RU2776995C2 - Виды комбинированной лекарственной терапии с использованием лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, для лечения костей и заболевания, связанного с костной тканью - Google Patents
Виды комбинированной лекарственной терапии с использованием лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, для лечения костей и заболевания, связанного с костной тканью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776995C2 RU2776995C2 RU2019120278A RU2019120278A RU2776995C2 RU 2776995 C2 RU2776995 C2 RU 2776995C2 RU 2019120278 A RU2019120278 A RU 2019120278A RU 2019120278 A RU2019120278 A RU 2019120278A RU 2776995 C2 RU2776995 C2 RU 2776995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bone
- administered
- gem
- docetaxel
- cancer
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 title claims abstract description 95
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 12
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 title 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 title 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 25
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 claims description 7
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 17
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 17
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 16
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 16
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 13
- 210000001178 Neural Stem Cells Anatomy 0.000 description 13
- 229940066799 Xofigo Drugs 0.000 description 13
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical group CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950006051 radium Ra 223 dichloride Drugs 0.000 description 13
- 229940015872 Ibandronate Drugs 0.000 description 12
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 12
- HUIKCRXUQCSUJS-ZLRZYOKSSA-N [1-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]-1-hydroxyethyl]phosphonic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HUIKCRXUQCSUJS-ZLRZYOKSSA-N 0.000 description 11
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 11
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 108060009519 araR Proteins 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L Radium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ra+2] RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 5
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 4
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 4
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 4
- 229940112871 Bisphosphonate drugs affecting bone structure and mineralization Drugs 0.000 description 3
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002185 docetaxel anhydrous group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- GQGVBSHMRYHBTF-UOWFLXDJSA-N 4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GQGVBSHMRYHBTF-UOWFLXDJSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 2
- 108091022031 Microtubules Proteins 0.000 description 2
- 210000004688 Microtubules Anatomy 0.000 description 2
- 102000028664 Microtubules Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 2
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 2
- 240000004718 Panda Species 0.000 description 2
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 2
- 208000003473 Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical group C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000637 radiosensitizating Effects 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic Effects 0.000 description 2
- 229910001630 radium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N (1R,5S,6S,7R,10S,14S,16S)-6,10-dihydroxy-5,7,9,9-tetramethyl-14-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-2-methyl-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCP(O)(O)=O HONKEGXLWUDTCF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- LNCCBHFAHILMCT-UHFFFAOYSA-N 2-N,4-N,6-N-triethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCNC1=NC(NCC)=NC(NCC)=N1 LNCCBHFAHILMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 1
- 210000002805 Bone Matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940097647 Casodex Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N Chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010043242 Denosumab Proteins 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N Dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 1
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N Epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N Epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@]2(C)CCC[C@@H]([C@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Etivex Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N Halichondrin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-JWNPXFETSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 101710027479 MAP2K1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006473 MAP2K1 Human genes 0.000 description 1
- 101700050767 MAP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100013127 MAP4 Human genes 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N Mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N N-[(7S)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 Nocodazole Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010061366 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 Tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 Vinblastine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960002110 Vincristine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N Vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 229940033942 Zoladex Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic Colchicine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 101700081248 byr1 Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930013357 epothilone A Natural products 0.000 description 1
- 229930013349 epothilone B Natural products 0.000 description 1
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7S)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000790 osteoblast Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical group C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-PSZSYXFXSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4OC(OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-PSZSYXFXSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу получения фиксированного неантагонистического молярного соотношения лекарственных средств в костном окружении и вокруг него в течение необходимых периодов времени, предусматривающему введение субъекту, имеющему костное заболевание, вызванное раком, или первичный рак костей, (i) фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, GEM-IB
в комбинации с (ii) доцетакселом. Изобретение обеспечивает получение неантагонистических концентраций двух лекарственных средств в костном окружении после введения комбинации указанных средств. 13 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[001] Предусмотрены композиции и способы получения фиксированных неантагонистических молярных соотношений лекарственных средств в костном окружении и вокруг него, в течение необходимых периодов времени, которые могут относиться к областям медицины, фармакологии и биохимии. Настоящее изобретение относится к применению средств, целенаправленно воздействующих на костную ткань, которые создают градиент концентрации лекарственного средства от максимального на поверхности минерального вещества костной ткани до минимального в сосудистом русле, используемых в комбинации с другими лекарственными средствами с целью обеспечения неантагонистических молярных соотношений в костном микроокружении. Это обеспечит лечение костной ткани и прилегающего костного окружения комбинациями лекарственных средств при соотношениях, которые, как известно, являются эффективными в мягких тканях, однако до настоящего изобретения было бы невозможно достичь таких необходимых соотношений в течение достаточного времени в костном окружении.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[002] Комбинации лекарственных средств представляли собой распространенный вид лечения для многих заболеваний, в том числе видов рака и инфекционных заболеваний. Количества каждого лекарственного средства в комбинации доз в типичном случае определяют эмпирически и наиболее часто получают в результате применения максимальной переносимой дозы лекарственного средства и затем повышения дозы второго лекарственного средства, пока не достигнуто ограничение, связанное с токсичностью; при этом, несмотря на то, что количества обоих лекарственных средств можно корректировать, результат основан главным образом на переносимости. При данном подходе можно не обнаружить оптимальных молярных соотношений лекарственных средств, а также не достичь продолжительность времени, в течение которого эти соотношения должны поддерживаться в целевых тканях пациентов и не способствовать избыточной токсичности. В настоящем изобретении предусмотрен новый подход для достижения молярных соотношений лекарственных средств в костной ткани и вокруг нее в течение продолжительных периодов времени, которые невозможно определить иным путем.
[003] Настоящее изобретении направлено на преодоление одной или нескольких проблем, описанных выше.
