JP2008515821A - 薬物誘発性細胞毒性の予防のための化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特に細胞毒性が医学的治療によって誘発される場合の、誘発された細胞毒性、例えば腎臓毒性および中毒性難聴、の予防および/または治療のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。好ましい態様において、本化合物は少なくとも2つの窒素原子、より好ましくは少なくとも2つのアミノ基を有する。本発明の化合物は、メガリンレセプターへの細胞毒性化合物の結合を抑制し、それによって細胞毒性化合物の細胞への取込を阻害することが可能である。本発明はさらに該治療において使用するための新規化合物、並びに細胞毒性化合物の細胞毒性を減少する方法に関する。
Description
本願において引用するすべての特許文献および非特許文献は、その全体が本明細書の一部を構成する。
発明の分野
本発明は、細胞毒性治療の技術分野に関し、そのような治療において使用するための化合物および複合医薬を開示する。
本発明は、細胞毒性治療の技術分野に関し、そのような治療において使用するための化合物および複合医薬を開示する。
発明の背景
本発明は、治療薬剤の投与によって誘発された臓器損傷、特に腎臓および内耳の臓器損傷における予防のための化合物に関する。
本発明は、治療薬剤の投与によって誘発された臓器損傷、特に腎臓および内耳の臓器損傷における予防のための化合物に関する。
臨床的に用いられている薬物のいくつかのクラスは、腎臓および内耳のような組織にたいして毒性を示す。このカテゴリーで有名なのはシスプラチン、イフォスフォミド、シクロスポリン、アムホテリシンB、バルプロエート、ポリミキシンBおよび治療抗体である。但し、特に重要なのは、重篤な最近感染の処置のための最も重要な抗生物質であるアミノグリコシドである。それらは、数多くのグラム陰性の細菌に対する好ましい試薬である。現在、抗感染薬の分野におけるアミノグリコシドの市場シェアは、急速に伸びている。これは、特に、他のクラスの抗体に耐性である病原菌の出現が全体的に増大していることに起因する。
上記の薬剤の臨床的使用における主な障害はそれらの深刻な耳毒性および腎毒性(耳および腎臓)副作用であり、これは完全な聴力喪失や長期の腎不全につながる。このように、これら薬物の使用は、単に高い危険性を伴うだけでなく、薬物モニタリングおよび診断に多くの費用を必要とする。したがって、これらの使用は、工業国において最も深刻な感染が発生したときに限られる。開発途上国では、製造コストが安いためにアミノグリコシドが最も頻繁に使用される。アミノグリコシドは、後天的な難聴の70%を占める。
毒性を引き起こす背景にあるメカニズムは不明である。これまでのところ、この薬物が腎臓や内耳の細胞表面に結合し、未知のメカニズムによって細胞内に取り込まれることが知られている。この薬物は細胞内ではあまり分解されないため、細胞内に蓄積し、細胞構造の破壊につながり、腎臓損傷や聴力喪失につながる。様々な表面構造またはレセプターが抗生物質の結合や取込に関与している。
Moestrupらは、腎臓の表面レセプターであるメガリンが抗生物質の取込の原因であることを示唆している(Moestrup et al., J. Clin. Invest. 96, 1404-1413, 1995)。メガリンは、600 kDaの低比重リポタンパク質 (LDL) レセプター遺伝子ファミリーのエンドサイトーシス レセプターである。メガリンは、数多くの巨大分子と結合して内在化する多機能クリアランスレセプターである。このレセプター、メガリンの配列は、cDNA: U33837; gene: NT_002176として示される。
抗生物質の相互作用に関与していると考えられている別のレセプターは、キュビリンである。キュビリンは、メガリンと共存する460 kDaの膜結合タンパク質であり、キュビリンが結合したリガンドがメガリンの関与によって内在化される前に、細部表面の抗生物質/治療薬剤を捕捉することによってエンドサートーシスの過程を促進しうる。
言い換えれば、この治療薬剤はメガリンに直接結合するのと同等にキュビリンに結合することができる。しかしながら、キュビリンは、それ自身におけるエンドサイトーシスの媒介はできないようであるが、メガリンと物理的に会合し、このレセプターとの複合体に内在化する。このレセプター、キュビリンは、cDNA: XM_011904; gene: NT_008682 (ヒト第10染色体working draft 配列断片)として示される。
アミノグリコシドの毒性の副作用を予防するための方策がいくつか開発されている。例としては、副作用の少ない新規アミノグリコシドの開発 (アミカシン、カナマイシンの半合成誘導体(Begg, E.J. & Barclay, M.L. Br. J. Clin. Pharmac. 39, 597−603, 1995)参照)や、ニュートロフィン−3(Ernfors, P., Duan, M.L., ElShamy, W.M. & Canlon, B. Nat. Med. 2, 463−467 (1996))、ニトレンジピン (Lee, S.M., Pattison, M.E. & Michael, U.F. J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, S65-S69 (1997))、ピュロラ・ロツンディフォリア(Xuan, W. & Dong, M. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 104, 374-380 (1995))または酸化防止剤(Schacht, J. HeadおよびNeck 外科手術 118, 674-677 (1998))等の他の化合物との同時投与が挙げられる。
Jonesら (Jones, M.M., Basinger, M.A.およびHolscher, M.A.; Fundamentalおよびapplied toxicology, 18, 181-188 (1992))では、硫黄含有化合物を臨床的に使用することによるシスプラチンの腎臓毒性の抑制が記載されている。Jonesらは、硫黄含有化合物がどのようにシスプラチンのプラチン部分に由来する加水分解産物に結合し、それによってシスプラチンの腎臓毒性の副作用が減少するかを開示している。この文献は、レセプターキュビリンおよび/またはレセプター・メガリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能な、細胞毒性を減少させる化合物または医薬は開示していない。
本発明は、単独でまたはその細胞毒性を引き起こす治療薬剤と組み合わせて使用したときに、改善された細胞毒性を有する化合物を提供する。さらに、本発明の目的は、医療的処置に使用した場合にそれ自身許容できない毒性を誘発しない、この使用のための化合物を提供することである。
第1の主要な態様において、本発明は、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および/または中毒性難聴、即ち腎臓および/または内耳の損傷、の予防および/または治療のための医薬の製造のための、式(I)
[式中、
R7は
であり、
R8は
であり、
Xは、結合、またはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6の1以上が、さらに置換基R1−R8および/またはXに連結して環を形成してもよく、
N’およびN”は、少なくとも4原子で隔てられていてもよく、
N’およびN”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、アルギニン、または1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロライドではない]
で示される構造を含んでなる化合物または該化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
R7は
R8は
Xは、結合、またはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6の1以上が、さらに置換基R1−R8および/またはXに連結して環を形成してもよく、
N’およびN”は、少なくとも4原子で隔てられていてもよく、
N’およびN”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、アルギニン、または1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロライドではない]
で示される構造を含んでなる化合物または該化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
同様に、本発明は、一態様において、必要とする人に式(I)で示される化合物の投与を含んでなる、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および/または中毒性難聴の治療および/または予防のための方法に関する。
いずれかの置換基が1個以上存在する場合、それらの定義は独立である。
さらなる主要な態様において、本発明は、一般式:
[式中、Aは独立に、本明細書に記載の式(I)から選択され、
Yはスペーサーであり、
Qは1〜100の整数であり、
Pは1〜100の整数である]
を有する化合物に関する。
Yはスペーサーであり、
Qは1〜100の整数であり、
Pは1〜100の整数である]
を有する化合物に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物または本明細書にその使用が記載されている任意の化合物および細胞毒性治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬であって、該細胞がレセプター・メガリンおよび/またはレセプターキュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターを提示している、複合医薬を開示する。
発明の詳細な記載
定義
アルキル基:用語「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2−エチルヘキシル、などを包含する。好ましいアルキルは、低級アルキル、即ち1〜6個の炭素原子(1、2、3、4、5または6個の炭素原子)を有するアルキルである。
定義
アルキル基:用語「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2−エチルヘキシル、などを包含する。好ましいアルキルは、低級アルキル、即ち1〜6個の炭素原子(1、2、3、4、5または6個の炭素原子)を有するアルキルである。
アルケニル基:用語「アルケニル」は、不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えばメチレンまたはエチレンを包含する。
アルキニル基:用語「アルキニル」は、不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えばエチニルまたはプロピニルを包含する。
置換された低級アルキルとは、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびチオールからなる群から選択される1〜3個の置換基を有する低級アルキルを意味する。
アリールは、少なくとも1つの芳香族環を含んでなる炭化水素を表し、5〜18、好ましくは6〜14、より好ましくは6〜10および最も好ましくは6個の炭素原子を含んでいてよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。特に好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが挙げられ、フェニルが最も好ましい。
ヘテロシクリルとは、1または2個のN、OまたはS(O)0-2から選択される環ヘテロ原子を含む、環1個につき2〜8原子の環1〜2個からなる1価の飽和環状基を意味し、場合により、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノからなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい。
