ES2650810T3 - Isósteros de Scriptaid y su uso en terapia - Google Patents

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ES2650810T3 ES10703334.2T ES10703334T ES2650810T3 ES 2650810 T3 ES2650810 T3 ES 2650810T3 ES 10703334 T ES10703334 T ES 10703334T ES 2650810 T3 ES2650810 T3 ES 2650810T3
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Stephen Joseph Shuttleworth
Cyrille Davy Tomassi
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Karus Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde: ... es un enlace sencillo y X es N; y en donde: n es 3 a 10; R es H o QR1; cada R/ se selecciona independientemente de H y QR1; cada Q se selecciona independientemente de un enlace, CO, NH, S, SO, SO2 o O; cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, acilo, cicloalquilo C1-C10, halógeno, alquilarilo C1-C10 o heterocicloalquilo C1-C10; L es un heteroarilo que contiene nitrógeno independientemente seleccionado de piridilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo benzofusionado, o quinazolinilo; y W es -CONHOH; cada arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo, y tales grupos incluyendo un heteroátomo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como agentes natimicrobianos, por ejemplo, agentes antibacterianos. Por lo tanto, la invención también proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana. Los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos antiinfecciosos frente a infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. Ejemplo de infecciones incluyen infecciones parasitarias por protozoo (incluyendo Plasmodium, Cryptosporidium parvum, Toxoplasma gondii, Sarcocystis neurona y Eimeri sp.).
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la proliferación celular indeseable o descontrolada, preferiblemente para el tratamiento de tumores benignos/hiperplasias y tumores malignos, más preferiblemente para el tratamiento de tumores malignos y lo más preferiblemente para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, mesotelioma, linfoma de linfocito T.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se usan para aliviar cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica, una afección inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía, una talasemia, un enfermedad de célula falciforme, un trastorno de SNC, una enfermedad autoinmune, rechazo de trasplante de órgano, diabetes, osteoporosis, SMD, hiperplasia prostática benigna, leucoplasia oral, un trastorno metabólico genéticamente relacionado, una infección, Rubens-Taybi, síndrome de X frágil, o deficiencia de alfa-1 antitripsina, o para acelerar la curación de la herida, para proteger folículos pilosos o como inmunosupresor.
Generalmente, dicha afección inflamatoria es una afección inflamatoria de la piel (por ejemplo, psoriasis, acné y eczema), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide (AR), enfermedad intestinal inflamatoria (EII), enfermedad de Crohn o colitis.
Generalmente, dicho cáncer es leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, mesotelioma o linfoma de linfocito T.
Generalmente, dicha enfermedad cardiovascular es hipertensión, infarto de miocardio (IM), enfermedad cardiaca isquémica (ECI) (reperfusión), angina de pecho, arritmia, hipercolestremia, hiperlipidemia, aterosclerosis, apoplejía, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía primaria y secundaria es decir dilatada (congestiva), cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad vascular periférica, taquicardia, presión sanguínea alta o trombosis.
Generalmente, dicho trastorno metabólico genéticamente relacionado es fibrosis quística (FC), trastorno biogénesis peroxisoma o adrenoleucodistrofia.
Generalmente, los compuestos de la invención se usan como inmunosupresor después del trasplante de órgano.
Generalmente, dicha infección es una infección vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria, en particular, una infección por S. aureus, P. acne, Candida o Aspergillus.
Generalmente, dicho trastorno de SNC es enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple
o esclerosis lateral amiotrófica.
En esta realización, los compuestos de la invención se pueden usar para aliviar cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica, una afección inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía, una talasemia, una enfermedad de célula falciforme, un trastorno de SNC, una enfermedad autoinmune, diabetes u osteoporosis, o se usa como inmunosupresor.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para aliviar leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, mesotelioma, linfoma de linfocito T, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica o una afección inflamatoria de piel, en particular, psoriasis, acné o eczema.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de animales, preferiblemente en el tratamiento de mamíferos y más preferiblemente en el tratamiento de seres humanos.
Los compuestos de la invención se pueden usar, cuando sea apropiado, profilácticamente para reducir la incidencia de tales afecciones.
