CN106565691A - 苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明提供了一类苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用，其制备方法简单、原料简易，后处理方便，所发明的目标化合物合成收率和纯度高，其纯度高达98％以上，其结构均通过核磁和质谱验证。经药理活性筛选实验表明：这类结构全新的化合物对人肝癌细胞株HepG2显示极强的杀伤活性，化合物最低IC50值达到7.85μM，对进一步开发苯并香豆素类抗肿瘤药物具有重要价值。

Description

苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性有机小分子的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
苯并香豆素是在香豆素母环的3,4-,5,6-,6,7-或7,8-位连接一个苯基的一类化合物。在过去的几年中，人们不仅在分离具有潜在生物活性的新型苯并香豆素工作中做出了巨大努力，并且通过化学合成的方法设计并合成了具有更好的或新型生物活性的一系列苯并香豆素类化合物，香豆素母环的3,4-,5,6-,6,7-或7,8-位连接一个苯基的一类化合物，其结构式分别如下所示：
此类物质不但作为激光染料得到研究者的重视，重要的是由于它们具有苯并香豆素骨架，拥有良好的细胞毒性，在医药领域获得更广泛的关注。很多从天然产物中分离出来的或人工合成的苯并香豆素及其衍生物已经显示出色的生物活性：
1)细胞毒性和抗肿瘤活性
2004年从丹参根茎中分离出来的新型丹参内酯对雌激素受体(ER)和人胸腺癌细胞系具有显著的抑制作用，它的选择性分别是枸橼酸它莫西芬的10倍和20倍。据此Lee etal.合成了一系列结构式如式(1)、式(2)、式(3)及式(4)所示的丹参内酯的类似物1、丹参内酯的类似物2、丹参内酯的类似物3及丹参内酯的类似物4来探究其结构和活性间的关系,结果证实：具有该类结构的化合物对胸腺癌细胞都具有良好的抗肿瘤效果：
2)抗血脂异常活性
2008年，Sashidhara课题组系统地合成并评价了苯并香豆素(萘并吡喃酮)类化合物的抗血脂异常活性。结构式如式(5)、式(6)及式(7)所示的苯并香豆素5、苯并香豆素6和苯并香豆素7是非常好的以降低胆固醇和甘油三酯的降血脂药，并且有望发展成降血脂和抗动脉粥样硬化的先导化合物：
3)促雌激素活性
固醇类苯并香豆素首次被关注是在1956年，Hajela研究组考察了结构式如式(8)和式(9)所示的化合物8和化合物9作为雌激素受体兴奋剂或拮抗剂的潜在活性，化合物8和化合物9作用量在10mg/kg时，子宫的重量相对于对照组分别增加21％和25％。证明化合物8和化合物9可以刺激雌激素的分泌：
(4)抗菌和杀虫活性
从隆缘桉树皮中分离出来的化合物10是一种新型的苯并香豆素，据报道该化合物针对福寿螺具有一定的灭螺活性，对大豆根结线虫还具有一定的杀线虫活性。从盘菌粒毛盘菌科中分离出来的两种新型苯并香豆素Palmariols A和苯并香豆素Palmariols B对于葡萄状白霉和枯草杆菌都有弱的抗菌活性。化合物13是从叶下株属中分离出来的新型苯并香豆素糖苷，它具有很强的抗巴贝西虫活性和抗疟原虫活性，针对吉氏巴贝西虫和恶性疟原虫的IC50值分别达到4.7μg/mL和1.4μg/mL。化合物10、苯并香豆素Palmariols A和苯并香豆素Palmariols B、化合物13其结构式分别如式(10)、式(11)、式(12)、式(13)所示：
最近,Zaki等人合成了一系列具有较高抗细菌和真菌活性的吡唑基苯并香豆素以及其它的一些杂环类似物，而且考察了这类化合物的药效关系。例如，在抗真菌活性测试中，苯并香豆素14除了对尖孢镰刀菌有作用外对其他所筛选的真菌均无活性，而当甲酰基团被氨基硫脲取代后，化合物15则对所有筛选的真菌都有抗真菌活性。在抗细菌活性上，噻唑酮化合物16对绿脓杆菌有很显著的杀灭活性，但是吡唑环被吡喃环取代后的化合物17和化合物18，抗细菌活性则显著减小，苯并香豆素14、化合物15、噻唑酮化合物16、化合物17、化合物18的结构式分别如式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)所示：
5)抑制酶或蛋白活性
据报道，化合物19对乙酰胆碱酯酶具有温和的抑制活性，IC50值为8.1μg/mL。化合物20和化合物21是从CR252M(哥斯达黎加热带雨林中收集到的内生真菌齿裂菌)中分离出来的两个新型苯并香豆素化合物。通过高通量荧光共振能量转移技术(FRET)证实：化合物20具有抑制毛细血管形态发生基因蛋白的作用，这预示着该化合物可以作为治疗血管生成疾病的潜在药物研究。化合物21虽然有着与化合物20相似的结构，但在活性测试中却没有表现出化合物20具备的相应生物活性。苯并香豆素22是1991年在毡状金孢霉M10539的液体培养基中分离出来的天然产物，该化合物能抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(一种还原酶，胆固醇合成中的限速酶)的活性，在160μM时使固醇类合成速率下降50％，化合物19、化合物20、化合物21、化合物21、苯并香豆素22的结构式如式(19)、式(20)、式(21)、式(22)所示：
Kraus研究小组合成了四种新型的苯并香豆素衍生物并对其进行了多种酶活性测试，包括丝氨酸蛋白酶、HIV天冬氨酰蛋白酶、一氧化氮合成酶(NOS)和一种蛋白激酶。测试表明此类化合物对丝氨酸蛋白酶、HIV天冬氨酰蛋白酶只有很弱的抑制活性。化合物23对HIV天冬氨酰蛋白酶显示出低毒性，以这个化合物为母体，可以通过叠代设计来合成一系列对HIV蛋白酶具有较好活性的衍生物，包括24和25。在评价化合物作为NOS潜在抑制剂活性上，只有化合物25表现出一定的抑制活性，但与参照化合物7-硝基吡唑相比抑制活性很微弱。同时还测试了此类化合物对29种蛋白激酶的抑制活性，结果显示只有化合物25能够显著抑制MAPKAP-K1a,PKBDph,SGK,P70S6K,and DYRK 1A的活性，化合物23、化合物24、化合物25的结构式分别如式(23)、式(24)、式(25)所示。