ヘテロアリールとは、窒素、酸素または硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む、環1個につき4〜8原子の環1〜3個を有する1価の芳香族環状基を意味し、該環は、場合により、1または2の置換基からなる群から選択されるヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル炭素lアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
シクロアルキルは、環1個につき4〜8炭素の1または2の環からなる1価の飽和炭素環基を意味し、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい。
誘発された細胞毒性とは、治療薬剤に暴露された細胞においてその治療薬剤により誘発された毒性応答を意味する。
細胞毒性:直接細胞死を引き起こすことが可能である場合、その薬剤は毒性であると定義される。
細胞死:本明細書において、細胞死は、様々に定義され、その細胞のすべての機能を喪失した細胞、ホルモン合成等の特別な機能を喪失した細胞、またはさらなる分化の能力が減少している細胞を包含する。
本明細書におけるスペーサーは、式(I)、(II)または(III)のモノマーに直接結合している原子を意味する。スペーサーは、また、本発明の複合医薬によって説明されているとおり、式(I)、(II)または(III)で示される化合物と治療薬剤に直接連結していてもよい。
環を形成するとは、環構造を形成されるとき、言及した原子が結合を介して連結していることを意味する。「環」は、「サイクリック」と同義的に用いられる。
治療薬剤は、特記しない限り、医薬と同義的に用いられる。
予防または予防的処置は、誘発された細胞毒性の完全な阻止に限定して意図されるものではなく、そのような毒性の不完全な減少もまた包含する。
本発明の態様
本発明の本質は、治療薬剤による副作用、特に腎臓および内耳の損傷、を減少させることである。治療薬剤の毒性はおそらく、問題となる臓器の細胞における治療薬剤の蓄積に起因している。したがって、本発明は、細胞における治療薬剤の蓄積阻害に焦点が当てられる。
本発明の本質は、治療薬剤による副作用、特に腎臓および内耳の損傷、を減少させることである。治療薬剤の毒性はおそらく、問題となる臓器の細胞における治療薬剤の蓄積に起因している。したがって、本発明は、細胞における治療薬剤の蓄積阻害に焦点が当てられる。
したがって、本発明は、この細胞内蓄積を阻害することが可能な新規化合物の使用に関する。これは、例えば、レセプター・メガリン上の十分な量の結合部位をブロックするか、および/または治療薬剤をブロックして、通常の治療効果を維持しながらレセプターへの結合を阻害することにより、レセプター・メガリンへの治療薬剤の結合を阻害することによって行うことができる。
本発明によって、誘発された細胞毒性の予防および/または処置のための医薬の製造において使用するためのアンタゴニストとして作用する化合物の新規の使用が開示される。
化合物の新規用途
結合並びに場合により治療薬剤の細胞内への取込を阻害するために、本発明の化合物が誘発された細部毒性に関わる所定の任意のレセプターに結合することができるということが本発明の範囲内である。
結合並びに場合により治療薬剤の細胞内への取込を阻害するために、本発明の化合物が誘発された細部毒性に関わる所定の任意のレセプターに結合することができるということが本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、レセプター上の十分な量の結合部位に結合することが可能であるおよび/またはレセプターに結合して治療薬剤の結合に立体障害を及ぼすことが可能であることが好ましい。
主な態様において、本発明は、一般式(I)
[式中、
R7は
であり、
R8は
であり、
Xは、結合、またはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6の1以上が、さらに置換基R1−R8および/またはXに連結して環を形成してもよく、
N’およびN”は少なくとも4原子で隔てられていてもよく、
N’およびN”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、アルギニン、または1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロライドではない]
で示される構造を含んでなる化合物または該式(I)の化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および/または中毒性難聴、即ち腎臓および/または内耳の損傷、の予防および/または治療のための医薬の製造のための、使用に関する。
R7は
R8は
Xは、結合、またはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6の1以上が、さらに置換基R1−R8および/またはXに連結して環を形成してもよく、
N’およびN”は少なくとも4原子で隔てられていてもよく、
N’およびN”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、アルギニン、または1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロライドではない]
で示される構造を含んでなる化合物または該式(I)の化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の、誘発された細胞毒性、特に腎臓毒性および/または中毒性難聴、即ち腎臓および/または内耳の損傷、の予防および/または治療のための医薬の製造のための、使用に関する。
いずれかの置換基が1個以上存在する場合、それらの定義は独立である。
本明細書において用いられる「はX個の原子で隔てられている」は、分子内での一方の原子と他方の原子との最短経路を意味する。例えば「N’およびN”は5原子で隔てられている」は、N’からN”へは最低でも5原子を経由しなければならないことを意味する。
重要な態様では、
式中、Xが、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい、0〜2個の酸素原子を含む、芳香族、ヘテロ芳香族または5または6員の飽和環であり、
R1は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、
化合物が用いられる。
式中、Xが、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい、0〜2個の酸素原子を含む、芳香族、ヘテロ芳香族または5または6員の飽和環であり、
R1は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、
化合物が用いられる。
さらなる態様では、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および/または治療のための医薬の製造のための、一般式(I)
[式中、
R7は
または少なくとも1個の窒素を有する1〜3個の環を有するヘテロ環構造であり、
R8は
または水素であり、
N’およびN”は窒素であり、
Xは、それぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R1またはR2が結合であるとき、R3、R4、R5およびR6はいずれもアミンと窒素の両方で置換された炭素ではなく、
R8が水素であるとき、Xは少なくとも1個の窒素を含む]
で示される構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
R7は
R8は
N’およびN”は窒素であり、
Xは、それぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R1またはR2が結合であるとき、R3、R4、R5およびR6はいずれもアミンと窒素の両方で置換された炭素ではなく、
R8が水素であるとき、Xは少なくとも1個の窒素を含む]
で示される構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
本発明のさらなる主要な態様では、化合物は一般式(III):
[式中、R7は少なくとも1個の窒素を有する1〜3個の環を有するヘテロ環構造である]
を含んでなる。式(III)の化合物の非限定的な例は、図1に示すRC045(B7)である。
を含んでなる。式(III)の化合物の非限定的な例は、図1に示すRC045(B7)である。
好ましくは、毒性が誘発される細胞は、レセプターメガリンおよび/またはレセプターキュビリンを提示する。より好ましくは、細胞は腎臓および/または内耳に由来するものである。
さらなる態様
Xの好ましい態様
本発明の使用の好ましい態様では、Xはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
Xの好ましい態様
本発明の使用の好ましい態様では、Xはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
さらにより好ましい態様では、Xは5〜6員の、1または2個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はO、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
さらにより好ましい態様では、Xは5〜6員の、ヘテロ原子をそれぞれの環内に有しない1〜3個の環を有する芳香族または炭素環構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はO、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される。
さらにより好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは、3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜2個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環が置換されていてもよい。
さらにより好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
さらにより好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは4〜7員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
さらにより好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは5〜6員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
非常に好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは5員の、0〜1個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。Xは、好ましくはシクロペンチル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、およびピロリデンからなる群から選択され、好ましくはフランおよびピロールからなる群から選択される。
さらなる非常に好ましい態様では、上記式(I)、(II)または(III)におけるXは6員の、0〜1個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。Xは、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から選択され、好ましくはシクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される。