En el uso, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente. Una dosis típica es de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, según la actividad del compuesto específico, la edad, peso y condiciones del sujeto a tratar, el tipo y la gravedad de la enfermedad y la frecuencia y la vía de administración.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para la actividad inhibidora de HDAC por cualquier ensayo adecuado, por ejemplo, el ensayo descrito en el documento WO2008/062201. Por este ensayo, los compuestos de los Ejemplos cada uno tienen valores de IC50 de por debajo de 1 M.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1: N-Hidroxi-7,7-di(piridin-2-il)hept-6-enamida (comparativo)
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IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 0,95 µM IC50, HDAC1 = 0,158 µM IC50, HDAC6 = 0,068 µM IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 0,6 µM
Ejemplo 2: 6-(Dipiridin-2-ilamino)-N-hidroxihexanamida
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10 IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 2,49 µM IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 2,34 µM Ejemplo 3: 7-(Dipiridin-2-ilamino)-N-hidroxiheptanamida
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IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 0,245 µM
15 IC50, HDAC1 = 0,458 µM IC50, HDAC2 = 1,54 µM IC50, HDAC3 = 0,710 µM IC50, HDAC4 = 0,307 µM IC50, HDAC5 = 0,458 µM
20 IC50, HDAC6 = 0,009 µM IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 0,466 µM IC50, inhibición de TNFα (PBMC humanas estimuladas por LPS) = 0,1 µM Ejemplo 4: N-Hidroxi-7-(piridin-2-il(quinolin-2-il)amino)heptanamida
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IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 0,778 µM IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 0,448 µM
Ejemplo 8: N-Hidroxi-7-((4-fenilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida
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IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 0,493 µM IC50, HDAC1 = 0,116 µM IC50, HDAC6 = 0,019 µM IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 1,05 µM
10 Ejemplo 9: N-Hidroxi-7-((5-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida
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IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 0,337 µM
IC50, HDAC1 = 0,453 µM
IC50, HDAC2 = 1,137 µM 15 IC50, HDAC6 = 0,031 µM
IC50, HDAC9 = 0,759 µM
IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 0,697 µM
Ejemplo 10: 7-((5-(Benciloxi)piridin-2-il)(piridin-2-il)amino)-N-hidroxiheptanamida
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20 IC50, HDAC total (Extractos Nucleares de HeLa) = 1,07 µM
IC50, HDAC1 = 0,182 µM
IC50, HDAC6 = 0,057 µM
IC50, Inhibición de Proliferación de Célula de Tumor de Mama MCF7 = 0,285 µM
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Metil éster de ácido 6-(di-piridin-2-il-amino)-hexanoico (II)
Se añadió NaH (112 mg, 2,92 mmol) a di-piridin-2-il-amina (500 mg, 2,92 mmol) en DMF (10 ml) en TA. Después de 10 min, se añadieron KI (485 mg, 2,92 mmol) y 6-bromohexanoato de etilo, I (0,464 ml, 2,92 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 21 h. A continuación, se añadieron salmuera (200 ml) y EtOAc (200 ml), se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (100:0,5 a 100:1) como eluyente para proporcionar II como un aceite incoloro (206 mg, 24 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,35 (dd, J=2,5, 1,8Hz, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,07 (d, J=9,2, 2H), 6,86 (dd, J=6,4, 5,6Hz, 2H), 4,15-4,21 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,29 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,61-1,77 (m, 4H), 1,34-1,45 (m, 2H). PM: 299,37. LCMS (ES): encontrado 300,3 [MH]+, 322,3 [MNa]+.
Ácido 6-(di-piridin-2-il-amino)-hexanoico (III)
Se añadió LiOH (12 mg, 0,50 mmol) en agua (0,3 ml) a II (33 mg, 0,11 mmol) en THF (0,8 ml) a TA. Después de 2 h, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2N y, a continuación, se vertió sobre salmuera (5 ml), y se añadió EtOAc (5 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x2 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y, a continuación, se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (100:1 a 100:4) como eluyente para proporcionar III como un aceite incoloro (18,1 mg, 58 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,37 (ddd, J=5,0, 2,0, 0,7Hz, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4, 2H), 6,88 (ddd, J=7,2, 5,1, 0,8Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,42 (quin, J=7,7Hz, 2H). PM: 285,34. LCMS (ES): encontrado 286,3 [MH]+, 284,3 [MH]-.
