CN115246869B - 一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种雷公藤红素‑噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用。对本发明中雷公藤红素‑噻唑烷二酮衍生物进行体外抗增值活性测试,测试细胞为A549、MCF7、HT29、LN229、HOS、Bel7402和MRC‑5细胞,活性结果显示所合成的化合物均具有显著的抗肿瘤活性,部分化合物的抗肿瘤活性明显优于雷公藤红素。本发明的雷公藤红素‑噻唑烷二酮衍生物具有显著的抗肺癌活性,具有极高的科研价值和应用前景,可以作为抗肿瘤疾病药物中的候选化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是世界严重的公共卫生问题之一。自2010年起,癌症就已经成为中国的第一大致死原因,癌症的治疗是人类面临的巨大挑战。
最常见的癌症治疗方法主要有手术、化疗、放疗及生物疗法,而化疗应用最广泛。天然产物来源广泛、结构多样、可以提供多种具有抗癌作用的活性成分,是目前药物来源的宝库。目前,已经有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性,已有一些天然产物或半合成天然产物成为上市的抗肿瘤药物。因此,开发活性优异的天然产物已经成为癌症治疗的迫切需求。
雷公藤红素(celastrol,又名南蛇藤素),是一种醌甲基三萜类物质,为红色针状结晶体,主要存在于卫矛科雷公藤属及南蛇藤属植物中,是一个具有多种生物活性的天然产物。雷公藤红素分子式为C29H38O4,相对分子质量为450.61。雷公藤红素在水中溶解性较差,雷公藤红素也溶于无水乙醇、甲醇等有机溶剂。雷公藤红素具有多种显著的药理活性,如抗炎抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗神经退行性疾病(如帕金森病、阿尔海默病)等。在过敏性哮喘、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、风湿性关节炎等疾病的治疗中也有潜在的前景。
但是目前,雷公藤红素的抗肿瘤活性还有待进一步提高。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题,本发明提供一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和应用。本发明设计并合成了一系列以雷公藤红素为起始原料的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物,经过细胞水平活性评价,所合成化合物均具有较好的抗肿瘤增值活性。
为了解决上述问题,本发明采用以下技术方案。
一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物,具有通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示结构:
其中R为3-10个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷经、苯基、芳杂环,所含杂原子为N、S或0;所述的取代基为H、F、Cl、Br、CH3或OCH3。
优选的,R为丁基、异丁基、戊基、环丙甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、噻唑基、呋喃基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基,对二甲胺基苯基、吡啶基。
所述的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物为以下化合物FXF-1到FXF-32中的任一个。
本发明还提供通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所述雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物的制备方法,包括如下内容:
路线一:制备通式Ⅰ所示雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物:
(1)将1-5g噻唑烷二酮和1equiv取代醛在0.5-1equiv哌啶作催化剂条件下,10-50ml无水乙醇为溶剂,室温反应10-15h,反应结束后,得到中间体TZD-N-n;
(2)将1-5g上述步骤(1)得到的中间体TZD-N-n和1-2equiv溴乙酸乙脂溶于有机溶剂中,在1-2equiv碳酸钾的作用下,室温反应8-10h,得到中间体TZD-X-n;
(3)将1-5g上述步骤(2)得到的中间体TZD-X-n加入5-10mL浓盐酸与5-10mL冰醋酸,回流条件下反应10h,得到中间体TZD-COOH-n;
(4)将1-5g雷公藤红素溶于有机溶剂中,在1-2equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和3-5equiv有机碱条件下与1-2equiv哌嗪缩合反应,反应时间为10-20h,得到中间体FXF-N;
(5)将1-5g上述步骤(4)得到的中间体FXF-N与1-2equiv中间体TZD-COOH-n在1-2equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和1-2equiv有机碱条件下缩合反应,反应时间为10-20h,得到雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物。
路线二:制备通式Ⅱ所示雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物:
(1)1-5g中间体TZD-N-n和1-2equiv N-Boc-溴乙胺溶于有机溶剂中,在1-2equiv碳酸钾的作用下,室温反应8-10h,得到中间体TZD-BOC-n;
(2)1-5g中间体TZD-BOC-n加入2-5mL的4M盐酸乙酸乙酯溶液中,室温反应8h,得到中间体TZD-NH2-n;
(3)1-5g雷公藤红素与1-2equiv中间体TZD-NH2-n在1-2equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和1-2equiv有机碱条件下,在10-20mL的DMF中缩合,缩合时间为10-20h,得到雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物。
路线三:制备通式Ⅲ所示雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物:
(1)将1-5g雷公藤红素溶于10-20ml有机溶剂中,1-2equiv碳酸氢钠、0.5-1equiv碘甲烷室温搅拌反应,反应时间为10-20h,得到中间体cel-1;
(2)1-5g中间体cel-1加入10-20ml甲醇和10-20ml浓盐酸中,调节pH=1,室温下搅拌10h,制得中间体cel-2;
(3)1-5g中间体cel-2中加入2-4equiv二氧化锰反应,得到中间体cel-3;
(4)1-5g中间体cel-3溶于10-20ml有机溶剂中,加入1-2equiv乙二胺,回流反应,反应时间为10-20h,制得化合物cel-4;
(5)1-5g化合物cel-4,N2保护下加入10-20ml反应溶液A,室温反应制得化合物cel-5;
(6)将1-5g TZD-COOH-n溶于10-20ml有机溶剂中,在2-3equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和2-3equiv有机碱条件下与1-2equiv哌嗪缩合得到中间体TZD-PQ-n;
(7)将1-5g cel-5溶于10-20ml有机溶剂中,在2-3equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和2-3equiv有机碱条件下与2-3equiv中间体TZD-PQ-n缩合得到雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物。
所述路线一中,所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
所述路线二中,所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
