CN105111194A - 一种萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明的六种萘并吡喃酮类化合物，其制备该当简单、原料简易，后处理方便，六个化合物收率和纯度高，其纯度高达98%以上，其结构通过核磁和质谱均得以验证；本发明得到的六种萘并吡喃酮类化合物用于抗肿瘤药物的制备，得到的抗肿瘤药物对A549细胞(人非小细胞肺癌细胞)进行了抗癌活性的研究，应用实时细胞分析技术（RTCA）对细胞凋亡的研究结果表明：六个化合物中，化合物<b>L2</b>和<b>L3</b>对A549细胞具有较强的杀死作用，而化合物<b>L1</b>次之，化合物<b>L4</b><b>、</b><b>L5</b>和<b>L6</b>相对较弱。因此这项发明对筛选该类化合物的抗肿瘤药物研究具有实质性的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有生物活性有机小分子的萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
香豆素类化合物又称苯并α-吡喃酮 (benzo-α-pyrones, 如下式1)是一类重要的含氧杂环化合物，在天然产物化合物中有举足轻重的地位。其中大部分已发现的香豆素类化合物在C-7位都有含氧取代的官能团，因此7-羟基香豆素 (umbelliferone,
如下式2) 被认为是香豆素类化合物的母体。随着现代合成、提取、分离、分析手段的进步，更多具有较高药理活性的香豆素类化合物相继被发现，并有效的运用于对抗人类疾病的过程中。
香豆素类化合物最早发现于1820年，从黄香草木犀中获得。从此以后，香豆素类化合物引起了科学家们极大的兴趣，多种有生物活性的香豆素类化合物相继被发现。到1999年，总共发现了1785种简单香豆素，77种双香豆素，4种三香豆素。香豆素类化合物大部分来自芸香科植物和伞形科植物，这其中对当归属和前胡属植物中有效成分的研究最多。
香豆素类化合物在自然界普遍存在, 具有生物利用度高、分子量小、合成简单等特点。其具有抗病毒及抗HIV活性、抗真菌活性、抗肿瘤活性、抗炎和自由基清除活性、抗菌和抗寄生虫活性作用等其他生物活性作用。香豆素类化合物的活性多样性取决于其结构的多样性，虽然香豆素类化合物基本骨架简单，但是在多样性的生物资源中通过体内代谢产生复杂新颖的活性结构；同时也可以通过合成衍生化得到具有天然产物特征的多样性结构，因此成为近年来新药研究开发的热点之一。一些香豆素类化合物不仅具有直接杀伤或抑制肿瘤细胞的作用；而且也能通过增强巨噬细胞的作用，活化并增强单核细胞的数量，调节单核细胞与巨噬细胞对淋巴细胞的活化和增强白细胞介素的作用等途径增强机体免疫功能，产生抗肿瘤作用。2003年 Lee等人从藤黄科山竹子科树皮中分离Theraphins A (3),
B (4), C(5)和D (6),
其中Theraphins A (3), B (4)和C (5)对KB,
Col2和LNCaP人类癌细胞株具有明显的细胞毒性，Theraphins
D (6)只对KB癌症细胞株有抑制作用。同时这几个香豆素类化合物都具有抗疟疾的活性，其结构式如下所示：
四种Theraphins A (3), B (4),
C (5)和D (6)。
2014年Zhu Taofeng等人通过各种方法证明化合物7和 8，特别是化合物7能与ct-DNA有很好的结合能力，其结合常数分别是2.99×105， 0.61×105。而且能促进HepG2，HL60和PC3人类癌症细胞株的凋亡，两种合成的香豆素类分子与金属离子形成的络合物如下式7、式8所示。
尽管人们对香豆素类进行了广泛的药理活性研究，也试图开发成临床药物，但截止为止，成为临床药物的品种寥寥无几。尤其，针对治疗肿瘤的香豆素类药物还没有被报导。大量的香豆素类物质来源有限，且不稳定，尤其其中的内酯环结构；且有些结构溶解性较差，对某种疾病的靶向性较差。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明设计、合成了六个萘并吡喃酮类化合物，化合物对A549细胞(人非小细胞肺癌细胞)作用较强，能导致A549细胞产生不同程度的凋亡。
本发明采用的技术方案是：
所述的一种萘并吡喃酮类化合物，其特征在于其结构如式（L1-L6）所示：
其中R的结构式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：，
得到六个萘并吡喃酮类化合物L1-L6。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：化合物2a与2-氯-5-硝基吡啶发生亲核取代得到如步骤（3）所示的化合物3a，化合物3a经锌粉还原为如步骤（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a与3-溴丙酰氯反应得到如步骤（5）所示的化合物5a，化合物5a与胺类衍生物发生1,4-共轭加成得到如步骤（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a与氯化氢气体反应生成合成六个萘并吡喃酮类化合物，即目标化合物L1-L6，其合成路线如下：
其中化合物L1a-L6a中的R1 如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；
其中化合物L1-L6中的R如L1、L2、L3、L4、L5、L6所示；
