CN113150058B - 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域；本发明旨在提供毒性低，具有抗肿瘤活性的雷公藤红素衍生物及其制备方法。针对雷公藤红素A/B环进行修饰，在降低了雷公藤红素的细胞毒性的同时，保留了其抗肿瘤活性的性质，从而提高了雷公藤红素作为抗肿瘤成分的实际应用价值。本发明的雷公藤红素衍生物使雷公藤红素的A/B环均发生改变，在保留抗肿瘤活性的同时雷公藤红红素的副作用明显降低，可应用于抗肿瘤的治疗。本发明的雷公藤红素衍生物对雷公藤红素的A环芳构化，在A环左侧并不同类型杂环，丰富了雷公藤红素的结构多样性。

Description

一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是世界严重的公共卫生问题，根据2017年世界卫生组织公布数据，全球每年约有880万人死于癌症。癌症的治疗是人类面临的巨大挑战。
目前，化学治疗依然是治疗癌症的主要手段，天然产物是抗癌药物发现的主要来源之一。雷公藤红素(celastrol，tripterine)是从雷公藤根部中分离得到的具有醌甲基结构的五环三萜化合物，其拥有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌、神经保护、抗病毒、抗肥胖、抗艾尔兹海默症等。雷公藤红素具有特殊的醌甲基结构，其A环的C2和B环的C6对亲核加成具有高度的敏感性。雷公藤红素可以和蛋白质半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成形成迈克尔加成复合物，这可能是雷公藤红素产生活性以及毒性的主要机制。
目前国内研究的主要方向是针对雷公藤红素29位羧基的结构修饰，但这些修饰没能改变雷公藤红素副作用较强的缺点。
本发明设计并合成了一系列雷公藤红素衍生物，经过细胞水平活性评价，证明所合成化合物均具有较好的抗肿瘤增值活性。
发明内容
本发明旨在提供毒性低，具有抗肿瘤活性的雷公藤红素衍生物及其制备方法。针对雷公藤红素A/B环进行修饰，在降低了雷公藤红素的细胞毒性的同时，保留了其抗肿瘤活性的性质，从而提高了雷公藤红素作为抗肿瘤成分的实际应用价值。
雷公藤红素结构为：
本发明的技术方案如下：
本发明所述的雷公藤红素衍生物，其为如下通式I～VIII所示化合物中的任一种。
上述通式中，R1为H、1-6个碳原子的直链、支链或环烷烃；
R2为OH、1-6个碳原子的直链、支链、环烷烃取代或未取代的5-12元含氮杂环、含氮芳杂环(取代基为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)或含氮生物碱及其盐。
优选的R1为H或甲基；
R2为OH、
进一步的，所述雷公藤红素衍生物为如下化合物FY-500～FY-876中的任一个；
本发明还提供了一种中间体，用于制备上述雷公藤红素衍生物或其在药学上可接受的盐，所述中间体的结构如下：
本发明还提供了上述雷公藤红素衍生物的制备方法，包括以下制备路线：
其中，制备得到的为通式IV、V、VI、VII、VIII所示雷公藤红素衍生物及化合物FY-500、FY-501、FY-700、FY-750、FY-900、FY-901、FY-701、FY-801；
路线一：制备化合物FY-500、FY-501及通式IV所示的雷公藤红素衍生物
以雷公藤红素cel为起始原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，碳酸氢钠，碘甲烷，室温搅拌反应得到中间体cel-1；
中间体cel-1，加入甲醇和盐酸，调节pH＝1，室温下搅拌10-15h，制得中间体cel-2；
中间体cel-2中加入氧化剂反应，得到中间体cel-3；
中间体cel-3溶于有机溶剂中，加入乙二胺，回流反应，制得化合物FY-500；
化合物YF-500制备化合物FY-501，具体包括：(1)反应瓶中加入氢化钠，氮气保护下加入六甲基磷酰三胺，0℃下缓慢滴加丙硫醇，滴毕后室温反应；(2)反应瓶加入化合物FY-500，N2保护下加入步骤(1)的反应溶液，室温反应制得化合物FY-501；
化合物FY-501与叠氮磷酸二苯酯，在110～120℃下反应，制得中间体cel-4；
中间体cel-4溶于有机溶剂中，加入N,N-二异丙基乙胺，室温下搅拌30min后加入相应的胺，室温下反应，制得相应的通式IV所示的雷公藤红素衍生物；
路线二：制备化合物FY-700、FY-750及通式V所示的雷公藤红素衍生物
采用路线一的方法制得中间体cel-3，然后与乙醛酸、醋酸铵、醋酸、室温下反应制得化合物FY-700；
参照路线一中由化合物FY-500先制得化合物FY-501，再制得中间体cel-4，最后制得通式IV所示的雷公藤红素衍生物的方法，由化合物FY-700制得化合物FY-750，中间体cel-5，最后制得通式V所示的雷公藤红素衍生物；
