KR20080068052A - 신규의 결정형 - Google Patents

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KR20080068052A
KR20080068052A KR1020087011144A KR20087011144A KR20080068052A KR 20080068052 A KR20080068052 A KR 20080068052A KR 1020087011144 A KR1020087011144 A KR 1020087011144A KR 20087011144 A KR20087011144 A KR 20087011144A KR 20080068052 A KR20080068052 A KR 20080068052A
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topotecan
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스리니바스 락스미나라얀 파씨
샤쉬 레카 카나탈라
마니쉬 고팔다스 강그라데
라젠드라 나라얀라오 칸칸
다르마라즈 라마찬드라 라오
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씨아이피엘에이 엘티디.
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Abstract

본 발명은 토포테칸 염산염의 신규의 결정형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 특징적인 XRPD 패턴 및 FT-IT 패턴을 도 1 및 도 2에 나타낸다.
Figure 112008033051396-PCT00002
Figure P1020087011144
토포테칸 염산염

Description

신규의 결정형{NOVEL CRYSTALLINE FORMS}
본 발명은 10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,14 (4H, 12H) 디온 염산염(토포테칸 염산염)의 신규의 결정성 결정다형 형태(crystalline polymorphic form) 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
토포테칸 염산염은 10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1, 2-b] 퀴놀린-3,14 (4H, 12H) 디온 염산염으로 화학식(I)의 화합물이다.
Figure 112008033051396-PCT00001
토포테칸은 동양 주목(Oriental yew tree)인 캄프토테칸 아큐미나타(Camptothecan accuminata)로부터 유래된 물질인 캄프토테신(camptothecin)의 반-합성 유도체이다. 캄프토테신류의 세포독성(cytotoxic) 효과는 핵 DNA의 복제 및 복구에 관여하는 효소인 토포아이소머라아제-I(topoisomerase-I) 저해제로서의 이들의 활성과 관련되는 것으로 알려져 있다. DNA가 분열하는 세포에서 복제되면서, 토포아이소머라아제-I은 나선형(super-coiled) DNA에 결합하여 해당 DNA에서 단일-가닥 절단(single-stranded breaks)을 야기함으로써 작용한다. 그 결과, 토포아이소머라아제-I은 복제 복합체 혹은 움직이는 복제 분기점(replication fork)에 앞서 DNA내로 도입되는 비틀림 응력(torsional stresses)을 경감시킬 수 있다. 토포테칸은 촉매적 기전의 중간체인 효소 및 가닥-절단된 DNA의 공유 복합체(covalent complex)를 안정화시켜 토포아이소머라아제-I을 저해함으로써, 단백질-연관 DNA 단일 가닥에서 절단을 유도하여 세포 사멸을 야기한다. 토포테칸 염산염은 세포 분열에 필수적인 요소의 성장을 방지함으로써 암 세포의 성장을 정지시킨다.
US 5,004,758은 토포테칸(9-디메틸아미노 메틸-10-히드록시 캄프토테신), 바람직하게는 (S)-토포테칸 및 그의 염산염을 포함한, 수용성 캄프토테신 유도체를 개시하고 있다.
US 5,734,056은 (토포테칸을 포함한) 캄프토테신 유도체 및 상기 유도체와 그의 중간체의 제조방법을 개시하고 있다.
US 5,155,225는 피라노[3',4':6,7]인돌리지노-[l,2-B] 퀴놀리논류(Pyrano [3',4':6,7]indolizino-[l,2-B] quinolinones)의 제조방법을 개시하고 있다.
WO2005046608는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 신규의 결정형, 상응하는 약학 조성물, 제조방법, 및 항-바이러스와 기타 암-관련 질환을 위한 용도를 개시하고 있다.
본 발명은 토포테칸 염산염의 고체 상태의 물리적 성질에 관한 것이다. 이들 성질은 토포테칸 염산염이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 성질은 예를 들어 분쇄된 고체의 흐름성(flowability)을 포함한다. 흐름성은 의약품으로의 가공 중 상기 물질을 취급하는 용이성에 영향을 준다.
약학적 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 액 중에서의 용출율이다. 환자의 체액 중에서 활성 성분의 용출율은 치료학적 결과를 가질 수 있으며, 이는 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 비율에 상한(upper limit)를 부과하기 때문이다.
토포테칸 염산염은 결정다형을 나타낸다. 결정다형은 고체 상태에서 하나 이상의 결정형을 갖도록 하는 몇 가지 분자들의 성질이다. 하나의 분자가, 예를 들어 융점 및 시차 주사 열량 써모그램(differential scanning calorimetry (DSC) thermogram)과 같은 열적 거동, 용출율, 흐름성, X-선 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼과 같이 실험실에서 측정될 수 있는 구분되는 물리적 성질들을 갖는 다양한 결정성 고체들을 야기할 수 있다.