Краткое описание чертежей
[004] Фиг. 1. Задний план графика представляет собой масштабное представление костного микроокружения. Минеральное вещество костной ткани представлено рядом остеобластов (10 микрон/сторона), затем клетками костного мозга примерно одинакового размера, которые продолжаются наружу из минерального вещества костного ткани: метастатические раковые клетки представлены зеленым цветом и смоделированные при среднем расстоянии (~40 микрон), они, по-видимому, происходят из минерального вещества костной ткани, а медианное расстояние кровеносных сосудов от минерального вещества костной ткани составляет 90 микрон, и они представлены красным цветом с расположенными внутри эритроцитами для масштаба. На четырех графиках изображены последовательные градиенты лекарственных средств в четырех сценариях дозирования. Верхний левый график: цитарабин (araC) при внутривенном введении (IV) вводят с достижением концентрации 5-10 мкM в крови для эффективного лечения гематологических видов рака; моделируется экспоненциальный градиент первого порядка из кровеносного сосуда в костную ткань, кривая синего цвета, и показано, что промежуточные клетки не претерпевают воздействия эффективных концентраций araC, это включает в себя неспособность должным образом вводить дозу в раковые клетки, расположенные вблизи минерального вещества костной ткани, и облегает объяснение наблюдения того, что лекарственные средства для лечения рака неспособны останавливать рост метастазов в кости. Верхний правый график: градиент araC, достигаемый после введения конъюгата araC, целенаправленно воздействующего на костную ткань, способствовал накоплению конъюгата в минеральном веществе костной ткани, высвобождению araC и моделированию образующегося градиента концентраций, - кривая синего цвета. При данном сценарии локализованные в костной ткани раковые клетки претерпевают воздействие активного количества araC. Нижний левый график: показаны градиент araC, - кривая синего цвета, и градиент второго лекарственного средства для IV введения, - кривая красного цвета, а также показаны их возможные молярные соотношения между минеральным веществом костной ткани и кровеносными сосудами; в случае, если требуются неантагонистические молярные соотношения более 1:2 (0,5), эффективность не может быть достигнута. Нижний правый график: показаны градиент araC, - кривая синего цвета, после высвобождения из конъюгата лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, и градиент второго лекарственного средства для IV введения, - кривая красного цвета, а также показаны их возможные молярные соотношения между минеральным веществом костной ткани и кровеносными сосудами; в случае, если требуются неантагонистические молярные соотношения более 1:2 (0,5), можно заметить, что эффективные соотношения могут быть достигнуты при 1:1-4:1 (1-4-кратные).
[005] Фиг. 2. Представлены примеры конъюгатов лекарственных средств, целенаправленно воздействующих на костную ткань. MBC-11 исследовали в недавно завершенных клинических исследованиях I фазы у пациентов с CIBD. Оптимистические доклинические результаты в моделях множественной миеломы, а также заболевания костей, вызванного раком предстательной железы и молочной железы, привели к исходному включению в клинические исследования пациентов с любым видом первичного рака, который вызывал поражение костей. В общей сложности у 15 пациентов визуализировали 206 поражений костей (18F-FDG-PET/CT), и наблюдали, что 111 поражений имеют значительное снижение (>25%) авидности глюкозы; таким образом, в 53,8% поражений костей имело место значительно сниженная активность после лечения MBC-11. Это предоставляет экспериментальное доказательство концепции в отношении человека относительно MBC-11, который конкурирует с эффективностью, отмечаемой для пациентов с раком молочной железы, получавших Xofigo. GEM-IB, конъюгат 2 поколения MBC Pharma, целенаправленно воздействующий на костную ткань, исследовали in vivo в модели заболеванием костей, вызванного раком предстательной железы. Несмотря на то, что исследование не было разработано с целью определения конечной точки выживаемости, отмечали повышенную динамику выживаемости. Более того, после лечения были значительно снижены местастазы. В данном исследовании GEM-IB неожиданным образом был более активным по сравнению с конъюгатом GEM-этидронат (GEM-ET), MBC-11 и цитарабин-IB. Дозирование GEM- IB в дозе 6 мг/кг/сутки в течение пяти последовательных дней представляет собой MTD для данного режима дозирования; помимо этого, хорошо переносилось дозирование в понедельник, среду и пятницу в течение трех недель в дозе, которая была в два раза больше данной суточной дозы. Накопление в костной ткани может обусловливать токсичность выше MTD. Обеспечение достаточного времени для того, чтобы GEM высвобождался из костного ткани до следующей дозы снижает токсичность. В примере ниже представлено доклиническое экспериментальное доказательство концепции в случае GEM-IB.
[006] На Фиг. 3 показан положительный эффект GEM-IB в комбинации с доцетакселем в отношении уменьшения опухоли и преимущества в выживаемости в мышиной модели остеосаркомы. GEM-IB в комбинации с DTX характеризовался более высокой эффективностью. Объем опухоли оценивали в виде эллипсоида. Объем вычитали из объема нулевого дня с получением оценки «нормального» объема конечности. После 8-го дня с использованием ANOVA обнаружена статистически значимая разница между группами имитационного контроля и GEM-IB+DTX. Данные усредняли с учетом 8 мышей в каждой группе обработки. Планки погрешностей представляют SEM.
[007] На Фиг. 4 показан положительный эффект GEM-IB в комбинации с доцетакселем в отношении уменьшения опухоли и преимущества в выживаемости в мышиной модели остеосаркомы. GEM-IB в комбинации с DTX увеличивает время до умерщвления. Мышей умерщвляли, когда максимальный диаметр конечности, имеющей опухоль, составлял на 10 мм больше по сравнению с диаметром нормальной конечности. Мышей в группе имитационного контроля и GEM+IB умерщвляли, начиная с 24-го дня после начала обработки, в группе GEM-IB - начиная с 28-го дня, в группах GEM+DTX и GEM-IB+DTX - начиная с 30-го дня. Мышей, умерщвленных в связи со снижением массы тела, не указывали в качестве погибших в данной схеме, а указывали в день умерщвления в качестве пораженных клещами. ANOVA указывает на наличие статистической разницы при p = 0,0012, а множественные сравнения показывают значимую разницу между группой GEM-IB + DTX с имитационным контролем и группами GEM+DTX.
[008] На Фиг. 5 представлен прогноз активности раковых клеток после комбинированной обработки конъюгатом гемцитабин-ибандронат и Xofigo.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[009] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ лечения заболевания костей и заболевания, связанного с костной тканью, у субъекта, при этом указанный способ предусматривает введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей неантагонистическое молярное соотношение лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, и второго лекарственного средства. Указанный способ зависит от способности лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, в присутствии второго лекарственного средства, определять и поддерживать неантагонистическое соотношение в костном компартменте в течение периода времени, достаточного для обеспечения эффективности. Раскрытые способы также облегчают введение лекарственных средств при значительно более низкой интенсивности доз, при этом сохраняя терапевтическую пользу и одновременно снижая токсичность.