尽管目前人们对苯并香豆素类化合物已进行了广泛的药理活性研究，也试图开发成临床药物，但至今还没有该类化合物进入临床。也没有检索到直型的3-甲基苯并香豆素衍生物用于生物应用(包括抗肿瘤活性)的研究。因此苯并香豆素类小分子药物的开发具有很大潜力。
另外，三嗪环是药物设计的一个很重要的杂环药效团，具有广泛的药理活性。三嗪结构具有和核酸碱基相似的结构，有增加与核酸靶标作用的潜力；同时能增加化合物的水溶性。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供具有生物活性有机小分子的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐，其特征在于其结构通式如下：
其中:R的结构式如下所示：
本发明涉及的中间体3a，苯并香豆素类衍生物Z1a-6a、苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z1-6分别如下：
8-(4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪)氧基-4-甲基苯并香豆素(3a)
4-甲基-8-(4-(3-(二甲氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z1a)
4-甲基-8-(4-(3-(二乙氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z2a)
4-甲基-8-(4-(3-(二乙醇氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z3a)
4-甲基-8-(4-(3-(吡咯烷基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z4a)
4-甲基-8-(4-(3-(哌啶基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z5a)
4-甲基-8-(4-(3-(吗啉基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素(Z6a)
4-甲基-8-(4-(3-(二甲氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z1)
4-甲基-8-(4-(3-(二乙氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z2)
4-甲基-8-(4-(3-(二乙醇氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z3)
4-甲基-8-(4-(3-(吡咯烷基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z4)
4-甲基-8-(4-(3-(哌啶基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z5)
4-甲基-8-(4-(3-(吗啉基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐(Z6)。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于原料1a与原料2a通过亲核取代反应生成中间体3a，中间体3a和六种不同的脂肪链胺类化合物通过亲核取代反应生成六种苯并香豆素类衍生物Z1a-6a粗品，六种苯并香豆素类衍生物Z1a-6a粗品经过柱层析得六种苯并香豆素类衍生物Z1a-6a纯品，最后Z1a-6a纯品和成盐试剂在异丙醇溶剂中回流制备成生理条件下可接受的甲磺酸盐，即苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z1-6，其反应式如下：
其中：化合物Z1a-6a中的R1如Z1a、Z2a、Z3a、Z4a、Z5a、Z6a所示:
化合物Z1-6中的R的结构式包括如下Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6所示：
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于脂肪链胺类化合物包括3-二甲氨基丙胺、3-二乙氨基丙胺、1-(3-氨基丙基)二乙醇胺、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-氨基丙基)哌啶及N-(3-氨基丙基)吗啉。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐上的脂肪链长度均为三个亚甲基。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于成盐试剂选用甲磺酸。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐在制备抗肝癌药物中的应用。
通过采用上述技术，本发明制备方法简单，后处理方法，得到的化合物经药理活性筛选实验证明这类结构全新的化合物对人肝癌细胞株HepG2显示极强的杀伤活性，化合物最低IC50值达到7.85μM，对筛选基于苯并香豆素母体结构的抗肿瘤药物具有重大价值。
附图说明
图1为通过CCK-8方法测定人肝癌细胞株HepG2在10μM化合物Z1-Z6存在下的细胞毒性结果图；
图2为通过CCK-8方法测定人肝癌细胞株HepG2分别在0、5、10、15、20、25μM化合物Z1-Z6存在下的细胞毒性结果图；
图3.通过CCK-8方法测定人正常肝细胞株QSG-7701分别在0、5、10、15、20、25μM化合物Z1-Z6存在下的细胞毒性结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：8-羟基-4-甲基-萘并吡喃-2-酮的合成(1a)