。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、吡咯烷、哌啶及吗啉。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1）亲核取代: 将化合物2a和2-氯-5-硝基吡啶、碳酸钾、碘化钾加到三口烧瓶中，然后加入丙酮，在氮气保护下，缓慢升温至55-65℃反应，TLC监测反应进程，原料反应完全后停止加热，冷却反应液，将上述混合液旋转蒸发除去溶剂，然后经过柱色谱分离得到淡黄色产物硝基化合物3a；
2）还原反应：将步骤1）中得到的中间体硝基化合物3a和经过活化的锌粉、甲酸铵加到烧瓶中，然后加入甲醇溶剂，在室温条件反应，反应0.8-1.2小时后，TLC监测反应进程，待反应完全后，经过硅藻土过滤除去锌粉，收集滤液，然后旋转蒸发除去溶剂，旋干所得固体用二氯甲烷溶解，除去不溶物，后将溶有产物的二氯甲烷溶液旋干即得淡黄色固体化合物4a；
3）酰化和E2消除反应：将将步骤2）获得的氨基化合物4a完全溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下缓慢滴加用二氯甲烷稀释后的3-溴丙酰氯，滴加完后反应0.4-0.6个小时，TLC监测反应进程，待反应完全后，加入冰水，用二氯甲烷萃取得到有机层，将上有机层旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇 = 40:1 作为洗脱剂，得到白色固体产物化合物5a；
4）1,4-共轭加成：将步骤3）得到的化合物5a和胺类化合物加入到装有乙腈的高压釜中，再加入碳酸钾、碘化钾，在密闭条件下反应10-14小时，TLC监测反应过程待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，以二氯甲烷:甲醇 = 50:1 作为洗脱剂，通过柱色谱得到白色固体产物化合物L1a-L6a；
5）将步骤4）得到的化合物L1a-L6a分别溶解于二氯甲烷中，然后通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，反应完全后，抽滤，用二氯甲烷溶液洗涤，得到盐酸盐即是目标化合物L1-L6。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中锌粉活化过程如下：在10克锌粉中，加100毫升水，然后滴加1-2毫升的浓盐酸，搅拌30分钟后，水洗 (3 × 250 毫升)、丙酮洗 (3 × 150 毫升)、乙醚洗 (2 × 100 毫升)，真空抽干后，用于反应。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中的TLC监测用试剂为体积比为50：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中的TLC监测用试剂为体积比为30：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
所述的萘并吡喃酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体的，本发明首先应用实施细胞分析技术（RTCA）进行了六种结构的萘并吡喃酮类分子L1-L6的细胞毒性研究，结果表明：本发明化合物对A549细胞具有一定的杀伤作用，其中化合物L2和L3对细胞的毒性较强。
通过采用上述技术，本发明的有益效果主要体现如下：
1）本发明得到的六种萘并吡喃酮类化合物，其制备工艺简单、原料易得，后处理方便，六个化合物收率和纯度高，其纯度高达98%以上，其结构通过核磁和质谱均得以验证；
2）本发明得到的六种萘并吡喃酮类化合物制备用于抗肿瘤药物的制备，得到的抗肿瘤药物对A549细胞进行了抗癌活性的研究，RTCA细胞凋亡研究结果表明，六个化合物对化合物L2和L3对A549细胞具有较强的杀死作用，而化合物L1次之，化合物L4 、 L5 和L6相对较弱。因此这项发明对筛选该类化合物的抗肿瘤药物研究具有实质性的意义。
附图说明
图1为化合物L1对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图2为化合物L2对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图3为化合物L3对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图4为化合物L4对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图5为化合物L5对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图6为化合物L6对A549细胞的生长抑制曲线分析图；
图7为化合物L1-
L6对A549细胞毒性分析图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物L1-
L6的制备
表1：反应中所用试剂及其缩写
步骤如下：
1）pechmann缩合：先将5.0 g
(31.24 mmol) 1,5-萘二酚和9.7 mL (77.50
mmol) 乙酰乙酸乙酯投入150mL的三口烧瓶中，在氮气的保护下搅拌半小时 (用机械搅拌)。在冰浴条件下缓慢滴加适量体积的80%浓硫酸至反应上述反应装置中，滴加完毕后撤去冰浴，在室温 (25-27℃) 条件下搅拌约24小时， TLC监测反应过程（乙酸乙酯:石油醚 = 1:1, v/v），确定无原料后，撤去反应装置，将反应液倒入500 mL冰水中，静置过夜，有黄色固体析出。过滤，然后将滤饼水洗至中性。待滤饼放入真空干燥箱干燥后，将其加入到500
mL的三口烧瓶中，一边搅拌一边缓慢加入10%的氢氧化钠溶液200 mL，在氮气保护下搅拌。待固体全溶后，趁热过滤，水洗，收集滤液，冷却至室温后向滤液中滴加浓盐酸至pH =