[0010] На Фиг. 1 показано сравнение дозирования костного микроокружения с помощью (i) стандартного способа, когда оба лекарственных средства вводят системно (правая сторона), и (ii) настоящего изобретения, когда одно лекарственное средство высвобождается из своего костного депо, в то время как второе вводят системно (левая сторона). В то время как показанные градиенты, представляют собой пространственное распределение концентраций лекарственных средств в одной временной точке, необходимо понимать, что способность поддерживать эффективные соотношения (в костном компартменте) в течение времени, достаточном для наблюдения положительного эффекта, можно регулировать и определять оптимально. Количество вводимого лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, можно регулировать с целью повышения или снижения лекарственного средства в депо в костной ткани. Кинетику высвобождения лекарственного средства из костной ткани можно регулировать на основании конъюгационной химической структуры, используемой в средстве, целенаправленно воздействующем на костную ткань. Второе системно вводимое средство можно вводить в виде инфузии в течение времени, обеспечивающем установление уровней устойчивого состояния в костном окружении. Вне зависимости от способности конъюгационной химической структуры влиять на кинетику высвобождения лекарственного средства из лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, понятно, что химическая стабильность связи, соединяющей лекарственное средство со средством, целенаправленно воздействующим на костную ткань (см., к примеру, Фиг. 2), может обусловливать скорость гидролиза и высвобождение лекарственного средства: к примеру, гидролиз связи на основе сложного фосфодиэфира будет на несколько порядков быстрее по величине, чем фосфонатной связи. Помимо химической стабильности связи, стерический объем лекарственного средства и средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, может воздействовать как на скорости химического, так и/или ферментативного гидролиза, влияя на кинетику высвобождения лекарственного средства.
[0011] На Фиг. 1 показано, что основной изобретения является способ получения соотношений лекарственных средств в пространстве между костной тканью и сосудистой системой. Иллюстративные соотношения, показанные в нижних панелях, четко указывают, что эти соотношения не могут быть достигнуты, если оба лекарственных средства диффундируют из крови в костную ткань. Контроль количества и скорости высвобождения лекарственного средства из поверхности костной ткани в сочетании с контролем количества и скорости поступления лекарственного средства из сосудистой системы способствует установления соотношения лекарственных средств, которые, как известно, являются эффективными в костном компартменте.
[0012] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ (получения фиксированных неантагонистических молярных соотношений лекарственных средств в костном окружении и вокруг него в течение необходимых периодов времени), в котором используют известные или опубликованные неантагонистические соотношения лекарственных средств, определенные экспериментально in vitro или in vivo или клинически, однако, которые, как известно, не являются эффективными в костной ткани или вокруг нее, с целью воспроизведения при известных соотношениях лекарственных средств в костном компартменте с помощью настоящего изобретения. К примеру, цитарабин в комбинации с даунорубицином был использован для лечения острого миелоидного лейкоза в течение более чем четырех десятилетий и остается основной терапии данного заболевания. Протоколы лечения разработаны для достижения концентрации обоих терапевтических средств в крови в микромолярном диапазоне. В то же время ни один из терапевтических средств не воздействует целенаправленно на костную ткань, и, таким образом, комбинация является неэффективной в лечении рака костей, поскольку необходимая концентрация не может быть достигнута без токсичности для пациента.
[0013] В данном документе раскрыты способы применения конъюгатов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, в комбинации со вторым терапевтическим средством в дозах, которые обеспечивают необходимые соотношения лекарственных средств в костном компартменте. В результате конъюгирования цитарабина с бисфосфонатным носителем, к примеру, цитарабин доставляется в костный компартмент, достигая терапевтически релевантной дозы в пораженной ткани. Дозу даунорубицина можно регулировать для достижения необходимой концентрации в лекарственном компартменте. Различные режимы дозирования большого количества терапевтических средств были клинически исследованы и дают представление о широком диапазоне соотношений лекарственных средств в качестве стандартных протоколов лечения, что при использовании с технологией целенаправленного воздействия на костную ткань, может быть транслировано в достижение терапевтически релевантной дозы в костном компартменте. Для специалистов в данной области техники широкий диапазон комбинированных химиотерапевтических средств, используемых в настоящее время клинически, может быть транслирован в лечение заболеваний костей с применением настоящего изобретения.
[0014] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, в котором используются неантагонистические соотношения лекарственных средств, которые могут быть легко определены специалистами в данной области техники с помощью способа Chou-Talalay для определения комбинаций лекарственных средств в условиях in vitro.
[0015] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, с помощью которого лечат указанного субъекта с заболеванием костей, вызванным раком, с использованием неантагонистического соотношения цитарабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань, и хлорида радия (223) (Xofigo™). Количество вводимого цитарабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от максимальной переносимой дозы (MTD), а количество вводимого хлорида радия (223) будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от его клинически назначаемой стандартной дозы. В соответствии с одним вариантом осуществления Xofigo будут вводить за 48 включительно до введения цитарабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань. В соответствии с другим вариантом осуществления оба средства будут вводиться совместно. В соответствии с другим вариантом осуществления радий будут вводить через 48 включительно после того, как введение цитарабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань, завершено.
[0016] В соответствии с одним вариантом осуществления с помощью данного способа происходит лечение указанного пациента с заболеванием костей, вызванным раком, неантагонистическим соотношением гемцитабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, и хлорида радия (223) (Xofigo). Количество вводимого гемцитабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от максимальной переносимой дозы (MTD), а количество хлорида радия (223) будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от его клинически назначаемой стандартной дозы. В соответствии с одним вариантом осуществления радий будут вводить за 48 включительно до введения гемцитабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань. В соответствии с другим вариантом осуществления оба средства будут вводиться совместно. В соответствии с другим вариантом осуществления Xofigo будут вводить через 48 включительно после того, как введение гемцитабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань, завершено.
[0017] В соответствии с одним вариантом осуществления с помощью данного способа происходит лечение указанного пациента с заболеванием костей, вызванным раком, неантагонистическим соотношением гемцитабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, и доцетаксела. Количество вводимого гемцитабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от MTD, а количество доцетаксела будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от его клинически назначаемой стандартной дозы. В соответствии с одним вариантом осуществления доцетаксел будут вводить за 48 включительно до введения гемцитабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань. В соответствии с другим вариантом осуществления оба средства будут вводиться совместно. В соответствии с другим вариантом осуществления доцетаксел будут вводить через 48 включительно после того, как введение гемцитабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань, завершено.