Hidroxiamida de ácido 6-(di-piridin-2-il-amino)-hexanoico (IV)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 0,3 ml) a II (32 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,3 ml) y THF (0,3 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h. Se añadieron salmuera (3 ml) y EtOAc (3 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x3 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, a continuación, se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (100:3 a 100:10) para proporcionar IV como un aceite incoloro (9,6 mg, 30 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,37 (d, J=3,3Hz, 2H), 7,58 (t, J=7,5Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,90-6,97 (m, 2H), 4,15 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,61-1,78 (m, 4H), 1,34-1,45 (m, 2H). PM: 300,36. LCMS (ES): encontrado 301,2 [MH]+, 323,1 [MNa]+.
Ejemplo 3: 7-(Dipiridin-2-ilamino)-N-hidroxiheptanamida
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(4-Metil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina (I)
2-Bromo-4-metilpiridina (0,195 ml, 1,74 mmol), 2-aminopiridina (180 mg, 1,91 mmol), terc-butóxido de potasio (293 mg, 2,61 mmol), (±)-BINAP (4,3 mg, 6,96 mmol) y Pd2(dba)3 (4 mg, 4,35 mmol) se agitaron en tolueno (2,5 ml) a 90 ºC bajo Ar(g). Después de 17 h de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (2,5 ml) y se añadió sílice. El disolvente se separó bajo presión reducida y el material cargado seco resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:1 a 100:2) para proporcionar I como un sólido amarillo (249 mg, 77 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,27 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,12 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,85 (t, J=6,3Hz, 1H), 6,70 (d, J=5,5Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), PM: 185,23. LCMS (ES): encontrado 186,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-[(4-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (II)
Se añadió NaH (53 mg, 1,34 mmol) a I (249 mg, 1,34 mmol) en DMF (5 ml) a TA. Después de 10 min, se añadieron KI (335 mg, 2,02 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (0,40 ml, 2,02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 22 h. Se añadieron Na2S2O3 0,1 M acuoso (50 ml) y EtOAc (50 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 75:25) para proporcionar II como un aceite incoloro (101 mg, 22 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,33 (dd, J=1,8, 4,8Hz, 1H), 8,21 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (dd, J=5,0, 7,0Hz, 1H), 6,71 (d, J=5,0Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 4H), 2,31-2,23 (m, 5H), 1,69 (quin, J=7,3Hz, 2H), 1,60 (quin, J=7,3Hz, 2H), 1,41-1,29 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,0Hz, 3H). PM: 341,25. LCMS (ES): encontrado 342,2 [MH]+.
N-Hidroxi-7-((4-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a II (101 mg, 0,3 mmol) en MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x5 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:3 a 100:7) para proporcionar III como un aceite incoloro (46 mg, 47 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,31 (dd, J=1,5, 5,0Hz, 1H), 8,20 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,83 (dd, J=5,0, 7,0Hz, 1H), 6,72 (d, J=4,5Hz, 1H), 4,09 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 4H), 1,38-1,23 (m, 4H). PM: 328,41. LCMS (ES): encontrado 329,2 [MH]+.
Ejemplo 8: N-Hidroxi-7-((4-fenilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida
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(4-Fenil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina (I)
2-Bromo-4-fenilpiridina (280 mg, 1,19 mmol), 2-aminopiridina (124 mg, 1,31 mmol), terc-butóxido de potasio (201 mg, 1,79 mmol), (±)-BINAP (3 mg, 0,05 mmol) y Pd2(dba)3 (2,7 mg, 0,03 mmol) se agitaron en tolueno (2,5 ml) a 90 ºC bajo Ar(g). Después de 17 h de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (2,5 ml) y se añadió sílice. El disolvente se separó bajo presión reducida y el material cargado seco resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:2), para proporcionar I como un sólido amarillo (183 mg, 62 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,29 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,91-7,78 (m, 1H), 7,72-7,58 (m, 4H), 7,54-7,39 (m, 3H), 7,12 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H). PM: 247,29. LCMS (ES): encontrado 248,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-[(4-fenil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (II)
Se añadió NaH (29 mg, 0,73 mmol) a I (180 mg, 0,73 mmol) en DMF (7,5 ml) a TA. Después de 10 min, se añadieron KI (183 mg, 1,1 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (0,21 ml, 1,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 16 h. Se añadieron Na2S2O3 0,1 M acuoso (50 ml) y EtOAc (30 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15 a 80:20) para proporcionar II como un aceite incoloro (169 mg, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,40 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,37 (dd, J=1,0, 5,0Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,09 (dd, J=1,5, 5,0Hz, 1H), 6,87 (dd, J=5,0, 6,5Hz, 1H), 4,23 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,75 (quin, J=7,4Hz, 2H), 1,61 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,44-1,31 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,3Hz, 3H). PM: 403,52. LCMS (ES): encontrado 404,2 [MH]+.