1-2。此时滤液中会出现大量黄色固体出现，过滤，水洗至中性，干燥后得到粗品。将此粗品用冰乙酸重结晶，可得纯品化合物2a：25.8 g，产率为82.1%，mp （熔点）298 ℃，文献值：298-300 ℃；
2）亲核取代: 将3.0 g（13.27 mmol）的上步骤产物化合物2a和2-氯-5-硝基吡啶 （2.09 g，13.27
mmol），碳酸钾（5.50 g，39.81
mmol），碘化钾（0.28 g，1.66
mmol）加入到100 mL的三口烧瓶中，然后加入丙酮50 mL，在氮气保护下，缓慢升温至60 ℃。TLC监测反应进程（乙酸乙酯:石油醚 = 1:2, v/v），原料反应完全后停止加热，冷却反应液，将上述混合液旋转蒸发除去溶剂，然后经过柱色谱分离（二氯甲烷：石油醚 =
1:4, v/v）得到淡黄色化合物3a：34.1 g，产率为88.7%，mp 230-232℃。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d,J2 ’ , 4 ’=2.5 Hz, 1H, 2’-H), 8.71 (dd,J4 ’ , 2 ’= 2.5
Hz,J4 ’ , 5 ’= 9.1 Hz, 1H, 4’-H) , 8.37 (d,J10, 9 = 8.0 Hz, 1H, 10-H), 7.82
(d,J5, 6 = 9.0 Hz, 1H, 5-H), 7.80 (t,J= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.71 (d,J6,
5 = 9.0 Hz, 1H, 6-H) , 7.64 (dd,J8, 9 = 8.0 Hz, J8, 10 =
1.0 Hz, 1H, 8-H) , 7.51 (d,J5 ’ , 4 ’= 9.0 Hz, 1H, 5’-H) , 6.58 (d,J3, CH 3 = 1.5 Hz, 1H, 3-H) ,
2.53 (d,JCH3, 3 = 1.5 Hz, 3H, 4-CH3)；
3）还原反应：将3.5 g (10.06 mmol) 上述步骤中间体硝基化合物3a和经过活化的锌粉3.29
mmol (50.28 mmol)，甲酸铵3.17g (50.28
mmol) 加入到50 mL的单口烧瓶中，然后加入甲醇30 mL。在室温条件反应，反应1小时候后，TLC监测反应进程(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1, v/v)。待反应完全后，经过硅藻土过滤除去锌粉，收集滤液，然后旋转蒸发除去溶剂，旋干所得固体用二氯甲烷溶解，除去不溶物，后将溶有产物的二氯甲烷溶液旋干即得淡黄色固体，得到纯品化合物４ a：3.12 g，产率为98%，mp 222-224 ℃。1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J5,
6 = 8.5 Hz, 1H, 5-H), 7.94 (d, J10, 9 = 9.0 Hz, 1H, 10-H),
7.78 (d, J8, 9 = 9.0 Hz, 1H, 8-H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.53
(d, J2 ’ , 4 ’= 3.0 Hz, 1H, 2’-H), 7.14-7.17 (m, 2H, 5’-H, 4’-H ), 6.94 (d, J6, 5 = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 6.53
(d, J3, CH3 = 1.5 Hz, 1H, 3-H), 5.15 (d, J= 10.5 Hz, 2H, 3’-NH2), 2.53 (d, JCH3, 3 = 1.5 Hz,
3H, 4-CH3). ESI-Mass: m/z calculated for C19H14N2O3:
318.10; found: 319.3[M+H]+；
4）酰化和E2消除反应：将3.0 g
(9.43 mmol) 的化合物４ a完全溶解在40 mL的二氯甲烷中，然后加入4 mL的三乙胺，在冰浴条件下缓慢滴加用二氯甲烷稀释后的3-溴丙酰氯1.2
mL (11.3 mmol), 滴加完后反应半个小时。TLC监测反应进程 (二氯甲烷:甲醇 = 50:1，v/v) 。待反应完全后，加入40 mL冰水。然后用二氯甲烷萃取（3×40 mL）得到有机层，将上有机层旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇 = 40:1 作为洗脱剂，得到白色固体产物，N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺（化合物5a ）：3.31 g，产率为94.3%，mp 227-229 ℃。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H,
N-H), δ 8.33 (t, J2 ’ , 4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 8.24 (d, J5, 6 = 8.5 Hz,
1H, 5-H), 8.20-8.23 (m, 1H, 4’-H), 7.77-7.81
(m, 2H, 10-H,5’-H), 7.73 ( t, J = 7.5 Hz, 1H, 9-H),
7.45 (dd, J8, 9 = 7.5 Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.24
(d, J6, 5 = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 6.56 (d, J3, CH3 = 1.25 Hz,