[0018] В соответствии с одним вариантом осуществления с помощью данного способа происходит лечение указанного пациента с заболеванием костей, вызванным раком, неантагонистическим соотношением цитарабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, и доцетаксела. Количество вводимого цитарабина, целенаправленно воздействующего на костную ткань, будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от максимальной переносимой дозы (MTD), а количество доцетаксела будет находиться в 0,1-1-кратном диапазоне от его клинически назначаемой стандартной дозы. В соответствии с одним вариантом осуществления доцетаксел будут вводить за 48 включительно до введения цитарабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань. В соответствии с другим вариантом осуществления оба средства будут вводиться совместно. В соответствии с другим вариантом осуществления доцетаксел будут вводить через 48 включительно после того, как введение цитарабина, целенаправленного воздействующего на костную ткань, завершено.
[0019] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, с помощью которого лечат указанного субъекта с остеомиелитом с использованием неантагонистического соотношения антибиотика, целенаправленного воздействующего на костную ткань, и второго свободного антибиотика.
[0020] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, с помощью которого лечат указанного субъекта с вирусной инфекцией в компартменте костного мозга с использованием неантагонистического соотношения антибиотика, целенаправленного воздействующего на костную ткань, и второго свободного антибиотика.
[0021] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, с помощью которого лечат указанного субъекта с болью в костях с использованием неантагонистического соотношения анальгетического анастетика, целенаправленного воздействующего на костную ткань, и второго свободного анальгетика или анастетика.
[0022] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрен способ, с помощью которого лечат указанного субъекта с ревматоидным артритом или воспалительным патологическим состоянием костной ткани с использованием неантагонистического соотношения противовоспалительного средства, целенаправленного воздействующего на костную ткань, и второго свободного противовоспалительного средства.
[0023] В соответствии с одним аспектом в данном документе предусмотрена композиция, которая содержит конъюгаты, целенаправленно воздействующие на костную ткань, заявленные в патентам с номерами: 6214812 и 6750340 и 6896871 and 7598246, в комбинации с любым из следующих лекарственных средств.
[0024] Классы соединений, которые могут быть использованы в качестве цитотоксических средств, включают в себя следующее: алкилирующие средства (в том числе без ограничения азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, соединения нитрозомочевины и триазена): урациловый иприт, хлормети, циклофосфамид (Цитоксан®), изофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозицин, дакарбазин и темозоломид; антиметаболиты (в том числе без ограничения антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы): метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин; природные продукты и их производные (к примеру, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины): винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ara-c, пакситаксел (паклитаксел коммерчески доступен в виде Таксола®), митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-c, 1-аспарагиниза, интерфероны (предпочтительно IFN-α), этопозид и тенипозид.
[0025] Другие цитотоксические средства, влияющие на пролиферацию, представляют собой навелбен, CPT-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
[0026] Средства, влияющие на микротрубочки, нарушают клеточный митоз и хорошо известны в связи с их цитотоксической активностью. Средства, влияние на микротрубочки, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя без ограничения аллоколхицин (NSC 406042), галихондрин B (NSC 609395), колхицин (NSC 757), производные колхицина (например, NSC 33410), доластатин 10 (NSC 376128), майтансин (NSC 153858), ризоксин (NSC 332598), паклитаксел (Таксол®, NSC 125973), производные Таксола® (например, производные (например, NSC 608832), тиоколхицин NSC 361792), тритилцистеин (NSC 83265), винбластина сульфат (NSC 49842), винкристина сульфат (NSC 67574), природные и синтетические эпотилоны, в том числе без ограничения эпотилон A, эпотилон B и дискодермолид (см., Service, (1996) Science, 274:2009) эстрамустин, нокодазол, MAP4 и т.д. Примеры таких средств также описаны в Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; и Panda (1996) J. Biol. Chem 271:29807-29812.
[0027] Также подходящими являются цитотоксические средства, такие как эпидофиллотоксин; антинеопластический фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гематопоэтические факторы роста.
[0028] Цитостатические средства, которые могут быть использованы, включают в себя без ограничения гормоны и стероиды (в том числе синтетические аналоги): 17-альфа-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместрон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестосторон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, золадекс.
[0029] Также предусмотрены другие цитотоксические средства представляют собой антиангиогенные средства, такие как ингибиторы матричной металлопротеиназы и другие ингибиторы VEGF, такие как антитела к VEGF и малые молекулы, такие как ZD6474 и SU6668. Также могут быть использованы антител к Her2 из Genetech. Подходящий ингибитор EGFR представляет собой EKB-569 (необратимый ингибитор). Также предусмотрены антитело С225 ImСlone, иммуноспецифическое в отношении EGFR, и ингибиторы src.
[0030] Также подходящим для применения в качестве цитостатического средства является Касодекс® (бикалутамид, Astra Zeneca), который делает андрогензависимые карциномы непролиферативными. Еще одним примером цитостатического средства является антиэстроген Тамоксифен.RTM, который ингибирует пролиферацию или рост эстрогензависимого рака молочной железы. Ингибиторы передачи сигналов клеточной пролиферации представляют собой цитостатические средства. Иллюстративные примеры включают в себя ингибиторы эпидермального фактора роста, ингибиторы Her-2, ингибиторы MEK-1-киназы, ингибиторы MAPK-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы Src-киназы и ингибиторы PDGF.
[0031] Также в данном документе предусмотрены конъюгаты с радиотерапевтическими соединениями, в том числе Радий 223.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0032] Было показано in vitro, что два лекарственные средства могут характеризоваться синергией при одном молярном соотношении, при этом при других соотношениях они являют аддитивными или даже антагонистическими (Mayer, L.D., et al., Mol. Cancer Ther. (2006) 5:1854-63; Chou, T-C., et al., Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27-55). Трансляция таких оптимальных условий, определяемых в клеточной культуре, животным, является проблематичной в связи с повышенной сложностью системы животных/млекопитающих. К примеру, фармакокинетические и фармакодинамические активности лекарственных средств могут значительно отличаться при использовании в отдельности или при присутствии в комбинации. Это создает проблему при попытке поддерживать синергическое молярное соотношение двух лекарственных средств в целевой ткани и поддерживать это соотношение в течение необходимого периода времени для достижения терапевтического положительного эффекта. В случаях, когда лекарственные средства характеризуются быстрым выведением, что является распространенным для лекарственных средств, применяемых для лечения рака, сложно достичь неантагонистическое молярное соотношение двух лекарственных средств в солидной опухоли, и даже еще сложнее поддерживать фиксированное молярное соотношение в течение времени, достаточного для достижения терапевтического положительного эффекта, поэтому, распространенной практикой является введение одного (или нескольких) лекарственных средств в виде длительной инфузии (например, в течение 24 часов) для поддержания установившегося воздействия на опухоль и затем введения второго лекарственного средства для достижения эффективного молярного соотношения двух лекарственных средств в опухоли. Последующую токсичность в случае данного подхода необходимо контролировать, данный аспект подчеркивает другой положительный эффект настоящего изобретения, а именно, снижение системного воздействия в результате концентрирования лекарственного средства в костной ткани и локализации комбинации лекарственных средств в костном компартменте и локальном очаге.
