CN115057907A - 一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN115057907A CN202210990438.3A CN202210990438A CN115057907A CN 115057907 A CN115057907 A CN 115057907A CN 202210990438 A CN202210990438 A CN 202210990438A CN 115057907 A CN115057907 A CN 115057907A
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Abstract

本发明公开了一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其特征在于，其通式如式（I）所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
，其中：R1为氢、C1‑C6烷基、苯基中的一种；X为‑NH‑(CH2)n‑、‑O‑(CH2)n‑中的一种，当X为‑NH‑(CH2)n‑时，n为整数，且n独立地选自1～10的数字任意一个；当X为‑O‑(CH2)n‑时，n为整数，且n独立地选自3～10的数字任意一个；R2为氢、羟基、氯、溴、碘、C1‑C3烷基中的一种。本发明还公开了一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法。上述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。

Description

一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
胶质瘤起源于神经胶质细胞，多发生于神经外胚层。胶质瘤是一种高度血管型肿瘤，具有很强的侵袭性和浸润性，因此发病率和致死率都很高。胶质瘤主要特征是肿瘤细胞弥散性浸润生长、无明确边界、无限增殖。
胶质瘤是颅内肿恶性肿瘤中比较常见的一种，发病率占颅内原发性肿瘤的40%。目前临床上也主要是通过手术切除结合后期化疗、放疗等方法来进行治疗。尽管目前临床手术切除技术不断进步为胶质瘤的治疗提供了巨大的帮助，但是很多脑胶质瘤患者在手术切除、放疗和化疗后的预后仍然很差。在过去的几十年间，平均术后存活时间一直都保持在12个月左右，没有太大的变化。另一方面，胶质瘤的手术治疗成本十分高昂，胶质瘤给医疗保险体系带来了巨大的负担。因此药物的防治起到举足轻重的作用。
目前，临床上针对治疗胶质瘤的药物包括：①化疗药物：替莫唑胺等；②消水肿药物，如甘露醇、甘油果糖、呋塞米等；③缓解疼痛药物，如啡缓释片等。尽管化疗药物（如替莫唑胺）在治疗胶质瘤的药物取得了一定的成效，死亡率有所下降，但也存在以下不足之处：治疗效果不高、存在较大毒副反应和不良反应。因此开发一种新型治疗脑胶质瘤的药物是目前亟待解决的问题，具有重要的现实意义。
雷公藤红素是一种天然的木栓烷型五环三萜，卫矛科植物雷公藤的有效活性成分之一，具有多种药理活性，例如炎性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、肥胖、癌症等，是目前广受关注的热点天然产物。天然产物及其衍生物是新药开发的重要来源。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用。
技术方案：一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中：
R1为氢、C1-C6烷基、苯基中的一种；
X为-NH-(CH2)n-、-O-(CH2)n-中的一种，当X为-NH-(CH2)n-时，n为整数，且n独立地选自1～10的数字任意一个；当X为-O-(CH2)n-时，n为整数，且n独立地选自3～10的数字任意一个；
R2为氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C3烷基中的一种。
一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，以摩尔份计，包括以下步骤：
（1）、反应容器中加入10份～30份含有式（1）所示的取代基的邻羟基苯甲醛、20份～60份无机碱、20份～60份乙酸酐，一边搅拌，一边在120～190℃下反应4～15小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（2）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
（2）、在反应容器中分别加入5份～15份步骤（1）制备的式（2）所示的化合物、7.5份～22.5份N-溴代琥珀酰亚胺、10份～30份溴化亚铜和适量有机溶剂，然后在70～100℃下反应10～24小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（3）所示的化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（2）所示的化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（3）、在反应容器中分别加入2份～8份步骤（2）制备的式（3）所示化合物、3份～12份叠氮化钠和适量的有机溶剂，在50～90℃下反应10～24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（4）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（3）所示化合物的摩尔量计，为1.25～15 mL/mmol；
（4）、在N2或者惰性气氛下，分别向反应容器中加入0.5份～1份式（5）所示雷公藤红素、0.75份～1.5份卤代烷烃或者卤代芳烃、0.75份～1.5份氢化钠和适量的有机溶剂，在50～80℃下反应8～24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液得到式（6）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（5）所示雷公藤红素的摩尔量计，为1～60 mL/mmol；
（5）、在反应容器中分别加入0.2份～0.4份步骤（4）制备的式（6）所示化合物、0.4份～0.8份碱、0.3份～0.6份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.3 份～0.6 份1-羟基苯并三唑、0.24 份～0.48 份炔胺或者炔酸、适量有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后得到式（7）所示化合物，其中：
所述有机溶剂的用量以1-羟基苯并三唑的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（6）、在反应容器中分别加入0.1份～0.2份步骤（5）制备的式（7）所示化合物、0.12份～0.24 份步骤（3）制备的式（4）所示化合物、0.01 份～0.02 份硫酸铜、0.01 份～0.02份抗坏血酸钠、适量有机溶剂，在20～50℃下反应12～36小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物，其中：
所述有机溶剂的用量以式（7）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