1H, 3-H), 6.42(dd, Jα , β 1 = 17.0 Hz, Jα , β 2
= 10.0 Hz , 1H, α-H),
6.28 (dd, Jβ 1, α= 17.0 Hz, Jβ 1, β 2 = 2.0
Hz , 1H, β1-H), 6.28(dd, Jβ 2, α=
10.0 Hz, Jβ 1, β 2 = 2.0 Hz , 1H, β2-H), 2.53 (d, JCH3, 3 = 1.25 Hz, 3H, 4-CH3).
ESI-Mass: m/z calculated for C22H16N2O4:
372.37; found: 373.1 [M+H]+；
5）1,4-共轭加成
化合物L1a的合成：将150.0
mg (0.403 mmol) 的N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺和二甲胺(2 M/四氢呋喃) 18.2 mg (0.403 mmol) 加入到装有20 mL乙腈的高压釜中，然后加入碳酸钾333.7 mg (2.42 mmol), 碘化钾8.4
mg (0.05 mmol)。在密闭条件下反应12小时，TLC监测反应过程 (二氯甲烷：甲醇 = 30：1，v/v)，待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，后通过柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇 =
50:1作为洗脱剂，得到白色固体化合物L1a：104 mg，产率61.9%，mp 133-135 ℃。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H,
N-H), 8.25-8.27 (m, 2H, 5-H, 2’-H), 8.12 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0
Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.7 Hz, 1H, 4’-H), 7.78-7.82 (m, 2H, 10-H, 5’-H), 7.74 (t, J= 7.5Hz, 1H, 9-H), 7.44 (dd, J8, 9 =
7.5 Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.26 (d, J5 ’ , 4 ’= 9.0
Hz, 1H, 6-H), 6.57 (d, J3, CH3 = 1.0 Hz, 1H, 3-H), 3.36 (t, Jα , β= 7.0
Hz, 2H, α-H), 2.83 (t, Jβ , α=
7.0, 2H, β-H), 2.80 (s, 6H, N-CH3),
2.53 (d, 1H, J4-CH3, 3 =1.0 Hz, 3H, 4-CH3); ESI-Mass: m/z
calculated for C24H23N3O4: 417.17;
found: 418.2[M+H]+；
化合物L2a的合成：将150
mg（0.403 mmol）的N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺和29.5 mg（0.403 mmol）的二乙胺完全溶解在20 mL的乙腈中，然后加入碳酸钾333.7 mg(2.42 mmol)，碘化钾8.4
mg (0.05 mmol)，在50℃下反应约14个小时。TLC监测反应过程(二氯甲烷：甲醇 = 40：1，v/v)，待原料反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷:甲醇 = 50:1作为洗脱剂。收集洗脱液并用旋转蒸发仪除去洗脱剂，并经过真空干燥得到白色粉末（L2a）：70 mg，产率39.0%，mp 116-117 ℃。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H,
N-H), 8.23-8.25 (m, 2H, 5-H, 2’-H), 8.14 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0
Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.65 Hz,1H, 4’-H), 7.78-7.82 (m, 2H, 10-H,5’-H), 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H, 9-H), 7.42 (dd, J8, 9 =
7.5 Hz, J8, 10 = 1.0 Hz,1H, 8-H), 7.20 (d, J6, 5 = 9.0
Hz, 1H,6-H), 6.55 (d, J3, CH3 = 1.2 Hz, 1H, 3-H), 2.72 (t, Jβ , α= 7.1
Hz, 2H, β-H), 2.52(d, JCH3, 3 = 4.8,
3H, 4-CH3), 2.47 (q, Jα’ . α’’ , β’ . β’’= 7.1 Hz, 4H, α’, α’’-H), 2.41 (t, Jα , β =
7.1 Hz, 2H, α-H), 0.95 (t, Jβ’ . β’’ , α . α’’= 7.1
Hz, 6H, β’, β’’-H);
ESI-Mass: m/z calculated for C26H27N3O4:
445.20; found: 446.2 [M+H]+；
化合物L3a的合成：化合物3-二乙醇氨基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺的合成方法如同化合物L2a，得到白色粉末（L3a）：50 mg，产率56.0%，mp 182-183℃。1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1H,
N-H), 8.42 (d, J5, 6 = 8.5 Hz, 1H, 5-H), 8.29 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0
Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.5 Hz, 1H, 4’-H), 8.19 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 7.89 (d, J10, 9 = 9.0
Hz, 1H, 10-H), 7.60 (t, J= 9.0 Hz, 1H, 9-H), 7.57 (d, J5 ’ , 4 ’= 9.0
Hz, 1H, 5’-H), 7.30 (dd, J8, 9 = 9.0
Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 6.96 (d, J6, 5 = 8.5 Hz,
1H, 6-H), 6.41 (d, J3, CH3 = 1.2 Hz, 1H, 3-H), 3.68 (t, Jα’ . α’’ , β’ . β’’= 5.0
Hz, 4H, α’, α’’-H),
2.92 (t, Jβ , α= 6.0 Hz, 2H, β-H), 2.71 (t, Jβ’ . β’’ , α’ . α’’= 5.0 Hz, 4H, β’, β’’-H), 2.56 (t, Jα , β =
6.0 Hz, 2H, α-H), 2.52 (d, JCH3, 3 =1.2
Hz, 3H, 4-CH3); ESI-Mass: m/z calculated for C26H27N3O6:
477.19; found: 478.2[M+H]+；
化合物L4a的合成：化合物3-吡咯烷基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺的合成方法如同化合物L2a，得到白色粉末（L4a）：78.0 mg，产率43.7%，mp 159-161 ℃。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 11.52 (s, 1H,
N-H), 8.41 (d, J5, 6 = 9.0 Hz, 1H, 5-H), 8.28 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0
Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.5 Hz, 1H, 4’-H), 7.96 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 7.88 (d, J10, 9 = 9.0
Hz, 1H, 10-H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.56 (d, J5 ’ , 4 ’= 9.0
Hz, 1H, 5’-H), 7.31 (dd, J8, 9 = 8.0
Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.00 (d, J6, 5 = 9.0 Hz,
1H, 6-H), 6.39 (d, J3, CH3 = 1.2 Hz, 1H, 3-H), 2.87 (t, Jβ , α= 5.5
Hz, 2H, β-H), 2.68 (t, Jα’ . α’’ , β’ . β’’= 5.0
Hz, 4H, α’, α’’-H),
2.56 (t, Jα , β = 5.5 Hz, 2H, α-H),
2.52 (d, JCH3, 3 = 1.2 Hz, 3H, 4-CH3), 1.85 (m, 4H, β’,β’’-H); ESI-Mass:
m/z calculated for C26H25N3O4:
443.18; found: 444.2[M+H]+；
化合物L5a的合成：化合物3-哌啶基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺的合成方法如同化合物L2a，得到白色粉末（L5a）：80.0 mg，产率43.4%，mp 181-182 ℃。1HNMR
(500 MHz, CDCl3): δ 11.73 (s, 1H,
N-H), 8.41 (d, J5, 6 = 8.5 Hz, 1H, 5-H), 8.37 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0
Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.5 Hz, 1H, 4’-H), 8.06 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 7.91 (d, J10, 9 = 9.0
Hz, 1H, 10-H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.58 (d, J5 ’ , 4 ’= 9.0
Hz, 1H, 5’-H), 7.35 (dd, J8, 9 = 8.0
Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.05 (d, J6, 5 = 8.5 Hz,
1H, 6-H), 6.40 (d, J3,CH3 = 1.2 Hz, 1H, 3-H), 2.67 (t, Jβ , α= 5.5
Hz, 2H, β-H), 2.52-2.54 (m, 9H, α-H, 4-CH3, α’, α’’-H), 1.63-1.65 (m, 4H, β’, β’’-H), 1.51 (br, 2H, γ-H);
ESI-Mass: m/z calculated for C27H27N3O4:
457.20; found: 458.2[M+H]+；
化合物L6a的合成：化合物3-吗啉基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺的合成方法如同化合物L2a，得到白色粉末（L6a）：75.0 mg，产率40.5%，mp 167-169℃。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H,
N-H), 8.23-8.24 (m, 2H, 2’-H, 5-H), 8.14
(dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0 Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.5
Hz, 1H, 4’-H), 7.77-7.79 (m, 2H, 10-H,5’-H), 7.72 (t, J= 8.0Hz, 1H, 9-H), 7.42 (d, J8, 9 =
8.0 Hz, 1H, 8-H), 7.20 (d, J6, 5 = 9.0 Hz, 1H, 6-H), 6.55 (d, J3,
CH3 = 1.2 Hz, 1H, 3-H), 3.56 (t, Jβ’ . β’’ , α’ . α’’= 4.5 Hz, 4H, β’, β’’-H) 2.62 (t, Jβ , α= 7.1
Hz, 2H, β-H), 2.51(d, JCH3, 3 =1.2 Hz,
3H, 4-CH3), 2.48 (t, Jα , β = 7.1 Hz, 2H, α-H)
2.40 (br, 4H, α’, α’’-H);
ESI-Mass: m/z calculated for C26H25N3O5:
459.18; found: 460.2 [M+H]+；
6）目标化合物L1-L6的合成
将经上述5）合成的含有二甲基、二乙基、二乙醇基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基的六个化合物L1a-L6a分别溶解于二氯甲烷中，然后通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌半小时。可以发现在通入氯化氢气体的过程中逐渐变浑浊，反应完全后，抽滤，用二氯甲烷溶液洗涤，得到盐酸盐即是目标化合物L1-L6。
化合物L1，3-二甲氨基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H, N-H), 8.28 (s, 1H, 2’-H), 8.24 (d, J5, 6 = 8.0 Hz, 1H, 5-H), 8.16
(d, J4 ’ ,5 ’= 8.0 Hz, 1H, 4’-H), 7.80 (s, 2H, 10-H, 5’-H),
7.72 (t, J9,8 = 7.5 Hz, 1H, 9-H), 7.41 (d, J8,9 = 7.5 Hz,
1H, 8-H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H, 6-H), 6.55 (s, 1H, 3-H), 2.46-2.54 (m, 7H, α-H, β-H, 4-CH3),
2.16 (s, 6H, N-CH3). ESI-Mass: m/z calculated for C24H23N3O4:
417.17; found: 418.2[M+H]+; mp 192 −193℃；纯度：98.2% (HPLC)。
化合物L2，3-二乙氨基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H, N-H), 8.30 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.6
Hz, 1H, 2’-H), 8.26 (d, J5, 6 = 8.0 Hz,
1H, 5-H), 8.15 (dd, J4 ’ , 5 ’= 8.0 Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.6
Hz, 1H, 4’-H), 7.78-7.82
(m, 2H, 10-H, 5’-H), 7.73(t, J=
8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.43(dd, J8, 9 = 8.0 Hz, J8, 10 = 0.8
Hz,1H, 8-H), 7.23 (d, J6,5 = 8.0 Hz, 1H, 6-H), 6.56 (d, J3,CH3 =
1.25 Hz, 1H, 3-H), 3.35 (t, Jβ , α= 7.4 Hz, 2H, β-H),
3.09-3.15 (m, 4H, α’, α’’-H), 2.91 (t, Jα , β =7.4 Hz, 2H, α-H),
2.53 (d, JCH3, 3 = 1.25 Hz, 3H, 4-CH3), 1.23 (t, Jβ’ . β’’ , α’ . α’’=
6Hz, 6H, β’, β’’-H).