将10.0g(62.5mmol)1,5-萘二酚和19.4mL(77.5mmol)乙酰乙酸乙酯投入250mL的三口烧瓶中，在氮气的保护下搅拌半小时(机械搅拌)。在冰浴条件下缓慢滴加80mL 80％浓硫酸至上述反应装置中，滴加完毕后撤去冰浴，在室温(25-27℃)条件下搅拌约24小时，TLC监测反应过程(乙酸乙酯:石油醚＝1:1,v/v)，确定无原料后，撤去反应装置，将反应液倒入500mL冰水中，静置过夜，有黄色固体析出。过滤，然后将滤饼水洗至中性、烘干。然后，将其转移至烧瓶中，一边搅拌一边缓慢加入10％的氢氧化钠溶液，待固体溶解后，趁热过滤，水洗，收集滤液；冷却至室温后向滤液中滴加浓盐酸至pH＝1-2。此时滤液中会有大量黄色固体出现，过滤，水洗至中性，干燥后即得粗品。将此粗品用冰乙酸重结晶，可得纯品(1a)12.0g，收率85.0％。m.p.261-263℃(文献值:267℃)；TLC:Rf＝0.43(乙酸乙酯:石油醚＝1:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H,5-H),7.94(d,J6,7＝8.9Hz,1H,6-H),7.60(s,1H,10-H),7.17(s,1H,9-H),7.12(dd,J7,6＝8.9Hz,J7,9＝1.9Hz,1H,7-H),6.33(d,J3,4-CH3＝1.0Hz,1H,3-H),3.38(s,3H,4-CH3)。
实施例2：2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的合成(2a)
称取5g(27.1mmol)三聚氯氰于250mL的单口烧瓶中，加入50mL的甲醇后，在室温下搅拌。再称取2.28g(27.1mmol)的NaHCO3分批逐量地加入到上述反应液中，同时搅拌，大量的气泡生成，待不再有气泡生成时反应完全。反应完成后，反应液直接用CH2Cl2和水萃取，分出有机层并用无水Na2SO4干燥，将CH2Cl2悬干即得粗品。将粗品用柱色谱分离、纯化(洗脱液二氯甲烷:石油醚＝1:1)得产品(2a)2.70g，收率55.1％。m.p.85.3-87.2℃(文献值：86-88℃)。
实施例3：8-(4-氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪)氧基-4-甲基苯并香豆素的制备(3a)
称取1g(4.42mmol)上述原料1a、3.67g(26.5mmol)K2CO3(6倍摩尔比)和0.0900g(0.550mmol)KI(1/8倍摩尔比)于250mL圆底烧瓶中，再加入180mL丙酮做反应溶剂，氮气保护下搅拌，约30min后溶液由淡黄色逐渐转变为橘红色，此时加入0.790g(4.42mmol)原料2a，TLC监测反应进程，约10h反应完全。反应完成后，将反应液悬干，用DCM重新溶解，并用饱和食盐水萃取除掉反应液中的无机盐。萃取液悬干后进行柱层析纯化，洗脱比例二氯甲烷:石油醚＝15:1,得中间体3a纯品1.30g，收率80.0％。m.p.274.7-276.9℃；TLC:Rf＝0.8(乙酸乙酯:石油醚＝1:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H,5-H),8.23(d,J6,7＝9.1Hz,1H,6-H),7.91(s,1H,10-H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H,9-H),7.53(dd,J7,6＝9.0Hz,J7,9＝2.3Hz,1H),6.52(s,1H,3-H),3.95(s,3H,-OCH3),2.58(d,J4-CH3,3＝0.9Hz,3H,4-CH3)。
实施例4：4-甲基-8-(4-(3-(二甲氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的制备(Z1a)
称取0.2g(0.540mmol)实施例1得到的中间体3a、0.450g(3.24mmol)K2CO3和0.0110g(0.0680mmol)KI于100mL圆底烧瓶中，再加入40mL CH2Cl2，在氮气保护下搅拌，约20min后，吸取68.3μL(0.540mmol)3-二甲氨基丙胺缓慢滴加至5mL二氯甲烷中，溶液由浑浊逐渐转变为澄清，TLC监测反应进程，约2h反应完全，反应完成后，用饱和食盐水萃取除掉反应液中的无机盐，萃取液悬干后进行柱层析纯化，洗脱比例二氯甲烷:甲醇＝15:1,得苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a纯品0.160g，收率67.8％。m.p.174.7-176.9℃；TLC:Rf＝0.41(二氯甲烷:甲醇＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.50and 8.48(s,1H,5-H),8.17(d,J6,7＝8.9Hz,1H,6-H),7.89and 7.88(s,1H,10-H),7.81and 7.79(d,J9,7＝7.7Hz,1H,9-H),7.45and 7.42(dd,J7,6＝10.15Hz,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.49and 6.49(s,1H,3-H),3.87and 3.80(s,3H,-OCH3),3.31and 3.20(t,J1',2'＝6.55Hz,2H,1'-H),2.98and 2.88(t,J3',2'＝8.0Hz,2H,3'-H),2.69and 2.64(s,6H,α-H),2.57(s,3H,4-CH3),1.83and 1.76(m,2H,2'-H)；ESI-Mass:m/z calculated for C23H25N5O4:435.19；found:436.2[M+H]+.