さらなる好ましい態様では、上記一般式(III)におけるXは1以上の窒素原子、好ましくは1個の窒素原子を、最も好ましくは、R1との結合に関してパラ位に含むヘテロ環構造である。
さらなる好ましい態様では、Xは6員の、0〜1個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい。
さらなる好ましい態様では、Xはジクロロヘキシルメタンである。
さらなる好ましい態様では、Xは少なくとも1つの酸素原子を含んでなるヘテロ環を含んでなる。
非常に好ましい態様では、化合物は式V:
[式中、各R9は、独立にH、OH、Oアルキル、Oアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである]
で示される構造を含んでなる。
で示される構造を含んでなる。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物は式VI:
[式中、各R9は、独立にH、OH、Oアルキル、Oアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである]
で示される構造を含んでなる。
で示される構造を含んでなる。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物は式VII:
[式中、各R9は、独立にH、OH、Oアルキル、Oアシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキルまたはアリールである]
で示される構造を含んでなる。
で示される構造を含んでなる。
式V、VIまたはVIIで示される化合物の好ましい態様では、R9の少なくとも1つがHであり、R9の少なくとも1つがOHである。式V、VIまたはVIIで示される化合物のさらなる好ましい態様では、R7がグアニジン基もしくはグアニジン部分および/またはR8がグアニジン基もしくはグアニジン部分を含んでなる。
R1およびR2の好ましい態様
本発明の使用の一態様では、R1は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルである。
本発明の使用の一態様では、R1は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルである。
好ましい態様では、R1は、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
さらなる好ましい態様では、R1は、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
より好ましい態様では、R1は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−2アルキルである。
さらにより好ましい態様では、R1はO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロサイクリック−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1またはC2アルキルである。
非常に好ましい態様では、R1は少なくとも1つのイミン基で置換されているかまたは少なくとも1つのOH基で置換されているC1またはC2アルキルである。
さらなる非常に好ましい態様では、R1は、C1または結合である。
さらなる好ましい態様では、R1基は、任意の置換基(存在する場合)を含めて、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
本発明の使用の一態様では、R2は結合、または、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルである。
好ましい態様では、R2は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
さらなる好ましい態様では、R2は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
より好ましい態様では、R2は結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−2アルキルである。
さらにより好ましい態様では、R2はO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1またはC2アルキルである。
非常に好ましい態様では、R2は少なくとも1つのイミン基または少なくとも1つのOH基で置換されたC1またはC2アルキルである。
さらなる非常に好ましい態様では、R2はC1または結合である。
さらなる好ましい態様では、R2基は、任意の置換基(存在する場合)を含めて、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる非常に好ましい態様では、R1が結合であり、R2がC1−2アルキルである。
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR1は、結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−4アルキル、好ましくは、R1は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−2アルキルである。
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR2は、結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−4アルキル、好ましくは、R2は結合または低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−2アルキルである。
より好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR1は、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC1−4アルケニル、好ましくは、R2は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−2アルキルである。
さらなるより好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR2は、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC1−4アルケニル、好ましくは、R2は低級アルキルおよびシクロアルキルから選択される置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−2アルキルである。
さらなるより好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR1はメチルである。
さらなるより好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR2はメチルである。
さらなるより好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR1は結合であり、上記一般式におけるR2はC1−2アルキルである。
さらなる好ましい態様では、一般式(I)または(II)におけるR1およびR2はいずれも結合である。
より好ましい態様では、上記一般式(III)におけるR1は結合である。
R3、R4、R5、R6、R7およびR8の好ましい態様
好ましい態様では、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、OH、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン(NH)、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい。
好ましい態様では、R3、R4、R5およびR6は独立に、水素、OH、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン(NH)、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい。
好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR3、R4、R5およびR6の少なくとも一つが水素である。
より好ましい態様では、上記一般式(I)、(II)または(III)におけるR3、R4、R5およびR6の少なくとも2つが水素である。
さらにより好ましい態様では、R3、R4、R5およびR6がすべて水素である。
さらなる好ましい態様では、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つがヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキルである。
さらなる好ましい態様では、R3はR4と結合して5〜6員環を形成するおよび/またはR5はR6と結合して5〜6員環を形成する。
さらなる好ましい態様では、R7はグアニジン基または部分であるかまたはグアニジン基または部分を含んでなるおよび/またはR8はグアニジン基または部分であるかまたはグアニジン基または部分を含んでなる。
さらなる好ましい態様では、R3および/またはR5はXと結合して1以上の環を形成する。好ましくは、この環の少なくとも1つは5員環である。
さらなる好ましい態様では、R3はXおよびR1に連結して6員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる。そのような化合物の一例はRC051である。
さらなる好ましい態様では、R4はXおよびR2に連結して6員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる。そのような化合物の一例はRC051である。
さらなる好ましい態様では、R3基は任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる好ましい態様では、R4基は、任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる好ましい態様では、R5基は、任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる好ましい態様では、R6基は、任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる好ましい態様では、R7基は、任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなる好ましい態様では、R8基は、任意の置換基(存在する場合)を含め、水素以外で合計25個未満の原子(例えば水素以外で10個未満(例えば8個未満)、例えば水素以外で5個未満(例えば4個未満)、例えば水素以外で3個未満)からなる。
さらなるピペリジンおよびピペラジン誘導体
一態様において、X、R2、N”およびR5は一緒になってY環を形成し、該Y環がピペラジンまたはピペリジン環であり、それにより一般式VIII:
[式中、R1、R3、R4およびR6は上記態様のいずれかと同意義]
を形成する。
一態様において、X、R2、N”およびR5は一緒になってY環を形成し、該Y環がピペラジンまたはピペリジン環であり、それにより一般式VIII:
を形成する。
より好ましい態様では、R1は置換されていないC2、C3またはC4アルキルである。
さらなるより好ましい態様では、R1は置換されたC2、C3またはC4アルキルである。
さらなるより好ましい態様では、R3はHであるおよび/またはR4はHである。
さらなるより好ましい態様では、R1、R3およびN’は一緒になってピペラジンまたはピペリジン環を形成する。
上記態様のいずれかにおいて、R6は好ましくはHまたはCH3またはNH2である。
Xが結合であるさらなる態様
一態様では、式(I)または(II)で示される化合物におけるXは結合である。より好ましくは、Xは結合であり、R3、R4、R5およびR6のいずれも置換基R1−R8と結合していない。