ESI-Mass: m/z calculated for C26H27N3O4:
445.20; found: 446.2 [M+H]+; mp 142 −143℃；纯度：98.1% (HPLC)。
化合物L3，3-二乙醇氨基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H, N-H), 8.30 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.7
Hz, 1H, 2’-H), 8.24 (d, J5, 6 = 8.0 Hz,
1H, 5-H), 8.15 (dd, J4 ’ , 5 ’= 8.85 Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.7
Hz, 1H, 4’-H) , 7.78 (s, 2H, 10-H, 5’-H), 7.71 (t, J= 7.7 Hz, 1H, 9-H), 7.42 (dd, J8, 9 =
7.7 Hz, J8, 10 = 1.0 Hz, 1H, 8-H), 7.22 (d, J J5 ’ ,4 ’= 8.0
Hz, 1H, 6-H), 6.54(d, J3, CH3 = 1.25 Hz, 1H, 3-H), 3.80 (t, Jβ’β’’ , α’ . α’’= 5.3
Hz, 4H, β’, β’’-H),
3.53 (m, 2H, β-H), 3.29 (m, 4H, α’, α’’-H), 2.97 (t, Jα , β =
7.5 Hz, 2H, α-H), 2.51 (d, JCH3,3 = 1.25
Hz, 3H, 4-CH3). ESI-Mass: m/z calculated for C26H27N3O6:
477.19; found: 478.2[M+H]+; mp 159℃；纯度：98.4%
(HPLC)。
化合物L4, 3-吡咯烷基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H, N-H), 8.28 (d, J2 ’ ,4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 8.25 (d, J5, 6 = 8.5 Hz,
1H, 5-H), 8.13 (dd, J4 ’ ,5 ’= 8.5 Hz, J4 ’ ,2 ’= 2.5
Hz, 1H, 4’-H), 7.78-7.82 (m, 2H, 10-H, 5’-H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.43 (d, J8,9 =
8.0 Hz, 1H, 8-H), 7.23 (d, J6, 5 = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 6.56 (s, 1H,
3-H), 3.17-3.37 (m, 6H, β-H, α’, α’’-H), 2.84 (t, Jα , β= 7.0
Hz, 2H), 2.53 (s, 3H, 4-CH3), 1.90 (s, 4H, β’,β’’-H); ESI-Mass:
m/z calculated for C26H25N3O4:
443.18; found: 444.2[M+H]+; mp 250−251℃；纯度：98.2%
(HPLC)。
化合物L5, 3-哌啶基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.71 (s, 1H, N-H), 8.50 (d, J5, 6 = 8.5 Hz,
1H, 5-H), 8.37 (dd, J4 ’ , 5 ’= 9.0 Hz, J4 ’ , 2 ’= 2.5
Hz, 1H, 4’-H), 8.06 (d, J2 ’ , 4 ’= 2.5
Hz, 1H, 2’-H), 7.92 (dd, J10 ,9 = 8.0
Hz, J10, 8 = 0.85 Hz, 1H, 10-H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 7.59
(d, J5 ’ , 4 ’= 9.0 Hz, 1H, 5’-H), 7.35 (dd, J8, 9 = 8.0 Hz, J8, 10 =
0.85 Hz, 1H, 8-H), 7.05 (d, J6, 5 = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 6.41 (d, J3,CH3
= 1.2 Hz, 1H, 3-H), 2.53-2.68 (m, 11H, α, α’, α’’, β, β’, β’’-H, 4-CH3), 1.64-1.66 (m, 4H, β’, β’’-H, γ-H). ESI-Mass: m/z calculated for C27H27N3O4:
457.20; found: 458.2[M+H]+; mp 283-284℃；；纯度：98.2%
(HPLC)。
化合物L6，3-吗啉基-N-[6-(4-甲基-2H-萘并吡喃-2-酮-7-氧基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H, N-H), 8.29 (s, 1H, 2’-H), 8.26 (d, J5, 6 = 8.5 Hz, 1H, 5-H),
8.13-8.15 (m, 1H, 4’-H), 7.78-7.82
(m, 2H, 10-H, 5’-H), 7.73 (t, J=
8.5 Hz, 1H, 9-H), 7.4 (dd, J8, 9 = 7.6 Hz, J8, 10 =1.0
Hz, 1H, 8-H), 7.24 (d, J6, 5 = 8.5 Hz, 1H, 6-H), 6.56 (d, J3,
4-CH3 = 1.25 Hz, 1H, 3-H), 3.96-3.98 (m, 2H, α’-H), 3.77 (t, Jβ , α= 12.0 Hz, 2H, β-H), 3.41-3.42 (m, 4H, β’, β’’-H), 3.11 (t, Jα , β = 12.0 Hz, 2H, α-H),
3.94(t, Jα’’ , β’’= 7.5 Hz, 2H, α’’-H), 2.53 (d, J4-CH3, 3 = 1.2 Hz, 3H, 4-CH3).
