CN117209427A - 两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种两面针碱四环类似物‑哌嗪杂合体，其特征在于，具有通式I或通式II的结构，通式I的结构如下所示：通式II的结构如下所示：通式I或通式II中，R为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ph、COCH3、COPh、Ph‑4‑CF3、COC4H4O中的一种。本发明还提供了一种两面针碱四环类似物‑哌嗪杂合体的制备与应用。本发明的两面针碱四环类似物‑磺胺杂合体具有结构新颖，高效低毒的抗肿瘤特性，在40μmol/L浓度下化合物，化合物16c对肿瘤细胞的的抑制率接近NC，但其对人正常肝细胞(LO2)的抑制效果却显著低于NC。本发明的系列化合物整体表现出一定的细胞毒性，但其细胞毒性明显小于母核以及阳性药。体外细胞毒性研究，本发明的该类化合物对人宫颈癌细胞(Hela)具有很强的抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域。更具体地说，本发明涉及一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体及其制备与应用。
背景技术
拓扑异构酶I(Topoisomerase I，Topo I)在细胞内DNA复制、转录、修复等过程中负责维持DNA拓扑学结构特征的一种重要核酶，在肿瘤细胞中的含量及活性远超正常细胞，而DNA损伤是许多类型癌细胞的特征，因此，干扰Topo I的催化活性或者诱导产生Topo I介导的DNA损伤已成为抗肿瘤治疗的重要策略。Topo I作为多种抗肿瘤药物的作用靶点，主要是通过形成DNA-Topo I二元复合物的形式发挥催化活性。大多数Topo I抑制剂可通过与二元复合物结合，嵌入双链裂隙和碱基对之间，形成相对稳定的三元复合物，该三元复合物会与复制叉相撞，造成不可修复的DNA损伤，最终导致期细胞死亡。目前已发现的Topo I抑制剂有喜树碱类化合物、茚并异喹啉类化合物、吲哚并咔唑类化合物、苯并萘啶酮类化合物、苯并菲啶类化合物以及香豆素类化合物等。研究发现这些Topo I抑制剂对Topo I具有很好的抑制活性和选择性，对多种肿瘤细胞株均有较强的抗增殖作用，但仍面临水溶性差、特异性不强、化学稳定性不佳且毒性大等临床试验问题，极大的限制了其在医学领域的应用。所以发现高效低毒的新型Topo I抑制剂类抗癌药物已成为非常具有挑战性和意义的工作。
中药两面针是芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(Roxb.)DC.的干燥根，主产于广东、广西、福建等地，最早收载于《神农本草经》，别名蔓椒、两背针、入地金牛等。两面针味苦辛，性平，微毒，具有顺气止痛、活血去瘀、祛风活络等作用。两面针含有多种化学成分，主要有苯并菲啶类生物碱、喹啉类生物碱、香豆素类、木脂素、有机酸及其他等。其中生物碱具有来源丰富、结构多变、效果显著及毒副作用较小等优势，是天然产物领域的研究热点。氯化两面针碱(nitidine chloride，NC)是两面针生物碱中的重要成分之一。相较于两面针的其他化学成分，NC的研究更为深入，且其抗癌、抗炎、抗氧化等作用也多有报道。研究显示NC对多种肿瘤细胞均具有较强的抑制作用。对Topo I活性的抑制可能是其作用机制之一。NC可以通过非共价键插入的方式插入DNA与Topo I的复合体，通过阻断Topo I介导的单链断裂修复作用造成不可逆的DNA损伤，进而影响肿瘤细胞中DNA的复制，最终导致细胞发生凋亡或坏死，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的效果。
哌嗪是一类含N原子的环胺化合物，在医药、化工、表面活性剂、催化剂等领域都具有非常广泛的用途。研究发现，在药物中引入哌嗪环可以有效调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数改善药代动力学性质、提高药物生物活性，因此在许多药物中都有应用。近年来，哌嗪类衍生物常被作为抗肿瘤片段，可被用与抗肿瘤药物哌泊溴烷(Popobroman)的合成，由此可见哌嗪作为抗肿瘤药物具有很强的发展潜力和应用前景。因此，若能在两面针碱四环型类似物引入哌嗪以筛选出高效低毒的抗肿瘤化合物对肿瘤的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明的一个目的是提供一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体，其具有结构新颖，对肿瘤的治疗具有高效低毒等特点。
为了实现本发明的这些目的和其它优点，提供了一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体，具有通式I或通式II的结构，
通式I的结构如下所示：
通式II的结构如下所示：
通式I或通式II中，R为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ph、COCH3、COPh、Ph-4-CF3、COC4H4O中的一种。
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的制备方法，称取化合物6或化合物7置于三颈烧瓶中，加入乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾、KI和哌嗪化合物15a-15h，于加热条件下磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应，反应结束后，静置冷却至室温，倒入纯水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物化合物16a-16h或化合物17a-17h；
化合物6的结构式如下所示：
化合物7的结构式如下所示：
哌嗪化合物的结构通式如下所示：
R为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ph、COCH3、COPh、Ph-4-CF3、COC4H4O中的一种。
优选的是，化合物6或化合物7、无水碳酸钾、碘化钾、哌嗪化合物的摩尔比为0.5-1.5:2-6:0.01-0.1:1-1.5；乙腈溶剂的体积为10-50mL；加热温度为50-80℃。
优选的是，在惰性气体保护下，往圆底烧瓶中加入化合物4或化合物5、醋酸钯、三(邻甲基苯基)膦、碳酸银，溶乙酸乙酯，加热条件下下搅拌回流反应，TLC监测反应，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化，得到化合物6或化合物7；
化合物4的结构式如下所示：
化合物5的结构式如下所示：
优选的是，惰性气体可为氮气或者氩气等性质不活泼的气体。化合物4或化合物5、醋酸钯、三(邻甲基苯基)膦、碳酸银的摩尔比为0.5-1.5:0.05-0.15:02-0.6:1-3；加热温度为50-80℃，搅拌回流反应时间为10-15h。