实施例5：4-甲基-8-(4-(3-(二乙氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的制备(Z2a)
试验方法同实施例4，投料量为：0.20g(0.540mmol)中间体3a，85.5μL(0.540mmol)3-二乙氨基丙胺。经纯化后的到白色固体苯并香豆素与三嗪偶联物Z2a纯品0.168g，收率66.9％。m.p.168.8-170.2℃；TLC:Rf＝0.43(DCM:CH3OH＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.48and 8.47(s,1H,5-H),8.16and 8.14(d,J6,7＝8.9Hz,1H,6-H),7.86(s,1H,10-H),7.80and 7.79(d,J9，7＝6.0Hz,1H，9-H),7.43(td,J＝8.75,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.48(s,1H,3-H),3.84and 3.80(s,3H,-OCH3),3.26and 3.10(t,J1',2'＝7.1Hz,3H,1'-CH2),2.56(s,3H,4-CH3),2.41and 2.29(q,4H,α-H),2.37and 2.21(t,J3',2'＝6.9Hz,2H,3'-H),1.59and 1.49(m,2H,2'-H),0.91and 0.81(t,Jβ,α＝7.1Hz,6H,β-H)；ESI-Mass:m/zcalculated for C25H29N5O4:463.22；found:464.2[M+H]+。
实施例6：4-甲基-8-(4-(3-(二乙醇氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的制备(Z3a)
试验方法同实施例4，投料量为：0.20g(0.540mmol)中间体3a，81.3μL(0.540mmol)N-(3-氨基丙基)二乙醇胺。经纯化后的到白色固体苯并香豆素与三嗪偶联物Z3a纯品0.144g，收率53.7％。m.p.133.2-134.7℃；TLC:Rf＝0.37(二氯甲烷:甲醇＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,吡啶-d5):δ9.14and 9.01(t,JNH,1'＝5.5Hz,1H,-NH-),8.23and 8.20(s,1H,5-H),8.10and 8.06(d,J6,7＝9.0Hz,1H,6-H),7.91(s,5H,10-H),7.80and 7.79(s,1H,9-H),7.61and 7.58(dd,J7,6＝7.6Hz,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.38and 6.37(s,5H,3-H),5.78(s,2H,2x-OH),3.95and 3.85(s,3H,-OCH3),3.91–3.86(m,4H,β-H),3.71and 3.61(q,2H,1'-H),2.84and 2.80(t,Jα,β＝5.85Hz,4H,α-H),2.79and 2.72(t,J3',2'＝6.85Hz,2H,3'-H),2.33and 2.30(d,JCH3,3＝1.15Hz,3H,4-CH3),1.96and 1.88(m,2H,2'-H)；ESI-Mass:m/zcalculated for C25H29N5O6:495.21；found:496.2[M+H]+。
实施例7：4-甲基-8-(4-(3-(吡咯烷基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的合成(Z4a)
试验方法同实施例4，投料量为：0.200g(0.540mmol)中间体3a，74.6μL(0.540mmol)1-(3-氨基丙基)吡咯烷。经纯化后的到白色固体苯并香豆素与三嗪偶联物Z4a纯品0.154g，收率61.6％。m.p.167.4-170℃；TLC:Rf＝0.42(二氯甲烷:甲醇＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.49and 8.48(s,1H,5-H),8.17and 8.16(d,J6,7＝9.1Hz,1H,6-H),7.89and 7.87(s,1H.10-H),7.89and 7.87(d,J9,7＝2.2Hz,1H,9-H),7.46and 7.42(dd,J7,6＝8.95Hz,J7,9＝2.35Hz,1H,7-H),6.49(d,J3,4-CH3＝1.15Hz,1H,3-H),3.86and3.80(s,3H,-OCH3),3.34-3.30(m,2H,1'-H),3.32and 3.16(t,J 3',2'＝6.45Hz,2H,3'-H),3.12–2.66(m,4H,α-H),2.57(s,3H,4-CH3),1.88-1.72(m,4H,β-H),1.88-1.72(m,2H,2'-H).；ESI-Mass:m/z calculated for C25H27N5O4:461.21；found:462.2[M+H]+。
实施例8：4-甲基-8-(4-(3-(哌啶基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的制备(Z5a)
