화된 생성물을 제조한 다음, 2 단계에서, 이 생성물을 개발물의 첨가에 의해 소화시켜서 탈아세틸화된 기질의 양에 비례하는 형광 신호를 발생시킨다.
ii. 효소
인간 HDAC1 (유전자은행 등록번호 NM_004964), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, C-말단 His-태그 및 C-말단 FLAG-태그, MW= 56 kDa를 갖는 전장(full length).
인간 HDAC2 (유전자은행 등록번호 NM_001527), 인바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, C-말단 His- 태그, MW= 56 kDa 또는 C-말단 GST-태그, MW= 82.9 kDa를 갖는 전장.
바쿨로바이러스 발현 시스템에서 동시 발현된, C-말단 His- 태그, MW= 49.7 kDa를 갖는 전장인 인간 HDAC3 (유전자은행 등록번호 NM_003883)와, N- 말단 GST- 태그, MW= 37.6 kDa를 갖는 전장인 인간 NCOR2 (아미노산 395-489) (유전자은행 등록번호 NM_006312)의 복합체.
인간 HDAC4 (유전자은행 등록번호 NM_006037), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, N- 말단 GST 태그, MW = 75.2 kDa를 갖는 아미노산 627-1085.
인간 HDAC5 (유전자은행 등록번호 NM_005474), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, N- 말단 GST 태그, MW= 150 kDa를 갖는 전장 또는 C- 말단 His 태그, MW= 51.1 kDa를 갖는 전장.
재조합 인간 HDAC6 (유전자은행 등록번호 BC069243), 전장, MW= 159 kDa는 N-말단 GST tag를 사용하여 Sf9 곤충 세포에서 바쿨로바이러스에 의해 발현되었다.
인간 HDAC7 (유전자은행 등록번호 AY302468), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, N- 말단 GST 태그, MW= 78 kDa를 갖는 (아미노산 518- 말단).
인간 HDAC8 (유전자은행 등록번호 NM_018486), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, C- 말단 His 태그, (MW= 42.6 kDa)를 갖는 전장.
인간 HDAC9 (유전자은행 등록번호 NM_178423), 바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, C- 말단 His 태그, MW = 50.7 kDa를 갖는 아미노산 604-1066.
인간 HDAC10 (aa. 1-481), 바큘로 바이러스 발현 시스템에서 발현된 N- 말단 GST 태그 및 C- 말단 His 태그, MW= 78 kDa를 갖는 유전자은행 등록번호 NM_032019.
바쿨로바이러스 발현 시스템으로 발현된, N- 말단 GST 태그, MW= 66 kDa를 갖는 인간 HDAC11(전장)(유전자은행 등록번호 NM_024827).
iii. 반응 조건
반응 조건 A :
분석 완충액: 50mM 트리스-HCl, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2: 사용하기 전에 1mg/mL BSA와 DMSO를 첨가한다.
HDAC1: 2.68 nM HDAC1 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC2: 3.33 nM HDAC2 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC3: 1.13 nM HDAC3 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC6: 0.56nM HDAC6 및 50μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC8: 46.4nM HDAC8 및 50μM HDAC8 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC10: 96.15 nM HDAC10 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC11: 227.27 nM HDAC11 및 50 μMHDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
클래스 IIa HDAC에 대해서는 분석 완충액이 동일하다.
기타 반응 조건은 다음과 같다 :
HDAC4: 0.03 nM HDAC4 및 50 mM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 분간 실온에서 배양한다.
HDAC5: 0.67 nM HDAC5 및 50 mM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 분간 실온에서 배양한다.
HDAC7: 0.26 nM HDAC7 및 50 mM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 분간 실온에서 배양한다.
HDAC9: 2.37 nM HDAC9 및 50 mM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 분간 실온에서 배양한다.
반응 조건 B :
분석 완충액: 50mM 트리스-HCl, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2.
사용하기 전에 1mg/mL BSA 및 DMSO를 첨가한다.
HDAC1: 0.3 ng/ul HDAC1 및 50μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 1 시간 동안 배양한다.