[0033] Заболевания костей, вызванные раком, представляют собой предполагаемые варианты применения настоящего изобретения, например, первичный рак костей, остеосаркома (OS), представляет собой критически релевантный пример. OS представляет собой наиболее распространенную злокачественную опухоль костей и представляет собой заболевание главным образом подростков и взрослых людей молодого возраста, часто возникающем в метафизах длинных костей. Она представляет собой очень редкое заболевание, частота которого составляет всего несколько сотен случаев в год в Соединенных Штатах Америки и по оценкам 20000 новых случаев в мире в год. Многокомпонентная неоадъювантная химиотерапия используется при OS для достижения высокого процента некроза опухоли (%TN) перед хирургическим вмешательством. Выраженные гистологический ответ (> 90%TN) ассоциируется с более длительным временем выживания. Высокий %TN in situ теоретически ассоциирован с повышенной выживаемостью, поскольку высокий %TN, по-видимому, является косвенным показателем ответа микрометастазов на стандартные противоопухолевые режимы. Помимо этого, некроз опухоли in situ, также теоретически оказывает иммуномодулирующий эффект, положительно влияющий на иммунный ответ хозяина в отношении опухоли. У детей такое лечение приводит к общей выживаемости ~80%, однако бессобытийная выживаемость является более низкой. Фактически 20% детей, которым поставлен диагноз OS, не выживут в течение 5 лет и до 50% включительно не выживут в течение 10 лет. У большинства будет иметь место значительная инвалидность, ассоциированная с заболеванием. Остеосаркома представляет собой высокометастатическое заболевание, и по оценкам до 80% пациентов имеют клинические или субклинические микрометастазы во время исходного диагноза. Пациенты, которые представляют симптомы метастазов, имеют неблагоприятный прогноз, при этом отдаленная выживаемость составляет менее 25%. Очевидно, имеется потребность в новых видах терапии, которые будут улучшать исходы пациентов с данным заболеванием, а также другие заболевания костей, вызванные раком, и патологии костной ткани. В данном документе предусмотрены подходы для достижения молярных соотношений лекарственных средств в костной ткани и вокруг нее в течение продолжительных периодов времени, которые невозможно определить иным путем, в качестве средств решения ряда этих проблем.
[0034] Способность лекарственных средств целенаправленно воздействовать на костную ткань обеспечивает средства для получения градиентов лекарственных средств из костной ткани в кровоток (как показано на Фиг. 1). Лекарственные средства, целенаправленно воздействующие на костную ткань, могут представлять собой биологически активное соединение с аффинностью в отношении любого компонента в костном компартменте или вокруг него, он включает в себя без ограничения минеральное вещество костной ткани, элементы костного матрикса, такие как коллаген, хондроитинсульфат и клетки, которые образуют костный мозг и окружающую костную ткань. Примеры средств, целенаправленно воздействующих на костную ткань, включают в себя без ограничения бисфосфонаты, конъюгаты бисфосфонат-лекарственное средство (такие как MBC-11, конъюгат гемцитабин-ибандронат, см. Фиг. 2), антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство, целенаправленно воздействующие на костную ткань (такие как антитела деносумаб и остеопротегерин (OPG)), конъюгаты лекарственных средств на основе полимеров и аминокислот (содержащие аспарагин и глутаминовую кислоту), а также производные тетрациклина. Конъюгаты лекарственных средств, целенаправленно воздействующих на костную ткань, характеризуются способностью высвобождать лекарственную нагрузку с поверхности костной ткани или локализованную в костной ткани мишень с известными или измеряемыми скоростями высвобождения и могут обеспечивать особые и временные градиенты лекарственного средства в костном компартменте. Если второе лекарственное средство вводят в присутствии установившегося градиента локализованного в костной ткани лекарственного средства, то возможно уникальное фиксированное неантагонистическое соотношение лекарственных средств в костном компартменте.
[0035] Таким образом, лекарственное средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, может создавать градиент лекарственного средства в костном компартменте, и второе лекарственное средство, которое может создавать градиент из кровотока в направлении поверхности костной ткани, являются критическими компонентами способа получения фиксированных неантагонистических молярных соотношений лекарственных средств в костном окружении и вокруг него в течение необходимых периодов времени. Этот способ требует введения фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, способное высвобождать лекарственную нагрузку из поверхности костной ткани, в дополнение ко второму терапевтическому средству, вводимому любыми другими способами, например, внутривенно, перорально или с помощью другого пути введения.
[0036] Неожиданный аспект способов настоящего изобретения обеспечивает перевод положительного эффекта клинически используемой комбинированной терапии с клинически известными соотношениями лекарственных средств для лечения заболевания мягких тканей с целью лечения заболевания, связанного с костной тканью, в костном компартменте.
[0037] К примеру, комбинация гемцитабина и доцетаксела может быть использована в данном документе в лечении остеосаркомы, предусматривающая введение фармацевтически эффективного количества конъюгата гемцитабин-ибандронат в комбинации с фармацевтически эффективным количеством доцетаксела пациенту, нуждающемуся в этом.
[0038] Способ получения фиксированных неантагонистических молярных соотношений лекарственных средств в костном окружении и вокруг него в течение необходимых периодов времени, как описано в данном документе, может быть применим для:
• заболевания, связанного с костной тканью, когда патология представляет собой заболевание костей, вызванное раком, или первичный рак костей,
• заболевания, связанного с костной тканью, такого как остеомиелит;
• заболевания, связанного с костной тканью, такого как вирусная репликация в костном мозге;
• боли в костях;
• ревматоидного артрита или воспаления в костной ткани или вокруг нее; или
• болезни обмена веществ, поражающей костную ткань.
[0039] Способ может быть применим, если воздействие на костное окружение с помощью комбинации лекарственных средств, ранее не используемое клинически, является желательным вследствие убедительных данных в исследованиях на клетках или исследованиях на животных, или в вследствие механизма лекарственных средств в комбинации, имеющей убедительные аддитивные или синергические эффекты (например, радиосенсибилизация).