试验方法同实施例4，投料量为：0.200g(0.540mmol)中间体3a，86μL(0.540mmol)1-(3-氨基丙基)哌啶。经纯化后的到白色固体苯并香豆素与三嗪偶联物Z5a纯品0.161g，收率62.5％。m.p.167.4-170℃；TLC:Rf＝0.41(二氯甲烷:甲醇＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.48and 8.47(s,1H,5-H),8.15(d,J6,7＝9.0Hz,1H,6-H),7.86(s,1H,10-H),7.79and 7.80(d,J＝2.25Hz,1H,9-H),7.44-7.40(m,1H,7-H),6.48(d,J3,4-CH3＝1.15Hz,1H,3-H),3.84and 3.80(s,3H,-OCH3),3.27and 3.08(t,J1',2'＝7.0Hz,2H,1'-H),2.56(d,J4-CH3,3＝1.05Hz,3H,4-CH3),2.37–2.05(m,2H,3'-H),2.37–2.05(m,4H,α-H),1.62and 1.52(m,2H,2'-H),1.43and 1.37(m,4H,β-H),1.33-1.22(m,2H,γ-H)；ESI-Mass:m/zcalculated for C26H29N5O4:475.22；found:476.2[M+H]+。
实施例9：4-甲基-8-(4-(3-(吗啉基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素的制备(Z6a)
试验方法同实施例4，投料量为：0.200g(0.540mmol)中间体3a，80μL(0.540mmol)1-(3-氨基丙基)吗啉。经纯化后的到白色固体苯并香豆素与三嗪偶联物Z6a纯品0.167g，收率64.6％。m.p.141.1-142.7℃；TLC:Rf＝0.43(二氯甲烷:甲醇＝15:1,v/v)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.49and 8.47(s,1H,5-H),8.16(d,J6,7＝9.0Hz,1H,6-H),7.87(s,1H,10-H),7.80and 7.79(d,J9,7＝2.4Hz,1H,9-H),7.43(td,J＝9.35Hz,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.49(s,1H,3-H),3.84and 3.80(s,3H,-OCH3),3.54and 3.45(t,Jβ,α＝3.6Hz,4H,β-H),3.28and 3.11(t,J1',2'＝7.0Hz,1H,1'-H),3.11(t,J＝7.0Hz,1H),2.57(d,JCH3,3＝0.9Hz,3H,4-CH3),2.35-2.15(m,4H,α-H),2.35-2.15(m,2H,3'-H),1.64and 1.55(m,2H,2'-H)；ESI-Mass:m/z calculated for C25H27N5O5:477.2；found:478.2[M+H]+。
实施例10：4-甲基-8-(4-(3-(二甲氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z1)
称取苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a 0.100g(0.230mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再向圆底烧瓶中加入5mL异丙醇做溶剂，油浴，搅拌至澄清；然后将其缓慢滴加至15μL(0.230mmol)甲磺酸和0.5mL异丙醇的混合溶液中，用0.5mL异丙醇稀释得到稀释好的甲磺酸溶液，将澄清的反应液缓慢加入上述稀释好的甲磺酸溶液中，加热回流直到有大量白色沉淀生成时，反应完成，趁热过滤，并分别用少量异丙醇和二氯甲烷洗涤，真空干燥箱干燥后即得高纯度目标化合物苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z1 0.0930g，收率76.2％。m.p.191.1-193.4℃；纯度:99.2％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.50and8.48(s,1H,5-H),8.17(d,J6,7＝8.9Hz,1H,6-H),7.89and 7.88(s,1H,10-H),7.81and 7.79(d,J9,7＝7.7Hz,1H,9-H),7.45and 7.42(dd,J7,6＝10.15Hz,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.49and6.49(s,1H,3-H),3.87and 3.80(s,3H,-OCH3),3.31and 3.20(t,J1',2'＝6.55Hz,2H,1'-H),2.98and 2.88(t,J3',2'＝8.0Hz,2H,3'-H),2.69and 2.64(s,6H,α-H),2.57(s,3H,4-CH3),2.33(s,3H,CH3SO3),1.83and 1.76(m,2H,2'-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,54.23(54.56)；H,5.50(5.87)；N,13.17(13.42)。
实施例11：4-甲基-8-(4-(3-(二乙氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z2)