一態様では、式(I)または(II)で示される化合物におけるXは結合である。より好ましくは、Xは結合であり、R3、R4、R5およびR6のいずれも置換基R1−R8と結合していない。
さらにより好ましくは、R1は結合であり、R2は少なくとも1つのOH基で置換されたC1−4アルキルであるおよび/またはR2が、2、3または4個のOH基で置換されたC4アルキル(好ましくは異なるC原子において)である。
さらに、R3、R4、R5およびR6の1、2もしくは3個、またはすべてが好ましくは水素である。
但し書き
本発明のいくつかの好ましい態様では、化合物は置換されたまたは置換されていないピペラジン構造を含まない。
本発明のいくつかの好ましい態様では、化合物は置換されたまたは置換されていないピペラジン構造を含まない。
本発明のさらなる好ましい態様では、化合物は、置換されたまたは置換されていないピペリジン構造を含まない。
本発明のさらなる好ましい態様では、化合物は窒素原子3個を有する環構造を含まない。
さらなる態様では、化合物はアデノシンまたはアデノシル部分を含まない。
さらなる態様では、細胞毒性を誘発する薬剤がシスプラチンである場合、化合物はビオチンではない。
さらなる態様では、化合物は2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジンまたは2−フタルイミドアセトアミドではない。
さらなる好ましい態様では、化合物はポリミキシン、RAP(レセプター関連タンパク質)、ポリ−L−リジン、アプロチニンまたはこれらいずれかの断片ではない。
さらなる好ましい態様では、化合物はジアミノメタン、1,2−ジアミノエタン、1,3−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタン、1,6−ジアミノヘキサン、1,7−ジアミノヘプタン、1,8−ジアミノオクタン、3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、1−(3−クロロフェニル)ピペラジンジHCl(m−CPP)、ピペラジン−2−オン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、無水ピペラジン、2,4−ジアミノ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン、3,5−ジアミノ−1,2,4−トリアゾール、マロンアミド、アルギニン、ピペリジン、2,5−ピペラジンジオン、ピペラジン、ピペラジン−2−オン−HCl、1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロリドのいずれでもない。
化合物の構造
本発明は、様々な構造を有する毒性を阻害する化合物に関する。本発明化合物の具体的な構造に関わらず、本化合物の原子は、その化合物が阻害効果を示すことが可能なように位置していなければならない。そのような阻害効果は、細胞毒性に関与するレセプターへのその化合物の拮抗的結合によって生じ得る、および/または治療薬剤とそのレセプターとの間の結合の阻止をもたらす治療薬剤との結合によって生じ得る。「結合」とは治療薬剤と細胞毒性応答を生じるそのレセプターとの間の結合を意味する。
本発明は、様々な構造を有する毒性を阻害する化合物に関する。本発明化合物の具体的な構造に関わらず、本化合物の原子は、その化合物が阻害効果を示すことが可能なように位置していなければならない。そのような阻害効果は、細胞毒性に関与するレセプターへのその化合物の拮抗的結合によって生じ得る、および/または治療薬剤とそのレセプターとの間の結合の阻止をもたらす治療薬剤との結合によって生じ得る。「結合」とは治療薬剤と細胞毒性応答を生じるそのレセプターとの間の結合を意味する。
電荷
本発明の化合物は、そのような化合物の構造によって呈すべき細胞毒性阻害が可能になるので、少なくとも1つのプロトンを受容することが可能であり、より好ましくは少なくとも2つのプロトンを受容することが可能である。したがって、本化合物は、好ましくは、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも1つのアミノ基を有する。より好ましくは、本化合物は、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも2つのアミノ基を有する。
本発明の化合物は、そのような化合物の構造によって呈すべき細胞毒性阻害が可能になるので、少なくとも1つのプロトンを受容することが可能であり、より好ましくは少なくとも2つのプロトンを受容することが可能である。したがって、本化合物は、好ましくは、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも1つのアミノ基を有する。より好ましくは、本化合物は、プロトン受容体として機能することが可能な少なくとも2つのアミノ基を有する。
多塩基性荷電分布
本発明によれば、多塩基性の電荷分布を含む化合物は、誘発された細胞毒性の阻害剤として特に有用であることが分かった。したがって、上記のとおり、本発明の好ましい態様では、本化合物は、溶液中で、少なくとも1、例えば2の正電荷を有し、例えば少なくとも2の正電荷、例えば2の正電荷を有する。好ましくは、本化合物は生理学的条件下で2の正電荷、好ましくは正に荷電した窒素を有する。
本発明によれば、多塩基性の電荷分布を含む化合物は、誘発された細胞毒性の阻害剤として特に有用であることが分かった。したがって、上記のとおり、本発明の好ましい態様では、本化合物は、溶液中で、少なくとも1、例えば2の正電荷を有し、例えば少なくとも2の正電荷、例えば2の正電荷を有する。好ましくは、本化合物は生理学的条件下で2の正電荷、好ましくは正に荷電した窒素を有する。
通常、1〜300、例えば1〜20、例えば1〜10の範囲内で正電荷を選択することにより、誘発性細胞毒性の介在に関与するレセプター(例えば、レセプター・メガリンおよび/またはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプター)上の十分な数の結合部位をブロックすることが可能である。これにより、細胞毒性の誘発に関与する治療薬剤の取込が阻害される。一態様では、多塩基性電荷分布が、細胞毒性を誘発する治療薬剤と同じ電荷分布を有することが好ましい。
レセプター・キュビリンおよびレセプター・メガリンの場合、なぜ多塩基性電荷分布が好ましいかという説得力のある説明は、ジスルフィド架橋の還元がリガンド結合に有意に干渉しないので、アミノグリコシド・ゲンタマイシンのレセプターへの結合がそのレセプターの天然のコンフォメーションに依存する必要がないということであろう。さらに、カルシウムの存在を減少させ、レセプターの安定性に影響を及ぼすEDTAの添加は、結合を阻止しない。このことは、レセプターとゲンタマイシンとの間の相互作用が、レセプターの全体のコンフォメーションではなく、むしろ単純なイオン相互作用に依存し得ることを示している。
N原子間の距離
本化合物のN’およびN”原子間の距離(本明細書の式を参照)は、本発明の阻害剤の有効性において役割を担っている。即ち、本発明の一態様においては、本化合物のN’とN”原子間の距離は2.0〜9.0オングストロームである。この距離は、好ましくは、6.0〜8.0オングストローム、より好ましくは、6.8〜7.5オングストロームである。
本化合物のN’およびN”原子間の距離(本明細書の式を参照)は、本発明の阻害剤の有効性において役割を担っている。即ち、本発明の一態様においては、本化合物のN’とN”原子間の距離は2.0〜9.0オングストロームである。この距離は、好ましくは、6.0〜8.0オングストローム、より好ましくは、6.8〜7.5オングストロームである。
さらなる好ましい態様では、N’およびN”は4〜10原子、例えば5〜9原子、例えば6〜9原子、例えば7〜9原子で隔てられている。
さらなる好ましい態様では、N’およびN”は5〜8原子、例えば5〜7原子、好ましくは6または7原子で隔てられている。好ましくは、これらの原子は、Cおよび/またはN原子であり、最も好ましくはC原子である。N’およびN”が6原子で隔てられている場合、N’とN”との間に7つの連続する結合が存在する。
例えば、好ましい態様では、Xは6員環であり、R1およびR2は互いに1,4(para)位の関係にあり、R1およびR2は、XからN’およびN”のそれぞれ1原子で隔てられるように存在する。7個の連続する結合がN’とN”とを隔てており、それぞれ、N’からR1への結合、R1から環への結合、環内の3つの結合、環からR2への結合およびR2からN”への結合である。
好ましくは、R1およびR2は炭素であり、置換されていてもよいが好ましくは置換されていない。
さらに、いくつかの態様では、Xが強固(rigid)な、好ましくはフラットな環構造を構成することが好ましい。
非常に好ましい態様では、化合物は生理学的条件下で4〜10原子、例えば5〜9原子、6〜9原子、7〜9原子で隔てられた、少なくとも2の正に荷電した窒素を有する。さらなる好ましい態様では、化合物は生理学的条件下で5〜8原子、例えば5〜7原子、好ましくは6または7原子で隔てられた、少なくとも2の正に荷電した窒素を有する。好ましくは、これら原子はCおよび/またはN原子である。最も好ましくはC原子である。本明細書において用いられる生理学的条件とはヒトの体内でみられる条件と同様の条件である。好ましくは、これら条件におけるpHは、6〜7.5、例えば6〜7である。
非常に好ましい特定の化合物
本発明の使用の非常に好ましい態様では、化合物は以下からなる群から選択される:RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065およびRC083。これら化合物の構造および名称を図1に示す。さらに好ましい好ましいグループは以下から構成される群である:RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC060、RC061、RC062およびRC065。
本発明の使用の非常に好ましい態様では、化合物は以下からなる群から選択される:RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065およびRC083。これら化合物の構造および名称を図1に示す。さらに好ましい好ましいグループは以下から構成される群である:RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC060、RC061、RC062およびRC065。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はRC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081およびRC082からなる群から選択され、最も好ましくは、RC075である。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はRC051およびRC059からなる群から選択される。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はRC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074およびRC079からなる群から選択される。さらなるより好ましい群は以下からなる群である:RC063、RC067、RC070、RC073およびRC079。
さらなる非常に好ましい態様では、化合物はRC084、RC085およびRC086からなる群から選択される。
本発明の使用のさらなる好ましい態様では、化合物は、トランス1,4−ジアミノシクロヘキサン、1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)、1,4−シクロヘキサンビス(メチルアミン)、p−キシレンジアミン、m−キシレンジアミン、1−(4−(−ピリジル)−ピペラジン、2,5−ジメチル−1,4−キシレンジアミンジヒドロクロライド、α、α’−(ジメチルアミノ)−p−キシレン二臭化水素酸塩、および化合物RC051(B13)(図1)(Sigma/Aldrich S111333)からなる群から選択される。