所述路线三中,所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。
所述路线三(5)中,1-5g氢化钠,氮气保护下加入10-20ml六甲基磷酰三胺,0℃下缓慢滴加5-10mmol丙硫醇,滴毕后室温反应得反应溶液A。
一种药用组合物,包含上述雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物药学上可接受的载体。
所述雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物或上述药用组合物在肿瘤疾病的治疗药物中的应用,所述肿瘤疾病包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、骨肉瘤、胶质瘤、肝癌。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下。
1、对本发明中雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物进行体外抗增值活性测试,测试细胞为A549、MCF7、HT29、HOS、LN229、Bel7402、MRC-5,活性结果显示所合成的化合物具有显著的抗肿瘤活性,部分化合物的抗肿瘤活性明显优于雷公藤红素。
2、本发明的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物具有显著的抗肺癌活性,具有较好的研究价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和生物材料,如无特殊说明,均为市售。下述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1FXF-1的制备。
(1)将雷公藤红素(4.00g,8.89mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(20mL),加入无水哌嗪(0.77g,8.89mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.05g,10.66mmol),N,N-二异丙基乙胺(3.43g,26.67mmol)室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯水洗两次,饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,硅胶柱层系得红色固体中间体FXF-N,产率50.2%。
(2)将2,4-噻唑烷二酮(2.00g,17.09mmol)溶解到无水乙醇中(50mL),加入苯甲醛(1.81g,17.09mmol),六氢吡啶(1.45g,17.09mmol)室温下反应10h,反应结束后,加入盐酸调节反应液PH=5,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯水洗两次,饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,硅胶柱层析得白色固体中间体TZD-N-1,产率70.9%。
(3)将中间体TZD-N-1(2g,9.76mmol),溴乙酸乙脂(1.63g,9.76mmol)和碳酸钾(1.61g,11.71mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相后,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后,硅胶柱层析得白色固体中间体TZD-X-1,收率65.1%。
(4)向中间体TZD-X-1(1g,3.44mmol)中加,5ml浓盐酸与5ml冰醋酸,搅拌并升温至回流10小时,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相后,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后,得白色固体中间体TZD-COOH-1,收率70.1%。
(5)将中间体TZD-COOH-1(1g,3.80mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),加入中间体FXF-N(2g,3.80mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.74g,4.56mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.48g,11.40mmol)室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯水洗两次,饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,硅胶柱层系得黄色固体FXF-1,产率29.6%。
FXF-1:mp:188.1-189.0℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J=7.5Hz,2H),7.62–7.49(m,3H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.27–2.79(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.26–1.20(m,6H),1.10(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例2FXF-2的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对甲基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-2,产率35.1%。
FXF-2:mp:190.1-190.9℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.95(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.21–2.66(m,8H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例3FXF-3的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对氟苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-3,产率32.2%。
FXF-3:mp:191.1-192.5℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.01(s,1H),7.86–7.65(m,2H),7.42(t,J=8.5Hz,2H),7.08(d,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=6.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.13–2.67(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例4FXF-4的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对溴苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-4,产率26.5%。
FXF-4:mp:189.2-190.2℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,2H),7.62(d,2H),7.08(s,1H),6.40(d,J=42.8Hz,2H),4.66(s,2H),4.13–3.47(m,6H),3.16–2.82(m,2H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,6H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例5FXF-5的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对氯苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-5,产率31.6%。