试验方法同实施例10，投料量为：0.100g(0.220mmol)(Z2a)，14μL(0.220mmol)甲磺酸，反应得到白色固体，经纯化后的到白色固体纯品苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z2 0.104g，收率85.9％。m.p.217.9-219.6℃；纯度:99.6％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,D2O):δ7.66and 7,59(s,1H,5-H),7.52and 7.48(d,J6,7＝9.2Hz,1H,6-H),7.09and 7.03(s,1H,10-H),6.97(t,J＝10.35Hz,1H,7-H),6.83and 6.71(s,1H,9-H),5.95and 5.90(s,1H,3-H),3.67and 3.58(s,3H,-OCH3),3.21(t,J＝5.95Hz,2H,1'-H),3.05and 2.903(q,4H,α-H),3.02and 2.80(t,J3',2'＝8.5Hz,2H,3'-H),2.66(s,3H,CH3SO3),2.16and 2.12(s,3H,4-CH3),1.82and 1.67(m,2H,2'-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,55.46(55.80)；H,5.75(5.94)；N,12.15(12.51)。
实施例12：4-甲基-8-(4-(3-(二乙醇氨基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z3)
试验方法同实施例10，投料量为：0.100g(0.200mmol)(Z3a)，13μL(0.200mmol)甲磺酸，反应得到白色固体，经纯化后的到白色固体纯品苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z3 0.0960g，收率81.4％。m.p.217.5-219.7℃；纯度:99.2％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H,5-H),8.17(d,J6,7＝9.0Hz,1H,6-H),7.88and 7.87(s,1H,10-H),7.80(d,J9,7＝4.05Hz,1H,9-H),7.45and7.42(dd,J7,6＝8.95Hz,J7,9＝1.95Hz,1H,7-H),6.49(s,1H,3-H),3.87and 3.80(s,3H,-OCH3),3.76-3.66(m,4H,β-H),3.33-3.26(m,2H,1'-H),3.26-3.16(m,4H,α-H),3.18-3.10(m,2H,3'-H),2.57(s,3H,4-CH3),2.33(s,3H,CH3SO3),1.95–1.80(m,2H,2'-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,53.11(52.78)；H,5.75(5.62)；N,12.13(11.84)。
实施例13：4-甲基-8-(4-(3-(吡咯烷基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z4)
试验方法同实施例10，投料量为：0.100g(0.220mmol)(Z4a)，14μL(0.220mmol)甲磺酸，反应得到白色固体，经纯化后的到白色固体纯品苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z4 0.0880g，收率73.3％。m.p.224.9-226.6℃；纯度:98.9％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.49and 8.47(s,1H,5-H),8.22and 8.11(t,JNH,1'＝5.6Hz,1H,-NH),8.17and8.16(d,J6,7＝9.0,1H,6-H),7.88and 7.86(s,1H,10-H),7.81and 7.79(d,J9，7＝1.65Hz,1H,9-H),7.44(dd,J7,6＝8.95Hz,J7,9＝2.1Hz,1H,7-H),6.48(s,1H,3-H),3.87and 3.80(s,3H,-OCH3),3.55-3.43(m,2H,3'-H),3.33and 3.20(q,2H,1'-H),3.16-2.85(m,4H,α-H),2.56(s,3H,4-CH3),2.40(s,3H,CH3SO3),2.00-1.78(m,2H,2'-H),2.00-1.78(m,4H,β-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,56.44(56.00)；H,5.82(5.60)；N,12.85(12.56)。
实施例14：4-甲基-8-(4-(3-(哌啶基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z5)