より好ましい態様では、化合物は、トランス1,4−ジアミノシクロヘキサン、1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)、1,4−シクロヘキサンビス(メチルアミン)、p−キシレンジアミン、m−キシレンジアミン、2,5−ジメチル−1,4−キシレンジアミン、ジヒドロクロライド、α,α’−(ジメチルアミノ)−p−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
さらにより好ましい態様では、化合物は、トランス1,4−ジアミノシクロヘキサン、p−キシレンジアミン、m−キシレンジアミン、1−(4−(−ピリジル)−ピペラジン、α,α’−(ジメチルアミノ)−p−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
さらにより好ましい態様では、化合物はp−キシレンジアミン、1−(4−(−ピリジル)−ピペラジン、α,α’−(ジメチルアミノ)−p−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
さらにより好ましい態様では、化合物はp−キシレンジアミンおよびα,α’−(ジメチルアミノ)−p−キシレン二臭化水素酸塩からなる群から選択される。
レセプター・キュビリンおよび/またはメガリンへの結合
本発明の化合物は、すべてレセプター・メガリンおよび/またはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能である。さらに、本発明の化合物は、治療薬剤に結合することが可能である。レセプターへの結合の場合、その結合が、レセプターに対する治療薬剤の結合をブロックすることに関して有効であることが重要である。レセプター・メガリンは、例えば治療薬剤であるゲンタマイシンの結合部位を50〜150個含んでなり、本発明の使用の有効性にとって、この化合物が効果的な量のこれらの結合部位を阻害することができるということが重要である。
本発明の化合物は、すべてレセプター・メガリンおよび/またはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能である。さらに、本発明の化合物は、治療薬剤に結合することが可能である。レセプターへの結合の場合、その結合が、レセプターに対する治療薬剤の結合をブロックすることに関して有効であることが重要である。レセプター・メガリンは、例えば治療薬剤であるゲンタマイシンの結合部位を50〜150個含んでなり、本発明の使用の有効性にとって、この化合物が効果的な量のこれらの結合部位を阻害することができるということが重要である。
理論に囚われることなしに、レセプター・キュビリンおよび/またはレセプター・メガリンに結合するという本発明化合物の能力の有用性は、これらのレセプターが、腎臓および内耳におけるアミノグリコシド誘発性細胞毒性に関与しているという知見である。本発明化合物の使用は、細胞毒性、例えば腎臓毒性および中毒性難聴に対する阻害効果を有する。
本発明の化合物は、レセプター・メガリンエンドサイトーシスを阻害するためにまたはその隠匿を減少させそれによりエンドサイトーシスを阻害しまたは減少させるためにレセプター・キュビリンに結合し得る。
本化合物がメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合し得るということもまた本発明の範囲内である。
新規ポリマー化合物
本発明はさらに、誘発された細胞毒性を減少させるために用いる新規化合物を提供する。
本発明はさらに、誘発された細胞毒性を減少させるために用いる新規化合物を提供する。
即ち、本発明は一般式
[式中、
Aは独立に、本明細書に記載の式(I)、(II)または(III)から選択され、
Yはスペーサーであり、
qは1〜100の整数であり、
pは1〜100の整数である]
を有する化合物を提供する。
Aは独立に、本明細書に記載の式(I)、(II)または(III)から選択され、
Yはスペーサーであり、
qは1〜100の整数であり、
pは1〜100の整数である]
を有する化合物を提供する。
本発明によれば、qは、1〜100、2〜150、2〜100、2〜50、2〜10または5〜95、例えば10〜90の整数であってよく、例えば15〜90、例えば20〜85、例えば25〜80、例えば30〜75、例えば35〜70、例えば40〜65、例えば45〜60、例えば50〜55である。
さらに、式中、pは1〜100、2〜150、2〜100、2〜50、2〜10または5〜95の整数であってよく、例えば10〜90、例えば15〜90、例えば20〜85、例えば25〜80、例えば30〜75、例えば35〜70、例えば40〜65、例えば45〜60、例えば50〜55である。
一態様では、Aは、独立にまたは組み合わせて、式(I)および/または式(II)および/または式(III)から選択される。
式(I)の化合物の1以上のモノマーは、スペーサーによって式(II)の化合物の1以上のモノマーに連結し得るか、または式(III)化合物の1以上のモノマーに連結し得る。
別の態様では、式(I)の化合物の1以上のモノマーは、スペーサーによって式(I)の化合物の1以上のモノマーに連結しうる。同様に、式(II)および(III)で示される化合物は、それぞれ、式(II)および(III)で示される化合物の1以上のモノマーにそれぞれ連結していてもよい。
同じ式の(即ち、それぞれ式(I)、(II)、(III))グループに属する上記の態様の個々のモノマーが、異なるグループに属する個々のモノマー/ポリマー化合物がスペーサーによって連結するのと同じ様にスペーサーによって連結することは理解される。
本発明化合物の組み合わせは、以下の例によって説明することができる:
式(I)−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−式(II)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−式(II)−式(III)
式(I)−スペーサー−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)。
式(I)−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−式(II)−スペーサー−式(I)−式(I)
式(I)−スペーサー−式(I)−式(II)−式(III)
式(I)−スペーサー−式(I)−スペーサー−式(I)−式(I)。
上記の組み合わせは、単に、本発明の範囲内での可能性のある組合せの非限定的な説明である。
スペーサー
本発明の一態様によれば、スペーサーは共有結合である。好ましい態様では、スペーサーは、炭素原子等の2〜12個の原子からなり、例えば4〜10原子の例えば炭素原子、好ましくは6〜8原子の例えば炭素原子である。
本発明の一態様によれば、スペーサーは共有結合である。好ましい態様では、スペーサーは、炭素原子等の2〜12個の原子からなり、例えば4〜10原子の例えば炭素原子、好ましくは6〜8原子の例えば炭素原子である。
本発明はさらに、本明細書において定義した誘発された細胞毒性の予防および/または治療ための上記ポリマー化合物の使用に関する。
塩
医薬上許容される塩は言及した化合物の任意の塩であってよい。特に、塩とは製薬的に許容し得る酸付加塩を意味する。本化合物の製薬的に許容し得る酸付加塩としては非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等から誘導される塩、並びに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される塩等が挙げられる。したがってそのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、などが挙げられる。
医薬上許容される塩は言及した化合物の任意の塩であってよい。特に、塩とは製薬的に許容し得る酸付加塩を意味する。本化合物の製薬的に許容し得る酸付加塩としては非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等から誘導される塩、並びに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される塩等が挙げられる。したがってそのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、などが挙げられる。
医薬組成物
さらなる態様では、本発明は本明細書において定義した化合物またはその使用が本明細書に記載されている化合物、および製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は本明細書において定義した化合物またはその使用が本明細書に記載されている化合物、および製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物に関する。
治療薬剤
本発明の治療薬剤は、臓器の細胞における細胞内蓄積に起因する臓器損傷を引き起こすことが可能な任意の治療薬剤であってよい。特に、治療薬剤は、腎臓および/または内耳の細胞内で蓄積する可能性があり、従って腎臓損傷並びに内耳に対する損傷を引き起こす可能性がある。
本発明の治療薬剤は、臓器の細胞における細胞内蓄積に起因する臓器損傷を引き起こすことが可能な任意の治療薬剤であってよい。特に、治療薬剤は、腎臓および/または内耳の細胞内で蓄積する可能性があり、従って腎臓損傷並びに内耳に対する損傷を引き起こす可能性がある。
したがって、さらなる態様において、誘発された細胞毒性は治療薬剤の副作用であって、治療薬剤は以下から選択される:アセブトロール、アセタゾラミド、アシクロビル、アデフォビル、アルブミン、アルクロフェナック、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミカシン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アムホテリシンb、アムホテリシンb硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンb脂質複合体、アムホテリシンbリポソーム、アムトルメチン、アニラセタム、アンタシド、アンタゾリン、アントラキノンラクサティブ、アプロチニン、アルベカシン、アルギニン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アトバコン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザシチジン、アザチオプリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベメチジド、ベノキサプロフェン、ベテイン、ベザフィブラート、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ホウ酸、ブリブジン、ブロクスウリジン、ブメタニド、カルシフェジオール、カルシトリオール、カンデサルタン、カンデサルタン/ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸塩、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン/スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン(cotrimazine)、コントリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク/ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン/ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ(enlimomab)、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン/スルフイソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール/イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン(floxacillin)、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテテートジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、チオリンゴ酸金ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ(hetastarch)、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ−1b、インターフェロンガンマ、インターロイキン−3,インターロイキン−4,インターロイキン−6,イオベングアンI−131、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート(ioxithalamate)、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン(isoxicam)、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩(antimoniate)、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート(morniflumate)、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブ−CD3、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンG、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドロプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー−188、ポリミキシンB、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン/スルファドキシン、キナゴリド、キナプリル、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、リン酸ナトリウムセルロース、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス(zolimomab aritox)、ゾメピラク、ゾピクロン、アンチセンスRNA、PNA、siRNAまたはそれらの誘導体。
好ましい態様では、誘発された細胞毒性は、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシンおよびブチカシン等のアミノグリコシド、シスプラチン、アムホテリシンB、イフォスファミド、ポリミキシンB、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリンおよびバルプロエート並びに治療抗体からなる群から選択される治療薬剤の副作用である。
より好ましい態様では、ゲンタマイシン、アルベカシンまたはカナマイシン等のアミノグリコシドである。
また、一方のタンパク質がメガリンまたはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能で、他方のタンパク質/産物が細胞内に蓄積したときに細胞毒性を引き起こす、融合タンパク質または融合産物を薬物治療に用いることができる。特に、その産物の一方の部分が、いずれもキュビリンに特異的に結合することが可能な抗体またはIgG軽鎖であり、その産物の他方の部分が細胞毒性、例えば癌治療、である融合産物は、臓器の損傷、特に腎臓の損傷、を減少させるために、本発明の化合物と同時に投与することができる。
用量
本発明化合物の投与量は、その化合物に依存する:但し、本発明化合物の量はまた、その化合物と同時に投与する治療薬剤、並びにその治療薬剤の投与量にも密接に関係する。
本発明化合物の投与量は、その化合物に依存する:但し、本発明化合物の量はまた、その化合物と同時に投与する治療薬剤、並びにその治療薬剤の投与量にも密接に関係する。
本化合物について本明細書に開示した使用方法のすべてについては、一日の経口投与レジメは、好ましくは約0.01〜約500mg/kg(総体重)、好ましくは0.01〜350mg/kg、より好ましくは0.1〜200mg/kg、例えば0.1〜100mg/kg(総体重)である。一日の非経口投与レジメは、約0.001〜約500mg/kg(総体重)、好ましくは0.01〜350mg/kg、より好ましくは0.1〜200mg/kg、例えば0.1〜100mg/kg(総体重)である。
本明細書において用いられる用語「単位投与形態」は、ヒトおよび動物の個体に対する単一の用量として適当な物理的分離した単位を意味し、各単位は、製薬的に許容し得る希釈剤、担体またはビークルと組み合わせて所望の効果を奏するのに十分な計算された、予め決められた量の化合物を単独でまたは他の試薬と組み合わせて含有する。本発明の単位投与形態の規格は、用いられる具体的な化合物および達成すべき効果、並びに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。投与する用量は、その患者における「有効量」または「効果的なレベル」を達成するのに必要な量である。
「効果的なレベル」は、投与のための好ましいエンドポイントとして用いられるので、薬物動態学、薬物分布および代謝における個人間の違いによって、実際の用量およびスケジュールを変更することができる。「効果的なレベル」は、例えば、本発明の1以上の化合物の濃度に対応する、その個体における所望の血液または組織レベルと定義される。さらに、その効果的レベルは対象となる治療薬剤、特に問題となる効果的なレベルの濃度に依存する。
したがって、好ましい態様では、投与する治療薬剤に対する投与する本化合物の割合は、200:1mol:mol〜1:200mol:molの間、100:1mol:mol〜1:50mol:mol、例えば50:1mol:mol〜1:25mol:molの間である。
本化合物は任意の適当な投与レジメで投与することができるが、好ましくは治療薬剤と同じ間隔で、好ましくは治療薬剤の投与の少し前か、投与している間に投与する。
本発明の治療薬剤の大部分は、非経口で、しばしば静脈内投与する。本発明化合物はその製剤に依って任意の適当な方法で投与することができるが、しばしば、本化合物を非経口で、例えば治療薬剤と同様に静脈内投与することが好ましい。
医薬
本発明によれば、本発明の医薬はレセプター・メガリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はレセプター・キュビリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる。別の態様では、本医薬は、レセプター・メガリンおよび/またはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる治療薬剤に結合することができる。
本発明によれば、本発明の医薬はレセプター・メガリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はレセプター・キュビリンに結合することができる。さらなる態様では、本医薬はメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる。別の態様では、本医薬は、レセプター・メガリンおよび/またはレセプター・キュビリンおよび/またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる治療薬剤に結合することができる。
複合医薬
本発明は、さらに、治療薬剤と組み合わせて本発明化合物を含有する複合医薬に関する。したがって、本発明はさらに、本明細書に開示された化合物または本明細書に記載の用途に用いる化合物、および治療、好ましくは抗菌治療、において、同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬に関する。好ましくは、治療薬剤は、上記治療薬剤のいずれかである。
本発明は、さらに、治療薬剤と組み合わせて本発明化合物を含有する複合医薬に関する。したがって、本発明はさらに、本明細書に開示された化合物または本明細書に記載の用途に用いる化合物、および治療、好ましくは抗菌治療、において、同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬に関する。好ましくは、治療薬剤は、上記治療薬剤のいずれかである。
投与
本医薬を使用する場合、本化合物および治療薬剤は、別々の製剤としてか、または単位投与形態において組み合わせて同時に投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療薬剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための2つの別個の医薬として製剤化することができる。
本医薬を使用する場合、本化合物および治療薬剤は、別々の製剤としてか、または単位投与形態において組み合わせて同時に投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療薬剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための2つの別個の医薬として製剤化することができる。
用語「別々に投与」は第1の化合物/医薬を最初に投与した後、第2の化合物/医薬を投与することを意味する。本化合物/医薬の投与の順序は、それほど重要ではなく、最初の投与と2番目の投与の間隔も決まっていない。
本発明の薬物送達の主な経路は、以下に記載するとおり、静脈内、経口、および局所投与である。薬物を標的部位に送達するのに、または薬物を血流に導入するのに効果的な他の薬物投与方法、例えば皮下注射、もまた意図される。
本発明の医薬調製物が投与される粘膜は、生物学的に活性な化合物が投与される哺乳類の任意の粘膜であってよく、例えば、鼻、膣、目、口、生殖管、肺、消化管、または直腸が挙げられる。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により非経口的に投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内投与の形態が一般に好ましい。そのような投与のための適当な投与形態を慣用の技術により製造することができる。本化合物は、鼻内および経口吸入投与等、吸入により投与することもできる。
本発明の化合物は、少なくとも1つの他の化合物とともに投与することができる。本化合物は、別個の製剤としてか、単位投与形態中で一緒に、同時投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療薬剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための2つの別個の医薬として製剤化することができる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.に記載されているように、慣用の技術によって製造することができる。組成物は、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル剤、溶液、懸濁液または局所適用等、慣用的な形態で存在し得る。
本発明の化合物は、非経口投与用(例えば、注射による、例えばボーラス注射または連続注入)に製剤化することができ、アンプル、予め充填された注射器、少容量注入または保存剤を添加した複数回用量を含む容器における単位投与形態として提供することができる。本組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液、または乳剤、例えば水性
ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)および注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤等の製剤試薬を含むことができる。あるいは、活性成分は、例えば、無菌のピロゲンフリーの水等の適当なビークルを用いて使用する前に構築するための、無菌固形物の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形態であってもよい。
ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)および注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤等の製剤試薬を含むことができる。あるいは、活性成分は、例えば、無菌のピロゲンフリーの水等の適当なビークルを用いて使用する前に構築するための、無菌固形物の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形態であってもよい。
非経口製剤は、典型的には、約0.5〜約25重量%の活性製剤を溶液中に含有する。保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にするあるいは除去するために、そのような組成物に1以上の、約12〜約17の親水性・親油性バランス(HLB)を有する非イオン性界面活性剤を含有させることができる。このような製剤における界面活性剤の量は、典型的には約5〜約15重量%である。適当な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸塩およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加体が挙げられる。非経口製剤は、例えばアンプルおよびバイアル等の単位用量または複数回用量の密閉された容器内で提供され、使用する直前に注射用の無菌の液体の賦形剤(例えば水)の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
実施例1
インビトロ試験
p−キシレンジアミンにより固定化されたメガリンに対するゲンタマイシンの結合の阻害をBiacore 2000 instrument (Biacore, Uppsala, Sweden)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)分析により評価した。Birn et al. (J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, No. 42, 26497-26504)に記載のとおりにウサギの腎臓から精製したメガリンを、28〜40fmol/mm2の濃度で固定化した。試料を10mM Hepes, 150 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EGTA, 0.005%Tween-20(pH7.4)中に溶解した。同じ緩衝液をランニングバッファーとして用いた。時間0で、表示の濃度のp−キシレンジアミン(図3)をチップに適用し、比応答単位(RU)、即ちメガリンと対照フローチャネルとの間の応答の差、で表される結合を測定した。700秒後に、1mMゲンタマイシンを緩衝液単独または各種濃度のp−キシレンジアミンとともに注入した。ゲンタマイシン結合の阻害を、ゲンタマイシン単独の注入により得られたRU単位とアンタゴニスト存在下で得られたRU単位との差としてスコア化した。各分析サイクル後のセンサーチップの再生は、1.6Mグリシン−HCl緩衝液(pH3.0)を用いて行った。
実施例1
インビトロ試験
p−キシレンジアミンにより固定化されたメガリンに対するゲンタマイシンの結合の阻害をBiacore 2000 instrument (Biacore, Uppsala, Sweden)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)分析により評価した。Birn et al. (J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, No. 42, 26497-26504)に記載のとおりにウサギの腎臓から精製したメガリンを、28〜40fmol/mm2の濃度で固定化した。試料を10mM Hepes, 150 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EGTA, 0.005%Tween-20(pH7.4)中に溶解した。同じ緩衝液をランニングバッファーとして用いた。時間0で、表示の濃度のp−キシレンジアミン(図3)をチップに適用し、比応答単位(RU)、即ちメガリンと対照フローチャネルとの間の応答の差、で表される結合を測定した。700秒後に、1mMゲンタマイシンを緩衝液単独または各種濃度のp−キシレンジアミンとともに注入した。ゲンタマイシン結合の阻害を、ゲンタマイシン単独の注入により得られたRU単位とアンタゴニスト存在下で得られたRU単位との差としてスコア化した。各分析サイクル後のセンサーチップの再生は、1.6Mグリシン−HCl緩衝液(pH3.0)を用いて行った。
図3は、p−キシレンジアミン(RC043/B5)の濃度の増大がゲンタマイシンの結合を阻害することを示す。50%阻害は約0.1mMのアンタゴニスト濃度で得られた。
同様の実験により、図1に示した数多くの化合物を試験した。結果を図2に示す。化合物が完全に溶けなかったので、実験におけるRC048(B10)の正確な濃度は不明である。
実施例2
p−キシレンジアミン(RC043/B5)の効果をインビボで試験した。化合物の腹腔内(i.p.)投与後のマウス腎臓におけるゲンタマイシン取込を測定した。50mg/kgのトリチウム化ゲンタマイシンを、マウス毎に異なる濃度の阻害剤と共に注射した。これは患者において用いるゲンタマイシンの臨床用量の1%に等しい。
p−キシレンジアミン(RC043/B5)の効果をインビボで試験した。化合物の腹腔内(i.p.)投与後のマウス腎臓におけるゲンタマイシン取込を測定した。50mg/kgのトリチウム化ゲンタマイシンを、マウス毎に異なる濃度の阻害剤と共に注射した。これは患者において用いるゲンタマイシンの臨床用量の1%に等しい。
結果を図4に示す。
Claims (83)
- 腎臓毒性の予防および/または治療のための医薬の製造のための、式(I)
R7は
R8は
Xは、結合、またはそれぞれ3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基を有していてもよく、該置換基は、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択され、
R1は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、結合、または場合により少なくとも1個の置換基を有していてもよいC1−10アルキルであって、該置換基は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロ−メチル、シアノ、アミノ、またはニトロから選択され、該C1−10アルキルの炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄、またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6の1以上が、さらに置換基R1−R8および/またはXに連結して環を形成してもよく、
N’およびN”はは少なくとも4原子が存在していてもよく、
N’およびN”がそれらに結合している基をさらに有し四級アンモニウムを形成してもよく、
化合物が、アルキル基とアミノ基が両方とも置換基を有しないジアミノアルキルではなく、そして化合物が3−メチルアミノ−1−(4−メチルピペラジノ)−2−プロパノール、4−ピペラジノアニリン、2−[4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]エチルアミン、アルギニン、または1−(2−ピリミジル)−ピペラジンジヒドロクロライドではない]
で示される構造を含んでなる化合物または該化合物の製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用。 - Xが、3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はO、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項1記載の使用。
- Xが、5〜6員の、1または2個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜3個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はO、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項1または2に記載の使用。
- Xが、5〜6員の、ヘテロ原子をそれぞれの環内に有しない1〜3個の環を有する芳香族または炭素環構造であって、それぞれの環は少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はO、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- Xが、3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子をそれぞれの環内に有する1〜2個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、それぞれの環が置換されていてもよい請求項2記載の使用。
- Xが、3〜8員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項2記載の使用。
- Xが、4〜7員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項2記載の使用。
- Xは、5〜6員の、0〜3個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項2記載の使用。
- Xが、5員の、0〜1個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項2記載の使用。
- Xが、シクロペンチル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびピロリデン、好ましくはフランおよびピロールからなる群から選択される請求項2記載の使用。
- Xが、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、およびフェニル、好ましくはシクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される請求項2記載の使用。
- Xが、O、OH、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Oアルキル、Oアシル、アミノアルキルおよびアミノジアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい、0〜2個の酸素原子を含む、芳香族、ヘテロ芳香族または5または6員の飽和環であり、
R1は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R2は、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノおよびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルにおける炭素のいずれかが酸素、窒素、硫黄またはケイ素で置き換わっていてもよく、
R3、R4、R5、およびR6は独立して、式(I)のXに連結する結合、水素、OH、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから選択され、さらに1以上の、C、S、N、O、OH、フェニル、アミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、
請求項2記載の使用。 - Xが、6員の、0〜1個のヘテロ原子を有する1個の環を有する芳香族、炭素環、複素環またはヘテロ芳香族構造であって、該環が置換されていてもよい請求項2または12記載の使用。