路线三：制备化合物FY-900、FY-901及通式VI所示的雷公藤红素衍生物
采用路线一的方法制得中间体cel-2，然后加入碱，N2保护下加入N,N-二甲基甲酰胺、二溴甲烷，反应制得化合物FY-900；
参照路线一中由化合物FY-500先制得化合物FY-501，再制得中间体cel-4，最后制得通式IV所示的雷公藤红素衍生物的方法，由化合物FY-900制得化合物FY-901，中间体cel-6，最后制得通式VI所示的雷公藤红素衍生物；
路线四：制备化合物FY-701及通式VII所示的雷公藤红素衍生物
采用路线一的方法制得中间体cel-3，然后与对醛基苯甲酸、醋酸铵、醋酸反应制得化合物FY-701；
化合物FY-701溶于有机溶剂，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌30min后加入相应的氨基化合物，室温下反应，制得相应的通式VII所示的雷公藤红素衍生物；
路线五：制备化合物FY-801及通式VIII所示的雷公藤红素衍生物
采用路线一的方法制得中间体cel-3，然后与对醛基苯甲酸、醋酸铵、醋酸、催化量碘单质反应制得化合物FY-801；
参照路线四中由化合物FY-701制得通式VII所示的雷公藤红素衍生物的方法，由化合物FY-801制得通式VIII所示的雷公藤红素衍生物。
本发明有益效果：
(1)本发明的雷公藤红素衍生物使雷公藤红素的A/B环均发生改变，在保留抗肿瘤活性的同时雷公藤红红素的副作用明显降低，可应用于肿瘤疾病的治疗，所述肿瘤疾病包括肝癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤、前列腺癌、骨肉瘤、人口腔表皮样癌。
(2)本发明的雷公藤红素衍生物对雷公藤红素的A环芳构化，在A环左侧并不同类型杂环，丰富了雷公藤红素的结构多样性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案进行进一步的描述。本发明的典型化合物包括本发明所述化合物或其在药学上可接受的盐。
实施例1：化合物FY-500、FY-501及FY-506的合成
中间体cel-1的合成：于250mL茄形瓶中加入雷公藤红素(10.0g,22.0mmol)，100mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入碳酸氢钠，10min后加入碘甲烷(4.1mL,0.067mol)，室温下搅拌反应48h，反应结束后将反应液倒入到冷水中，抽滤，滤饼3次，50℃下真空干燥得红色固体cel-1 9.7g，收率95.4％。
中间体cel-2的合成：100mL茄形瓶中加入中间体cel-1(4.0g,8.62mmol)，加入甲醇50mL，固体部分溶解，搅拌下加入盐酸5mL，反应液pH为1左右，室温下反应12h，反应液由红色逐渐变为淡黄色，大量固体析出，TLC监测反应，反应毕，将反应液倒入到冷水中，抽滤，滤饼用正己烷洗2次，30℃减压干燥得淡黄色固体cel-2(3.56g,7.67mmol)收率89％。
中间体cel-3的合成：100mL茄形瓶中加入cel-2(5.0g,10.78mmol)、二氯甲烷(50mL)、二氧化锰(1.87g,21.55mmol)，室温下搅拌反应，反应完毕后，过滤除去不容物，浓缩溶剂后，残余物乙醇重结晶得红色固体cel-3(4.57g,9.43mmol)，收率87.5％。
化合物FY-500的合成：100mL茄形瓶中加入cel-3(2.0g,4.33mmol)，加入乙醇(30ml)，固体未完全溶解，加入乙二胺(286mg，4.76mmol)，回流反应，约5h后原料消失，反应液恢复至室温静置析晶，抽滤得白色固体FY-500(1.48g,3.03mmol)，收率70％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(dd,J＝11.8,1.9Hz,2H),7.82(s,1H),6.80(d,J＝10.1Hz,1H),6.65(d,J＝10.0Hz,1H),5.84(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),3.54(s,3H),2.76(s,3H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物FY-501的合成：(1)100mL茄形瓶中加入氢化钠(4.0g,100mmol)，六甲基磷酰三胺(50mL)，N2保护下搅拌20min，0℃下缓慢滴加丙硫醇(3.8g,50mmol)，滴加完毕后室温反应2h，静置备用；(2)100mL茄形瓶中加入FY-500(2.0g,4.13mmol)，N2保护下加入六甲基磷酰三胺，0℃下加入上述六甲基磷酰三胺溶液(10ml)，室温下反应12h，反应结束后，0℃下加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和硫酸铜溶液洗有机层4次