试验方法同实施例10，投料量为：0.100g(0.210mmol)(Z5a)，14μL(0.210mmol)甲磺酸，反应得到白色固体，经纯化后的到白色固体纯品苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z5 0.103g，收率85.8％。m.p.248.9-250.4℃；纯度:99.5％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.48and 8.43(s,2H,5-H),8.24and 8.13(t,JNH,1'＝5.8Hz,1H,-NH),8.18and8.17(d,J6,7＝9.05Hz,1H,6-H),7.89and 7.87(s,1H,10-H),7.81and 7.79(d,J9,7＝2.15Hz,1H,9-H),7.46and 7.42(dd,J7,6＝9.0Hz,J7,9＝2.3Hz,1H,7-H),6.49(s,1H,3-H),3.87and 3.80(s,6H,-OCH3),3.39–3.34(m,2H,3'-H),3.20and 3.21(q,2H,1'-H),3.07-2.70(m,4H,α-H),2.57(s,3H,4-CH3),2.33(s,3H,CH3SO3),1.88and 1.81(m,2H,2'-H),1.85–1.57(m,4H,β-H),1.64and 1.34(m,2H,γ-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,56.99(56.73)；H,5.97(5.82)；N,12.61(12.25)。
实施例15：4-甲基-8-(4-(3-(吗啉基)丙氨基)-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-氧基)苯并香豆素甲磺酸盐的制备(Z6)
试验方法同实施例10，投料量为：0.100g(0.210mmol)(Z6a)，14μL(0.210mmol)甲磺酸，反应得到白色固体，经纯化后的到白色固体纯品苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐Z6 0.0910g，收率75.8％。m.p.243.0-245.2℃；纯度:99.3％(HPLC)；1H-NMR(500MHz,DMSO):δ8.49and 8.48(s,2H,5-H),8.25and 8.13(t,JNH,1'＝5.8Hz,1H,-NH),8.18and 8.17(d,J＝9.05,3.6Hz,1H,6-H),7.89and7.87(s,1H,10-H),7.80and 7.79(d,J9,7＝17.9Hz,1H,9-H),7.46and7.42(dd,J7,6＝8.9Hz,J7,9＝2.35Hz,1H,7-H),6.49and 6.49(s,1H,3-H),3.96and 3.64(t,Jβ,α＝12.15Hz,4H,β-H),3.87and 3.80(s,3H,-OCH3),3.42-3.03(m,4H,α-H),3.35-3.21(q,2H,1'-H),3.13-2.96(m,2H,3'-H),2.57and 2.57(s,19.0Hz,3H,4-CH3),3.18(s,3H,CH3SO3),1.89and 1.83(m,2H,2'-H)；Elemental Analysis(％，实测值(计算值))：C,54.86(54.44)；H,5.69(5.45)；N,12.63(12.21)。
实施例16：生物实验通过CCK-8法考察化合物Z1-Z6对人肝癌细胞株HepG2的生长抑制和凋亡能力。
(1)实验材料
所使用的主要试剂及仪器和设备如表16-1、表16-2所示：
表16-1主要试剂
序号 试剂名称 生产厂家
1 RPMI 1640培养基 Invitrogen Gibco
2 PBS(磷酸盐缓冲溶液) Invitrogen Gibco
3 FBS(小牛血清) Invitrogen Gibco
4 PS(青霉素-链霉素双抗) Invitrogen Gibco
5 Hepes缓冲液 Invitrogen Gibco
6 0.25％Trypsin-EDTA(胰酶) Invitrogen Gibco
7 DMSO(二甲基亚砜) 上海生工生物工程技术有限公司
8 L-Glutamine(L-谷氨酰胺) Invitrogen Gibco
表16-2主要仪器与设备
(2)实验方法
(i)肿瘤细胞的培养
肿瘤细胞的复苏：将人肝癌细胞株HepG2，从-80℃冰箱取出后迅速转移至异丙醇冻存盒中，并迅速置于预热至37℃水浴中。将冻存细胞液转移至15mL离心管中，加PBS至10mL，4℃，200g离心5min。弃去PBS，加完全培养基制成10mL细胞悬液，转移至培养瓶中培养24h。
肿瘤细胞的传代：从培养箱中取出细胞培养瓶，移入超净台。弃去培养瓶中的残余培养基，加2mL PBS洗涤后，加入600-700μL胰酶消化，显微镜下观察细胞状态，消化完全后，弃掉胰酶消化液，加入2mL PBS吹打均匀，并将细胞悬液移至15mL离心管中，补加PBS至10mL，4℃，200g离心5min。弃去PBS，加完全培养基制成10mL细胞悬液，转移至培养瓶中培养24h。
肿瘤细胞冻存：预先按照FBS:DMSO＝9:1的比例配制好细胞冻存液，置于4℃冰箱备用。从培养箱中取出细胞培养瓶，弃去培养瓶中的残余培养基，加2mL PBS洗涤后，加入600-700μL胰酶消化，显微镜下观察细胞状态，消化完全后，弃掉胰酶消化液，加入2mL PBS吹打均匀，并将细胞悬液移至15mL离心管中，补加PBS至10mL，4℃，200g离心5min。弃去PBS，加1mL细胞冻存液吹打混匀并转移到细胞冻存管中，标记后放到异丙醇盒子中置于-80℃冰箱过夜后转移至细胞冻存盒。
(ii)CCK-8实验
细胞计数：将培养瓶中的贴壁细胞消化、离心后，用4mL培养基重选，取100μL细胞悬液至细胞计数板，计数后，将细胞稀释到4×104个/mL。
铺板：取96孔板，每孔加入95μL稀释好的细胞悬液，周围补加100μL PBS,CO2培养相中培养。