ESI-Mass: m/z calculated for C26H25N3O5:
459.18; found: 460.2 [M+H]+ ;mp 252−254℃。
实施例2：本发明的目标萘并吡喃酮类化合物12-17对癌细胞A549 (肺腺癌) 的生长抑制
材料：A549细胞 （人非小细胞肺癌细胞），六种化合物L1、L2、L3 、 L4 、 L5 、 L6，均溶解在DMSO溶液中备用（10 mM）
RTCA实验：将肿瘤细胞从液氮罐中取出解冻以后，用RPMI-1640全培养基清洗，按细胞密度接种至含全培养基的培养瓶中。然后置于37 ℃、CO2含量为5%、相对湿度为95%的培养箱中培养。待细胞铺满培养瓶底，用0.25%的胰蛋白酶消化后配制成细胞浓度为100000个/毫升的细胞悬液。设定实时细胞分析仪的初始实验条件。将E-Plate
96孔板置于恒温培养箱内的细胞分析仪上，扫描背景值。在E-Plate 96孔板每孔中加入100 μL细胞悬液，使每个孔的细胞数大约为10000个，将其置于37 ℃下孵育30 min。之后将E-Plate 96孔板放回实时细胞分析仪上进行扫描即可得到连续的细胞指数曲线。约20 h后待肿瘤细胞进入对数生长期，暂停扫描，取下E-Plate 96孔板，在实验组的各孔内加入不同浓度的5 μL目标化合物，其浓度梯度为0.5 μM、1 μM、2 μM、4 μM、8 μM。DMSO作为溶剂和参照，其终浓度为0.5%。
六个化合物对A549细胞的作用结果分别如图1-7所示。由图1可以看出化合物L1对A549细胞的生长抑制呈浓度依赖性。化合物L1在浓度为0.5 μM时就对A549细胞表现出一定的抑制作用，随着化合物浓度越来越大，抑制作用也越来越强，到最大浓度8.0 μM时几乎已经完全抑制了A549细胞的生长。由图2可以看出化合物L2对A549细胞的生长抑制也呈浓度依赖性，其效果最明显。化合物L2在浓度为0.5 μM时对A549细胞的作用对照DMSO和空白参照组，其细胞毒性并不是非常明显, 随着化合物浓度增加到1.0 μM，化合物开始对A549细胞表现出较强的生长抑制作用，随着化合物浓度的增大，其对细胞的生长抑制作用也逐渐增强。由图3可以看出化合物L3对A549细胞的生长抑制同样呈浓度依赖性，化合物L3在浓度为0.5 μM，1.0 μM时对细胞的生长抑制并不明显，随着浓度增加到2.0 μM，化合物的细胞毒性较为明显；在50小时后，细胞凋亡明显加快，4.0 μM及以上浓度下，细胞几乎全部凋亡。如同前面三个化合物，如图4，图5和图6所示，化合物L4, 化合物L5, 化合物L6对A549细胞的生长抑制也呈浓度依赖性，与前三个化合物不同的是，随着化合物浓度的继续增加，其对细胞抑制作用的增加幅度却很小。
表2和图7显示了加入六种目标化合物近50小时小时后对A549细胞的杀伤作用。基于六种化合物对A549肿瘤细胞作用的实时分析，从表2和图7中可以看出，化合物对细胞的杀伤作用呈现浓度依赖性。化合物L1 、 L2 、 L3在最大实验浓度8 μM 时，最大杀伤作用分别是：76.6 %、82.0%、64.5%，而相同浓度的化合物L4 、 L5 、 L6对细胞的杀伤作用分别是50.6%、57.1%、30.3%。并且，化合物L2浓度仅为1 μM时，对细胞的杀伤作用就达到了47.4 %；而浓度仅为2μM时，在化合物L2和化合物L3对细胞的杀伤作用大于50%，说明这二种化合物对A549细胞有较强的杀伤作用，尤其L2，达到65.4%。化合物L1次之，L4、L5、L6相对较弱。
表2 化合物L1-L6对A549细胞的杀伤效果
续表
注：a, 加入化合物后50小时的曲线下面积，
b,
100 × [AUC-50 (空白) － AUC-50 (化合物)] / AUC-50 (空白)。
Claims (10)
1.一种萘并吡喃酮类化合物，其特征在于其结构如式（L1-L6）所示：
其中R的结构式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：，
得到六个萘并吡喃酮类化合物L1-L6。
2.一种根据权利要求1所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：化合物2a与2-氯-5-硝基吡啶发生亲核取代得到如步骤（3）所示的化合物3a，化合物3a经锌粉还原为如步骤（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a与3-溴丙酰氯反应得到如步骤（5）所示的化合物5a，化合物5a与胺类衍生物发生1,4-共轭加成得到如步骤（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a与氯化氢气体反应生成合成六个萘并吡喃酮类化合物，即目标化合物L1-L6，其合成路线如下：
其中化合物L1a-L6a中的R1 如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；
其中化合物L1-L6中的R如L1、L2、L3、L4、L5、L6所示；
。
3.根据权利要求2所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、吡咯烷、哌啶及吗啉。
4.根据权利要求2所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1）亲核取代: 将化合物2a和2-氯-5-硝基吡啶、碳酸钾、碘化钾加到三口烧瓶中，然后加入丙酮，在氮气保护下，缓慢升温至55-65℃反应，TLC监测反应进程，原料反应完全后停止加热，冷却反应液，将上述混合液旋转蒸发除去溶剂，然后经过柱色谱分离得到淡黄色产物硝基化合物3a；