HDAC2: 0.07 ng/ul HDAC2 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 1 시간 동안 배양한다.
HDAC3: 0.1 ng/ul HDAC3 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 1 시간 동안 배양한다.
HDAC6: 0.3 ng/ul HDAC6 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 1 시간 동안 배양한다.
HDAC8: 1 ng/ul HDAC8 및 100 μM HDAC8 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC10: 12 ng/ul HDAC10 및 50 μM HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 2 시간 동안 배양한다.
HDAC11: 5 ng/ul HDAC11 및 50μMHDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 30 ℃에서 30분간 배양한다.
클래스 IIa HDAC에 대한 분석 완충액은 동일하다.
기타 반응 조건은 다음과 같다:
HDAC4: 0.004 ng/ul HDAC4 및 50μM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 실온에서 30분간 배양한다.
HDAC5: 0.05 ng/ul HDAC5 및 50μM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 실온에서 30분간 배양한다.
HDAC7: 0.001 ng/ul HDAC7 및 50 μM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 실온에서 30분간 배양한다.
HDAC9: 0.06 ng/ul HDAC9 및 50μM Class IIa HDAC 기질은 1 % DMSO를 갖는 최종 반응 완충액내에 있다. 실온에서 30분간 배양한다.
대조군 억제제: 트리코스타틴 A(Trichostatin A) (TSA)
형광 탈아세틸화 표준: Biomol, Cat # KI-142;
표준 대조군의 경우, 화합물을 분석 농도에서 2.5 μM 형광 탈아세틸화 표준에 첨가한다; 6 uL로 10 회 복용.
형광 배경 대조군의 경우, 화합물을 분석 농도에서 50 mM HDAC 기질에 첨가한다; 6 uL로 10 회 복용.
그다음, 형광 배경 신호를 화합물 데이터 신호에서 뺀다.
최적의 결과를 얻으려면 전환율 %이 5 % ~ 15 % 사이 이어야 한다.
iv. 분석 절차
1 단계 : 화합물로 HDAC 효소의 배양에 의한 기질의 탈아세틸화
2 단계 : 탈아세틸화된 기질을 소화하고 형광색을 생성하기 위해 현상액을 첨가하여 현상; 탐지 : 360/460 Ex/Em
2) HDAC 효소의 억제
실시예 IC 50 (nM) HDAC
1 6
A **** *
B **** *
C *** *
D *** *
E *** *
F **** *
G **** *
H **** *
I *** *
J **** *
K **** *
L **** *
M **** *
N **** *
O **** *
P **** *
Q *** *
R **** *
S **** ***
T **** ***
U *** *
V **** *
W **** *
X **** *
Y **** *
Z **** *
AA *** *
BB *** *
CC **** **
DD *** *
EE *** *
FF **** *
GG *** *
HH *** *
II *** *
JJ *** *
KK *** *
LL **** *
MM **** *
NN **** *
OO *** *
PP *** *
RR *** *
SS *** *
TT *** *
UU *** *
기호:
**** ≥ 10uM
*** ≤= 10uM ≥= 1uM
** ≤= 1uM ≥= 500nM
* ≤= 500nM
조합물 데이터
소개
시험관 내 조합물 연구에 대한 데이터는 다음과 같이 제공된다.