加药：6h后，每孔加入5μL不同浓度的化合物溶液，使化合物终浓度为0μM,5μM，10μM，15μM，20μM，25μM，每个浓度样品中，DMSO终含量为1％。
检测：36h后，每孔中加入10μL CCK-8试剂，0.5h后用酶标仪检测450nm下的吸光度值。
首先，本发明通过CCK-8方法测定了人肝癌细胞株HepG2在10μM化合物Z1-Z6存在下的细胞毒性实验。以1％DMSO的细胞培养液作为参比；顺铂(Cisplatin)为阳性对照。实验结果如图1所示(图中DMSO：1％DMSO的细胞培养液作为参比；Cisplatin：10μM顺铂作为阳性对照)。从图1的结果表明：在10μM化合物存在下，化合物Z1、Z5对HepG2细胞在实验用的所有化合物(包括阳性参比药顺铂)中的作用最强，杀死率最高。
然后，为了详细考察化合物Z1-Z6对HepG2细胞的作用规律，获得IC50值(药物诱导肿瘤细胞凋亡50％的浓度)，本发明又通过CCK-8方法测定人肝癌细胞株HepG2分别在0、5、10、15、20、25μM化合物Z1-Z6存在下的细胞生长抑制和凋亡程度。同样以1％DMSO的细胞培养液作为参比，顺铂为阳性对照。实验结果如表1和图2所示(图中1％DMSO的细胞培养液作为参比；Cisplatin：顺铂，作为阳性对照)。图2中的结果表明：在0、5、10、15、20、25μM浓度的化合物Z1-Z6存在下，化合物对HepG2细胞具有较强的生长抑制和凋亡能力，IC50值在8.17-43.42μM之间，其中化合物Z1最强，IC50值为7.85μM，其次是Z5，IC5＝8.17μM.化合物Z1-6的细胞作用能力次序为：Z1＞Z5＞Z2＞Z3＞Z4＞Z6(其结果见表1)。
实施例17：化合物对人正常肝细胞株QSG-7701作用的实验
为了考察化合物对肿瘤细胞的选择性作用能力，本发明选用人正常肝细胞株QSG-7701做参比，考察药物对正常细胞的作用强度。实验材料和方法如实例14。同样，本发明通过CCK-8方法测定分别在0、5、10、15、20、25μM化合物Z1-5存在下的细胞毒性结果。以1％DMSO的细胞培养液作为参比，顺铂为阳性对照。实验结果如图3所示(图中1％DMSO的细胞培养液作为参比；Cisplatin：顺铂作为阳性对照)。图3结果表明：在0、5、10、15、20、25μM浓度的化合物Z1-5存在下，化合物对QSG-7701细胞具有一定的生长抑制和凋亡能力，IC50值在15.10-49.01μM之间，是50％的浓度)，本发明又通过CCK-8方法测定人肝癌细胞株HepG2IC50值的1.12-2.00倍(如表
1)，其中Z1、Z5有较好的选择性。
表1.肿瘤细胞，人肝癌细胞株HepG2，和作为参比的人正常肝细胞株QSG-7701在药物Z1-Z6及作为阳性参比药顺铂(cisplatin)的存在下的IC50值(μM)。
aIC50值是三次实验平均值±SD.
从表1的抗肿瘤活性测试结果显示，本发明的化合物Z1和Z5对人肝癌细胞株HepG2具有较好的抑制和凋亡活性，且具有一定的选择性。另外4个化合物抑制活性虽然不如Z1和Z5，但也具有一定得抑制活性。以上各实验说明该类化合物具有抗肝癌应用潜力，尤其Z1和Z5，因而具有进一步药物开发价值。

Claims (7)

1.苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐，其特征在于其结构通式如下：
其中:R的结构式如下所示：
2.一种根据权利要求1所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于原料1a与原料2a通过亲核取代反应生成中间体3a，中间体3a和六种不同的脂肪链胺类化合物通过亲核取代反应生成六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a粗品，六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a粗品经过柱层析得六种苯并香豆素与三嗪偶联物Z1a-6a纯品，最后Z1a-6a纯品和成盐试剂在异丙醇溶剂中回流制备成生理条件下可接受的甲磺酸盐Z1-6，其反应式如下：
其中：化合物Z1a-6a中的R1如Z1a、Z2a、Z3a、Z4a、Z5a、Z6a所示:
化合物Z1-6中的R的结构式包括如下Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6所示：
3.根据权利要求2所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于脂肪链胺类化合物包括3-二甲氨基丙胺、3-二乙氨基丙胺、1-(3-氨基丙基)二乙醇胺、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-氨基丙基)哌啶及N-(3-氨基丙基)吗啉。
4.根据权利要求3所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐上的脂肪链长度均为三个亚甲基。
5.根据权利要求2所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于成盐试剂选用甲磺酸。
6.一种根据权利要求1所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.一种根据权利要求1所述的苯并香豆素类衍生物药学上可接受的盐在制备抗肝癌药物中的应用。
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