在另一种技术方案中，往圆底烧瓶中加入化合物3，以无水DMF溶解，加氢化钠，置于低温条件下搅拌，加入1，4-二溴丁烷或1，6-二溴丁烷，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应结束后，加入冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化得到化合物4或化合物5；
化合物3的结构式如下所示：
优选的是，化合物3、氢化钠、1，4-二溴丁烷或1，6-二溴丁烷的摩尔比为0.5-1:1-5:1-5；低温条件为0℃冰井，低温搅拌时间为30-90min；室温搅拌时间为5-10h。
优选的是，往圆底烧瓶中加入萘胺，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺，搅拌1-10min后，加入邻碘苯甲酰氯，室温下搅拌反应，TLC监测反应，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3。
优选的是，萘胺、三乙胺、邻碘苯甲酰氯的摩尔比为0.5-1.5:1-3:0.5-1.5。
抗肿瘤药物，其包含所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体。
优选的是，其由所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体与药学上可接受的辅料制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优选的是，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明提供了一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体及其制备方法与应用，所述两面针碱四环类似物-磺胺杂合体具有结构新颖，高效低毒的抗肿瘤特性。
第二、本发明提供的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体具有优异的抗肿瘤活性，其中，40μmol/L浓度下化合物，化合物16c对HL-60、Hela、HepG2、H460的抑制率分别是84.10％±2.32％、97.54％±0.85％、76.6％±0.94％、99.89％±0.22％，在40μmol/L浓度下抑制率接近NC，但其对人正常肝细胞(LO2)的抑制效果(63.51％±2.06％)却显著低于氯化两面针碱(97.46％±0.45％)。化合物17f的整体抗肿瘤活性最好(7.38±0.33μM、5.03±0.38μM、16.76±0.16μM、16.66±0.25μM、16.63±0.12μM)，该系列化合物整体表现出一定的细胞毒性，但其细胞毒性明显小于母核以及阳性药(NC：4.10±0.11μM；顺铂：8.65±0.10μM)。
第三、本发明的体外细胞毒性研究表明，类化合物16a-17f对人宫颈癌具有很强的抑制作用。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的合成路线如下所示：
化合为物15a的R为CH3；化合物15b的R为CH(CH3)2；化合物15c的R为C(CH3)3；化合物15d的R为Ph；化合物15e的R为COCH3；化合物15f的R为COPh；化合物15g的R为Ph-4-CF3；化合物15h的的R为COC4H4O；
化合为物16a的R为CH3；化合物16b的R为CH(CH3)2；化合物16c的R为C(CH3)3；化合物16d的R为Ph；化合物16e的R为COCH3；化合物16f的R为COPh；化合物16g的R为Ph-4-CF3；化合物16h的的R为COC4H4O；
化合为物17a的R为CH3；化合物17b的R为CH(CH3)2；化合物17c的R为C(CH3)3；化合物17d的R为Ph；化合物17e的R为COCH3；化合物17f的R为COPh；化合物17g的R为Ph-4-CF3；化合物17h的的R为COC4H4O。
<实施例1>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16a的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、往圆底烧瓶中加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
化合物2的结构式如下所示：
步骤二、往圆底烧瓶中加入萘胺(0.5mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1mmol)，搅拌1min后，加入邻碘苯甲酰氯(0.5mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、往圆底烧瓶加入化合物3(0.5mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，1mmol)，置0℃冰井中搅拌30min后，加入1，4-二溴丁烷(1mmol)，室温搅拌5h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(0.5mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、三(邻甲基苯基)膦(POT，0.2mmol)、碳酸银(1mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，50℃下搅拌回流10h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(0.5mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入10mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(2.0mmol)、KI(0.01mmol)和哌嗪化合物15a(1.0mmol)，于50℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)。反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物化合物16a；