[0040] Кинетика высвобождения лекарственного средства из костной ткани будет направлять некоторые средства, целенаправленно воздействующие на костную ткань, подлежащие использованию, в то время как второе терапевтическое средство вводят до введения терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, к примеру, за 48 часов включительно до введения терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань. Подобным образом может быть установлена необходимая молярность лекарственного средства, целенаправленно не воздействующего на костную ткань, в костном компартменте, или с целью обеспечения выведения в определенном временном масштабе таким образом, что последующее высвобождение лекарственного средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, оптимизирует терапевтический положительный эффект.
[0041] В соответствии с другими аспектами второе терапевтическое средство можно вводить после терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, к примеру, через 48 часов включительно после терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань.
[0042] В соответствии с еще одними вариантами осуществления или с другими комбинациями лекарственных средств второе терапевтическое средство будут вводить во время введения терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань.
[0043] Положительные эффекты MBC-11 в качестве монотерапевтического средства в лечении заболевания костей, вызванного раком, были установлены в животных моделях и клинически. Дополнительный положительный клинический эффект достигается, если терапевтическое средство, целенаправленное воздействующее на костную ткань, представляет собой MBC-11, а второе терапевтическое средство представляет собой доцетаксел.
[0044] Помимо этого, возможность MBC-11 высвобождать цитарабин в костной ткани таким образом, что он радиосенсибилизирует радиотерапевтические лекарственные средства, будет эффективной для пациентов, если терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, представляет собой MBC-11, а второе терапевтическое средство представляет собой Xofigo.
[0045] Установленная в настоящее время клинически MTD MBC-11 указывает на то, что должен быть применен способ, в котором MBC-11 вводят в дозе 5 мг/кг/сутки или ниже посредством 2-часовой инфузии в течение 5 последовательных дней включительно, а Xofigo вводят при его стандартном или более низком режиме дозирования.
[0046] Известно, что гемцитибин является эффективным сенсибилизатором доцетаксела, часто более эффективным, чем цитарабин, и способным самопотенциировать свою собственную активность в дополнение к сенсибилизации. Таким образом, в данном документе предусмотрено, что способ является пригодным, если терапевтическое средство, целенаправленное воздействующее на костную ткань, представляет собой конъюгат гемцитабин-ибандронат, а второе терапевтическое средство представляет собой доцетаксел.
[0047] Известно, что гемцитибин является эффективным радиосенсибилизатором, часто более эффективным, чем цитарабин, и способным самопотенциировать свою собственную активность в дополнение к радиосенсибилизации. Таким образом, способ, в котором терапевтическое средство, целенаправленное воздействующее на костную ткань, представляет собой конъюгат гемцитабин-ибандронат, а второе терапевтическое средство представляет собой Xofigo, является клинически эффективным.
[0048] MTD конъюгата гемцитабин-ибандронат является более низкой, чем таковая MBC-1. Таким образом, конъюгат гемцитабин-ибандронат можно вводить в дозе 5 мг/кг/сутки или ниже посредством 2-часовой инфузии в течение 5 последовательных дней включительно, а Xofigo вводят при его стандартном или более низком режиме дозирования.
[0049] Следующие экспериментальные результаты и примеры возможного использования представлены в иллюстративных целях и не предполагают ограничивать объем настоящего изобретения.
Примеры
[0050] Следующие примеры возможного использования представлены только для иллюстративных целей и не предполагают ограничивать объем настоящего изобретения.
Пример 1
[0051] Целью следующих исследований была оценка эффективности конъюгата гемцитабин-ибандронат (GEM-IB). GEM-IB исследовали как в отдельности, так и в комбинации с доцетакселом (DTX), и сравнивали с эквимолярными количествами отдельных свободных соединений (GEM, DTX и IB). Цели заключались в первоначальном исследовании диапазона доз GEM и DTX с целью определения оптимальных условий исследования с использованием мышиной модели остеосаркомы (OS). Затем анализировали опухолевую нагрузки и костную морфологию у мышей, обработанных либо конъюгатом, либо свободными соединениями.
[0052] Диапазон дозирования комбинации GEM и GEM/DTX: было обнаружено, что GEM и DTX в комбинации характеризуются синергической активностью. Это определяли в культуре с использованием клеточной линии OS человека, 143B-luc (клетки 143B трансфицировали с целью экспрессии люциферазы (luc) для применения в мышиной модельной системе). При обработке этих клеток в культуре комбинация лекарственных средств характеризовалась более низкими значениями IC50, чем отдельных лекарственных средств; DTX IC50 = 72 нМ, GEM IC50 = 9 нM; в присутствии 1 нM GEM IC50 DTX снижалась в 600 раз до 0,12 нM. Анализ Блисса свидетельствовал о том, что эти два лекарственных средства были синергическими при дозах DTX, находящихся в диапазоне от 10 пM до 1 мM, с дозами GEM от 0,5 или 1 нM. Это обеспечивало большой диапазон соотношений лекарственных средств для целенаправленного воздействия на костное микроокружение.
[0053] Клетки 143B-luc затем имплантировали в голых мышей посредством интраорбитальной инъекции, получая ортотопическую модель OS. Наличие и рост опухолей подтверждали с помощью визуализации in vivo (Xenogen). Затем мышей (N = 8/группа обработки) обрабатывали 60 мг/кг GEM два раза в неделю и 15 мг/кг DTX один раз в неделю, в отдельности или в комбинации (15 мг/кг DTX с 20, 40 или 60 мг/кг GEM) и отслеживали в отношении снижения массы и опухолевого роста. Мыши во всех группах обработки, помимо максимальной дозы при комбинации, не проявляли какого-либо снижения массы тела, указывая на переносимость обработки и комбинации лекарственных средств. Размер опухоли отслеживали с помощью измерения максимального диаметра конечности, имеющей опухоль (люминесценция не коррелировала с размером опухоли в данной модели и ее использовали только для нормализации групп животных, когда начинали противоопухолевое лечение). Три группы комбинации характеризовались даже более сниженным опухолевым ростом, при этом максимальная обработка при комбинации характеризовалась минимальным опухолевым ростом. Примечательно, что в группе с использованием 60 мг/кг GEM в отдельности имел место аналогичный опухолевый рост по сравнению с группой с использованием 20 мг/кг GEM с 15 мг/кг DTX, свидетельствуя о том, что добавление DTX обеспечивало более низкую дозу GEM, которая характеризовалась аналогичным снижением размера опухоли.