FXF-5:mp:184.3-185.2℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.21–2.69(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例6FXF-6的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成2-呋喃甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-6,产率29.3%。
FXF-6:mp:182.7-183.4℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.21(d,J=3.6Hz,1H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.79(d,J=3.3Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.22–2.73(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.23(s,3H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例7FXF-7的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成胡椒醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-7,产率32.9%。
FXF-7:mp:187.9-189.0℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.91(s,1H),7.28–7.18(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),6.15(s,2H),4.63(s,2H),4.19–2.63(m,8H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例8FXF-8的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成吡啶-2-甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-8,产率32.6%。
FXF-8:mp:194.6-195.6℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J=4.7Hz,1H),8.69(s,1H),8.02(s,1H),8.00–7.91(m,2H),7.51–7.39(m,1H),7.09(d,J=6.9Hz,1H),6.44(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.63(s,2H),3.79(d,J=184.8Hz,6H),3.27–2.66(m,2H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例9FXF-9的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成2-噻吩甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-9,产率28.1%。
FXF-9:mp:196.8-198.1℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.28(s,1H),8.08(d,J=5.0Hz,1H),7.78(d,J=3.7Hz,1H),7.33(t,J=4.4Hz,1H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.29–2.76(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.23(s,3H),1.23(s,3H),1.10(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例10FXF-10的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对二甲胺基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-10,产率24.9%。
FXF-10:mp:190.5-192.2℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(s,1H),7.42(d,J=9.0Hz,2H),7.00(d,J=6.9Hz,1H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),6.57(s,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.17–3.21(m,8H),3.07(s,6H),2.21(s,3H),1.46(s,3H),1.31(s,6H),1.16(s,3H),0.61(s,3H)。
实施例11FXF-11的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成3-氯苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-11,产率31.8%。
FXF-11:mp:1984.3-185.7℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.33–2.67(m,8H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例12FXF-12的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成正戊醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-12,产率25.6%。
FXF-12:mp:178.5-179.9℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.09(t,J=7.5Hz,2H),6.42(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.14–2.69(m,8H),2.09(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例13FXF-13的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成异丁醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-13,产率28.7%。
FXF-13:mp:175.5-177.0℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),6.97(d,J=9.6Hz,1H),6.42(s,1H),6.36(d,J=6.9Hz,1H),4.57(s,2H),4.25–2.72(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(d,J=6.0Hz,9H),0.45(s,3H)。
实施例14FXF-14的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成环丙甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-14,产率27.0%。
FXF-14:mp:180.1-182.0℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.68(d,J=10.7Hz,1H),6.42(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.29–2.77(m,8H),2.09(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例15FXF-15的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成环戊基甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-15,产率26.0%。