본 원에 단독으로 또는 하기의 제제와의 배합으로 개시된 바와 같이, 실시 예 GG인 HDAC 억제제(이후, 화합물 A라고 함)의 암 세포주 패널의 성장에 대한 효과를 시험하였다 :
ⅰ. 벨케이드 (Bortezomib), 프로테아좀 억제제 (MM1.R 다발성 골수종(MM) 세포 (연구용 LNB 013_070_210814 및 013_051_140814, Karus) 및 KMS-12-BM, OPM-2, RPMI-8226, U266 및 LP-1 MM 세포주 (연구 10922, ProQinase))
ii. 키프롤리스 (Carfilzomib), 프로테아좀 억제제 (KMS-12-BM, OPM-2, RPMI-8226, U266 및 LP-1 MM 세포주 (연구 10922, ProQinase))
iii. 레블리미드 (Lenalidomide), 면역 조절제 (IMiD) (MM1.R 다발성 골수종 (MM) 세포 (LNB 011_174_180914, Karus 연구) 및 KMS-12-BM, OPM-2, RPMI-8226, U266 및 LP-1 MM 세포주 (연구 10922, ProQinase))
iv. 임노비드 (Pomalidomide), 면역 조절제 (IMiD) (KMS-12-BM, OPM-2, RPMI-8226, U266 및 LP-1 MM 세포주 (연구 10922, ProQinase))
v. 옵디보 (Nivolumab), 항 PD-1 제제 (연구 KRS018-01-b (DiscoverX)
물질 및 방법
연구 LNB 013_070_210814, 013_051_140814 및 011_174_180914 (Karus)
증식 분석
RPMI1640(Life Tech) + 10 % FCS + 2 mM 글루타민 & 페니실린(10 ㎍/mL) 및 스트렙토마이신(100 ㎎/㎖)내에서 MM.1R 세포를 유지시켰다. 100 μL(5×104 세포 mL-1)의 웰(well)당 5000 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트(코닝)에 도말하였다. 최종 DMSO 농도 0.26 %(화합물 A-레블리미드(Revlimid) 조합물의 경우 1.3 %)까지 배지에서 화합물을 2×최종 분석 농도로 희석하였다. 세포 접종 24 시간 후에 , 100 μL 2x 화합물 또는 DMSO 대조군을 세포에 추가하였다(최종 DMSO 농도 0.26 %, 대조군 미처리 세포는 100 μL의 배지를 수용했다). 세포를 화합물 단독으로 또는 일정 비율로 배합하여 화합물에 노출시키고, 5 % CO2를 함유하는 가습 분위기에서 37 ℃에서 96 시간 동안 배양하였다(레블리미드와 함께 화합물 A의 경우, 세포를 화합물 A에 24 시간 동안 노출시킨 후 레블리미드를 첨가하고 이러한 두 약제에 72 시간 더 노출시켰다).
CyQuant 분석(Life Tech)을 사용하여 세포 생존능에 대한 화합물의 영향을 측정하였다. 간단히, 분석 플레이트를 1300 rpm에서 3 분간 원심 분리하고 웰에서 배지를 제거하였다. 세포를 PBS로 한 번 씻고 다시 원심 분리한 후 최소 1 시간 동안 -80 ℃에서 얼기전에 PBS로 흡인했다. CyQuant GR 시약-세포 용해 완충액 혼합물을 첨가하기 전에 플레이트를 실온에서 완전히 녹였다. 세포를 실온에서 3 분동안 광에 노출시키지 않고 항온 배양하여 용해시켰다. 형광(480nm 여기/520nm 방출 필터 세트)을 Varioskan 플래쉬 플레이트 판독기를 사용하여 정량화하였다.
데이터 분석
세포 생존률의 억제율은 DMSO 처리된 대조군의 평균에 대해 계산되었고 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산된 세포 성장 억제에 대한 IC50 값은 바갇 제한으로서 0 % 및 상부 제한으로서 100 %를 사용하는 비선형 회귀에 의해 계산되었다. 합성 지수(CI) 값은 Calcusyn 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
연구 10922(ProQinase)
증식 분석
KMS-12-BM, OPM-2, RPMI-8226, U266 및 LP-1 세포주를 10 % FCS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640에서 배양하였다. 증식 분석을 위해, 5000 세포-1을 96-웰 세포 배양 플레이트내의 150 μL 배지에 접종하고, 화합물을 첨가하기 전에 밤새 37 ℃에서 배양하였다. 화합물 또는 DMSO 대조군을 최종 분석 농도의 16 배(단일 처리) 또는 32 배(조합)의 배지로 희석하였다. 세포 접종 24 시간 후, 각각의 희석된 화합물, DMSO(최종 분석 농도 0.1 %) 또는 10μM 스타우로스포린 대조군의 10 ㎕(단일 처리) 또는 5 ㎕(조합)를 세포에 첨가(1:16 또는 1:32 희석)하고, 37 ℃ 및 5 % CO2에서 72 시간 동안(또는 임노비드(Imnovid) 및 레블리미드와의 조합으로 KA507에 대해 96 시간 동안) 배양하였다.
