ITMI20072268A1 - Polimorfi cristallini di topotecan cloridrato con elevato grado di purezza e metodi per la loro preparazione - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
“POLIMORFI CRISTALLINI DI TOPOTECAN CLORIDRATO CON ELEVATO GRADO DI PUREZZA E METODI PER LA LORO PREPARAZIONE”
Campo dell’invenzione
La seguente invenzione riguarda i farmaci antitumorali, in particolare il Topotecan (I)
Sfondo dell’invenzione
Il Topotecan (I) (nome chimico (4S)-10-[(dimetilammino)metil]-4-etil-4,9-diidrossi- 1 H-pirano [3 ’ ,4’ : 6,7] indolizino- [ 1 ,2-b]chinolino-3 , 14(4H, 12H)-dione) è un farmaco antineoplastico che agisce inibendo la topoisomerasi I. Esso viene sintetizzato a partire dalla camptotecina come descritto ad esempio in US 5,004,758, US 2007/0149783, US 5,734, 056, US 6,660,861 ed è comunemente utilizzato in terapia in forma di sale cloridrato, del quale sono note tre forme polimorfe, precisamente:
Topotecan monocloridrato pentaidrato con contenuto di acqua nell’intervallo da 10,5 a 16,5%, descritto in WO N° 2005/046608, US N° 2007/117832 e Journal of Pharmaceutical and Biomedicai Analysis 40 (2006) 1080 - 1088 “A study of variable hydration States in Topotecan cloridrato”;
- Topotecan cloridrato Forme I e II, descritto in US N° 2007/0149783;
- Topotecan cloridrato Forma A con contenuto d’acqua nell’intervallo dal 10 al 12% (WO 2007/042799, US 2007/105885).
Le forme polimorfe dei principi attivi e delle materie prime per uso farmaceutico suscitano particolare interesse, in quanto influenzano, ad esempio, la stabilità delle polveri e delle forme farmaceutiche finite, il processo di fabbricazione delle medesime e la biodisponibilità del principio attivo.
Descrizione dell’invenzione
L’invenzione riguarda due forme polimorfe di Topotecan cloridrato (la)
qui di seguito indicate come forma a e β. L’elevata cristallinità di queste forme polimorfe conferisce stabilità chimica, elevato grado di purezza e ottime caratteristiche di filtrabilità, permettendo il facile recupero delle stesse dalle miscele di reazione (forma a) o la purificazione (forma β). Tali caratteristiche consentono una facile applicazione industriale del procedimento di preparazione associata ad una elevata produttività.
La forma a viene ottenuta per reazione della 10-idrossi-camptotecina
(Π)
con un largo eccesso di formaldeide acquosa e dimetilammina acquosa
in acido acetico e in un alcol C2-C4, lineare o ramificato, preferibilmente
etanolo o isopropanolo, successivo trattamento con acido cloridrico in eccesso
controllato, concentrazione della miscela di reazione a piccolo volume e
successiva cristallizzazione per aggiunta di un alcol come precedentemente
definito, preferibilmente di isopropanolo o isopropanolo acquoso. La forma a
presenta un diffrattogramma (Raggi-X della polvere) caratterizzato dai picchi
elencati nella tabella 1 e graficamente illustrato nella Figura 1.
Tabella 1
Angolo Valore d Intensità (%)
(2-Theta) (Angstrom)
6,1 14,55 100,0
12,0 7,34 24,2
14.3 6,17 48,1
15.3 5,77 40,9
16,8 5,27 24,1
18,2 4,87 31,6
21,5 4,13 25,6
23,0 3,86 59,1
Lo spetto IR della forma a è riportato in Figura 2.
La forma cristallina β viene ottenuta per trattamento della forma a in
isopropanolo acquoso. Essa presenta un diffrattogramma (raggi-X della
polvere) caratterizzato dai picchi riportati nella seguente tabella 2, e
graficamente illustrato nella Figura 3.
Tabella 2
Angolo Valore d Intensità (%)
(2-Theta) (Angstrom)
5,3 16,59 100,0
11,7 7,56 21,7
13.1 6,76 11,6
15.5 5,73 8,8
16,0 5,55 38.4
16.6 5,35 5,4
17.2 5,14 6,0
20,0 4,44 13,9
25,4 3,50 10.4
Lo spettro IR della forma β è riportato in Figura 4.
Più in dettaglio, la preparazione della forma a viene effettuata facendo
reagire la 10-idrossi camptotecina con 10 - 13 equivalenti di dimetilammina
acquosa per equivalente di 10-idrossi camptotecina e 4 - 18 equivalenti di
formaldeide acquosa per equivalente di 10-idrossi camptotecina in acido
acetico glaciale e alcol come precedentemente definito a dare una soluzione di
Topotecan. La dimetilammina può essere utilizzata sotto forma di gas o come
soluzione in acqua o in un solvente organico. Secondo una realizzazione
preferita dell’invenzione, si utilizzano dimetilammina e formaldeide,
entrambe sotto forma di soluzione acquosa con una concentrazione dal 35 al
45% p/p, più preferibilmente del 40% p/p. Preferibilmente, l’acido acetico
glaciale è utilizzato in quantità pari a 8 - 68 volumi rispetto alla 10-idrossi camptotecina.
Preferibilmente, l’alcol utilizzato nella soluzione di 10-idrossi camptotecina è etanolo o isopropanolo in ragione di 3 - 28 volumi rispetto alla 10-idrossi camptotecina.
La sintesi può essere condotta a temperature da circa 20°C a circa 60°C, per un tempo sufficiente ad ottenere il completamento della reazione, da 1 a 24 ore o più.
Al termine della reazione si aggiungono alla miscela 1 - 2 equivalenti di acido cloridrico concentrato, sotto forma di gas o come soluzione in acqua o solvente organico, per equivalente di dimetilammina. Preferibilmente, si utilizza acido cloridrico concentrato sotto forma di soluzione acquosa a concentrazione compresa tra il 35 ed il 37% p/p, preferibilmente del 37% p/p. Il trattamento con acido può essere condotto a temperature da circa 10°C a circa 60°C.
A seguito del trattamento con acido, la miscela di reazione viene concentrata a pressione ridotta fino al volume finale di 8 - 10 volumi rispetto alla 10-idrossi camptotecina. La concentrazione viene effettuata a temperatura da circa 10°C a circa 60°C e pressione residua inferiore a 50 mbar.
La cristallizzazione del Topotecan cloridrato nella forma cristallina a viene ottenuta per aggiunta di isopropanolo o isopropanolo acquoso a temperatura compresa fra 45°C e 52°C in un intervallo di tempo compreso fra 60 e 120 min, preferibilmente di 90 minuti. Preferibilmente, si utilizza isopropanolo acquoso con un tenore di acqua del 5%. Terminata l’aggiunta dell’alcol, si procede con il raffreddamento della massa cristallizzata a temperatura compresa tra 15°C e 25°C, preferibilmente a 20°C e si recupera il solido per filtrazione con una delle seguenti tecniche: gravità, pressione, aspirazione, centrifugazione, decantazione.
Il Topotecan cloridrato nella forma cristallina a ottenuto con il procedimento descritto ha una purezza maggiore o uguale al 99,5% valutata con tecnica HPLC.
Il Topotecan cloridrato nella forma cristallina a può essere essiccato in stufe sotto vuoto, essiccatori statici o altre macchine essiccanti. L’essiccamento può essere condotto a pressione inferiore a 50 mbar, a temperatura da 20°C a 30°C per il tempo sufficiente a raggiungere il grado di purezza desiderato, solitamente da 1 a 20 ore.
Il Topotecan cloridrato nella forma cristallina β può essere ottenuto sospendendo la forma a in isopropanolo acquoso a temperatura compresa tra 48°C e 52°C, preferibilmente di 50°C per almeno 60 minuti.
Si procede con il raffreddamento della sospensione cristallina a temperatura compresa tra 15°C e 25°C, preferibilmente a 20°C e si recupera il solido per filtrazione con una delle seguenti tecniche: gravità, pressione, aspirazione, centrifugazione, decantazione.