결정다형체들의 물리적 성질에 있어서의 차이는 결정성 고체 내에서 구조(conformation), 배향, 및 인접한 분자들의 분자간 상호작용에 기인한다. 약학적 화합물의 용출율은 그의 안정한 결정형에 의존한다. 용출율은 투여된 약물의 치료학적 효능에 대하여 증가된 영향을 가질 수 있다. 따라서, 약학적 화합물의 이러한 성질은 시럽, 엘릭서, 및 다른 액상 약제를 제제화하는데 있어서 중요한 성질로서 간주된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축(compaction)시의 거동 및 저장 안정성에도 또한 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 상기한 논의로부터, 약학적 활성성분을 증진된 원료 취급성 및 용출 성질을 갖는 안정한 결정형으로 갖는 것이 매우 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이 된다.
발명의 목적:
본 발명의 목적은 이하에서 형태-A로 지칭되는 토포테칸 염산염의 신규의 결정성 결정다형 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 토포테칸 염산염의 모든 결정형, 펜타히드레이트 또는 무정형으로부터 토포테칸 염산염의 신규의 결정성 결정다형 형태-A를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 토포테칸 염기로부터 토포테칸 염산염의 신규의 결정성 결정다형 형태-A를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약:
본 발명은 이하에서 형태 A로 지정되는 토포테칸 염산염의 신규의 결정다형 형태에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양에 따라, 6.08, 6.94, 8.10, 9.96, 10.16, 11.68, 12.28, 13.08, 13.62, 14.32, 15.44, 16.46, 16.56, 17.58, 18.42, 19.32; 20.14, 21.22, 21.88, 22.54, 22.72, 23.38, 24.14, 24.36, 24.78, 25.02, 25.50, 26.42, 26.86, 27.18, 27.44, 28.10, 28.76, 29.42, 29.68 및 30.02 °2θ (± 0.2°)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따라, 1743, 1656, 1596, 1560 및 1507 cm- 1 에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따라, 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따라, 도 2에 나타낸 FT-IR 스펙트럼을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
다른 태양에서, 모든 결정형, 무수물, 펜타히드레이트, 또는 무정형의 토포테칸 염산염을 신규의 결정성 토포테칸 염산염 형태 A로 전환하는 방법이 제공된다.
또 다른 태양에서, 토포테칸 염기를 적절한 유기용매 중에 용해시킴으로써 토포테칸 염기로부터 토포테칸 염산염 형태 A를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물, 즉 토포테칸 염산염 형태 A는 인간 및 포유동물에 투여하기 위한 다양한 조성물로 제제화될 수 있다. 제형은 정제, 산제, 캡슐제, 사시에제(sachets), 트로키제(troches) 및 로젠지(lozenges)와 같은 고형 제형뿐만 아니라, 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분(들) 및 첨가제가 공지의 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 토포테칸 염산염을 메탄올에 현탁시키는 단계; 25 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 교반하는 단계; 상기 반응 혼합물을 -10 내지 25 ℃로, 바람직하게는 교반하면서, 냉각하는 단계; 및 바람직하게는 여과 및 건조에 의해, 토포테칸 염산염 형태 A를 회수하는 단계를 포함하는, 토포테칸 염산염의 결정형 A의 제조방법이 제공된다. 상기 토포테칸 염산염의 결정형 A를 형성하기 위하여 사용되는 상기 토포테칸 염산염은 통상의 방법으로 형성될 수 있다. 이는 결정형 또는 무정형일 수 있으며, 또한 무수물이거나 펜타히드레이트 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 토포테칸 염기를 메탄올에 현탁시키는 단계; 수성 HCl을 가하고 25 내지 30 ℃에서 교반하는 단계; 상기 반응 혼합물을 -10 내지 25 ℃ 범위의 온도로, 바람직하게는 교반하면서, 냉각하는 단계; 및 바람직하게는 여과 및 건조에 의해 토포테칸 염산염 형태 A를 회수하는 단계를 포함하는, 토포테칸 염산염의 결정형 A의 제조방법이 제공된다.
상기 반응 혼합물은 바람직하게는 25 내지 30 ℃에서 약 1 시간 동안 교반된다. 상기 냉각은 바람직하게는 약 1 시간에 걸쳐 수행된다. 상기 여과는 바람직하게는 약 4-6 시간, 예를 들어 5 시간에 걸쳐 수행되며, 상기 여과는 바람직하게는 30 내지 40 시간, 예를 들어 36 시간에 걸쳐 수행된다.
본 발명은 하기에 기술된 첨부 도면을 참조로 설명된다.
도 1은 토포테칸 염산염의 형태 'A' 결정성 결정다형의 분말 X-선 디프렉토그램(diffractogram)을 나타낸다.
도 2는 토포테칸 염산염의 형태 'A' 결정성 결정다형의 FT-IR (KBr) 스펙트 럼을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 이하에서 형태 A로 지정되는 토포테칸 염산염의 신규 결정다형 형태에 관한 것이다. 일 태양에서, 본 발명은 6.08, 6.94, 8.10, 9.96, 10.16, 11.68, 12.28, 13.08, 13.62, 14.32, 15.44, 16.46, 16.56, 17.58, 18.42, 19.32; 20.14, 21.22, 21.88, 22.54, 22.72, 23.38, 24.14, 24.36, 24.78, 25.02, 25.50, 26.42, 26.86, 27.18, 27.44, 28.10, 28.76, 29.42, 29.68 및 30.02 °2θ (± 0.2°)에서 피크 위치를 갖는 XRD 패턴(도 1)을 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 신규의 결정성 결정다형 형태-A를 제공한다.
본 발명은 또한 도 2에 도시된 바와 같은 FT-IR (KBr) 스펙트럼을 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 신규의 결정성 결정다형 형태 A를 제공한다. 형태 A는 1743, 1656, 1596, 1560 및 1507 에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 토포테칸 염기를 적절한 용매, 바람직하게는 메탄올에 현탁시키는 단계, 수성 HCl을 가하고 25 내지 30 ℃에서 교반하는 단계, 및 이를 -10 내지 25 ℃, 바람직하게는 10 내지 15 ℃ 범위의 온도로, 바람직하게는 교반하면서, 냉각하는 단계, 및 상기 고체를 여과하고, 바람직하게는 25 내지 30 ℃에서 진공 건조하여 토포테칸 염산염 형태 A의 균일한(uniform) 결정을 얻는 단계를 포함하는, 토포테칸 염산염의 신규 결정성 결정다형 형태-A의 제조방법을 제 공한다. 25 내지 30 ℃에서 상기 반응 혼합물의 교반은 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행된다.
다른 태양에서, 본 발명은 모든 결정형, 무수물, 펜타히드레이트, 또는 무정형의 토포테칸 염산염을 신규의 결정성 토포테칸 염산염 형태 A로 전환하는 방법으로서, 토포테칸 염산염을 적절한 용매, 바람직하게는 메탄올에 현탁시키는 단계, -10 내지 25 ℃, 바람직하게는 10 내지 15 ℃ 범위의 온도에서 교반하는 단계, 상기 고체를 여과하고, 25 내지 30 ℃에서 진공 건조한 후, 바람직하게는 30 내지 35 ℃에서 약 36 시간 동안 건조하여 토포테칸 염산염 형태 A의 균일한 결정을 얻는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 토포테칸 염산염 형태 A는 10 내지 12 % 범위의 수분 함량을 갖는다.
토포테칸 염산염의 상기 신규의 결정성 결정다형 형태 A는 쉽게 분리되며, 균일성, 재현성, 제조에 있어서 취급의 용이성 및 안전성, 및 분리 및 건조시 안정성을 나타낸다.
상기 토포테칸 염산염 형태 A는 바람직하게는 (4S)-이성체의 형태로 제공된다. 상기 이성체의 순도는 약 99.5% 까지일 수 있다.
본 발명에 따른 토포테칸 염산염은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 적절한 약학 조성물을 형성할 수 있다. 이는 종양 치료 방법과 같이 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 치료에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 토포 테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 종양 치료에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 종양 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 토포테칸 염산염의 결정형 A가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 치료학적으로 유효한 양의 상기한 바와 같은 토포테칸 염산염의 결정형 A를 종양 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법이 제공된다. 전형적인 투여량은 약 4 mg일 수 있으며, 적절하게는 주사 제제로 제공될 수 있다.
본 발명의 본질, 목적, 및 장점은 이하에서 비-제한적 실시 구현예를 참조로 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1
토포테칸 염산염(형태 A)의 제조
10 grams의 토포테칸 염산염 무정형을 100 ml의 메탄올에 25-30 ℃에서 현탁시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 25-30 ℃에서 교반하고, 10 - 15 ℃로 냉각하고, 추가로 1 시간 동안 10 - 15 ℃에서 교반하고, 여과하였다; 상기 고체를 5 ml의 메탄올로 세척하였다. 얻어진 생성물을 25 - 30 ℃에서 5 시간 동안 진공건조한 후, 30 - 35 ℃에서 36 시간 동안 건조하여 9.0 g의 토포테칸 염산염 형태 'A'를 얻었다.
실시예 2
토포테칸 염산염(형태 A)의 제조
10.0 g의 토포테칸 염산염 펜타히드레이트를 100 ml의 메탄올에 현탁시키고 25-30 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10 - 15 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 10 - 15 ℃에서 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 5 ml의 메탄올로 세척하였다. 상기 고체를 25 - 30 ℃에서 5 시간 동안 진공건조한 후, 30 - 35 ℃에서 36 시간 동안 건조하여 6.0 g의 형태 'A'를 얻었다.
실시예 3
토포테칸 염산염(형태 A)의 제조
10 grams의 토포테칸 염기를 100 ml의 메탄올에 현탁시키고, 2.4 ml의 HCl을 25-30 ℃에서 가하고, 1 시간 동안 25-30 ℃에서 교반하고, 상기 현탁액을 10 - 15 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 10 - 15 ℃에서 교반하고, 여과하고, 5 ml의 메탄올로 세척하였다. 생성물을 25 - 30 ℃에서 5 시간 동안 진공건조한 후, 30 - 35 ℃에서 36 시간 동안 건조하여 8.0 g의 토포테칸 염산염 형태 'A'를 얻었다.