알라마르 블루(Alamar Blue) 분석법을 사용하여 세포 생존능에 대한 화합물의 영향을 측정하였다. 간단히 말해서, 알라마르 블루 시약 15 μL를 세포에 첨가하고 형광 측정기를 사용하여 37 ℃, 5 % CO2에서 3-5 시간 배양한 후 590 nm에서 형광을 측정했다.
데이터 분석
단일 제제 (모노) 처리의 경우, 원시 데이터를 0.1 % DMSO 대조군 및 포지티브 대조군(10μM 스타우로스포린)에 대한 세포 생존율 %로 전환시켰으며, 100 % 및 0 %로 각각 설정하였다. IC50 계산은 0 % 세포 성장을 바닥 또는 비구속(제시된 바와 같이) 또는 100 % 세포 성장을 상부 구속으로하여 가변 슬로프 시그모이드 응답 피팅 모델(variable slope sigmoidal response fitting model )을 갖는 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 조합 치료의 경우, 시험된 조합 화합물의 농도는 세포의 단일 처리로 생성된 IC50 값의 배수를 기준으로 하였다. 원시 데이터는 각각 100 % 및 0 %로 설정된 0.1 % DMSO 대조군 및 양성 대조군(10μM 스타우로스포린)에 비해 세포 생존률 %로 전환되었다. 세포 생존률은 영향을 받는 분율((100 세포 생존률)/100)로 전환되었다. 블리스 인디펜던스 모델(Bliss Independence model)(E1 + 2 = E1 + E2-E1xE2)에 따라서 분율 영향을 받는 데이터를 예상값과 비교했다.
KRS018-01-b 연구(DiscoverX)
DMSO에 용해된 시험 화합물을 PD-L1- 발현 HT29 결장 직장 선암 세포, 일차 간질 섬유 아세포, 및 암세포의 존재에 의해 면역 세포 반응이 억제되는 PBMC로 구성된 상업적으로 이용 가능한 종양 미세 환경(TME) 모델 시스템에서 프로파일링 하였다. 동시 배양된 세포를 2.5, 5, 10, 20 μM의 시험 화합물 또는 DMSO에 대조군으로 노출시키고 48 시간 동안 SAg로 자극시켰다. 동시 배양 시스템의 활성 프로파일은 면역 내성, 염증, 혈관 신생 및 매트릭스 리모델링에 관련된 단백질 마커의 조절을 검출하는 ELISA 종점 분석법, 및 부착성 결장 직장 세포, 선암 세포 및 섬유 아세포, 및 PBMC의 생존력을 측정하기 위한 설포로다민 B(sulforhodamine B) 및 알라마르 블루(alamar blue) 분석법을 사용하여 결정하였다. 대조군의 내부 분석 변화(유의한 포락선) 밖에 있고 DMSO 비히클 대조군과 비교하여 > 20 %(log10 비율> 0.1)의 효과 크기를 갖는 비히클 대조군과는 현저하게 다른값(p <0.01)을 가지는 분석 측정은 유의한 것으로 고려되었다.
결과
프로테오좀 억제제
벨케드(보르테조미브) :
2 개의 독립적인 연구(013_070_210814, 013_051_140814, Karus 및 10922, ProQinase)에서 벨케드(Velcade)와 조합의 HDAC 억제제인 화합물 A의 다발성 골수종 (MM) 암세포 성장에 미치는 영향을 6 개의 세포주에서 시험하였다.