- Xが、ジクロロヘキシルメタンである請求項2記載の使用。
- 少なくとも1つの酸素原子を含んでなるヘテロ環を含んでなる請求項2または12に記載の使用。
- R9の少なくとも1つがHであり、R9の少なくとも1つがOHである請求項15〜18のいずれかに記載の使用。
- R7がグアニジン基を含んでなる、請求項15〜19のいずれかに記載の使用。
- R8がグアニジン基を含んでなる、請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- R1が、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルである、
請求項1〜21のいずれかに記載の使用。 - R1が、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである、
請求項1〜22のいずれかに記載の使用。 - R1が、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−2アルキルである、
請求項1〜23のいずれかに記載の使用。 - R1が、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロサイクリック−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1またはC2アルキルである、
請求項1〜24のいずれかに記載の使用。 - 少なくとも1つのイミン基で置換されているかまたは少なくとも1つのOH基で置換されているC1またはC2アルキルである、請求項25に記載の使用。
- R1が、C1である請求項1〜26のいずれかに記載の使用。
- R1が、結合である請求項1〜24のいずれかに記載の使用。
- R2が、結合、または、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルである、請求項1〜28のいずれかに記載の使用。
- R2が、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである、請求項1〜29のいずれかに記載の使用。
- R2が、結合、またはO、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1−2アルキルである、請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- R2が、O、OH、フェニル、アミン(NH2)、イミン(NH)、ハロゲン、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、置換された低級アルキル、置換された低級アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロアリール−(C1-4)−アルキル、ヘテロシクリル−(C1-4)−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、およびニトロから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよいC1またはC2アルキルである、請求項1〜31のいずれかに記載の使用。
- R2が少なくとも1つのイミン基または少なくとも1つのOH基で置換されたC1またはC2アルキルである、請求項32記載の使用。
- R2がC1である請求項1〜33のいずれかに記載の使用。
- R2が結合である請求項1〜31のいずれかに記載の使用。
- R1が結合であり、R2がC1−2アルキルである、請求項1〜21のいずれかに記載の使用。
- R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つが水素である、請求項1〜36のいずれかに記載の使用。
- R3、R4、R5およびR6の少なくとも2つが水素である、請求項1〜36のいずれかに記載の使用。
- R3、R4、R5およびR6がすべて水素である、請求項1〜38のいずれかに記載の使用。
- R3、R4、R5およびR6がヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキルである、請求項1〜38のいずれかに記載の使用。
- R3がR4と連結して5〜6員の環を形成する、請求項1〜40のいずれかに記載の使用。
- R5がR6と連結して5〜6員の環を形成する、請求項1〜41のいずれかに記載の使用。
- R7がグアニジン基またはグアニジン基を含んでなる、請求項1〜42のいずれかに記載の使用。
- R8がグアニジン基またはグアニジン基を含んでなる、請求項1〜42のいずれかに記載の使用。
- R3および/またはR5がXと結合して1以上の環を形成する、請求項1〜44のいずれかに記載の使用。
- 前記環の少なくとも1つが5員環である、請求項45に記載の使用。
- R3がXおよびR1に連結して6員環を形成し、さらに原子架橋を含んでなる、請求項45に記載の使用。
- R4がXおよびR2に連結して、さらに原子架橋を含んでなる、請求項45または47に記載の使用。
- R1は置換されていないC2、C3またはC4アルキルである、請求項49記載の使用。
- R1が置換されたC2、C3またはC4アルキルである、請求項49記載の使用。
- R3はHおよび/またはR4はHである、請求項49〜51のいずれかに記載の使用。
- R1、R3およびN’が一緒になってピペラジンまたはピペリジン環を形成する、請求項49〜51のいずれかに記載の使用。
- R6はHまたはCH3である、請求項49〜53のいずれかに記載の使用。
- R6はNH2である、請求項49〜53のいずれかに記載の使用。
- Xは結合である、請求項1記載の使用。
- Xは結合であり、R3、R4、R5およびR6のいずれも置換基R1−R8と結合していない、請求項1〜56のいずれかに記載の使用。
- R1は結合であり、R2は少なくとも1つのOH基で置換されたC1−4アルキルである、請求項56に記載の使用。
- R2が、2、3または4個のOH基で置換されたC4アルキルである、請求項56または57記載の使用。
- R3、R4、R5およびR6の1、2もしくは3個、またはすべてが水素である、請求項56〜58のいずれかに記載の使用。
- 化合物が他塩基性荷電分布を有する、請求項1〜60のいずれかに記載の使用。
- 化合物が生理学的条件下で少なくとも2の正に荷電した窒素を有する請求項1〜61のいずれかに記載の使用。
- 前記正に荷電した窒素が4〜10原子、例えば5〜9原子、6〜9原子、7〜9原子で隔てられている請求項62記載の使用。
- 化合物が置換されたまたは置換されていないピペラジン構造を含まない請求項1〜63のいずれかに記載の使用。
- 化合物が置換されたまたは置換されていないピペリジン構造を含まない、請求項1〜64のいずれかに記載の使用。
- 化合物が窒素原子3個を有する環構造を含まない請求項1〜65のいずれかに記載の使用。
- 化合物が以下からなる群から選択される、請求項1記載の使用:RC027、RC039、RC041、RC042、RC043、RC044、RC046、RC047、RC048、RC049、RC050、RC052、RC053、RC054、RC055、RC058、RC060、RC061、RC062、RC064、RC065およびRC083。
- 化合物が、RC075、RC076、RC077、RC078、RC080、RC081およびRC082からなる群から選択される請求項1記載の使用。
- 化合物が、RC051およびRC059からなる群から選択される請求項1記載の使用。
- 化合物が、RC045、RC063、RC066、RC067、RC068、RC069、RC070、RC071、RC072、RC073、RC074およびRC079からなる群から選択される請求項1記載の使用。
- 化合物が、RC084、RC085およびRC086からなる群から選択される請求項1記載の使用。
- 化合物がレセプターメガリンおよび/またはレセプターキュビリンに結合可能である請求項1〜73のいずれかに記載の使用。
- 腎臓毒性が治療薬剤の副作用であって、該治療薬剤が以下から選択される請求項1〜74記載の使用:アルベカシン、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン/スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン、コトリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク/ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン/ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン/スルフィソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール/イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテト酸ジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、金チオリンゴ酸ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ1b、インターフェロンガンマ、インターロイキン3、インターロイキン4、インターロイキン6、イオベングアンI131、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブCD3、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンG、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー188、ポリミキシンB、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログルメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン/スルファドキシン、キナゴリド、キナプリル、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、ナトリウムセルロースリン酸塩、塩化ナトリウム、ナトリウムフルオライド、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメソキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス(zolimomabaritox)、ゾメピラク、ゾピクロン、アンチセンスRNA、PNA、siRNAまたはそれらの誘導体。
- 腎臓毒性が治療薬剤の副作用であって、該治療薬剤が以下から選択される請求項1〜75記載の使用:アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシンおよびブチカシン等のアミノグリコシド、シスプラチン、アムホテリシンB、イフォスファミド、ポリミキシンB、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリンおよびバルプロエート並びに治療抗体。
- 治療薬剤がアミノグリコシドである、請求項76記載の使用。
- スペーサーが共有結合である請求項78記載の化合物。
- スペーサーが、2〜12原子、例えば4〜10原子のC原子、好ましくは6〜8原子のC原子等からなる請求項78記載の化合物。
- 請求項1〜77のいずれかに記載の腎臓毒性の予防および/または治療のための医薬の製造のための、請求項78記載の化合物の使用。
- 請求項1〜73のいずれかに記載の化合物、および治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための治療薬剤を含有する複合医薬。
- 請求項1〜73のいずれかに記載の化合物およびそのための製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物。
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