Il Topotecan cloridrato nella forma cristallina β ottenuto con il procedimento descritto ha una purezza maggiore o uguale al 99,7% valutata con tecnica HPLC.
Il Topotecan cloridrato nella forma cristallina β può essere essiccato in stufe sotto vuoto, essiccatori statici o altre macchine essiccanti.
L’essiccamento può essere condotto a pressione inferiore a 50 mbar, a temperatura da 20°C a 30°C per un tempo sufficiente a raggiungere il grado di purezza desiderato, solitamente fra 1 e 20 ore.
Terminato l’essiccamento, il Topotecan cloridrato nella forma cristallina β può essere confezionato o eventualmente idratato per esposizione in ambiente ad umidità controllata, solitamente dal 40% al 90% di umidità relativa, a temperatura da 20 a 30°C fino al tenore di acqua desiderato compreso nell’ intervallo dal 3% al 10%.
L’invenzione viene qui di seguito illustrata in maggior dettaglio mediante alcuni esempi.
ESEMPI
Esempio 1 - Topotecan cloridrato forma a
10-Idrossi camptotecina (10 g) è stata dispersa in acido acetico glaciale (172 mi), isopropanolo (69 mi) e formaldeide acquosa al 40% (28,5 mi), raffreddando alla temperatura di 10°C, dopodiché è stata gocciolata nella sospensione dimetilammina acquosa al 40% (34,5 mi) in circa 40 minuti, senza superare la temperatura di 13°C. La temperatura della miscela di reazione è stata regolata a 25°C e si è lasciato in agitazione fino al completamento della reazione (analisi HPLC), avvenuto in circa 23 ore; durante questo tempo la miscela di reazione è divenuta una soluzione. Dopo aver raffreddato ancora a 10°C è stato gocciolato nella soluzione acido cloridrico acquoso al 37% (34,1 mi) in circa 30 minuti, senza superare la temperatura di 12°C. Il solvente è stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un concentrato (80 mi). La massa concentrata è stata riscaldata con temperatura impostata a 50°C. Quando la temperatura della massa concentrata ha raggiunto i 45°C si è iniziato il gocciolamento dell’isopropanoloacquoso al 95% (500 mi) che è stato completato in 90 minuti senza superare i 52°C. La massa cristallizzata è stata lasciata riposare a 50°C per 60 min, è stata raffreddata a 20°C e dopo 60 minuti è stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido è stato lavato con isopropanolo acquoso al 95% (250 mi). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) è stato ottenuto Topotecan cloridrato forma a (11,3 g) con purezza HPLC del 99,6%.
Esempio 2 - Topotecan cloridrato forma β
Il Topotecan cloridrato forma a ottenuto nell’esempio 3 (11,3 g) è stato sospeso in isopropanolo acquoso al 95% (564 mi) a 50°C per 60 minuti. La sospensione è stata raffreddata a 20°C ed è stata lasciata a riposo per 120 minuti, dopodiché è stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido è stato lavato con isopropanolo acquoso al 95% (282 mi). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), il Topotecan cloridrato forma β (9,7 g) è stato idratato per esposizione in ambiente con umidità relativa del 68%. Dopo 18 ore il peso del prodotto è risultato stabile (10,1 g). È stato così ottenuto Topotecan cloridrato forma β con purezza HPLC del 99,7% e contenuto di acqua del 6,2%.