，水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，残余物硅胶柱层析得白色固体FY-501(1.26g,2.68mmol)，收率65％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(q,J＝2.1Hz,2H),7.72(s,1H),6.69(d,J＝10.1Hz,1H),6.36(d,J＝10.0Hz,1H),5.77–5.66(m,1H),2.49(s,3H),1.36(s,3H),1.10(s,3H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.94(s,3H)。
中间体cel-4的合成：将FY-501(1.5g,3.26mmol)将入到50mL茄形瓶中，加入30mL甲苯，叠氮磷酸二苯酯(1.35g,4.89mmol)，110℃下反应，TLC监控反应，反应结束后，自然冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，硅胶柱层析分析得白色固体cel-4(1.32g，2.83mmol)收率87％，mp：178-180℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(d,J＝1.8Hz,1H),8.71–8.68(m,1H),7.82(s,1H),6.85(d,J＝10.1Hz,1H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),5.84(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.43(s,3H),1.35(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H)。
化合物FY-506的合成：茄形瓶中加入cel-4(40mg,0.085mmol)、二氯甲烷(10mL)，加入吗啉(14.8mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺室温下反应，反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，依次水洗，饱和食盐水洗，合并有机溶剂后加入无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，硅胶柱层析得白色固体FY-506(40.6mg,0.073mmol)，收率86.4％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C35H47N4O2[M+H]+:554.3621；found:555.3695。
实施例2：化合物FY-507的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成N-甲基哌嗪，得淡黄色固体FY-507(29mg,0.051mmol)收率59.6％,mp:155-157℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74–8.54(m,2H),7.80(s,1H),6.80(d,J＝10.1Hz,1H),6.65(d,J＝10.0Hz,1H),5.81(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),4.19(s,1H),3.29(dt,J＝12.5,5.1Hz,2H),3.18(dt,J＝12.7,5.1Hz,2H),2.76(s,3H),2.31(t,J＝5.1Hz,4H),2.23(s,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C36H49N5O[M+H]+:567.3937；found:568.4043。
实施例3：化合物FY-508的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成哌嗪，得淡黄色固体FY-508(27mg,0.049mmol)，收率57％，mp:179-171℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80–8.60(m,2H),7.82(s,1H),6.81(d,J＝10.1Hz,1H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),5.88–5.75(m,1H),4.17(s,1H),3.38–3.09(m,4H),2.84(m,4H),1.45(s,3H),1.27-1.23(m,4H)1.10(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H).