CI 색인은 MM1.R 세포의 성장 억제에 대한 여러개의 조합 농도에서 상승 효과를 제안했다(도 1). KMS-12-BM, RPMI-8226 및 U266 세포(도 2A) 및 OPM-2에서, 및 LP-세포에서 제한된 정도까지 증가된 농도의 벨케드의 존재하에 화합물 A-매개 성장 억제의 상승 작용이 관찰되었다(데이터는 나타나지 않음). Bliss 독립 분석(시험한 모든 농도 전반야에 걸쳐)은 화합물 A와 벨케드를 조합했을 때 시험한 일부 조합 농도에서 KMS-12-BM, RPMI-8226 및 U266 세포주의 성장 억제에 대한 상승 효과가 있음을 제안했다.
키프롤리스(카르필조미브) :
키프롤리스(Kyprolis)와 조합한 화합물 A의 MM 세포의 성장에 대한 영향을 5 세포주(10922)에서 시험하였다. KMS-12-BM, RPMI-8226, U266, OPM-2 및 LP-1 세포에서 증가하는 농도의 키프롤리스의 존재하에 화합물 A-매개 성장 억제의 상승 효과가 관찰되었다(도 3A). Bliss 독립 분석(시험한 모든 농도 전반야에 걸쳐)은 화합물 A와 키프롤리스를 조합했을 때 시험한 일부 조합 농도에서 KMS-12-BM, RPMI-8226, U266, OPM-2 및 제한된 범위의 LP-1 세포주의 성장 억제에 대한 상승 효과를 나타냈다.
면역조절(IMiD)제 :
레블리미드(레날리도미드) :
레블리미드(Revlimid)와 조합한 화합물 A의 MM 세포의 성장에 대한 영향을 시험하였다. Bliss 독립 분석(시험한 모든 농도 전반야에 걸쳐)은 화합물 A와 레블리미드를 조합했을 때 시험한 일부 조합 농도에서 KMS-12-BM 및 RPMI-8226 세포주의 성장 억제에 대한 약간의 상승 효과를 나타냈다.
임노비드(포말리도미드) :
임노비드(Imnovid)와 조합한 화합물 A의 MM 세포의 성장에 미치는 영향을 5 세포주(10922)에서 시험하였다. Bliss 독립 분석(시험한 모든 농도 전반야에 걸쳐)은 화합물 A와 임노비드를 조합했을 때 시험한 일부 조합 농도에서 KMS-12-BM 및 RPMI-8226 세포주의 성장 억제에 대한 약간의 상승 효과를 나타냈다.
항-PD-1 단일 클론 항체(니볼르마브(Nivolumab)) :
화합물 A가 종양 미세환경(TME)에서 면역 반응을 조절하기 위한 가능성은 PD-L1-발현 HT29 결장 직장 선암 세포, 일차 간질 섬유 아세포 및 면역 세포 반응이 암세포의 존재로 억제된 PBMC로 구성된 상업적으로 이용 가능한 TME 모델 시스템에서 시험되었다. 2.5-10 μM의 농도에서 시험했을 때, 화합물 A는 용량 의존적인 방식으로 분비된 그랜자임(granzyme)-B, IFNγ, IL-10, IL-17A, IL-2, IL-6 및 TNFα의 수준을 증가시켰다.
TME 모델에서 화합물 A의 활성을 치료용 항-PD1 단일클론 항체인 니볼르마브(Opdivo)와 조합하여 추가로 시험하였다. 공동 배양된 세포를 2.5 μM, 5 μM, 10 μM 및 20 μM의 화합물 A와 10, 100, 1000 및 10000 ng/mL의 니볼르마브의 조합물에 노출시켰다. 시험 제제(20 μM 화합물 A와 10000 ng/mL Opdivo)의 가장 높은 농도를 사용한 조합물만이 PBMC 세포 독성을 나타냈다. 총 16 개의 조합 농도 중 15 개는 단독으로 시험한 제제와는 상당히 다른 값(DMSO 비히클 대조군에 비해 단독 요법 효과는 20 %를 초과(log10 비율> 0.1)했음)으로 1 과 6 종말점 분석 마커들 사이에서 조절되었다. 가장 효과적인 조합은 콜라겐-I 및 콜라겐-Ⅲ의 수준을 감소시키고 그랜자임 -B, IFNγ, IL-17A 및 IL-6 분비를, DMSO 대조군과 비교하여 단독으로 시험한 두개의 제제와는 통계적으로 상당히 다른수준으로 증가시킨 10μM 화합물 A 및 10 ng/mL 니볼루마브(nivolumab)인 것으로 보고되었다 . 활성 프로파일에서 그랜자임-B 및 IFNγ 수준(HT29 암 세포의 존재에 의해 억제됨)의 증가는 면역 억제된 BioMAP TME 모델에서 면역 기능의 회복에 대한 가설과 일치했다.