化合物结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
进一步地，步骤（1）中无机碱为乙酸钠、乙酸钾中的一种。
进一步地，步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，步骤（3）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
进一步地，步骤（4）中的卤代烷烃为碘代烷烃、溴代烷烃、氯代烷烃的一种；
步骤（4）中的卤代芳烃为溴代芳烃、氯代芳烃中的一种。
进一步地，步骤（4）中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种。
进一步地，步骤（5）中的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
进一步地，步骤（5）中炔胺为炔丙胺、丁-3-炔-1-胺、戊-4-炔-1-胺、己-5-炔-1-胺、庚-6-炔-1-胺、辛-7-炔-1-胺、壬-8-炔-1-胺、癸-9-炔-1-胺中的一种；
步骤（5）中的炔酸为戊-4-炔-1-醇、己-5-炔-1-醇、庚-6-炔-1-醇、辛-7-炔-1-醇、壬-8-炔-1-醇、癸-9-炔-1-醇中的一种。
进一步地，步骤（5）中的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，步骤（6）中的有机溶剂为甲醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
上述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。
本发明公开的一种雷公藤红素香豆素类衍生物及其制备方法与应用具有以下有益效果：
1、原料来源更丰富，提供了结构更多样化的雷公藤红素香豆素类衍生物，选择性更广；
2、制备方法简单；
3、能够有效抑制胶质瘤细胞的活性，并且具有较高抗癌活性，为抗肿瘤药物的开发提供了更多的思路。
附图说明
图1是实施例1制备的雷公藤红素香豆素类衍生物的1H NMR谱图。
图2 是实施例2制备的雷公藤红素香豆素类衍生物的13C NMR谱图。
图3是实施例3制备的雷公藤红素香豆素类衍生物的质谱图。
具体实施方式：
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
本发明还提供了通式(Ⅰ)的雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法的合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例1：(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺的制备：
7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
在100毫升的反应瓶中，氮气环境下，加入2，4-二羟基苯甲醛（10.0 mmol）、乙酸钠（20.0mmol）和乙酸酐（20.0 mmol）；
在185℃下，反应6小时，冷却至室温，用15毫升水淬火反应，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水清洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩有机相，通过硅胶柱层析得到7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，产率为80%。
3-溴-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
在100毫升的反应瓶中，加入5mmol 7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，7.5mmol NBS，10mmol溴化亚铜和50ml乙腈，在90℃下，过夜反应，反应完成后得到反应液，将反应液冷却至室温，通过真空旋转蒸发仪去除溶剂，并将残余物分配到30 mL 5%亚硫酸氢钠水溶液中，然后用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用10毫升水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩有机相，通过硅胶柱纯化得到3-溴-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，产率为72%。
3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在50毫升反应瓶中，加入2mmol7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，3mmol叠氮化钠和10mLDMF，在65℃下，过夜反应。反应结束后，加入20 mL水淬灭，用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩有机相，得到3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，产率为76%。
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-N-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在50毫升反应瓶中，加入0.3mmol雷公藤红素，0.45mmol EDCI, 0.45mmolHoBt,0.36mmol丙炔胺和3毫升DMF, 在室温下过夜反应。反应结束后，加入5 mL水淬灭，用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩有机相，得到(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-N-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺，产率为85%。
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(I-1)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
在25mL反应瓶中，加入(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-N-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(（0.05 mmol）、3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮（0.06mmol）、CuSO4（1.6 mg，0.01 mmol）、抗坏血酸钠（19.8 mg，0.1mmol）和2mL甲醇。在室温下反应20个小时，然后10mL乙醚稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，通过硅胶柱层析纯化，得到(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺，产率为45%。