16a，即5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：淡黄色固体，产率53％，m.p.92.6-93.3℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H29N3O[M+H]+:400.2389,FOUND:400.2391.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.25–8.18(m,2H,ArH),7.91(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(q,J＝5.3,3.3Hz,2H,ArH),4.67–4.58(m,2H,-CH2-),3.14(s,2H,-CH2-),2.43(s,8H,-CH2-×4),2.29–2.24(m,3H,-CH3),1.93(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.38(p,J＝8.3,7.7Hz,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.0,134.7,133.8,132.7,128.6,128.0,126.5,125.8,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,57.6,54.6,52.4,53.4,51.8,45.6,29.7,26.7,23.7.
<实施例2>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16b的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、往150mL圆底烧瓶中加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15b(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16b。
16b，即5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：淡黄色固体，产率43％，m.p.91.3-91.9℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H33N3O[M+H]+:428.2702,FOUND:428.2705.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.53(p,J＝6.9Hz,2H,ArH),4.67–4.57(m,2H,-CH2-),2.74–2.69(m,1H,-CH),2.49(d,J＝67.0Hz,8H,-CH2-×4),2.30–2.22(m,2H,-CH2-),1.92(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.37(p,J＝7.8Hz,2H,-CH2-),1.07(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3×2).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.0,134.7,133.8,132.7,128.6,128.0,126.4,125.8,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,57.7,54.8,52.7,51.9,48.3,26.7,23.8,18.3.
<实施例3>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16c的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取150mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1.5mmol)，以50mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(3mmol)，搅拌10min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.5mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取150mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(1mmol)，以10mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，5mmol)，置0℃冰井中搅拌90min后，加入1，4-二溴丁烷(5mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取150mL圆底烧瓶，加入化合物4(1.5mmol)、醋酸钯(0.15mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.6mmol)、碳酸银(3mmol)，溶于60mL乙酸乙酯，80℃下搅拌回流15h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.5mmol)置于150mL三颈烧瓶中，加入50mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(6.0mmol)、KI(0.1mmol)和哌嗪化合物15c(1.5mmol)，于80℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16c。
16c，即5-(4-(4-(tert-butyl)piperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率65％，m.p.178.2-178.4℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H35N3O[M+H]+:442.2858,FOUND:442.2854.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.23(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.53(p,J＝7.1Hz,2H,ArH),4.61(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.45(d,J＝91.0Hz,8H,-CH2-×4),2.27–2.21(m,2H,-CH2-),1.93(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.38(p,J＝7.7Hz,2H,-CH2-),1.05(s,9H,-CH3×3).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.6,128.0,126.4,125.8,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,57.9,53.7,53.4,52.0,45.5,26.8,25.8,24.0.