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C35H48N5O[M+H]+:553.3781；found:554.3875。
实施例4：化合物FY-509的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成氨基乙醇，得淡黄色固体FY-507(38mg,0.072mmol)，收率93.9％，mp:184-185℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(d,J＝11.9Hz,2H),7.80(s,1H),6.80(d,J＝10.0Hz,1H),6.63(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),5.82(d,J＝6.5Hz,1H),5.29(d,J＝1.7Hz,1H),4.78–4.53(m,1H),3.53(t,J＝4.6Hz,2H),3.21(dd,J＝14.7,5.1Hz,1H),3.09(dt,J＝14.4,4.7Hz,1H),2.73(d,J＝1.7Hz,3H),1.40(s,3H),1.12(s,3H),1.04(d,J＝6.0Hz,9H)。
实施例5：化合物FY-533的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成1-(2-羟乙基)哌嗪，得淡黄色固体FY-533(34mg,0.057mmol)收率59.7％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(s,1H),6.75(d,J＝10.1Hz,1H),6.60(d,J＝10.0Hz,1H),5.76(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),3.55(t,J＝5.3Hz,2H),3.22(m,4H),2.89(m,2H),2.69(s,3H),1.38(s,3H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C37H52N5O2[M+H]+:597.4043；found:598.4124。
实施例6：化合物FY-534的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪，得淡黄色固体FY-534(32mg,0.051mmol)收率53.5％，mp:184-185；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(s,1H),6.74(d,J＝10.1Hz,1H),6.64–6.53(m,1H),5.75(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),2.71(s,3H),2.20(s,5H),1.38(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,6H),0.98(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C39H57N6O[M+H]+:624.4516；found:625.4517。
实施例7：化合物FY-535的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成N,N-二甲基乙二胺，得白色固体FY-535(26mg,0.047mmol)收率50.2％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(s,1H),6.78(d,J＝10.1Hz,1H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),5.75(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),2.68(s,3H),2.22(s,6H),1.35(s,3H),1.09(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.97(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C35H50N5O[M+H]+:555.3937；found:556.4024。
实施例8：化合物FY-536的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪，得白色固体FY-536(28mg,0.043mmol)收率41.5％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66–8.61(m,2H),7.75(s,1H),6.76(d,J＝10.0Hz,1H),6.59(d,J＝10.0Hz,1H),5.76(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.14(s,3H),1.37(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C41H59N6O[M+H]+:650.4672；found:651.4755。
实施例9：化合物FY-537的合成
合成方法同实施例1，只需将最后一步中的吗啉换成1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪，得白色固体FY-537(31mg,0.049mmol)收率62.4％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(s,1H),6.74(d,J＝10.1Hz,1H),6.60(d,J＝10.0Hz,1H),5.75(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),2.71(s,3H),1.38(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C41H59N6O2[M+H]+:666.4621；found:667.4689。
实施例10：化合物FY-700、FY-750及化合物FY-752的合成
FY-700的合成：采用实施例1中的制备方法制得中间体cel-3；将cel-3(4.0g,8.66mmol)加入到100mL茄形瓶中，依次加入醋酸铵(6.66g,86.6mmol)、醋酸(60ml)，乙醛酸(706mg，9.53mmol)，80℃下反应，TLC检测反应，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相后水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层系得白色固体FY-700(1.99g,4.21mmol)，收率48.7％。
化合物FY-750的合成：采用实施例1中由化合物FY-500制得化合物FY-501的方法，由化合物FY-700制得白色固体FY-750，收率58.2％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C30H38NO3[M+H]+:459.2773；found:459.2698。