对实施例1制备的雷公藤红素香豆素类衍生物进行1H NMR表征，具体如图1所示，其具体数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.45 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.10 (s, 1H), 7.01-6.95 (m,3H), 6.87 (s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 2.48(d, J = 15.0 Hz,1H), 2.01 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H),1.78-1.74 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s,3H), 1.14 (s, 3H), 1.08-1.06 (m, 1H), 0.37 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ178.9, 178.2, 165.1, 162.4, 155.9, 154.6, 145.9, 143.6, 134.8, 130.2, 127.2,123.7, 119.2, 118.1, 117.7, 115.1, 110.6, 103.3, 45.0, 44.4, 43.1, 40.5,39.4, 38.1, 36.3, 35.0, 34.7, 33.8, 32.9, 31.6, 31.2, 30.7, 30.1, 29.4, 28.5,21.7, 18.1, 10.2; HRMS (ESI) calcd forC41H45N4O6[M-H]-:689.3345, found689.3348.
实施例2：(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(I-2)的制备：
3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备与实施例1相同，不再赘述。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
在25mL反应瓶中，加入(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-N-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(（0.05 mmol）、3-叠氮-2H-1-苯并吡喃-2-酮（0.06mmol）、CuSO4（1.6 mg，0.01 mmol）、抗坏血酸钠（19.8 mg，0.1mmol）和2mL甲醇。在室温下反应20个小时，然后10mL乙醚稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，通过硅胶柱层析纯化，得到(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺，产率为40%。
对实施例2制备的雷公藤红素香豆素类衍生物进行1H NMR表征，具体如图2所示，其具体数据如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.0(d, J = 7.0 Hz, 1H),6.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H),4.35-4.31 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 6H), 1.42-1.37 (m,1H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93-0.85 (m,2H), 0.39 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 178.3, 177.6, 168.8, 163.5,162.8, 156.5, 154.9, 146.7, 145.5, 135.6, 133.5, 131.3, 127.2, 124.2, 120.4,119.7, 118.2, 117.6, 114.7, 110.7, 102.6, 65.5, 44.9, 44.4, 36.6, 35.2, 34.7,33.6, 33.1, 31.9, 31.1, 30.6, 30.5, 30.0, 29.3, 28.6, 21.9, 19.1, 18.2, 14.0,10.5; HRMS (ESI) calcd forC41H47N4O5[M+H]+:675.3537, found 675.3537.
实施例3：(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(I-3)的制备：
3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制备与实施例1相同，不再赘述。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
在25mL反应瓶中，加入(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-N-(丁-2-炔-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺(（0.05 mmol）、3-叠氮-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮（0.06mmol）、CuSO4（1.6 mg，0.01 mmol）、抗坏血酸钠（19.8 mg，0.1mmol）和2mL甲醇。在室温下反应20个小时，然后10mL乙醚稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，通过硅胶柱层析纯化，得到(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-N-((1-(7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-2-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢苉-2-甲酰胺，产率为48%。
对实施例3制备的雷公藤红素香豆素类衍生物进行1H NMR表征，具体如图3所示，其具体数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H),8.28-8.25 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H),4.45-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.12 (s,3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.63-1.52 (m,8H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.06 (m,2H), 0.38 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.3,178.1, 171.2, 170.9, 165.1, 162.5, 156.4, 154.7, 146.0, 134.8, 134.6, 130.4,127.3, 119.5, 119.2, 118.1, 117.7, 115.1, 110.6, 103.0, 60.4, 53.4, 45.1,43.1, 40.5, 39.4, 38.1, 36.3, 34.8, 33.6, 33.4, 31.6, 30.8, 29.7, 29.3, 28.6,22.7, 21.7, 18.3, 14.2, 10.2.