생체 내 조합 효능 연구
A. 요약
연구 제목 RPMI8226 종양이있는 수컷 SCID 마우스의 종양 성장 지연 연구
종양 유형 RPMI8226
시험 물질 ID 화합물 A
제형 30/30/40 (v / v / v) 프로필렌 글리콜 / PEG400 / 수성 (20 %) HPβCD
투약 기간 26 일 (26 회 투약, 27 일째 투약 된 동물)
수컷 SCID 마우스에게 RPMI8226 다중 골수종 세포를 피하 이식하였다. 일단 종양이 확립되면(~ 130 mm3의 체적) 치료가 시작되었다. 매일 보르테조미브에 대한 화합물 A, IV의 주당 2 회, 레날리도미드/덱사메타손의 매일 IP를 통해 치료를 계속했다.
화합물 A는 두 가지 조합 연구에서 모든 투여량에서 내약성이 우수했다. 모든 치료군은 연구 종료 시점에서 비히클 처리 대조군보다 유의하게 작은 종양을 가지고 있었다.
혈장의 생물학적 분석은 연구가 끝날 때 매우 낮은 수준의 화합물 (대부분의 화합물에 대해 <LLOQ)을 확인했다. 시험된 모든 화합물은 종양 조직에서 검출되었지만 저농도에서는 검출되었다.
웨스턴 블롯 분석은 화합물 A로 처리된 동물로부터 제거된 종양 조직에서 아세틸화 튜뷸린의 발현 증가를 입증하였다.
이 연구는 RPMI8226 모델에서 화합물 A의 효능을 입증했습니다.
B. 방법
총 115 마리의 수컷 SCID 마우스(C.B-17/lcrHan®Hsd-Prkdcscid)를 Harlan (UK)에서 구입하고 연구 시작 전에 7 일동안 순응시켰다. 동물을 IVC 케이지 (케이지 당 5 마리)에 넣고 꼬리 표식에 의해 확인된 개별 마우스를 넣었다. 연구 기간 동안 모든 동물에게 표준 인증 상업 음식 및 살균수를 무료로 제공했다. 보관실은 표준 조건(20-24 ℃, 40-70 % 습도 및 12h 명암 사이클)하에 유지되었다.
RPMI 세포(메트르겔내의 1 × 107)를 25 게이지 바늘을 사용하여 수컷 SCID 생쥐의 배쪽 배면에 피하 이식하였다. 종양이 100-150mm 일 때 동물을 무작위로 치료 그룹에 배정했다.
그룹 n 치료 용량 (mg/Kg) 투여 경로 투여 스케줄
1 8 비히클 단독 p.o.
2 8 보르테조미브 0.5 i.v. 일주일 2 번
3 8 레날리도미드 + 덱사메타손 15 i.p. QD
4 8 화합물 A + 보르테조미브† 100 p.o QD
5 8 화합물 A + 보르테조미브† 200 p.o QD
9 8 화합물 A + 레날리도미드￥ + 덱사메타손§ 100 p.o QD
† 0.5mg/kg으로 투여된 보르테조미브, IV, 주 2 회 투여
￥ 15 mg/kg으로 투여된 레날리도미드, IP, QD
§ 5mg/kg으로 투여된 덱사메타손, IP, QD
C. 결과
임상 징후(보르테조미브 조합물)
보르테조미브 조합물의 경우, 화합물 A는 연구동안 유의한 무게 변화가 관찰됨이 없이 내약성이 우수했다.
치료 26 일째 그룹 평균 SD 대 비히클 (p-값) 의미
그룹 1 103.5 6.1 - -
그룹 2 98.5 5.2 0.2794 n/s
그룹 4 102.4 6.4 >0.999 n/s
그룹 5 99.0 4.5 0.4505 n/s
종양 부피(보르테조미브 조합물)
비히클 치료 대조군(그룹 1)의 종양 성장은 예상대로 모든 종양이 치료 기간 내내 꾸준히 성장하였다. 화합물 A(그룹 4 및 5)로 치료된 동물은 치료 8 일 후에 종양의 유의적인 억제를 나타냈다. 26 일째의 T/C % 값(치료 종양부피/비히클 대조 종양부피)을 하기에 나타낸다. T/C 값이 낮을수록 치료 조합물이 더욱 효과적이다.
치료 19 일째 그룹 평균 SD 대 비히클 (p-값) 징후 T/C % 값 대 보트( Bort) (그룹 2) 징후 T/C % 값
그룹 1 1451 100 - - -
그룹 2 984 50 <0.0001 **** 67.8 - - -
그룹 4 637 57 <0.0001 **** 43.9 <0.0001 **** 64.7
그룹 5 544 48 <0.0001 **** 37.5 <0.0001 **** 55.3
그룹 6 557 58 <0.0001 **** 38.4 <0.0001 **** 56.6
26 일째 평균 종양 부피. 비히클 단독 치료, 대조군 또는 보르테조미브 단독 치료와 비교한 통계적 차이는 2-웨이 ANOVA를 사용하여 분석하였다.

Claims (32)

  1. 프로테아좀 억제제, 종양 면역 치료제 또는 면역 조절제, 신호 전달 경로 억제제, 단백질의 BCL2 군 억제제, Mcl-1 억제제, 폴리 (ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제, 아로마타제 억제제, 통상적인 세포 독성제, 또는 아비라테론(abiraterone), ARN-509 및 MYC 억제제로부터 선택되는 다양한 작용제(miscellaneous agent)로부터 선택된 적어도 하나의 2 차 제제와 함께, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물을 포함하는
    약학적 조성물:
    Figure pct00062

    상기식에서, 각각의 R'는 H 및 QR1로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Q는 단일 결합, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 또는 O로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C10 시클로알킬, 할로겐, C1-C10 알킬아릴, C1-C10 알킬 헤테로아릴 또는 C1-C10 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 L은 5 내지 10-원 질소 함유 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 아연-결합기이고;
    각각의 R2는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고; 및
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 설포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복시, C1-C3 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카보닐, -SO3H, C1-C3 알킬 설포닐, 아미노설포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노설포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노설포닐로부터 선택된 3 개 이하의 치환체들로 치환될 수 있고;
    각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, NH2, NO2 또는 하이록실로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 프로테아좀 억제제, 종양 면역 치료제 또는 면역 조절제, 신호 전달 경로 억제제, 단백질의 BCL2 군 억제제, Mcl-1 억제제, 폴리 (ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제, 아로마타제 억제제, 통상적인 세포 독성제, 또는 아비라테론, ARN-509 및 MYC 억제제로부터 선택되는 다양한 작용제로부터 선택된 적어도 하나의 2 차 제제를, 치료할 때 동시적, 순차적 또는 개별적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서 포함하는
    키트.
  3. 치료적으로 유효량의 제 1 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 프로테아좀 억제제, 종양 면역 치료제 또는 면역 조절제, 신호 전달 경로 억제제, 단백질의 BCL2 군 억제제, Mcl-1 억제제, 폴리 (ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 억제제, 아로마타제 억제제, 통상적인 세포 독성제, 또는 아비라테론, ARN-509 및 MYC 억제제로부터 선택되는 다양한 작용제로부터 선택된 적어도 하나의 2 차 제제를, 환자에게 투여하는 것을 포함하는,
    환자의 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 2 차 제제가 프로테아좀 억제제, 바람직하게는 보르테조미브(Bortezomib) 또는 카르필조미브(Carfilzomib)인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 2 차 제제가 종양 면역 치료제 또는 면역 조절제, 바람직하게는 저분자 면역 조절제 또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 제제인,
    조성물, 키트 또는 방법 .