N-Hidroxi-7-((4-fenilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 4 ml) a II (120 mg, 0,3 mmol) en MeOH (4 ml) y DMF (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (3x5 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:2 a 100:8) para proporcionar III como un aceite amarillo (28 mg, 23 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,38 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,36 (d, J=5,0Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 3H), 7,47-7,35 (m, 3H), 7,23 (br. s., 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,88 (dd, J=5,5, 6,5Hz, 1H), 4,27-3,97 (m, 2H), 2,16-1,96 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,44-1,13 (m, 4H). PM: 390,48. LCMS (ES): encontrado 391,2 [MH]+.
Ejemplo 9: N-Hidroxi-7-((5-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida
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(5-Metil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina (I)
2-Bromo-5-metilpiridina (300 mg, 1,74 mmol), 2-aminopiridina (180 mg, 1,91 mmol), terc-butóxido de potasio (293 mg, 2,61 mmol), (±)-BINAP (4,3 mg, 0,07 mmol) y Pd2(dba)3 (4 mg, 0,05 mmol) se agitaron en tolueno (4 ml) a 90 ºC
5 bajo Ar(g). Después de 17 h de agitación, la reacción se diluyó con CH2Cl2 (5 ml), y se añadió sílice. El disolvente se separó bajo presión reducida y el material cargado seco resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:2) para proporcionar I como un sólido amarillo (187 mg, 58 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,24 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 6,88-6,80 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). PM: 185,23. LCMS (ES): encontrado 186,1 [MH]+.
10 Etil éster de ácido 7-[(5-metil-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (II)
Se añadió NaH (38 mg, 1,0 mmol) a I (187 mg, 1,0 mmol) en DMF (7,5 ml) a TA. Después de 10 min, se añadieron KI (250 mg, 1,5 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (0,29 ml, 1,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 17 h. Se añadieron Na2S2O3 0,1 M acuoso (30 ml) y EtOAc (25 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). A continuación, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se
15 filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:1) para proporcionar II como un aceite incoloro (236 mg, 70 %). PM: 341,45. LCM (ES): encontrado 342,2 [MH]+.
N-Hidroxi-7-((5-metilpiridin-2-il)(piridin-2-il)amino)heptanamida (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 1 ml) a II (50 mg, 0,15 mmol) en MeOH (1 ml) y DMF (0,5 ml) a TA. La mezcla
20 de reacción se agitó durante 72 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (3x5 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:2 a 100:8) para proporcionar III como un aceite marrón claro (37 mg, 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 28 (d, J=4,5Hz, 1H), 8,20 (br. s., 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,41 (dd, J=1,5, 8,0Hz, 1H),
25 7,03 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,78 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 4,16-4,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, J=7,0, 10,5Hz, 4H), 1,42-1,23 (m, 4H). PM: 328,41. LCMS (ES): encontrado 329,2 [MH]+.
Ejemplo 10: 7-((5-(Benciloxi)piridin-2-il)(piridin-2-il)amino-N-hidroxiheptanamida
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J=7,0Hz, 2H), 2,26 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,3Hz, 3H). PM: 377,48. LCMS (ES): encontrado 378,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-(isoquinolin-3-il-piridin-2-il-amino)-heptanoico (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 1 ml) a II (40 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:3 a 100:8) para proporcionar III como un aceite incoloro (19 mg, 54 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 9,15 (s, 1H), 8,32 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,80 (dd, J=5,5, 7,0Hz, 1H), 4,24 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,16 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,73 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,64 (quin, J=6,0Hz, 2H), 1,47-1,29 (m, 4H). PM: 364,44. LCMS (ES): encontrado 365,1 [MH]+.