验证试验：雷公藤红素香豆素类衍生物抑制胶质瘤细胞的增值实验
本试验考察了实施例1-3制备的雷公藤红素香豆素类衍生物抑制肿瘤细胞的活性的能力。测试步骤如下：
(1)培养受试胶质瘤细胞U87和U251至对数生长期后用胰蛋白酶进行消化，然后用含10％胎牛血清的培养液配成单细胞悬液接种到96孔板，置于5％CO2，37℃细胞培养箱中培养；
(2)加入浓度梯度(0.、1.25、2.5、5、10、20、40、80μM)的实施例1-3制备的雷公藤红素香豆素类衍生物，设3个复孔确保反映真实情况；
(3)继续置于5％CO2，37℃细胞培养箱内培养48h；
(4)弃去旧培养基，每孔加入新鲜培养基 90μL与CCK8溶液10μL的混合液，继续培养2-4h。
(5)酶标仪检测450 nm波长处吸光度（A）值。根据公式计算细胞增殖抑制率，Graphpad计算半数抑制浓度（IC50）。
测试结果见表1。
Figure DEST_PATH_IMAGE026
表1 化合物I-1-3对胶质瘤细胞的抑制作用测试结果
通过测定雷公藤红素香豆素类衍生物对体外胶质瘤细胞的活性，表明实施例1-3制备的雷公藤红素香豆素类衍生物均能不同程度的抑制胶质瘤细胞的增值。
实施例4
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为氢；
X为-NH-(CH2)n-，且n=1；
R2为氢。
实施例5
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure 975216DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为甲基；
X为-NH-(CH2)n-，且n=10；
R2为羟基。
实施例6
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure 423515DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为苯基；
X为-NH-(CH2)n-，n=5；
R2为氯。
实施例7
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure 344198DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为正己基；
X为-O-(CH2)n-，且n=3；
R2为溴。在另一个实施例中，R2为碘、C1-C3烷基中的一种。
实施例8
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure 4986DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为正丁基；
X为-O-(CH2)n-中的一种，n=10；
R2为甲基，在另一个实施例中R2为丁基
实施例9
一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其通式如式（I）所示：
Figure 84938DEST_PATH_IMAGE028
，其中：
R1为乙基；
X为-O-(CH2)n-，n=5；
R2为乙基。
实施例10
一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，以摩尔份计，包括以下步骤：
（1）、反应容器中加入10份含有式（1）所示的取代基的邻羟基苯甲醛、20份无机碱、20份乙酸酐，一边搅拌，一边在120℃下反应15小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（2）所示化合物，其中：
后处理为先萃取，然后再柱层析；
（2）、在反应容器中分别加入5份步骤（1）制备的式（2）所示的化合物、7.5份N-溴代琥珀酰亚胺、10份溴化亚铜和适量有机溶剂，然后在70℃下反应24小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（3）所示的化合物，其中：
后处理为先重结晶然后再柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（2）所示的化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（3）、在反应容器中分别加入2份步骤（2）制备的式（3）所示化合物、3份叠氮化钠和适量的有机溶剂，在50℃下反应24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（4）所示化合物，其中：
后处理为先重结晶，再柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（3）所示化合物的摩尔量计，为1.25mL/mmol；
（4）、在惰性气氛下，分别向反应容器中加入0.5份式（5）所示雷公藤红素、0.75份卤代烷烃（在另一个实施例中将卤代烷烃替换为卤代芳烃）、0.75份氢化钠和适量的有机溶剂，在50℃下反应24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液得到式（6）所示化合物，其中：
后处理为萃取；
所述有机溶剂的用量以式（5）所示雷公藤红素的摩尔量计，为1 mL/mmol；
（5）、在反应容器中分别加入0.2份步骤（4）制备的式（6）所示化合物、0.4份碱、0.3份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.3 份1-羟基苯并三唑、0.24 份份炔胺（在另一个实施例中，将炔胺替换为炔酸）、适量有机溶剂，在20℃下反应24小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后得到式（7）所示化合物，其中：