2）还原反应：将步骤1）中得到的中间体硝基化合物3a和经过活化的锌粉、甲酸铵加到烧瓶中，然后加入甲醇溶剂，在室温条件反应，反应0.8-1.2小时后，TLC监测反应进程，待反应完全后，经过硅藻土过滤除去锌粉，收集滤液，然后旋转蒸发除去溶剂，旋干所得固体用二氯甲烷溶解，除去不溶物，后将溶有产物的二氯甲烷溶液旋干即得淡黄色固体化合物4a；
3）酰化和E2消除反应：将将步骤2）获得的氨基化合物4a完全溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下缓慢滴加用二氯甲烷稀释后的3-溴丙酰氯，滴加完后反应0.4-0.6个小时，TLC监测反应进程，待反应完全后，加入冰水，用二氯甲烷萃取得到有机层，将上有机层旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇
= 40:1 作为洗脱剂，得到白色固体产物化合物5a；
4）1,4-共轭加成：将步骤3）得到的化合物5a和胺类化合物加入到装有乙腈的高压釜中，再加入碳酸钾、碘化钾，在密闭条件下反应10-14小时，TLC监测反应过程待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，以二氯甲烷:甲醇 = 50:1 作为洗脱剂，通过柱色谱得到白色固体产物化合物L1a-L6a；
5）将步骤4）得到的化合物L1a-L6a分别溶解于二氯甲烷中，然后通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，反应完全后，抽滤，用二氯甲烷溶液洗涤，得到盐酸盐即是目标化合物L1-L6。
5.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中锌粉活化过程如下：在10克锌粉中，加100毫升水，然后滴加1-2毫升的浓盐酸，搅拌30分钟后，水洗 (3 × 250 毫升)、丙酮洗 (3 × 150 毫升)、乙醚洗 (2 × 100 毫升)，真空抽干后，用于反应。
8.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中的TLC监测用试剂为体积比为50：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
9.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中的TLC监测用试剂为体积比为30：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
10.一种根据权利要求1所述的萘并吡喃酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106565691A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-04-19 | 浙江工业大学 | 苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104558014A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-04-29 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 具有3,4-二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途 |
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2015
- 2015-08-31 CN CN201510544934.6A patent/CN105111194B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104558014A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-04-29 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 具有3,4-二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| SHUN-ICHI IKEDA ET AL.: "ASPERGILLUS SPECIES STRAIN M39 PRODUCES TWO NAPHTHO-γ-PYRONES THAT REVERSE DRUG RESISTANCE IN HUMAN KB CELLS", 《INT. J . CANCER》 * |
| 庄启亚等: "取代萘并吡喃的合成和晶体结构研究", 《有机化学》 * |
| 陶志福等: "2H-4，9-二甲基呋喃并[2＇,3＇:5,6]萘并[1,2-b]吡喃-2-酮的合成、光谱及DNA嵌入活性", 《应用化学》 * |
| 陶志福等: "一种新型呋喃香豆素类似物－呋喃并萘并毗喃酮的合成及DNA嵌入活性", 《有机化学》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106565691A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-04-19 | 浙江工业大学 | 苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| CN106565691B (zh) * | 2016-10-10 | 2019-02-22 | 浙江工业大学 | 苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105111194B (zh) | 2017-11-07 |
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