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4-Benciloxi-2-bromo-piridina (I)
Se añadió NaH (761 mg, 19,83 mmol) gota a gota a 2-bromo-4-hidroxipiridina (3 g, 17,24 mmol) en DMF (50 ml) a 0 ºC bajo Ar(g). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min después de lo cual se enfrió de nuevo a 0 ºC y se añadió bromuro de bencilo (2,15 ml, 18,10 mmol). La reacción se agitó a TA durante 4 h, después de lo cual se vertieron sobre salmuera (200 ml) y EtOAc (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 80:20) para proporcionar I como un sólido blanco (2,331 mg, 51 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,05 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,71 (dd, J=2,5, 6,0Hz, 1H), 4,97 (s, 2H). PM: 264,12. LCMS (ES): encontrado 265,9 [MH]+.
(4-Benciloxi-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina (II)
El Compuesto I (2,325 mg, 8,80 mmol), 2-aminopiridina (911 mg, 9,68 mmol), tBuOK (1,481 g, 13,20 mmol), (±)-BINAP (219 mg, 0,35 mmol) y Pd2(dba)3 (201 mg, 0,22 mmol) se agitaron en tolueno (35 ml) a 90 ºC bajo Ar(g) durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se añadió sílice seguido por la separación del disolvente bajo presión reducida. El material cargado seco resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (60:40 a 50:50) para proporcionar II como un aceite amarillo (1,773 mg, 73 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,26 (dd, J=1,5, 5,0Hz, 1H), 8,08-7,96 (m, 1H), 7,61 (t, J=6,8Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 7H), 6,88 (t, J=5,5Hz, 1H), 6,54 (dd, J=2,0, 6,0Hz, 1H), 5,17 (s, 2H). PM: 277,32. LCMS (ES): encontrado 278,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-[(4-benciloxi-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (III)
Se añadió NaH (245 mg, 6,38 mmol) a II (1,77 mg, 6,38 mmol) en DMF (25 ml) a TA. Después de 15 min, se añadieron KI (1,588 g, 9,57 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (1,86 ml, 9,57 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 17 h. Se añadieron Na2S2O3 0,1 M acuoso (100 ml) y EtOAc (100 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 70:30) para proporcionar III como un aceite amarillo (1,321 g, 48 %).
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Etil éster de ácido 7-[(4-hidroxi-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (II)
Pd(OH)2 (515 mg, 0,72 mmol), 1,4-ciclohexadieno (1,37 ml, 14,69 mmol) y el compuesto I (1,274 g, 2,94 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido en el Ejemplo 15) se agitaron en EtOHabs (25 ml) a 80 ºC durante 2,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de sílice y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:3 a 100:10) para proporcionar II como un aceite incoloro (728 mg, 72 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,30 (dd, J=1,5, 5,0Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,98 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 6,40 (dd, J=2,0, 6,5Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,13 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,89 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,30 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,79 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,64 (quin, J=7,2Hz, 2H), 1,46-1,32 (m, 4H), 1,27 (t, J=7,5Hz, 3H). PM: 343,42. LCMS (ES): encontrado 344,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-[(4-isopropoxi-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (III)
Se añadió K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) a II (53 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) a TA bajo Ar(g). Después de 15 min, se añadió 2-yodopropano (16 µl, 0,165 mmol) y la reacción se agitó a 70 ºC durante 3 h. Se añadieron salmuera (50 ml) y EtOAc (25 ml), a continuación, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (70:30) para proporcionar III como un aceite incoloro (23 mg, 40 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,34 (dd, J=2,0, 5,0Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,83 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,44 (dd, J=2,0, 6,0Hz, 1H), 4,53 (spt, J=6,1Hz, 1H), 4,14 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,09 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,26 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,69 (quin, J=7,4Hz, 2H), 1,60 (quin, J=7,3Hz, 2H), 1,38-1,34 (m, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s. 3H), 1,25 (t, J=7,0Hz, 3H). PM: 385,50. LCMS (ES): encontrado 386,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-[(4-isopropoxi-piridin-2-il)-piridin-2-il-amino]-heptanoico (IV)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a III (23 mg, 0,06 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 26 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:5 a 100:8) para proporcionar IV como un aceite incoloro (14 mg, 65 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,34 (dd, J=1,8, 5,3Hz, 1H), 8,16 (d, J=6,5Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,86 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 6,51-6,43 (m, 2H), 4,54 (spt, J=6,0Hz, 1H), 4,11 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,13 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,41-1,24 (m, 10H). PM: 372,46. LCMS (ES): encontrado 373,2 [MH]+.