<实施例4>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16d的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.5mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.0mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.5mol)和哌嗪化合物15d(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16d。
16d，即5-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率73％，m.p.125.3.6-126.1℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H31N3O[M+H]+:462.2545,FOUND:462.2546.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.24(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(q,J＝5.2,3.3Hz,2H,ArH),7.24(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),6.90(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),6.84(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),4.68–4.62(m,2H,-CH2-),3.16–3.08(m,4H,-CH2-×2),2.49–2.41(m,4H,-CH2-×2),2.33–2.25(m,2H,-CH2-),1.96(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.41(p,J＝7.7Hz,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,151.3,136.1,134.7,133.8,132.7,129.0,128.6,128.6,128.0,126.4,125.9,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,119.6,117.9,116.0,57.9,53.0,51.9,49.0,26.8,23.9.
<实施例5>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16e的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(0.960mL，11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15e(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失(8h左右)，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16e。
16e，即5-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：黄色固体，产率43％，m.p.157.5-158.3℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H29N3O2[M+H]+:428.2338,FOUND:428.2339.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),8.24(t,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.54(p,J＝6.6Hz,2H,ArH),4.64(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),3.51(s,2H,-CH2-),3.36(s,2H,-CH2-),2.26(s,2H,-CH2-),2.21(s,4H,-CH2-×2),2.06(s,3H,-CH3),1.92(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.35(s,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,164.8,136.0,134.7,133.8,132.8,128.6,128.0,126.5,125.8,125.2,125.1,124.7,124.2,122.0,120.0,117.9,57.6,53.1,52.5,51.7,46.1,41.2,26.6,23.8,21.3。
<实施例6>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16f的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mol)和哌嗪化合物15f(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失(8h左右)，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)。反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16f。
16f，即5-(4-(4-benzoylpiperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：淡黄色固体，产率48％，m.p.140.6-141.2℃；HRMS(ESI)m/z:calcd forC32H31N3O2[M+H]+:490.2495,FOUND:490.2490.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.54(p,J＝6.6Hz,2H,ArH),7.45–7.34(m,5H,ArH),4.64(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),3.68(s,2H,-CH2-),3.32(s,2H,-CH2-),2.32(s,2H,-CH2-),2.26–2.22(m,2H,-CH2-),2.20(s,2H,-CH2-),2.01–1.88(m,2H,-CH2-),1.39–1.31(m,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,164.8,136.0,135.8,134.7,133.8,132.8,129.6,128.6,128.4,128.0,127.0,126.5,125.8,125.2,125.1,124.7,124.2,122.0,120.0,117.9,57.6,51.7,47.6,42.0,26.6,23.7.
<实施例7>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16g的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物4；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15g(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16g。
16g，即5-(4-(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率79％，m.p.178.2-178.4℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H30F3N3O[M+H]+:530.2419,FOUND:530.2422.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.24(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(p,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),6.88(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),4.64(t,J＝7.3Hz,2H,-CH2-),3.18(s,4H,-CH2-×2),2.42(s,4H,-CH2-×2),2.28(t,J＝7.4Hz,2H,-CH2-),1.95(p,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.40(p,J＝7.5Hz,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,153.2,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.0,126.4,126.4,126.3,126.3,125.9,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.9,114.4,57.7,52.7,51.8,47.8,26.7,23.9.
<实施例8>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体16h的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，4-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物4(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物6；
步骤五、称取化合物6(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15h(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物16h。
16h，5-(4-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)butyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率51％，m.p.143.4-144.1℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H29N3O3[M+Na]+:502.2107,FOUND:502.2101.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.24(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.54(p,J＝6.8Hz,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),6.98–6.94(m,1H,ArH),6.48–6.46(m,1H,ArH),4.65(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),3.70(s,4H,-CH2-×2),2.31(s,4H,-CH2-×2),1.93(p,J＝7.5Hz,2H,-CH2-),1.60(s,2H,-CH2-),1.36(s,2H,-CH2-).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,158.9,147.9,143.6,136.0,134.7,133.8,132.8,128.6,128.0,126.5,125.9,125.2,125.1,124.7,124.2,122.0,120.0,117.9,116.2,111.2,57.6,51.8,51.1,47.4,26.6,23.8.