FXF-15:mp:182.2-183.3℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.07(t,J=9.1Hz,2H),6.42(s,1H),6.36(d,1H),4.57(s,2H),4.24–2.81(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例16FXF-16的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对甲氧基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-16,产率29.5%。
FXF-16:mp:193.6-194.8℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.37(d,J=7.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.05–2.78(m,11H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.25(s,5H),1.23(s,5H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例17FXF-17的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成环己烷基甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-17,产率28.6%。
FXF-17:mp:180.1-182.0℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),6.96(d,J=9.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.15–2.73(m,8H),2.09(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例18FXF-18的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成对叔丁基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-18,产率32.5%。
FXF-18:mp:200.0-201.8℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.96(s,1H),7.60(q,J=8.3Hz,4H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.01–2.84(m,8H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.31(s,8H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例19FXF-19的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成正丁醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-19,产率35.9%。
FXF-1:mp:174.2-176.0℃1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.09(t,J=7.5Hz,2H),6.42(s,1H),6.35(d,1H),4.57(s,2H),4.27–2.76(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),1.10(s,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.45(s,3H)。
实施例20FXF-20的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成3-甲基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-20,产率40.0%。
FXF-1:mp:197.9-199.5℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.94(s,1H),7.52–7.41(m,3H),7.38–7.30(m,1H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.33–2.64(m,8H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例21FXF-21的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成3-甲氧基苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-21,产率32.8%。
FXF-21:mp:192.3-194.0℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.97(s,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),7.14–7.02(m,2H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.25–2.67(m,11H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例22FXF-22的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成3-氟苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-22,产率34.0%。
FXF-22:mp:197.9-199.6℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.00(s,1H),7.69–7.58(m,1H),7.58–7.46(m,2H),7.42–7.33(m,1H),7.09(d,J=6.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.20–2.66(m,8H),2.10(s,3H),1.40(s,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例23FXF-23的制备。
参照化合物FXF-1的合成方法合成,将苯甲醛换成3-溴苯甲醛。其他条件不变,制得目标化合物FXF-23,产率30.6%。
FXF-23:mp:203.4-204.9℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.53(t,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),6.43(s,1H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.24–2.71(m,8H),2.10(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,6H),1.23(s,6H),1.11(s,3H),0.46(s,3H)。
实施例24FXF-24的制备。
参照化合物FXF-24的合成方法合成,取消醛缩合。其他条件不变,制得目标化合物FXF-24,产率30.0%。
FXF-24:mp:169.5-171.4℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.08(d,J=6.9Hz,1H),6.42(s,1H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.31(s,2H),4.05–2.62(m,8H),2.09(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),0.45(s,3H)。
实施例25FXF-25的制备。