Ejemplo 20: Hidroxiamida de ácido 7-(piridin-3-il-piridin-2-il-amino)-heptanoico
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Etil éster de ácido 7-[piridin-2-il-(4-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il)-amino]-heptanoico (II)
Se añadieron TEA (345 µl, 2,56 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (673 mg, 1,88 mmol) a I (588 mg, 1,71 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido en el Ejemplo 16) en CH2Cl2 (10 ml) a TA bajo Ar(g). Después de 27 min de agitación, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (80:20) para proporcionar III como un aceite incoloro (653 mg, 80 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,43 (dd, J=2,0, 5,0Hz, 1H), 8,33 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,05 (ddd, J=1,0, 5,0, 7,5Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,68 (dd, J=2,0, 5,5Hz, 1H), 4,17 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,5Hz, 3H). PM: 475,48. LCMS (ES): encontrado 476,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-{[4-(4-fluorofenil-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (III)
El compuesto II (54 mg, 0,113 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,011 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (32 mg, 0,23 mmol) y carbonato de potasio (63 mg, 0,45 mmol) se agitaron en tolueno (1,5 ml) y agua (0,7 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 30 min. A continuación, se vertió la mezcla de reacción sobre salmuera (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3x5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 80:20) para proporcionar III como un aceite incoloro (34 mg, 71 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,43-8,29 (m, 2H), 7,61-7,47 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, J=8,5, 8,5Hz, 3H), 7,04 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,89 (t, J=5,5Hz, 1H), 4,23 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,74 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,62 (quin, J=7,3Hz, 2H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,0Hz, 3H). PM: 421,51. LCMS (ES): encontrado 422,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-{[4-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (IV)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a III (34 mg, 0,08 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 23 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:3 a 100:6) para proporcionar IV como un aceite incoloro (18 mg, 54 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,43-8,36 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 5H), 6,95 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,18 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,73 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,65 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,47-1,31 (m, 4H). PM: 408,47. LCMS (ES): encontrado 409,2 [MH]+.
Ejemplo 22: Hidroxiamida de ácido 7-{[4-(4-amino-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico
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Etil éster de ácido 7-[piridin-2-il-(4-trifluorometanosulfoniloxi-piridin-2-il)-amino]-heptanoico (II)
Se añadieron TEA (345 µl, 2,56 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (673 mg, 1,88 mmol) a I (588 mg, 1,71 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido en el Ejemplo 16) en CH2Cl2 (10 ml) a TA bajo Ar(g). Después de 27 h de agitación, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (80:20) para proporcionar II como un aceite incoloro (653 mg, 80 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,43 (dd, J=2,0, 5,0Hz, 1H), 8,33 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,05 (ddd, J=1,0, 5,0, 7,5Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,68 (dd, J=2,0, 5,5Hz, 1H), 4,17 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,5Hz, 3H). PM: 475,48. LCMS (ES): encontrado 476,1 [MH]+.
Etil éster de ácido 7-{[4-(4-amino-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (III)
El compuesto II (52 mg, 0,109 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,011 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)anilina (48 mg, 0,218 mmol) y carbonato de potasio (60 mg, 0,44 mmol) se agitaron en tolueno (3 ml) y agua (1,5 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 0:100) para proporcionar III como un aceite marrón (32 mg, 70 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,51-8,42 (m, 1H), 8,37 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,72-7,57 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,77-6,70 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 2H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,0Hz, 3H). PM: 418,53. LCMS (ES): encontrado 419,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-{[4-(4-amino-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (IV)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a III (30 mg, 0,072 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:10) para proporcionar IV como un aceite amarillo (7 mg, 24 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,45-8,33 (m, 2H), 7,65-7,57 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 5H), 6,95 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 4,22 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,18 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,73 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,65 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,46-1,33 (m, 4H). PM: 405,49. LCMS (ES): encontrado 406,2 [MH]+.