<实施例9>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17a的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(0.5mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.0mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.5mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.5mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，1.0mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(1mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(0.5mmol)、醋酸钯(0.05mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.2mmol)、碳酸银(1mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，50℃下搅拌回流15h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(0.5mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入10mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(2.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15a(1.0mmol)，于50℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17a。
17a，即5-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：淡黄色油状物，产率70％；HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H33N3O[M+Na]+:450.2521,FOUND:450.2525.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.23(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(q,J＝5.2,3.4Hz,2H,ArH),4.61–4.55(m,2H,-CH2-),2.52(s,8H,-CH2-×4),2.32(s,3H,-CH3),2.27–2.21(m,2H,-CH2-),1.94–1.86(m,2H,-CH2-),1.40(d,J＝15.1Hz,2H,-CH2-),1.19(s,4H,-CH2-×2).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.6,128.0,126.4,125.8,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,58.2,54.6,52.6,52.0,45.7,28.7,26.9,26.5,26.3.
<实施例10>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17b的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1.5mmol)，以30mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(3mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.5mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(1.0mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，5.0mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(5mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1.5mmol)、醋酸钯(0.15mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.6mmol)、碳酸银(3mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，80℃下搅拌回流10h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.5mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(6.0mmol)、KI(0.1mmol)和哌嗪化合物15b(1.5mmol)，于80℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17b。
17b，即5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率55％，m.p.72.3-73.0℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H37N3O[M+H]+:456.3015,FOUND:456.3019.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(q,J＝5.4,3.3Hz,2H,ArH),4.63–4.54(m,2H,-CH2-),2.71(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H,-CH),2.54(d,J＝56.3Hz,8H,-CH2-×4),2.27–2.17(m,2H,-CH2-),1.90(s,2H,-CH2-),1.37(s,2H,-CH2-),1.18(s,4H,-CH2-×2),1.08(d,J＝6.5Hz,6H,-CH3×2).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.2,134.7,133.8,132.7,128.6,128.6,128.0,126.4,125.9,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,58.3,54.7,53.0,52.0,48.4,28.7,27.0,26.6,26.5,18.5.
<实施例11>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17c的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15c(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17c。
17c，即5-(6-(4-(tert-butyl)piperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率61％，m.p.100.7-101.2℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H39N3O[M+H]+:470.3171,FOUND:470.3168.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.78(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.56–7.49(m,2H,ArH),4.57(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.50(d,J＝84.7Hz,8H,-CH2-×4),2.22–2.15(m,2H,-CH2-),1.90(s,2H,-CH2-),1.36(s,2H,-CH2-),1.18(s,4H,-CH2-×2),1.06(s,9H,-CH3×3).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,136.2,134.7,133.8,132.6,128.6,128.6,127.9,126.4,125.9,125.2,125.1,124.7,124.0,122.0,120.0,117.8,58.5,53.8,53.7,52.1,45.5,28.8,27.1,26.7,26.7,25.8.
<实施例12>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17d的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15d(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17d。
17d，即5-(6-(4-phenylpiperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：淡黄色固体，产率70％，m.p.159.6-160.3℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C33H35N3O[M+H]+:490.2858,FOUND:490.2856.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.22(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝6.2Hz,1H,ArH),7.78(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.57–7.50(m,2H,ArH),7.26(d,J＝15.6Hz,2H,ArH),6.92(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.85(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.65–4.53(m,2H,-CH2-),3.17(s,4H,-CH2-×2),2.52(s,4H,-CH2-×2),2.32–2.19(m,2H,-CH2-),1.91(s,2H,-CH2-),1.43–1.38(m,2H,-CH2-),1.21(s,4H,-CH2-×2).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,151.3,136.2,134.7,133.8,132.7,129.1,128.6,128.6,128.0,126.4,125.9,125.2,125.1,124.8,124.1,122.0,120.0,119.6,117.8,116.0,58.5,53.2,52.1,49.1,29.7,28.8,27.0,26.6.
<实施例13>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17e的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15e(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17e。
17e，即5-(6-(4-acetylpiperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率65％，m.p.122.9-123.4℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H33N3O2[M+Na]+:478.2470,FOUND:478.2475.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.23(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.54(p,J＝7.0Hz,2H,ArH),4.63–4.54(m,2H,-CH2-),3.58(s,2H,-CH2-),3.42(s,2H,-CH2-),2.33(d,J＝18.5Hz,4H,-CH2-×2),2.24–2.16(m,2H,-CH2-),2.08(s,3H,-CH3),1.94–1.85(m,2H,-CH2-),1.41–1.29(m,2H,-CH2-),1.20(s,4H,-CH2-×2).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,164.8,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.6,128.0,126.4,125.9,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,58.2,53.2,52.7,52.0,46.2,41.3,28.7,26.9,26.5,26.5,21.3.