[0054] Эффективность GEM-IB (показано на Фиг. 2): GEM-IB, конъюгат второго поколения, предположительно направляет GEM в костную ткань и, таким образом, повышает эффективность против OS в отдельности и в комбинации с DTX. Помимо этого, показано, что сами бисфосфонаты, оказывают противоопухолевые эффекты, дополнительно способствуя другому механизму действия к таковым GEM и DTX. Затем GEM-IB использовали в мышиной модели OS в отдельности и в комбинации с DTX.
[0055] Переносимость в случае IB и GEM-IB исследовали в мышиной модельной системе. Обработка IB в дозе 12 мг/кг два раза в неделю вызывало лишь незначительное снижение массы тела, а обработка GEM-IB в дозе 14 мг/кг два раза в неделю характеризовалась аналогичными результатами. Для обеспечения нормального состояния мышей в течение более длительного исследования дозы снижали до 6 мг/кг IB и эквимолярных доз GEM-IB (14 мг/кг) и GEM (6 мг/кг) с 15 мг/кг DTX. Мышам имплантировали клетки 143B-luc посредством интраорбитальной инъекции и обработку начинали через 4 дня поле имплантации. Через 22 после начала обработки осуществляли in vivo MicroCT, подтверждающую эффекты сохранности костей в случае использования GEM-IB и/или IB с наблюдением высокой плотности объема костей и числа трабекул у мышей, получавших IB в отдельности или GEM-IB.
[0056] Некоъюгированный GEM в комбинации с DTX или IB характеризовался лишь незначительным снижением в отношении опухолевого роста; предположительно вследствие 10-кратного снижения GEM по сравнению с наиболее эффективной комбинацией, отмеченной выше. Конъюгат GEM-IB при 14 мг/кг характеризовался аналогичным снижением по сравнению со свободными средствами. Максимальное снижение опухолевого роста наблюдали в случае GEM-IB в комбинации с DTX (Фиг. 3). Таким образом, конъюгат ибандроната (IB) и GEM (гемцитабин-ибандронат, GEM-IB из Фиг. 2) являлся эффективным в качестве монотерапевтического средства и характеризовался дополнительным положительным эффектом в комбинации с DTX в мышиной модельной системе OS. Эквивалентную эффективность показывали в случае постоянной дозы DTX, в то время как GEM-IB вводили в 1/10 от молярной дозы свободного GEM. Данная инновационная терапия может быть предусмотрены для пациентов с OS в композициях, комбинациях и способах, предусмотренных в данном документе.
[0057] Это подтверждалось как одним лишь измерением максимального диаметра опухоли (данные не показаны), так и оценкой объема опухоли (Фиг. 3). Примечательно, что комбинация, целенаправленно воздействующая на костную ткань, не уступала эффективности, наблюдаемой в случае свободных средств, несмотря на то, что молярный эквивалент фрагмента GEM снижали в 10 раз по сравнению с конъюгатом.
[0058] Анализ выживаемости Каплана-Мейера мышей до умерщвления вследствие большой размера опухоли дополнительно продемонстрировал повышенную выживаемость в случае использования комбинации GEM-IB и DTX (Фиг. 4). Значительное снижение опухолевого роста, проявляемое конъюгатом GEM-IB, в комбинации с DTX, демонстрировало повышенную эффективность целевого химиотерапевтического средства и синергическое действие с DTX.
Выводы
[0059] Данные результаты показали перспективные противоопухолевые и связанные с сохранением костной ткани эффекты in vivo целевой обработки GEM-IB в комбинации с DTX, согласующиеся с синергией GEM и DTX, наблюдаемой in vitro. Мышиная модель OS обеспечивала систему исследования лекарственных средств в случае опухолей в ортотопическом положении и способность подтверждать опухоли с помощью визуализации in vivo.
[0060] Обработка мышей IB в отдельности или в конъюгате GEM-IB характеризовалась возможной нефротоксичностью при более высоких уровнях, однако хорошо переносилась при более низких дозах. Затем мышей обрабатывали GEM-IB, GEM-IB с DTX или отдельными средствами GEM, DTX или IB. Мыши, обработанные GEM-IB + DTX, характеризовались максимальным снижением опухолевого роста. Это было показано, как при измерении опухоли, так и по повышению времени выживания до необходимого умерщвления. Исследования эффективности у мышей продемонстрировали снижение опухолевого роста при введении конъюгата гемцитабина с ибандронатом, как показано на Фиг. 2, в дозах, находящихся в диапазоне в >100 раз больше (0,1-14 мг/кг) при введении с доцетакселем при 15 мг/кг. Исследования на клетках продемонстрировали, что данная комбинация обеспечивала активности, связанные с уничтожением раковых клеток остеосаркомы, с доцетакселом, находящиеся в диапазоне в 10000 раз больше (0,01-1000 микромоль), если гемцитабин присутствовал в концентрации 0,5-1 нM. В совокупности эти исследования указывали на способность получать эффективные соотношения лекарственных средств в костном компартменте, что является более эффективным, чем эффективность, возможная в случае отсутствия целенаправленного воздействия на костную ткань. Данные свидетельствовали, что дозирование GEM-IB в более 100-кратном диапазоне обеспечивало положительный эффект в присутствии доцетаксела. Данные на основе исследования клеток остеосаркомы свидетельствовали о том, что диапазон доз доцетаксела может охватывать очень широкий диапазон порядка 10000. Таким образом, обобщение данных, полученных при исследовании клеток и мышей, с целью лечения млекопитающего с остеосаркомой предусматривает дозирование GEM-IB в диапазоне 0,02-14 мг/кг с доцетакселом, вводимом в дозе 1,5 микрограмм/кг-15 миллиграмм/кг).
Пример 2
[0061] Примером возможного использования in vivo является демонстрация неантагонистической эффективности Xofigo в комбинации с Gem-Iband (конъюгат гемцитабин-ибандронат) в модели ксенотрансплантации остеосаркомы (OS) у мыши. Данный пример прогнозировали на основании отчетов о способности гемцитабина радиосенсибилизровать клетки. См. Фиг. 5.
[0062] У мышей, которым ортотопически вводили клетки KRIB, будут развиваться радиографические доказательства литических/бластных поражений вследствие OS и макроскопические метастазы в легких в течение 4 недель после ортотопической инъекции (Berlin, O., et al., Cancer Research (1993) 53, 4890-4895). Клетки KRIB стабильно трансфицировали, способствуя конститутивной экспрессии люциферазы; 2 x 104 клеток в 10 мкл будут вводить в медуллярную полость большеберцовой кости 6-8-недельным самцам бестимусных мышей. Следующие обработки начнут через 7 дней после инокуляции и продолжат в течение 5 недель:
• 20 мг/кг гемцитабина два раза в неделю.