所述有机溶剂的用量以1-羟基苯并三唑的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（6）、在反应容器中分别加入0.1份步骤（5）制备的式（7）所示化合物、0.12 份步骤（3）制备的式（4）所示化合物、0.01 份硫酸铜、0.01 份抗坏血酸钠、适量有机溶剂，在20℃下反应36小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物，其中：
所述有机溶剂的用量以式（7）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
化合物结构式如下：
Figure 569052DEST_PATH_IMAGE004
Figure 101664DEST_PATH_IMAGE006
Figure 566144DEST_PATH_IMAGE008
进一步地，步骤（1）中无机碱为乙酸钠。
进一步地，步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤（3）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤（4）中的卤代烷烃为碘代烷烃；
在另一个实施例中，步骤（4）中的卤代芳烃为溴代芳烃。
进一步地，步骤（4）中的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤（5）中的碱为三乙胺。
进一步地，步骤（5）中炔胺为炔丙胺；
在另一个实施例中，步骤（5）中的炔酸戊-4-炔-1-醇。
进一步地，步骤（5）中的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤（6）中的有机溶剂为甲醇。
上述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。
实施例11
一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，以摩尔份计，包括以下步骤：
（1）、反应容器中加入30份含有式（1）所示的取代基的邻羟基苯甲醛、60份无机碱、60份乙酸酐，一边搅拌，一边在190℃下反应4小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（2）所示化合物，其中：
后处理为重结晶；
（2）、在反应容器中分别加入15份步骤（1）制备的式（2）所示的化合物、22.5份N-溴代琥珀酰亚胺、30份溴化亚铜和适量有机溶剂，然后在100℃下反应10小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（3）所示的化合物，其中：
后处理为柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（2）所示的化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（3）、在反应容器中分别加入8份步骤（2）制备的式（3）所示化合物、12份叠氮化钠和适量的有机溶剂，在90℃下反应10小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（4）所示化合物，其中：
后处理为先重结晶再柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（3）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
（4）、在N2气氛下，分别向反应容器中加入1份式（5）所示雷公藤红素、1.5份卤代烷烃（在另一个实施例中将卤代烷烃替换为卤代芳烃）、1.5份氢化钠和适量的有机溶剂，在80℃下反应8小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液得到式（6）所示化合物，其中：
后处理为萃取；
所述有机溶剂的用量以式（5）所示雷公藤红素的摩尔量计，为60 mL/mmol；
（5）、在反应容器中分别加入0.4份步骤（4）制备的式（6）所示化合物、0.8份碱、0.6份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.6 份1-羟基苯并三唑、0.48 份炔胺（在另一个实施例中将炔胺替换为炔酸）、适量有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后得到式（7）所示化合物，其中：
所述有机溶剂的用量以1-羟基苯并三唑的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（6）、在反应容器中分别加入0.2份步骤（5）制备的式（7）所示化合物、0.24 份步骤（3）制备的式（4）所示化合物、0.02 份硫酸铜、0.02 份抗坏血酸钠、适量有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物，其中：
所述有机溶剂的用量以式（7）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
化合物结构式如下：
Figure 500601DEST_PATH_IMAGE004
Figure 900490DEST_PATH_IMAGE006
Figure 920399DEST_PATH_IMAGE008
进一步地，步骤（1）中无机碱为乙酸钾。
进一步地，步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤（3）中的有机溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，步骤（4）中的卤代烷烃为溴代烷烃；
在另一个实施例中，步骤（4）中的卤代芳烃为氯代芳烃。
进一步地，步骤（4）中的有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤（5）中的碱为N，N-二异丙基乙胺。