中间体cel-5的合成：采用实施例1中由化合物FY-501制得中间体cel-4的方法，由化合物FY-750制得白色固体cel-5，收率67.2％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C30H37N2O2[M+H]+:456.2777；found:456.2710。
化合物FY-752的合成：采用实施例1中由中间体cel-4制得FY-506的方法，由中间体cel-5制得FY-752。只需将吗啉换成哌嗪，得白色固体FY-752(21mg,0.039mmol)收率39.8％；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.53(s,1H),6.63(d,J＝10.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.9Hz,1H),5.66(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),3.23(ddd,J＝12.8,5.8,3.9Hz,2H),3.18(ddd,J＝12.7,5.8,4.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.09(d,J＝3.5Hz,8H),1.03(d,J＝9.7Hz,6H)。
实施例11：化合物FY-753的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，需将吗啉换成N-甲基哌嗪，得白色固体FY-735(36mg,0.065mmol)，收率63.6％；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.52(s,1H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),6.42(d,J＝10.0Hz,1H),5.64(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H),1.45(s,3H),1.09(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC35H49N4O2[M+H]+:556.3777；found:557.3874。
实施例12：化合物FY-754的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，需将吗啉换成乙醇胺，得白色固体FY-755(29mg,0.056mmol)收率58.2％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C32H44N3O3[M+H]+:517.3304；found:518.3353。
实施例13：化合物FY-755的合成
合成方法同实施例1，得白色固体FY-755(31mg,0.056mmol)收率68.0％；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.04(s,1H),7.54(s,1H),6.64(d,J＝9.8Hz,1H),6.41(d,J＝9.8Hz,1H),5.66(d,J＝6.1Hz,1H),2.47(s,3H),1.42(s,1H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),1.01(s,3H)。
实施例14：化合物FY-733的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，将吗啉换成1-(2-羟乙基)哌嗪，得白色固体FY-733(25mg,0.043mmol)收率51.2％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.45(s,1H),6.56(d,J＝9.9Hz,1H),6.36(d,J＝9.9Hz,1H),5.58(d,J＝6.5Hz,1H),3.52(t,J＝5.4Hz,2H),3.22(m,2H),3.18–3.09(m,2H),2.40(s,2H),1.38(s,3H),1.06–0.99(m,6H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C36H51N4[M+H]+:586.3883；found:587.3970。
实施例15：化合物FY-734的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，将吗啉换成N,N-二甲基乙二胺，得白色固体FY-734(18mg,0.033mmol)收率48.3％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.44(s,1H),6.55(d,J＝10.0Hz,1H),6.36(d,J＝9.9Hz,1H),5.64–5.53(m,1H),3.25-3.20(m,J＝5.0Hz,1H),3.16–3.04(m,2H),2.42(s,6H),1.38(s,3H),1.19(s,7H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C34H49N4O2[M+H]+:544.3777；found:545.3861。
实施例16：化合物FY-735的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，将吗啉换成1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪，得白色固体FY-735(21mg,0.034mmol)收率45.7％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.44(s,1H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.32(d,J＝9.9Hz,1H),5.58(d,J＝6.4Hz,1H),5.05(s,1H),3.02(q,J＝5.3Hz,2H),2.38(s,3H),2.24(q,J＝5.4Hz,2H),2.09(s,6H),1.35(s,3H),1.09(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C38H56N5O2[M+H]+:613.4356；found:614.4458。
实施例17：化合物FY-736的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，将吗啉换成1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪，得白色固体FY-736(25mg,0.039mmol)收率51.9％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.45(s,1H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.34(d,J＝9.9Hz,1H),5.58(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),2.40(s,3H),2.16(s,3H),1.37(s,3H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC40H58N5O2[M+H]+:639.4512；found:640.4535。