  6. 제 5 항에 있어서,
    종양 면역 치료제 또는 면역 조절제가 니볼루마브(Nivolumab), 레날리도미드(Lenalidomide) 또는 포말리도미드(Pomalidomide)인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 개별적인, 순차적인 또는 동시적인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 하기 화합물로부터 선택되는,
    조성물, 키트 또는 방법 :
    Figure pct00063

    상기식에서, R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Pr2는 H 또는 티올 보호기이고, Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되고, T는 N 또는 CH이다.
  9. 제 8 항에있어서,
    W가 -CONHOH인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 L은 벤젠에 임의로 융합되는 5- 원 또는 6- 원 질소 함유 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는,
    조성물, 키트 또는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 L 기에서, 바람직하게는 L 기 모두에서, N에 직접 결합된 원자가 탄소이고, 적어도 하나의 질소 원자는 상기 탄소에 직접 결합되는,
    조성물, 키트 또는 방법 .
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 벤조 융합된 티아졸릴, 벤조 융합된 옥사졸릴 또는 벤조 융합된 이미다졸릴로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게, L은 피리딜 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택되는,
    조성물, 키트 또는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 L 기가 피리디닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 벤조 융합된 티아졸릴, 벤조 융합된 옥사졸릴 또는 벤조 융합된 이미다졸릴이고, 바람직하게는 적어도 하나의 L 기가 피리딜 또는 피라지닐인,
    조성물, 키트 또는 방법 .
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐렌, 또는 할로겐으로 치환된 페닐렌인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R, 바람직하게는 R2 둘 다가 H 인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L에 부착된 R'이 H, C1-C10 알킬 또는 O-(C1-C10 알킬), 할로겐, C1-C10 헤테로시클로알킬, 아릴 , 트리플루오로메틸 또는 헤테로아릴인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R'이 H, 할로겐, CF3, C1-C6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 아릴, 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L에 부착된 적어도 하나의 R'이 헤테로시클로알킬인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R3에 결합된 R'이 수소 또는 할로겐인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    적어도 하나의 R'가 할로겐, NH2, NO2 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    적어도 하나의 R'가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 본 원에 예시된 바와 같은,
    조성물, 키트 또는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00064

    또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2 차 제제가 프로테아좀 억제제, 면역 조절제 또는 종양 면역 치료제 및 신호 전달 경로 억제제로부터 선택되는,
    조성물, 키트 또는 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물, 키트 또는 방법, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는,
    약학적 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한,
    조성물, 키트 또는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
    조성물, 키트 또는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 상태가 암, 심장 비대, 만성 심부전, 염증성 질환, 심혈관 질환, 혈색소 병증, 지중해 혈증, 겸상 적혈구 질환, CNS 장애, 자가면역 질환, 당뇨병, 골다공증, MDS, 전립선 비대증, 자궁 내막증, 구강 백반증, 유전적으로 관련된 대사 장애, 감염, 루벤스- 테이비(Rubens-Taybi), 취약 X 증후군 또는 α-1 항트립신 결핍증인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    상기 상태가 만성 림프성 백혈병, 유방암, 전립선암, 난소암, 중피종, T-세포 림프종, 심장 비대, 만성 심부전, 피부 염증성 질환(특히, 건선, 여드름 또는 습진), 근골격 염증 질환(특히, 류마티스성 관절염, 유년기 류마티스성 관절염, 강직성 척추염 또는 골관절염) 또는 위장관의 염증성 질환(특히, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 장 증후군)인,
    조성물, 키트 또는 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 바람직하게는 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한,
    조성물, 키트 또는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형 종양 또는 혈액학적 암의 치료에 사용하기 위한,
    조성물, 키트 또는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상처 치유 촉진, 모낭 보호 또는 면역 억제제로서 사용하기 위한,
    조성물, 키트 또는 방법.
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