Ejemplo 23: Hidroxiamida de ácido 7-[piridin-2-il-(4-p-tolil-piridin-2-il)-amino]-heptanoico
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Etil éster de ácido 7-[piridin-2-il-(4-o-tolil-piridin-2-il)-amino]-heptanoico (II)
El compuesto I (65 mg, 0,136 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido para el ejemplo 21), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol), ácido o-tolilborónico (37 mg, 0,273 mmol) y carbonato de potasio (75 mg, 0,54 mmol) se agitaron en tolueno (3 ml) y agua (1,5 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 80:20) para proporcionar II como un aceite incoloro (37 mg, 64 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,40-8,32 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 4H), 7,14 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 4,23 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,12 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,75 (quin, J=7,4Hz, 2H), 1,61 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,46-1,32 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,3Hz, 3H). PM: 417,54. LCMS (ES): encontrado 418,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-[piridin-2-il-(4-o-tolil-piridin-2-il)-amino]-heptanoico (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a II (37 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:4 a 100:8) para proporcionar III como un aceite amarillo (20 mg, 55 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,41-8,33 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,19 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (dd, J=5,5, 7,0Hz, 1H), 6,88 (d, J=4,5Hz, 1H), 4,21 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 4H). PM: 404,50. LCMS (ES): encontrado 405,2 [MH]+.
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Etil éster de ácido 7-{[4-(2-cloro-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (II)
El compuesto I (55 mg, 0,116 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido para el Ejemplo 21), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (36 mg, 0,231 mmol) y carbonato de potasio (64 mg, 0,46 mmol) se agitaron en tolueno (3 ml) y agua (1,5 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 80:20) para proporcionar II como un aceite incoloro (19 mg, 38 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,43 (d, J=5,0Hz, 1H), 8,38 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 4,26 (t, J=7,3Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,76 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,61 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,45-1,33 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,0Hz, 3H). PM: 437,96. LCMS (ES): encontrado 438,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-{[4-(2-cloro-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a II (19 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por
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cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:4 a 100:7) para proporcionar III como un aceite azul claro (8 mg, 44 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,42 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,38 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,92 (t, J=5,5Hz, 1H), 4,24 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,19 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,74 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,65 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,48-1,29 (m, 4H). PM: 424,92. LCMS (ES): encontrado 425,1 [MH]+.
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Etil éster de ácido 7-{[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (II)
El compuesto I (56 mg, 0,117 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido para el Ejemplo 21), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,012 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (33 mg, 0,235 mmol) y carbonato de potasio (65 mg, 0,47 mmol) se agitaron en tolueno (3 ml) y agua (1,5 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 40 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 85:15) para proporcionar II como un aceite incoloro (20 mg, 41 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,42 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,37 (dd, J=1,0, 5,0Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,43 (dt, J=1,8, 7,7Hz, 1H), 7,38 (tdd, J=2,6, 5,1, 10,4Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,06 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,88 (dd, J=5,5, 6,5Hz, 1H), 4,24 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,4Hz, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,75 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,62 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,46-1,32 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,5Hz, 3H). PM: 421,51. LCMS (ES): encontrado 422,2 [MH]+.
Hidroxiamida de ácido 7-{[4-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-i]-piridin-2-il-amino}-heptanoico (III)
Se añadió HONH2 (acuosa al 50 %, 2 ml) a II (30 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,5 ml) y MeOH (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h, después de lo cual los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió y se evaporó conjuntamente con tolueno (2x2 ml), a continuación, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (100:4 a 100:7) para proporcionar III como una cera blanca (15 mg, 79 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH: 8,41 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,37 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,42 (dt, J=1,5, 7,5Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,08 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,90 (dd, J=5,3, 6,8Hz, 1H), 4,21 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,15 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,72 (quin, J=7,5Hz, 2H), 1,64 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,44-1,31 (m, 4H). PM: 408,47. LCMS (ES): encontrado 409,2 [MH]+.
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Etil éster de ácido 7-[piridin-2-il-(4-m-tolil-piridin-2-il)-amino]-heptanoico (II)
El compuesto I (56 mg, 0,117 mmol, preparado usando el método anteriormente resumido para el ejemplo 21), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,013 mmol), ácido m-tolilborónico (32 mg, 0,235 mmol) y carbonato de potasio (65 mg, 0,47 mmol) se agitaron en tolueno (3 ml) y agua (1,5 ml) a 120 ºC bajo irradiación de microondas (300 W) durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre salmuera (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, a continuación, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y posteriormente se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (90:10 a 80:20) para proporcionar II como un aceite incoloro (41 mg, 84 %).
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