实施例18：化合物FY-737的合成
合成方法同实施例10中化合物FY-752的方法，将吗啉换成1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪，得白色固体FY-736(25mg,0.039mmol)收率51.9％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.45(s,1H),6.55(d,J＝10.0Hz,1H),6.35(d,J＝9.9Hz,1H),5.62–5.53(m,1H),2.41(s,3H),1.38(s,3H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)。
实施例19：化合物FY-900、FY-901、FY-906的合成
化合物FY-900的合成：采用实施例1中的方法制得中间体cel-2；茄形瓶中加入cel-2(1.0g,2.10mmol)，加入碳酸钾(725mg,5.25mmol)，N2保护下加入N,N-二甲基甲酰胺，二溴甲烷(399mg,2.31mmol)，室温下反应，TLC监测反应，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得FY-900；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.68(s,1H),6.42(d,J＝10.0Hz,1H),6.20(d,J＝9.9Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),5.86(d,J＝1.4Hz,1H),5.55(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),3.53(s,3H),2.16(s,3H),1.19(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,3H)。
化合物FY-901的合成：合成方法同实施例1中由化合物FY-500制得化合物FY-501的方法；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C30H39O4[M+H]+:462.2770；found:462.2739。
中间体cel-6的合成：合成方法同实施例1中由化合物FY-501制得中间体cel-4的方法，由化合物FY-901制得；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.67(s,1H),6.46(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(d,J＝9.9Hz,1H),5.91(d,J＝1.5Hz,1H),5.88(d,J＝1.4Hz,1H),5.56(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),2.17(s,3H),1.42(s,3H),1.32(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.96(s,3H)。
化合物FY-906的合成：合成方法同实施例1中由中间体cel-4制得化合物FY-506的方法，由中间体cel-6制得白色固体FY-906(32mg,0.058mmol)收率55.6％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.68(s,1H),6.43(d,J＝10.0Hz,1H),6.23(d,J＝10.0Hz,1H),5.91(d,J＝1.5Hz,1H),5.87(d,J＝1.5Hz,1H),5.55(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),4.20(s,1H),3.62-8.57(m,4H),3.27–3.11(m,4H),2.18(s,3H),1.45(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.97(s,3H)。
实施例20：化合物FY-907的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成N-甲基哌嗪，得白色固体FY-907(30mg,0.054mmol)收率58.9％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.61(d,J＝3.0Hz,1H),6.36(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),6.15(dd,J＝9.9,3.1Hz,1H),5.83(dd,J＝15.4,2.9Hz,2H),5.48(d,J＝6.4Hz,1H),4.12(d,J＝3.0Hz,1H),3.32–3.11(m,4H),2.32(d,J＝5.1Hz,4H),1.19(s,3H),1.05–0.94(m,9H),0.91(d,J＝3.0Hz,3H)。
实施例21：化合物FY-908的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成哌嗪，得白色固体FY-908(24mg,0.044mmol)收率38.8％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.61(d,J＝2.9Hz,1H),6.35(d,J＝9.9Hz,1H),6.17(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(d,J＝1.5Hz,1H),5.80(d,J＝1.5Hz,1H),5.50–5.45(m,1H),2.10(s,3H),1.36(s,3H),1.00(s,3H),0.97(d,J＝2.1Hz,6H),0.90(s,3H)。
实施例22：化合物FY-909的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成乙醇胺，得白色固体FY-908(33mg,0.063mmol)收率64.9％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.67(s,1H),6.44(d,J＝9.9Hz,1H),6.21(d,J＝9.9Hz,1H),5.91(d,J＝1.5Hz,1H),5.87(d,J＝1.4Hz,1H),5.58–5.48(m,1H),2.16(s,3H),1.42(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H)。