进一步地，步骤（5）中炔胺为丁-3-炔-1-胺；
在另一个实施例中，步骤（5）中的炔酸为己-5-炔-1-醇。
进一步地，步骤（5）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤（6）中的有机溶剂为乙腈。
上述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。
实施例12
一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，以摩尔份计，包括以下步骤：
（1）、反应容器中加入15份含有式（1）所示的取代基的邻羟基苯甲醛、30份无机碱、40份乙酸酐，一边搅拌，一边在160℃下反应8小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（2）所示化合物，其中：
后处理为先萃取、再柱层析；
（2）、在反应容器中分别加入10份步骤（1）制备的式（2）所示的化合物、15份N-溴代琥珀酰亚胺、20份溴化亚铜和适量有机溶剂，然后在80℃下反应12小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（3）所示的化合物，其中：
后处理为重结晶；
所述有机溶剂的用量以式（2）所示的化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（3）、在反应容器中分别加入6份步骤（2）制备的式（3）所示化合物、15份叠氮化钠和适量的有机溶剂，在60℃下反应15小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（4）所示化合物，其中：
后处理为柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（3）所示化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（4）、在N2气氛下，分别向反应容器中加入0.75份式（5）所示雷公藤红素、1份卤代烷烃（在另一个实施例中，将卤代烷烃替换为卤代芳烃）、1份氢化钠和适量的有机溶剂，在65℃下反应16小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液得到式（6）所示化合物，其中：
后处理为柱层析；
所述有机溶剂的用量以式（5）所示雷公藤红素的摩尔量计，为30 mL/mmol；
（5）、在反应容器中分别加入0.3份步骤（4）制备的式（6）所示化合物、0.6份碱、0.5份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.5份1-羟基苯并三唑、0.36 份炔胺（在另一个实施例中将炔胺替换为炔酸）、适量有机溶剂，在30℃下反应16小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后得到式（7）所示化合物，其中：
所述有机溶剂的用量以1-羟基苯并三唑的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（6）、在反应容器中分别加入0.15份步骤（5）制备的式（7）所示化合物、0.18 份步骤（3）制备的式（4）所示化合物、0.015 份硫酸铜、0.015 份抗坏血酸钠、适量有机溶剂，在35℃下反应24小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得到式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物，其中：
所述有机溶剂的用量以式（7）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
化合物结构式如下：
Figure 922990DEST_PATH_IMAGE004
Figure 836588DEST_PATH_IMAGE006
Figure 797591DEST_PATH_IMAGE008
进一步地，步骤（1）中无机碱为乙酸钠。
进一步地，步骤（2）中的有机溶剂为乙腈。在另一个实施例中，步骤（2）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤（3）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤（4）中的卤代烷烃为氯代烷烃；
在另一个实施例中，步骤（4）中的卤代芳烃为溴代芳烃。
进一步地，步骤（4）中的有机溶剂为乙腈。
进一步地，步骤（5）中的碱为4-二甲氨基吡啶。
进一步地，步骤（5）中炔胺为戊-4-炔-1-胺；
在另一个实施例中，步骤（5）中的炔酸为庚-6-炔-1-醇。
进一步地，步骤（5）中的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，步骤（6）中的有机溶剂为甲醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
上述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。
实施例13-17
与实施例12大致相同，区别仅仅在于炔胺不同：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
实施例18-20
与实施例12大致相同，区别仅仅在于炔酸不同：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (10)

1.一种雷公藤红素香豆素类衍生物，其特征在于，其通式如式（I）所示：
Figure 621328DEST_PATH_IMAGE001
，其中：
R1为氢、C1-C6烷基、苯基中的一种；
X为-NH-(CH2)n-、-O-(CH2)n-中的一种，当X为-NH-(CH2)n-时，n为整数，且n独立地选自1～10的数字任意一个；当X为-O-(CH2)n-时，n为整数，且n独立地选自3～10的数字任意一个；