Claims (17)

  1. 6.08, 6.94, 8.10, 9.96, 10.16, 11.68, 12.28, 13.08, 13.62, 14.32, 15.44, 16.46, 16.56, 17.58, 18.42, 19.32; 20.14, 21.22, 21.88, 22.54, 22.72, 23.38, 24.14, 24.36, 24.78, 25.02, 25.50, 26.42, 26.86, 27.18, 27.44, 28.10, 28.76, 29.42, 29.68 및 30.02 °2θ (± 0.2°)에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  2. 1743, 1656, 1596, 1560 및 1507 cm- 1 에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 토포테칸 염산염이 약 10 내지 12 wt% 범위의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  4. 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  5. 도 2에 나타낸 FT-IR 스펙트럼을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  6. 약 10 내지 12 wt% 범위의 수분 함량을 갖는 토포테칸 염산염의 결정형.
  7. (4S)-토포테칸 염산염을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  8. 토포테칸 염산염을 메탄올에 현탁시키는 단계; 25 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 교반하는 단계; 상기 반응 혼합물을 -10 내지 25 ℃로 냉각하는 단계; 및 여과 및 건조에 의해 토포테칸 염산염 형태 A를 회수하는 단계를 포함하는, 토포테칸 염산염의 결정형 A의 제조방법.
  9. 토포테칸 염기를 메탄올에 현탁시키는 단계; 수성 HCl을 가하고 25 내지 30 ℃에서 교반하는 단계; 상기 반응 혼합물을 -10 내지 25 ℃ 범위의 온도로 냉각하는 단계; 및 여과 및 건조에 의해 토포테칸 염산염 형태 A를 회수하는 단계를 포함하는, 토포테칸 염산염의 결정형 A의 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃ 범위의 온도로 냉각하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 상기 냉각 단계 중에서 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 얻어진 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제12항에 따른 토포테칸 염산염의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제제.
  14. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제1항에 따른 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  15. 종양 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제12항에 따른 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  16. 종양 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제12항에 따른 토포테칸 염산염의 결정형 A.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 또는 제12항에 따른 치료학적으로 유효한 양의 토포테칸 염산염의 결정형 A를 종양 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 방법.
KR1020087011144A 2005-10-10 2006-10-10 신규의 결정형 KR20080068052A (ko)

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