<实施例14>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17f的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(0.552g，4.0mmol)、KI(8.3mg，5％mol)和哌嗪化合物15f(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17f。
17f，即5-(6-(4-benzoylpiperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：黄色油状物，产率67％；HRMS(ESI)m/z:calcd for C34H35N3O2[M+Na]+:540.2627,FOUND:540.2620.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.27(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.23(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.90(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.73(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.53(p,J＝8.6,7.9Hz,2H,ArH),7.40(s,5H,ArH),4.64–4.53(m,2H,-CH2-),3.76(s,2H,-CH2-),3.39(s,2H,-CH2-),2.43(s,2H,-CH2-),2.29(s,2H,-CH2-),2.26–2.18(m,2H,-CH2-),1.93–1.86(m,2H,-CH2-),1.39–1.32(m,2H,-CH2-),1.23–1.15(m,4H,-CH2-×2).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,164.8,136.1,135.8,134.7,133.8,132.7,129.6,128.6,128.6,128.4,128.0,127.0,126.4,125.9,125.2,125.1,124.7,124.1,122.0,120.0,117.8,58.2,53.5,52.8,52.0,47.6,42.0,28.7,26.8,26.5,26.4.
<实施例15>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17g的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15g(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17g。
17g，即5-(6-(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率81％，m.p.180.6-181.2℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C34H34F3N3O[M+H]+:558.2732,FOUND:558.2727.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),8.24(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.80(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.57–7.51(m,2H,ArH),7.47(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.91(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),4.60(t,J＝7.0Hz,2H,-CH2-),3.25(s,4H,-CH2-×2),2.52(s,4H,-CH2-×2),2.31–2.22(m,2H,-CH2-),1.93–1.89(m,2H,-CH2-),1.41(s,2H,-CH2-),1.22(s,4H,-CH2-×2).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ164.9,153.2,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.0,126.4,126.3,126.3,126.3,125.8,125.2,125.1,124.7,124.2,122.0,120.0,117.8,114.4,58.4,52.8,52.1,50.7,47.8,28.7,26.9,26.6,26.4.
<实施例16>
一种两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体17h的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、取150mL圆底烧瓶，称量加入邻碘苯甲酸(5.633mmol)，以80mL的二氯甲烷(DCM)溶解后，在氮气保护条件下，置于0℃冰浴中搅拌，5min内缓慢滴加草酰氯(11.3mmol)，最后滴加1-3滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌5min后，转至室温搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，直接减压蒸馏得到化合物2；
步骤二、取50mL圆底烧瓶，称量加入萘胺(1mmol)，以20mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(1.9mmol)，搅拌5min后，加入邻碘苯甲酰氯(1.2mmol)，室温下搅拌2h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3；
步骤三、取50mL的圆底烧瓶，称量加入化合物3(0.86mmol)，以5mL无水DMF溶解，加氢化钠(60％，2.7mmol)，置0℃冰井中搅拌1h后，加入1，6-二溴丁烷(2.58mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，加入50mL冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到化合物5；
步骤四、在N2保护下，取50mL圆底烧瓶，加入化合物5(1mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.4mmol)、碳酸银(2mmol)，溶于30mL乙酸乙酯，60℃下搅拌回流12h，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到化合物7；
步骤五、称取化合物7(1.0mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入20mL乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾(4.0mmol)、KI(0.05mmol)和哌嗪化合物15h(1.2mmol)，于60℃温度磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，静置冷却至室温，倒入20mL纯水中，用乙酸乙酯60mL萃取三次(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)可得产物17h。
17h，即5-(6-(4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl)hexyl)benzo[c]phenanthridin-6(5H)-one：白色固体，产率55％，m.p.140.3-141.0℃；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H33N3O3[M+Na]+:530.2420,FOUND:530.2417.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),8.28(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),8.24(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.91(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.79(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.58–7.50(m,2H,ArH),7.48(s,1H,ArH),6.98(d,J＝3.1Hz,1H,ArH),6.50–6.46(m,1H,ArH),4.65–4.54(m,2H,-CH2-),3.77(s,4H,-CH2-×2),2.41(s,4H,-CH2-×2),2.28–2.17(m,2H,-CH2-),1.94–1.86(m,2H,-CH2-),1.41–1.33(m,2H,-CH2-),1.20(s,4H,-CH2-×2).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ164.8,159.0,147.9,143.6,136.1,134.7,133.8,132.7,128.6,128.6,128.0,126.4,125.9,125.2,125.1,124.8,124.1,122.0,120.0,117.8,116.2,111.2,58.2,52.0,28.7,26.9,26.5,26.4.