(1)将中间体TZD-N-8(2g,9.71mmol)、N-Boc-溴乙胺(2.17g,9.71mmol)和碳酸钾(1.61g,11.65mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相后,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后,硅胶柱层析得白色固体中间体TZD-BOC-8,收率60.1%。
(2)中间体TZD-BOC-8中加入5ml 4M盐酸乙酸乙酯溶液中,室温反应8h,得到中间体TZD-NH2-8,收率62.8%。
(3)将雷公藤红素(5.00g,1.11mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(20mL),加入中间体TZD-NH2-8(0.32g,1.11mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.00g,1.33mmol),N,N-二异丙基乙胺(4.06g,3.33mmol)室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯水洗两次,饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去有机溶剂,硅胶柱层系得黄色固体FXF-25,产率35.2%。
FXF-25:mp:180.2-182.0℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J=4.4Hz,1H),8.68(s,1H),7.95(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.71(t,J=5.8Hz,1H),7.44(ddd,J=7.6,4.8,1.3Hz,1H),7.01(d,J=6.9Hz,1H),6.39(s,1H),6.26(d,J=7.1Hz,1H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.28–3.20(m,1H),3.20–3.10(m,1H),2.09(s,3H),1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H),0.48(s,3H)。
实施例26FXF-26的制备。
参照化合物FXF-25的合成方法合成,制得目标化合物FXF-26,产率30.6%。
FXF-26:mp:158.5-159.0℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.73(t,J=5.9Hz,1H),7.07(d,J=6.9Hz,1H),6.85(d,J=9.6Hz,1H),6.39(s,1H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),3.58(t,J=5.7Hz,2H),3.26–3.16(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.09(s,3H),1.38(s,3H),1.21(s,3H),1.11–1.02(m,9H),0.98(s,3H),0.49(s,3H)。
实施例27FXF-27的制备。
参照化合物FXF-25的合成方法合成,制得目标化合物FXF-27,产率33.9%。
FXF-27:mp:163.6-165.0℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.70(t,J=5.8Hz,1H),7.07(d,J=6.9Hz,1H),6.57(d,J=10.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),3.58(t,J=5.8Hz,2H),3.26–3.16(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.09(s,3H),1.38(s,3H),1.21(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.49(s,3H)。
实施例28FXF-28的制备。
参照化合物FXF-25的合成方法合成,制得目标化合物FXF-28,产率38.1%。
FXF-28:mp:170.0-171.9℃1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.72(t,J=5.8Hz,1H),7.07(d,J=6.9Hz,1H),6.94(d,J=9.6Hz,1H),6.39(s,1H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),3.24–3.15(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.09(s,3H),1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.49(s,3H)。
实施例29FXF-29的制备。
(1)将雷公藤红素(1.0g,2.22mmol)溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌下加入碳酸氢钠(0.61g,4.44mmol),10min后加入碘甲烷(0.32mL,2.22mmol),室温下搅拌反应20h,反应结束后将反应液倒入到冷水中,抽滤,滤饼3次,真空干燥得红色固体cel-1为0.92g,收率90.2%。
(2)将中间体cel-1(4.0g,8.62mmol),加入甲醇20ml,固体部分溶解,搅拌下加入浓盐酸10mL,反应液pH为1,室温下反应10h,TLC监测反应,反应结束,将反应液倒入到冷水中,抽滤,干燥得淡黄色固体cel-2为3.20g,收率80%。
(3)在100mL茄形瓶中加入cel-2(2.5g,5.39mmol)、二氯甲烷(50mL)、二氧化锰(0.94g,10.78mmol),室温下搅拌反应,反应完毕后,过滤除去不容物,浓缩溶剂后,残余物乙醇重结晶得红色固体cel-3为2.01g,收率80.5%。
(4)在100mL茄形瓶中加入cel-3(2.0g,4.33mmol),加入乙醇(20ml),加入乙二胺(286mg,4.76mmol),回流反应10h,TLC监测反应,反应结束,反应液恢复至室温静置析晶,抽滤得白色固体cel-4为1.5g,收率75%。
(5)在100mL茄形瓶中加入氢化钠(4.0g,100mmol),六甲基磷酰三胺20ml,N2保护下搅拌20min,0℃下缓慢滴加丙硫醇(0.38g,5mmol),滴加完毕后室温反应2h,得反应溶液A静置备用;100mL茄形瓶中加入cel-4(2.0g,4.13mmol),N2保护0℃下加入上述反应溶液A10ml,室温下反应24h,TLC监测反应,反应结束后,0℃下加入水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂,残余物硅胶柱层析得白色固体cel-5为1.12g,收率56%。
(6)将中间体TZD-COOH-8(2mmol)、哌嗪(2mmol)和HATU(1.00g,2.6mmol)、DIPEA(0.77g,6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,室温下反应10h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取3次,合并有机相后,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂后,硅胶柱层析得白色固体中间体TZD-PQ-8,收率40.1%。
(7)中间体cel-5(1.0g,2.1mmol)溶于10ml DMF中,在HATU,DIPEA条件下与中间体TZD-PQ-8(0.71g,2.1mmol)缩合得到雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物FXF-29,产率31.5%。
FXF-29:mp:204.6-206.6℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(d,J=1.9Hz,1H),8.73(dt,J=4.8,1.3Hz,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.78–7.71(m,2H),7.46(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),6.81(d,J=10.1Hz,1H),6.67(d,J=10.0Hz,1H),5.89–5.83(m,1H),4.47(s,2H),4.20–3.00(m,8H),2.78(s,3H),1.33(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),1.06(s,3H),0.93(s,3H)。