• SOC Xofigo один раз в месяц.
• Gem-Iband в молярном эквиваленте 20 мг/кг гемцитабина два раза в неделю.
• 20 мг/кг гемцитабина два раза в неделю в дополнение к Xofigo один раз в месяц.
• Gem-Iband в молярном эквиваленте 20 мг/кг гемцитабина два раза в неделю в дополнение к Xofigo один раз в месяц.
• Обработка имитационным контролем.
Claims (16)
1. Способ получения фиксированного неантагонистического молярного соотношения лекарственных средств в костном окружении и вокруг него в течение необходимых периодов времени, предусматривающий введение субъекту, имеющему костное заболевание, вызванное раком, или первичный рак костей, (i) фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, GEM-IB
в комбинации с (ii) доцетакселом.
2. Способ по п. 1, где терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, и доцетаксел вводят в клинически известном соотношении.
3. Способ по п. 1, где GEM-IB вводят в дозе, находящейся в диапазоне от 0,02 до 14 мг/кг, а доцетаксел вводят в дозе, находящейся в диапазоне от 1,5 мкг/кг до 15 мг/кг.
4. Способ по п. 1, где субъект имеет костное заболевание, вызванное раком.
5. Способ по п. 1, где субъект имеет первичный рак костей.
6. Способ по п. 1, где первичный рак костей представляет собой остеосаркому.
7. Способ по п. 1, где у субъекта возникает боль в костях, вызванная раком.
8. Способ по п. 1, где молярное соотношение получают из исследований на клетках или на животных или получают исходя из известной аддитивной или синергической активности этих двух терапевтических средств.
9. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят за 48 часов включительно перед введением терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань.
10. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят через 48 часов включительно после терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань.
11. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят во время введения терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань.
12. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят в количестве от 1/100 до его стандартной дозы включительно, в то время как введение терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, происходит в его стандартной дозе.
13. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят в его стандартной дозе, в то время как введение терапевтического средства, целенаправленно воздействующего на костную ткань, происходит в количестве от 1/100 до его стандартной дозы включительно.
14. Способ по п. 1 или 8, где доцетаксел вводят в количестве от 1/100 до его стандартной дозы включительно, в то время как терапевтическое средство, целенаправленно воздействующее на костную ткань, вводят в количестве от 1/100 до его стандартной дозы включительно.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762442806P | 2017-01-05 | 2017-01-05 | |
| US62/442,806 | 2017-01-05 | ||
| PCT/US2018/012693 WO2018129399A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-01-05 | Drug combination treatments using bone-targeting therapeutics for bone and bone-related disease |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019120278A RU2019120278A (ru) | 2021-02-06 |
| RU2019120278A3 RU2019120278A3 (ru) | 2021-03-11 |
| RU2776995C2 true RU2776995C2 (ru) | 2022-07-29 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LEU K.M. et al. Laboratory and clinical evidence of synergistic cytotoxicity of sequential treatment with gemcitabine followed by docetaxel in the treatment of sarcoma // J Clin Oncol. 2004. Vol. 22(9). P. 1706-1712. COLE L.E. et al. Targeted delivery to bone and mineral deposits using bisphosphonate ligands // Adv Drug Deliv Rev. 2016. Vol. 1, No. 99(Pt A). P. 12-27. PALMERINI E. et al. Gemcitabine and docetaxel in relapsed and unresectable high-grade osteosarcoma and spindle cell sarcoma of bone // BMC Cancer. 2016. Vol. 16. P. 280. REINHOLZ M.M. et al. A promising approach for treatment of tumor-induced bone diseases: utilizing bisphosphonate derivatives of nucleoside antimetabolites // Bone. 2010. Vol. 47(1). P. 12-22. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision, Version: 2016. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с.. BULUSU K.C. et al. Modelling of compound com * |
| MAGNETTO S. et al. Additive antitumor activities of taxoids in combination with the bisphosphonate ibandronate against invasion and adhesion of human breast carcinoma cells to bone // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 83. P. 263-269. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| Fazil et al. | Bisphosphonates: therapeutics potential and recent advances in drug delivery | |
| US8168232B2 (en) | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics in cancer treatment | |
| BR112015010063B1 (pt) | Uso de uma composição compreendendo colchicina, um sal de colchicina ou combinação desses | |
| KR20140098216A (ko) | 암 치료를 위한 할로피루베이트의 효과적이고 안전한 투여 방법 및 이를 위한 조성물 | |
| JP5642892B2 (ja) | 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤 | |
| JP2016528217A (ja) | 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療 | |
| US20220323474A1 (en) | Drug combination treatments using bone-targeting therapeutics for bone and bone-related disease | |
| JP2009292837A (ja) | より効能が大きく副作用の少ない癌治療方法 | |
| RU2776995C2 (ru) | Виды комбинированной лекарственной терапии с использованием лекарственных препаратов, целенаправленно воздействующих на костную ткань, для лечения костей и заболевания, связанного с костной тканью | |
| JP2012520319A (ja) | 膵臓癌の治療 | |
| Dodd et al. | Phase II trial of pyrazoloacridine as second-line therapy for patients with unresectable or metastatic transitional cell carcinoma | |
| EP4027996A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| WO2021048419A1 (en) | Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| TW202045155A (zh) | 用於治療癌症之組合療法 | |
| WO2016014390A1 (en) | Compositions and methods for mek inhibitor combination therapy in the treatment of cancer | |
| RU2314807C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии | |
| US20080064665A1 (en) | Combination approaches to cancer treatment | |
| JP2006525965A (ja) | 骨局在化放射性薬物及びチューブリン相互作用化合物の組合せ放射線療法 | |
| Pazdur et al. | Phase II trial of edatrexate in patients with advanced hepatocellular carcinoma | |
| TW202114717A (zh) | 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑 | |
| TW201400113A (zh) | 用於治療腦轉移之與全腦放射治療併用之維利帕尼(veliparib) | |
| JP2005507410A (ja) | Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ競合的阻害剤とチロホスチンアナログとの組合せ剤 | |
| JP2010507628A (ja) | 骨ガンの処置又は予防のためのｍｔｋｉ１の使用 | |
| NZ615005B2 (en) | Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme |