CN113135977A - 雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域；对本发明中雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物进行体外抗增值活性测试，测试细胞为A549、MCF7、HT29、H4、U251、A172、LN229、U87，活性结果显示所合成的化合物均具有显著的抗肿瘤活性，部分化后的抗肿瘤活性明显优于雷公藤红素。本发明的雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物具有显著的抗胶质瘤活性，具有潜在的研究价值和应用前景，应用于肿瘤疾病的治疗中，所述肿瘤疾病包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤。

Description

雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是世界严重的公共卫生问题，根据2017年世界卫生组织公布数据，全球每年约有880万人死于癌症。自2010年起，癌症就已经成为中国的第一大致死原因，癌症的治疗是人类面临的巨大挑战。
天然产物来源广泛、结构多样、可以提供多种具有抗癌作用的活性成分，是目前药物来源的宝库。目前，已经有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性，已有一些天然产物或半合成天然产物成为上市的抗肿瘤药物，因此开发活性优异的天然产物成为癌症治疗的较优选择。
目前，化学治疗依然是治疗癌症的主要手段，天然产物是抗癌药物发现的主要来源之一。雷公藤红素(celastrol，tripterine)是从雷公藤根部中分离得到的具有醌甲基结构的五环三萜化合物，其拥有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌、神经保护、抗病毒、抗肥胖、抗艾尔兹海默症等活性。雷公藤红素具有特殊的醌甲基结构，其A环的C2和B环的C6对亲核加成具有高度的敏感性。雷公藤红素可以和蛋白质半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成形成迈克尔加成复合物，这可能是雷公藤红素产生活性以及毒副作用的主要机制。
Figure BDA0003034791560000011
本发明设计并合成了一系列以雷公藤红素为起始原料的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，经过细胞水平活性评价，所合成化合物均具有较好的抗肿瘤增值活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤方面的应用。
本发明的技术方案如下：
一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，具有通式I或II所示结构：
Figure BDA0003034791560000021
其中R1为1-12个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、芳杂环，所含杂原子为N、S或O；所述的取代基为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、COOH或COOCH，或含1-12个碳的直链、支链、环烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、五元或六元芳杂环，所含杂原子为N、S或O；
R2为1-6个碳原子的直链、支链或环烷烃。
优选地，R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙甲基、环己基甲基、乙醇基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对叔丁基苄基或噻唑甲基。
优选的，所述的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，为以下化合物FY-301～FY-346中的任一个。
Figure BDA0003034791560000022
Figure BDA0003034791560000031
Figure BDA0003034791560000041
本发明还提供通式I和II所述雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，包括如下内容：
路线一：制备通式I所示雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物
(1)将雷公藤红素溶于有机溶剂中，在2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，有机碱或无机碱条件下与氨基丙炔缩合得到中间体c-1，所采用的有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选采用二氯甲烷为溶剂；
(2)得到的中间体c-1溶于有机溶剂中，在CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠催化下与不同的叠氮化合物反应1-48h，得到相应的通式I所示的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物；采用的有机溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、水或用这些溶剂任意组合的混合溶剂，优选采用二氯甲烷/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水或甲醇/水；
Figure BDA0003034791560000051
路线二：制备通式II所示雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物
(1)将雷公藤红素溶于有机溶剂中，加入无机碱与碘甲烷反应1-96h得到中间体c-2，有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
(2)中间体c-2与溴乙酸乙酯溶于有机溶剂中，加入无机碱，1-80℃下反应1-48h，随后加入无机碱的水溶液反应1-24h得到中间体c-3，有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选采用碳酸钾或氢氧化钠；
(3)采用路线一中由CEL经过中间体c-1制备通式I所示化合物的方法，由到中间体c-3先制备中间体c-4，然后制备通式II所示化合物。
Figure BDA0003034791560000052
本发明所述的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物应用于肿瘤疾病的治疗中，所述肿瘤疾病包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤。
本发明的有益效果：
对本发明中雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物进行体外抗增值活性测试，测试细胞为A549、MCF7、HT29、H4、U251、A172、LN229、U87，活性结果显示所合成的化合物均具有显著的抗肿瘤活性，部分化后的抗肿瘤活性明显优于雷公藤红素。
本发明的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物具有显著的抗胶质瘤活性，具有潜在的研究价值和应用前景。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明技术方案。
实施例1：FY-301的制备
(1)将雷公藤红素(2.00g,4.44mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(2.03g,5.33mmol),N,N-二异丙基乙基氨(2.03g,5.33mmol)室温下反应30min，加入氨基丙炔(269mg,4.88mmol)室温下反应，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱层系得红色固体中间体c-1，产率85.2％。
(2)将碘甲烷(0.37mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入叠氮化钠52mg，0.37mmol，反应制备叠氮化合物；
将中间体c-1(100mg,0.21mmol)和上述叠氮化合物溶液加入到N,N-二甲基甲酰胺/水(5mL:5mL)中，依次加入CuSO4·5H2O(51.25mg,0.21mmol)和抗坏血酸钠(40.44mg,0.21mmol)，室温下反应，反应结束后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，制备TLC分离得红色固体FY-301 53mg，收率47.1％；
FY-301：mp：149.0-150.3℃，收率57.4％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(s,1H),7.00(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.66(t,J＝5.4Hz,1H),6.50(d,J＝1.4Hz,1H),6.30(d,J＝7.1Hz,1H),4.42(dd,J＝15.1,5.7Hz,1H),4.29(dd,J＝15.1,4.9Hz,1H),3.90(s,3H),2.20(s,3H),1.41(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H),1.09(s,3H),0.37(s,3H)。
HR-MS(m/z)(ESI):Cacld for C33H45N4O3[M+H]+:544.3413；found:545.3488.
实施例2：FY-303的制备
(1)采用实施例1的方法制得中间体c-1；
(2)将异丙基溴(45.1mg,0.37mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入叠氮化钠(52mg,0.37mmol)，反应制备叠氮化合物；
将中间体c-1(100mg,0.21mmol)和上述溶液加入到N,N-二甲基甲酰胺/水(5mL:5mL)中，依次加入CuSO4·5H2O(51.25mg,0.21mmol)和抗坏血酸钠(40.44mg,0.21mmol)，室温下反应，反应结束后，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，制备TLC分离得红色固体FY-303 68.9mg，收率57.4％。
实施例3：FY-302的制备
参照实施例2的合成方法合成，将异丙基溴换成异丁基溴。
FY-302：mp：127.8-129.0℃,收率48.2％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),6.99(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.51(d,J＝1.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(dd,J＝5.5,2.2Hz,2H),3.93(dd,J＝7.2,3.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.41(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.81(s,3H),0.80(s,3H),0.36(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C36H50N4O3Na[M+Na]+:586.3883；found:609.3807。
实施例4：FY-305的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成异戊基溴。
FY-305：mp：150.1-151.3℃,收率47.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(s,1H),6.98(t,J＝6.4Hz,2H),6.55–6.48(m,1H),6.29(d,J＝6.9Hz,1H),4.39(dd,J＝15.0,5.5Hz,1H),4.30(dd,J＝15.1,5.0Hz,1H),4.15–4.06(m,2H),2.42(d,J＝15.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H),1.08(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.34(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C37H52N4O3Na[M+Na]+:600.4039；found:623.3969。
实施例5：FY-306的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成环丙基甲基溴。
FY-306：mp：143.2-144.4℃,收率60.9％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(s,1H),7.08–6.94(m,1H),6.76(s,1H),6.49(d,J＝1.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.45–4.34(m,2H),3.97(d,J＝7.3Hz,2H),2.44(d,J＝15.6Hz,1H),2.20(s,3H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.14(s,4H),1.09(s,3H),0.32(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC36H48N4O3Na[M+Na]+:584.3726；found:607.3656。
实施例6：FY-309的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成环己基甲基溴。
FY-309：mp：148.9-150.4℃,收率48.4％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(s,1H),7.19–7.12(m,1H),7.05–6.95(m,1H),6.57–6.49(m,1H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.40(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),4.33(dd,J＝14.9,5.5Hz,1H),3.85(d,J＝7.2Hz,2H),2.41(d,J＝15.7Hz,1H),2.20(s,3H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.12(s,3H),1.08(s,3H),0.25(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H54N4O3Na[M+Na]+:626.4196；found:649.4131。
实施例7：FY-313的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成溴乙醇。
FY-313：mp：132.9-133.4℃,HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C34H46N4O4Na[M+Na]+:574.3519；found:574.3516。
实施例8：FY-308的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成溴苄。
FY-308：mp120-121℃,收率40.2％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(s,1H),7.31–7.27(m,3H),7.09(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.05–6.98(m,1H),6.81(t,J＝5.5Hz,1H),6.55(d,J＝1.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.1Hz,1H),5.42–5.17(m,2H),4.40(dd,J＝15.1,5.7Hz,1H),4.28(dd,J＝15.1,5.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.42(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H),1.09(s,3H),0.37(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H48N4O3Na[M+Na]+:620.3726；found:643.3669。
实施例9：FY-311的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对氟溴苄。
FY-311：mp：140.0-141.6℃,收率54.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.09–7.00(m,3H),6.95(t,J＝8.3Hz,2H),6.56(s,1H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.36–5.07(m,2H),4.42(dd,J＝15.0,5.9Hz,1H),4.26(dd,J＝15.1,5.1Hz,1H),2.18(s,3H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.10(s,3H),1.07(s,3H),0.28(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H47FN4O3Na[M+Na]+:638.3632；found:661.3569。
实施例10：FY-312的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对溴溴苄。
FY-312：mp：1148-149℃,收率54.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(s,1H),7.30–7.22(m,3H),7.02(dd,J＝11.5,7.6Hz,3H),6.63(s,1H),6.53(s,1H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.32–5.27(m,2H),4.40(d,J＝5.3Hz,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.41(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H),1.09(s,3H),0.38(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H47ClN4O3Na[M+Na]+:654.3337；found:677.3260。
实施例11：FY-307的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对溴溴苄。
FY-307：mp：158.8-160.2℃,收率40.5％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(t,J＝5.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.26(d,J＝4.9Hz,2H),4.42(dd,J＝15.1,5.8Hz,1H),4.27(dd,J＝15.1,4.9Hz,1H),2.19(s,3H),1.41(s,3H),1.22(s,3H),1.12(s,3H),1.09(s,3H),0.34(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H47BrN4O3Na[M+Na]+:698.2832；found:721.2755。
实施例12：FY-304的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对甲氧基溴苄。
FY-304：mp：150.1-151.3℃,收率47.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.03–7.00(m,1H),6.88–6.80(m,2H),6.76(t,J＝5.3Hz,1H),6.55(d,J＝1.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.38–5.00(m,2H),4.38(dd,J＝15.1,5.6Hz,1H),4.26(dd,J＝15.1,5.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.19(s,3H),1.42(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),0.37(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C40H50N4O4Na[M+Na]+:650.3832；found:673.3767。
实施例13：FY-310的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对甲基溴苄。
FY-310：mp：141.8-142.4℃,收率60.0％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,3H),6.74(s,1H),6.53(s,1H),6.31(d,J＝7.0Hz,1H),5.38–5.15(m,2H),4.38(d,J＝14.1Hz,1H),4.33–4.21(m,1H),2.42(d,J＝15.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.41(s,3H),1.22(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),0.40(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C40H50N4O3Na[M+Na]+:634.3883；found:657.3807。
实施例14：FY-314的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对氰基溴苄。
FY-314：mp：138.2-139.0℃,收率35.6％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(s,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.53(d,J＝1.4Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.36(d,J＝2.5Hz,2H),4.48(dd,J＝15.1,6.1Hz,1H),4.34–4.25(m,1H),2.39(d,J＝15.9Hz,1H),2.20(s,3H),1.41(s,3H),1.23(s,3H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.32(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC40H47N5O3Na[M+Na]+:645.3679；found:668.3609。
实施例15：FY-315的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成对叔丁基溴苄。
FY-315：mp：152.0-153.6℃,收率34.6％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝8.0Hz,4H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.02–6.98(m,2H),6.63(s,1H),6.57–6.50(m,1H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.36–5.24(m,2H),4.39(s,2H),2.43(d,J＝15.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.42(s,3H),1.28(s,9H),1.23(s,3H),1.11(s,4H),1.10(s,4H),0.42(s,3H)。
实施例16：FY-316的制备
参照实施例2的合成方法，将异丙基溴换成2-溴甲基噻唑。
FY-316：mp：138-139℃,收率39.7％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.59(s,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.54(s,1H),6.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.46(d,J＝14.6Hz,1H),4.31(d,J＝5.0Hz,1H),2.42(d,J＝15.6Hz,1H),1.42(s,3H),1.23(d,J＝1.5Hz,3H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.41(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C36H45N5O3SNa[M+Na]+:627.3243；found:650.3150。
实施例17：FY-333的制备
(1)中间体c-2的制备
于250ml茄形瓶中加入雷公藤红素(10.0g,22.0mmol)，100mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入碳酸氢钠，10min后加入碘甲烷(4.1ml,0.067mol)，室温下搅拌反应48h，反应结束后将反应液倒入到冷水中，抽滤，滤饼3次，50℃下真空干燥得红色固体9.7g，收率95.4％。
(2)中间体c-3的制备
将中间体c-2(0.9g,1.94mmol)溶解到50ml N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(0.4g,2.91mmol)和溴乙酸乙酯(0.45g,2.72mmol)，50℃下搅拌反应，反应结束后加入氢氧化钠的水溶液5mL，室温下反应，水解结束后，加入1M盐酸调节反应液pH＝4，加入少量水后，乙酸乙酯萃取3次，水洗饱和食盐水洗，硅胶柱层系得红色固体0.54g，收率53.3％。
(3)参考实施例1中由CEL制备FY-301的方法，由中间体c-3先制得中间体c-4，然后制得化合物FY-333。
FY-333：mp：120.2-121.5℃,收率45.2％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.5Hz,1H),6.34(d,J＝7.1Hz,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.51–4.33(m,2H),4.06(s,3H),3.54(s,3H),2.22(s,3H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.09(s,3H),0.53(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C36H48N4O5Na[M+Na]+:616.3625；found:639.3553。
实施例18：FY-336的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法制备得到。
FY-336：mp：102.1-103.4℃,收率49.7％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.54(s,3H),2.22(s,3H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),0.53(s,3H)。
实施例19：FY-341的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成异丁基溴。
FY-341：mp：104.0-105.5℃,收率44.8％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),4.41(d,J＝6.1Hz,2H),4.14(s,1H),4.12(s,1H),3.55(s,3H),2.22(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,4H),1.09(s,4H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.54(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H54N4O5Na[M+Na]+:658.4094；found:681.4012。
实施例20：FY-342的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成异戊基溴。
FY-342：mp：104.1-106.2℃，收率55.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(t,J＝5.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.45(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),4.37–4.30(m,2H),3.54(s,3H),2.40(d,J＝15.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.53(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C40H56N4O5Na[M+Na]+:672.4251；found:695.4175。
实施例21：FY-343的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成环丙甲基溴。
FY-343：mp 101.0-102.3℃,Yield 55.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(t,J＝5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.5Hz,1H),6.33(d,J＝7.1Hz,1H),4.67(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(d,J＝7.3Hz,2H),3.54(s,3H),2.40(d,J＝15.7Hz,1H),2.22(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,4H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),0.72–0.64(m,2H),0.53(s,3H),0.42(dt,J＝6.1,4.8Hz,2H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H52N4O5Na[M+Na]+:656.3938；found:679.3863。
实施例22：FY-344的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成环己甲基溴。
FY-344：mp：108.2-110.0℃,收率55.3％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(t,J＝5.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.44(d,J＝1.5Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.65(d,J＝5.8Hz,2H),4.48–4.34(m,2H),4.13(d,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,3H),2.40(d,J＝15.6Hz,1H),2.21(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,3H),1.15(s,3H),1.08(s,3H),0.52(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H58N4O5Na[M+Na]+:698.4407；found:721.4342。
实施例23：FY-345的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成溴乙醇。
FY-345：mp：120.0-121.7℃,收率30.0％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.10(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.39(d,J＝1.4Hz,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.64(d,J＝5.5Hz,2H),4.52–4.46(m,2H),4.42–4.29(m,2H),4.04–3.99(m,2H),3.55(s,3H),2.44–2.38(m,1H),2.22(s,3H),1.44(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,4H),0.53(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Cacld for C37H50N4O6Na[M+Na]+:646.3730；found:669.3659。
实施例24：FY-332的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成溴苄。
FY-332：mp：106.0-108.0℃,收率35.5％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(t,J＝5.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.40–7.31(m,3H),7.28-7.26(m,1H),7.05(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),4.49–4.31(m,2H),3.55(s,3H),2.21(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),0.54(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H52N4O5Na[M+Na]+:692.3938；found:715.3868。
实施例25：FY-334的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对氟溴苄。
FY-334：mp：111.0-111.5℃,收率40.0％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),7.62(s,1H),7.30–7.23(m,2H),7.05(dd,J＝9.7,7.5Hz,3H),6.42(d,J＝1.5Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.46–4.29(m,2H),3.55(s,3H),2.21(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.10(s,4H),0.54(s,3H)。
实施例26：FY-331的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对氯溴苄。
FY-331：mp：119.3-121.0℃,收率31.6％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(q,J＝4.9Hz,2H),7.05(dd,J＝10.3,7.0Hz,3H),6.42(s,1H),6.35(d,J＝7.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.39(d,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,3H),2.22(s,3H),1.46(s,3H),1.27(s,3H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),0.55(s,3H)。
实施例27：FY-335的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对溴溴苄。
FY-335：mp 115.7-116.1℃,Yield 43.0％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(t,J＝5.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.56–7.46(m,2H),7.21–7.13(m,2H),7.07(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.43(d,J＝1.4Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.50–4.26(m,2H),3.56(s,3H),2.22(s,3H),1.46(s,3H),1.27(s,3H),1.18(s,3H),1.10(s,3H),0.54(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H51BrN4O5Na[M+Na]+:770.3043；found:793.2956。
实施例28：FY-338的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对甲氧基溴苄。
FY-338：HR-MS(m/z)(ESI):Cacld for C43H55N4O6[M+H]+:722.4043；found:722.4.38.
实施例29：FY-337的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对甲基溴苄。
FY-337：mp：150.1-151.3℃,收率47.3％；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.73(t,J＝5.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,4H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.43(s,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,2H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),4.44–4.32(m,2H),3.55(s,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),1.45(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),0.54(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C43H54N4O5Na[M+Na]+:706.4094；found:729.4027。
实施例30：FY-339的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对氰基溴苄。
FY-339：mp：121.2-122.8℃,收率51.8％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.89(t,J＝5.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),6.41(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.43–4.27(m,2H),3.54(s,3H),2.40(d,J＝15.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,4H),1.16(s,3H),1.08(s,3H),0.53(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Cacld forC43H51N5O5Na[M+Na]+:717.3890；found:740.3824。
实施例31：FY-340的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成对叔丁基溴苄。
FY-340：mp 107.1-108.9,收率46.0％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.39–7.35(m,2H),7.21(dt,J＝6.2,2.3Hz,3H),7.06(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.45(d,J＝1.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),4.44–4.35(m,2H),3.55(s,3H),2.21(s,3H),1.45(s,3H),1.30(s,12H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,4H),0.54(s,4H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C46H60N4O5Na[M+Na]+:748.4564；found:771.4490。
实施例32：FY-346的制备
参照实施例2和实施例17的合成方法，将异丙基溴换成2-溴甲基噻唑。
FY-346：mp：110.0-111.0℃,收率40.6％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(t,J＝4.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.42(d,J＝1.4Hz,1H),6.33(d,J＝7.1Hz,1H),5.70(s,2H),4.65(d,J＝5.8Hz,2H),4.45–4.32(m,2H),3.53(s,4H),2.40(d,J＝15.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.44(s,3H),1.25(s,5H),1.16(s,3H),1.08(s,4H),0.53(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H49N5O5SNa[M+Na]+:699.3454；found:722.3404。
试验实施例1
试验方法：细胞抑制活性试验方法
取对数生长期的肿瘤细胞，以2000个/孔细胞密度接种于96孔板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养12h后，每孔加入不同浓度雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物100μL，对照组等体积加入空白培养基，每组3个副孔。培养箱中培养96h后，加入噻唑兰，4h后弃去培养基，每孔加入150μL DMSO，于490nm处测OD值，实验平行三次。求得抑制率以及IC50值。结果见表1～2。
表1细胞抑制活性试验结果
Figure BDA0003034791560000141
表2细胞抑制活性试验结果
Figure BDA0003034791560000151
由表1、表2可知，本发明中的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物对H4、A172、LN229、U87、U251、A549、MCF7、HT29均具有较好的抗增值活性，部分化合物活性优于雷公藤红素；本发明中所包含的大部分化合物对人正常肝细胞L02细胞毒活性较雷公藤红素相比较低，表明本发明中所包含的部分化合物在抗肿瘤活性增加的基础上，毒性下降。

Claims (9)

1.一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，其具有通式I或II所示结构：
Figure FDA0003034791550000011
其中R1为1-12个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、芳杂环，所含杂原子为N、S或O；所述的取代基为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、COOH或COOCH，或含1-12个碳的直链、支链、环烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、五元或六元芳杂环，所含杂原子为N、S或O；
R2为1-6个碳原子的直链、支链或环烷烃。
2.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述通式I和II中R1为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙甲基、环己基甲基、乙醇基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对叔丁基苄基或噻唑甲基。
3.根据权利要求1或2所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物为以下化合物FY-301～FY-346中的任一个；
Figure FDA0003034791550000012
Figure FDA0003034791550000021
Figure FDA0003034791550000031
4.一种权利要求1所述的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
路线一：制备通式I所示雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物
(1)将雷公藤红素溶于有机溶剂中，在2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，有机碱或无机碱条件下与氨基丙炔缩合得到中间体c-1；
(2)得到的中间体c-1溶于有机溶剂中，在CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠催化下与不同的叠氮化合物反应1-48h，得到相应的通式I所示的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物；
Figure FDA0003034791550000032
路线二：制备通式II所示雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物
(1)将雷公藤红素溶于有机溶剂中，加入无机碱与碘甲烷反应1-96h得到中间体c-2；
(2)中间体c-2与溴乙酸乙酯溶于有机溶剂中，加入无机碱，1-80℃下反应1-48h，随后加入无机碱的水溶液反应1-24h得到中间体c-3；
(3)采用路线一中由CEL经过中间体c-1制备通式I所示化合物的方法，由到中间体c-3先制备中间体c-4，然后制备通式II所示化合物；
Figure FDA0003034791550000041
5.根据权利要求4所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(1)中，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.根据权利要求4所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(2)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，无机碱为碳酸钾或氢氧化钠。
9.权利要求1～3任一项所述的一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的应用，其特征在于，应用于肿瘤疾病的治疗中，所述肿瘤疾病包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤。
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