实施例30FXF-30的制备。
参照化合物FXF-29的合成方法合成,制得目标化合物FXF-30,产率33.6%。
FXF-30:mp:199.0-200.7℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),7.85(s,1H),6.89(d,J=9.7Hz,1H),6.80(d,J=10.1Hz,1H),6.66(d,J=10.0Hz,1H),5.85(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.07–3.15(m,8H),2.77(s,3H),1.32(s,3H),1.12(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.92(s,3H)。
实施例31FXF-31的制备。
参照化合物FXF-29的合成方法合成,制得目标化合物FXF-31,产率31.8%。
FXF-31:mp:192.5-193.6℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),7.85(s,1H),6.89(d,J=9.7Hz,1H),6.80(d,J=10.1Hz,1H),6.66(d,J=10.0Hz,1H),5.85(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.07–3.15(m,8H),2.77(s,3H),1.32(s,3H),1.12(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.92(s,3H)。
实施例32FXF-32的制备。
参照化合物FXF-29的合成方法合成,制得目标化合物FXF-32,产率33.5%。
FXF-32:mp:197.0-198.7℃1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),7.84(s,1H),6.99(d,J=9.7Hz,1H),6.80(d,J=10.1Hz,1H),6.66(d,J=10.0Hz,1H),5.85(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.04–3.17(m,8H),2.77(s,3H),1.32(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.92(s,3H)。
试验例1雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物的细胞药理活性测试。
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明所有化合物进行抗肿瘤活性测试,选取雷公藤红素作为阳性对照药。
取对数生长期的肿瘤细胞,以2000个/孔细胞密度接种于96孔板中,于37℃、5%CO2,培养箱中培养24h后,吸出培养基每孔加入不同浓度雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物100uL,对照组等体积加入空白培养基,每组3个副孔。培养箱中培养96h后,加入MTT,4h后弃去培养基,每孔加入100uL DMSO,于490nm处测吸光值(OD值),实验平行三次。
首先根据测得的各孔吸光值计算细胞生长抑制率,Logit法计算半数抑制浓度IC50值。该实验结果为三次完全独立的实验结果的平均值。结果见下表1-2。
表1细胞抑制活性试验结果。
表2细胞抑制活性试验结果。
/>
由表1可知,本发明中的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物对HOS、LN229、Bel7402、A549、MCF7、HT29均具有较好的抗增值活性,部分化合物活性优于雷公藤红素;由表2可知,本发明中所包含的大部分化合物对人正常肺细胞MRC-5细胞毒活性较雷公藤红素相比较低,表明本发明中所包含的部分化合物在抗肿瘤活性增加的基础上,毒性几乎保持不变。
Claims (7)
1.一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物,其特征在于,结构如下:
;其中R为3-10个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷烃、苯基;所述的取代基为H、F、Cl、Br、CH3或OCH3。
2.一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物,其特征在于,结构如下:
;其中R为丁基、异丁基、戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、噻唑基、呋喃基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基,对二甲胺基苯基、吡啶基。
3.一种雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物,其特征在于,结构如下:
。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物的制备方法,其特征如下:
(1)将1-5g噻唑烷二酮和1equiv取代醛在0.5-1equiv哌啶作催化剂条件下,10-50ml无水乙醇为溶剂,室温反应10-15h,反应结束后,得到中间体TZD-N-n;
(2)将1-5g上述步骤(1)得到的中间体TZD-N-n和1-2equiv溴乙酸乙脂溶于10-20ml有机溶剂中,在1-2equiv碳酸钾的作用下,室温反应8-10h,得到中间体TZD-X-n;
(3)将1-5g上述步骤(2)得到的中间体TZD-X-n加入5-10mL浓盐酸与5-10mL冰醋酸,回流条件下反应10h,得到中间体TZD-COOH-n;
(4)将1-5g雷公藤红素溶于10-20ml有机溶剂中,在1-2equiv 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和3-5equiv有机碱条件下与1-2equiv哌嗪缩合反应,反应时间为10-20h,得到中间体FXF-N;
(5)将1-5g上述步骤(4)得到的中间体FXF-N与1-2equiv中间体TZD-COOH-n在1-2equiv2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和1-2equiv有机碱条件下缩合反应,反应时间为10-20h,得到雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物;
。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.一种药用组合物,其特征在于,包含权利要求1-3任一项所述的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物和药学上可接受的载体。
7.如权利要求1-3任一项所述的雷公藤红素-噻唑烷二酮衍生物或如权利要求6所述的药用组合物应用于制备肿瘤疾病的治疗药物中,所述肿瘤疾病为肺癌、乳腺癌、结肠癌、骨肉瘤、胶质瘤、肝癌。
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"Thiazolidinedione-Based Structure Modification of Celastrol Provides Thiazolidinedione-Conjugated Derivatives as Potent Agents against Non-Small-Cell Lung Cancer Cells through a Mitochondria-Mediated Apoptotic Pathway";Xuefeng Fu et al.;《J. Nat. Prod.》;第85卷;第1147-1156页 * |
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