实施例23：化合物FY-933的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成1-(2-羟乙基)哌嗪，得白色固体FY-933(27mg,0.029mmol)收率48.1％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC36H52N3O4[M+H]+:589.3880；found:590.3915。
实施例24：化合物FY-934的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪，得白色固体FY-934(26mg,0.04mmol)，收率52％。
实施例25：化合物FY-935的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪，得白色固体FY-935(31mg,0.057mmol)收率38.8％；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.60(s,1H),6.41(d,J＝9.9Hz,1H),6.13(d,J＝9.9Hz,1H),5.84(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),5.63(s,1H),5.46(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),4.97(s,1H),2.40(s,6H),2.08(s,3H),1.34(s,3H),1.06(s,3H),0.99(s,3H),0.96(s,3H),0.89(s,3H)。
实施例26：化合物FY-936的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪，得白色固体FY-936(29mg,0.045mmol)收率43.5％；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.61(s,1H),6.37(d,J＝9.9Hz,1H),6.15(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(s,1H),5.80(d,J＝1.3Hz,1H),5.48(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.10(s,3H),1.37(s,3H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.96(s,3H),0.90(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C40H59N4O3[M+H]+:642.4509；found:643.4554。
实施例27：化合物FY-937的合成
参考化合物FY-906的制备方法，合成方法同实施例1，将吗啉换成1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪，得白色固体FY-937(32mg,0.051mmol)收率43.2％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.61(s,1H),6.36(d,J＝10.0Hz,1H),6.15(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(d,J＝1.5Hz,1H),5.81(d,J＝1.5Hz,1H),5.51–5.45(m,1H),2.11(s,3H),1.37(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC40H59N4O4[M+H]+:658.4458；found:659.4466。
实施例28：化合物FY-701、FY-707的合成
化合物FY-701的合成：采用实施例1的方法制得cel-3；100mL茄形瓶中依次加入cel-3(3.0g,6.49mmol)、4-醛基苯甲酸(1.02g,6.81mmol)、醋酸铵(10.0g,129.8mmol)、醋酸(30mL)，室温反应，TLC监控反应，约8h反应完毕，将反应液倒入到水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，乙醇重结晶得白色固体FY-701(2.38g,4.02mmol)收率62％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.29(m,2H),8.20–8.09(m,2H),7.51(s,1H),6.66(d,J＝10.1Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.72–5.62(m,1H),3.46(s,3H),2.51(s,3H),1.15(s,3H),1.04(s,3H),0.97(s,3H),0.94(s,3H),0.81(s,3H)。
化合物FY-707的合成：茄形瓶中加入化合物FY-701(50.4mg,0.085mmol)，二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.5mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47.9mg，0.34mmol)，室温下搅拌反应30min后加入吗啉(14.8mg，0.17mmol)，室温下反应，反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，依次水洗，饱和食盐水洗，合并有机溶剂后加入无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，硅胶柱层析得白色固体FY-707(41.0mg，0.073mmol)，收率73.0％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC42H51N2O5[M+H]+:662.3720；found:662.3734。
实施例29：化合物FY-706的合成
合成方法同实施例28，将吗啉换成哌嗪，得白色固体，收率56.3％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC42H51N2O5[M+H]+:662.3720；found:662.3985。
实施例30：化合物FY-711的合成
合成方法同实施例28，将吗啉换成N-甲基哌嗪，得白色固体，收率87.2％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC43H54N3O4[M+H]+:675.4036；found:676.4098。
实施例31：化合物FY-719的合成