R2为氢、羟基、氯、溴、碘、C1-C3烷基中的一种。
2.一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，以摩尔份计，包括以下步骤：
（1）、反应容器中加入10份～30份含有式（1）所示的取代基的邻羟基苯甲醛、20份～60份无机碱、20份～60份乙酸酐，一边搅拌，一边在120～190℃下反应4～15小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（2）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
（2）、在反应容器中分别加入5份～15份步骤（1）制备的式（2）所示的化合物、7.5份～22.5份N-溴代琥珀酰亚胺、10份～30份溴化亚铜和适量有机溶剂，然后在70～100℃下反应10～24小时得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（3）所示的化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（2）所示的化合物的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（3）、在反应容器中分别加入2份～8份步骤（2）制备的式（3）所示化合物、3份～12份叠氮化钠和适量的有机溶剂，在50～90℃下反应10～24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液后得到式（4）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（3）所示化合物的摩尔量计，为1.25～15 mL/mmol；
（4）、在N2或者惰性气氛下，分别向反应容器中加入0.5份～1份式（5）所示雷公藤红素、0.75份～1.5份卤代烷烃或者卤代芳烃、0.75份～1.5份氢化钠和适量的有机溶剂，在50～80℃下反应8～24小时后得到反应液，冷却至室温，后处理反应液得到式（6）所示化合物，其中：
后处理为萃取、重结晶、柱层析中的一种或几种；
所述有机溶剂的用量以式（5）所示雷公藤红素的摩尔量计，为1～60 mL/mmol；
（5）、在反应容器中分别加入0.2份～0.4份步骤（4）制备的式（6）所示化合物、0.4份～0.8份碱、0.3份～0.6份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.3 份～0.6 份1-羟基苯并三唑、0.24 份～0.48 份炔胺或者炔酸、适量有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后得到式（7）所示化合物，其中：
所述有机溶剂的用量以1-羟基苯并三唑的摩尔量计，为10 mL/mmol；
（6）、在反应容器中分别加入0.1份～0.2份步骤（5）制备的式（7）所示化合物、0.12 份～0.24 份步骤（3）制备的式（4）所示化合物、0.01 份～0.02 份硫酸铜、0.01 份～0.02 份抗坏血酸钠、适量有机溶剂，在20～50℃下反应12～36小时得到反应液，冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物，其中：
所述有机溶剂的用量以式（7）所示化合物的摩尔量计，为15 mL/mmol；
化合物结构式如下：
Figure 485379DEST_PATH_IMAGE003
Figure 893226DEST_PATH_IMAGE005
。
3.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中无机碱为乙酸钠、乙酸钾中的一种。
4.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
5.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种。
6.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中的卤代烷烃为碘代烷烃、溴代烷烃、氯代烷烃的一种；
步骤（4）中的卤代芳烃为溴代芳烃、氯代芳烃中的一种；
步骤（4）中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种。
7.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（5）中的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种。
8.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（5）中炔胺为炔丙胺、丁-3-炔-1-胺、戊-4-炔-1-胺、己-5-炔-1-胺、庚-6-炔-1-胺、辛-7-炔-1-胺、壬-8-炔-1-胺、癸-9-炔-1-胺中的一种；
步骤（5）中的炔酸为戊-4-炔-1-醇、己-5-炔-1-醇、庚-6-炔-1-醇、辛-7-炔-1-醇、壬-8-炔-1-醇、癸-9-炔-1-醇中的一种。
9.如权利要求2所述的一种雷公藤红素香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（5）中的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
步骤（6）中的有机溶剂为甲醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
10.权利要求1-9任意一项所述的式（I）所示的雷公藤红素香豆素类衍生物在制备治疗或抑制胶质瘤的药物中的应用。
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