<体外抗肿瘤活性实验>
采用MTS法进行体外抗肿瘤筛选
1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养。
2)加入待测化合物溶液：用DMSO分别溶解化合物，设置初始浓度40μM，分别对白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(H460)、人宫颈癌细胞(Hela)和人正常肝细胞(LO2)这五种细胞进行初筛，每孔终体积为200μl，每种处理均设3个复孔。
3)显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl和培养液100μl；悬浮细胞HL-60弃100μl培养上清液，每孔加20μl的MTS溶液；悬浮细胞MT-4直接每孔加20μl的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
4)比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后，获得抑制率结果如表1所述。
5)IC50值计算：选择表1中抑制率大于50％的化合物用DMSO溶解，以40、8、1.6、0.32、0.064μM浓度复筛，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。每次实验均设顺铂(DDP)和氯化两面针碱(NC)两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值，结果见表2。
表1两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体在40μmol/L浓度下对所选细胞的抑制率
表2四环类两面针碱-哌嗪杂合体的IC50值
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从表1和表2结果可以看出，本发明的两面针四环类似物-哌嗪杂合体(16a-16d、16f、17a-17c、17e-17g)对白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(H460)、人宫颈癌细胞(Hela)均具有抑制作用，可用于制备抗白血病、肝癌、肺癌、宫颈癌的药物。其中17f的抗肿瘤活性最好，其对白血病细胞、人肝癌细胞、人肺癌细胞、人宫颈癌细胞四种肿瘤细胞的IC50值分别为7.38±0.33μM、5.03±0.38μM、16.76±0.16μM、16.66±0.25μM，且对正常细胞LO2的细胞毒性(16.63±0.12μM)明显小于氯化两面针碱以及阳性药顺铂(NC：4.10±0.11μM；顺铂：8.65±0.10μM)，具有很大潜力开发成抗白血病、肝癌、肺癌、宫颈癌的药物。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (9)
1.两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体，其特征在于，具有通式I或通式II的结构，
通式I的结构如下所示：
通式II的结构如下所示：
通式I或通式II中，R为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ph、COCH3、COPh、Ph-4-CF3、COC4H4O中的一种。
2.如权利要求1所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于，称取化合物6或化合物7置于三颈烧瓶中，加入乙腈溶剂，室温磁力搅拌完全溶解后，加入无水碳酸钾、KI和哌嗪化合物，于加热条件下磁力搅拌回流反应至原料点消失，TLC监测反应，反应结束后，静置冷却至室温，倒入纯水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物；
化合物6的结构式如下所示：
化合物7的结构式如下所示：
哌嗪化合物的结构通式如下所示：
R为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、Ph、COCH3、COPh、Ph-4-CF3、COC4H4O中的一种。
3.根据权利要求2所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于，在惰性气体保护下，往圆底烧瓶中加入化合物4或化合物5、醋酸钯、三(邻甲基苯基)膦、碳酸银，溶乙酸乙酯，加热条件下下搅拌回流反应，TLC监测反应，反应结束后，趁热抽滤除去褐色不溶物，收集滤液，通过层析柱分离纯化，得到化合物6或化合物7；
化合物4的结构式如下所示：
化合物5的结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于，往圆底烧瓶中加入化合物3，以无水DMF溶解，加氢化钠，置于低温条件下搅拌，加入1，4-二溴丁烷或1，6-二溴丁烷，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应结束后，加入冰水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤后浓缩滤液，残余物通过层析柱分离纯化得到化合物4或化合物5；
化合物3的结构式如下所示：
5.根据权利要求4所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于，往圆底烧瓶中加入萘胺，以二氯甲烷溶解，加入三乙胺，搅拌1-10min后，加入邻碘苯甲酰氯，室温下搅拌反应，TLC监测反应，反应结束，抽滤干燥即得到化合物3。
6.抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体与药学上可接受的辅料制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
9.如权利要求1所述的两面针碱四环类似物-哌嗪杂合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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