合成方法同实施例31，将吗啉换氨基乙醇得淡黄色固体(47mg,0.073mmol)，收率86.9％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.98–7.84(m,2H),7.50(s,1H),6.96(t,J＝5.7Hz,1H),6.63(d,J＝10.1Hz,1H),6.41(d,J＝10.0Hz,1H),5.67(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),3.87(t,J＝5.0Hz,2H),3.66(q,J＝5.2Hz,2H),3.54(d,J＝1.9Hz,3H),2.49(s,3H),1.20(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC40H49N2O5Na[M+Na]+:636.3563；found:659.3509。
实施例32：化合物FY-801、FY-806的合成
化合物FY-801的合成：采用实施例1的方法制得中间体cel-3；100mL茄形瓶中依次加入cel-3(3.0g,6.49mmol)、4-醛基苯甲酸(1.02g,6.81mmol)、醋酸铵(10.0g,129.8mmol)、醋酸(30mL)，一小粒碘，室温下反应，TLC监控反应，约8h反应完毕，将反应液倒入到水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，乙醇重结晶得白色固体；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd forC37H43N2O4[M+H]+:578.3145；found:579.2294。
化合物FY-806的合成：合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，将吗啉换成哌嗪，收率53.2％；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H53N4O3[M+H]+:660.4039；found:661.4038。
实施例33：FY-807的合成
合成方法同同实施例28中化合物FY-707的制备方法，收率67.2％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.31–7.24(m,3H),6.54(d,J＝10.1Hz,1H),6.47(d,J＝9.9Hz,1H),5.67–5.58(m,1H),3.78(s,5H),3.62(s,1H),3.53(s,3H),3.40(s,2H),2.60(s,3H),1.20(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,2H),0.98(s,2H),0.91(s,3H)；HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H52N3O4[M+H]+:661.3880；found:662.3921。
实施例34：FY-811的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，将吗啉换成N-甲基哌嗪收率69.1％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C43H55N4O3[M+H]+:674.4196；found:675.4200。
实施例35：FY-819的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，将吗啉换成乙醇胺，收率71.2％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C40H50N3O4[M+H]+:635.3723；found:636.3732。
实施例36：FY-872的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，将吗啉换成乙醇胺，收率48.9％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C44H57N4O4[M+H]+:704.4302；found:705.4338。
实施例37：FY-873的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，收率40.0％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C46H62N5O3[M+H]+:731.4774；found:732.4803。
实施例38：FY-874的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，收率42.1％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C42H55N4O3[M+H]+:662.4196；found:663.4272。
实施例39：FY-875的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，收率38.9％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C48H64N5O3[M+H]+:757.4931；found:758.4675。
实施例40：FY-876的合成
合成方法同实施例28中化合物FY-707的制备方法，收率69.0％；
HR-MS(m/z)(ESI):Calcd for C48H64N5O4[M+H]+:773.4880；found:774.4865。
试验实施例1：细胞抑制活性试验方法
取对数生长期的肿瘤细胞，以2000个/孔细胞密度接种于96孔板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养12h后，每孔加入表1中所示不同浓度雷公藤红素衍生物(化合物FY-500～FY-876)100μL，对照组等体积加入空白培养基，每组3个副孔。培养箱中培养96h后，加入MTT，4h后弃去培养基，每孔加入150μL DMSO，于490nm处测OD值，实验平行三次，求得抑制率以及IC50值。结果见表1所示。
表1雷公藤红素衍生物对A549、MCF7、Bel7402、HT29、KB、PC3、L02细胞毒活性
由表1可知，本发明中大部分化合物对A549、MCF7、HT29、KB、PC3、Bel7402具有中等或较好的抗增值活性，部分化合物与雷公藤红素的抗肿瘤活性相当；本发明中所包含的化合物对正常肝细胞L02细胞毒活性较低，与雷公藤红素相比，部分化合物在保留细胞毒活性的基础上，对正常细胞的毒性下降。其中：化合物FY-536和化合物FY-875对MCF的细胞毒活性与雷公藤红素相当，其L02细胞毒活性较雷公藤红素下降，均有望成为新的抗肿瘤药物。

Claims (2)

1.一种雷公藤红素衍生物，其特征在于，所述雷公藤红素衍生物为如下化合物：
Figure FDA0004025437410000011
Figure FDA0004025437410000021
2.权利要求1所述雷公藤红素衍生物的应用，其特征在于，应用于制备治疗肿瘤疾病的药物，所述肿瘤疾病为肝癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤、前列腺癌、骨肉瘤或人口腔表皮样癌。
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