Esempio 3 - Topotecan cloridrato forma a
10-Idrossi camptotecina (90 g) è stata dispersa in acido acetico glaciale (1548 mi), isopropanolo (621 mi) e formaldeide acquosa al 40% (256,5 mi). Alla temperatura di 10°C è stata gocciolata nella sospensione dimetilammina acquosa al 40% (310,5 mi) in circa 45 minuti, senza superare la temperatura di 15°C. La temperatura della miscela di reazione è stata regolata a 25°C e si è lasciato in agitazione fino a completamento della reazione (analisi HPLC), che ha richiesto 22 ore; durante questo tempo la termine la miscela di reazione è diventata una soluzione. Dopo aver nuovamente raffreddato a 10°C, è stato gocciolato nella soluzione acido cloridrico acquoso al 37% (307 mi) in circa 30 minuti, senza superare la temperatura di 15°C. Il solvente è stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C, fino ad ottenere un concentrato (800 mi). La massa concentrata è stata riscaldata impostando la temperatura a 50°C. Quando la temperatura della massa concentrata ha raggiunto i 45°C, è stato gocciolato isopropanolo acquoso al 95% (4500 mi) in 90 minuti, senza superare i 52°C. La cristallizzazione del prodotto è iniziata dopo l’aggiunta dei primi 1500 mi di alcol. La massa cristallizzata è stata lasciata riposare per 30 minuti a 50°C, è stata raffreddata a 23°C e dopo 90 minuti è stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido è stato lavato con isopropanolo acquoso al 95% (mi 2250). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) è stato ottenuto Topotecan cloridrato forma a (93 g) con purezza HPLC del 99,6%.
Esempio 4 -Topotecan cloridrato forma β
Il Topotecan cloridrato forma a ottenuto secondo l’esempio 3 (92 g) è stato trattato con isopropanolo acquoso al 95% (4600 mi) a 50°C per 60 minuti. La sospensione è stata raffreddata a 20°C ed è stata lasciata riposare per 120 minuti, dopodiché è stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido è stato lavato con isopropanolo acquoso al 95% (2300 mi). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), il Topotecan cloridrato forma β (79 g) è stato idratato per esposizione in ambiente con umidità relativa del 56%. Dopo 24 ore il peso del prodotto è risultato stabile (83 g). Il Topotecan cloridrato forma β così ottenuto aveva purezza HPLC pari al 99,7%.
Esempio 5 - Topotecan cloridrato forma a, rapporti formaldeide dimetilammina variati senza alcol
10-Idrossi camptotecina (1,00 g) è stata dispersa in acido acetico glaciale (20 mi), formaldeide acquosa al 40% (0,82 mi) e dimetilammina acquosa al 40% (3,45 mi). La temperatura della miscela di reazione è stata regolata a 45°C e si è lasciato in agitazione fino a completamento della reazione (analisi HPLC), che ha richiesto 2 ore; durante questo tempo si è osservata completa dissoluzione della miscela. Dopo aver raffreddato a 10°C, è stato gocciolato nella soluzione acido cloridrico acquoso al 37% (3,40 mi) in circa 5 minuti, senza superare la temperatura di 12°C. Il solvente è stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un concentrato (8 mi). La massa concentrata è stata riscaldata impostando la temperatura a 50°C. Quando la temperatura della massa concentrata ha raggiunto i 45°C si è iniziato il gocciolamento dell’isopropanolo acquoso al 95% (50 mi) che è stato completato in 90 minuti, senza superare i 52°C. La massa cristallizzata è stata lasciata riposare per 60 minuti a 50°C, è stata raffreddata a 20°C e dopo 90 minuti è stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido è stato lavato con isopropanolo acquoso al 95% (25 mi). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) è stato ottenuto Topotecan cloridrato forma a (1,10 g) con purezza HPLC pari al 99,8%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Topotecan cloridrato (la)in forma cristallina a caratterizzato dallo spettro di diffrazione a raggi X riportato nella seguente tabella: Angolo Valore d Intensità (%) (2-Theta) (Angstrom) 6,1 14,55 100,0 12,0 7,34 24,2 14.3 6,17 48.1 15.3 5,77 40,9 16,8 5,27 24.1 18,2 4,87 31.6 21,5 4,13 25.6 23,0 3,86 59.1 2. Procedimento per la preparazione di Topotecan cloridrato forma a come definito alla rivendicazione 1 comprendente i seguenti passaggi: a) reazione della 10-idrossi-camptotecina (II)con eccesso di formaldeide acquosa e dimetilammina acquosa in acido acetico e alcol C2-C4, lineare o ramificato; b) aggiunta di acido cloridrico; c) concentrazione della miscela di reazione a piccolo volume; d) cristallizzazione di Topotecan cloridrato forma a mediante aggiunta di isopropanolo o isopropanolo acquoso; e) isolamento del Topotecan cloridrato forma a così ottenuto. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui al passaggio a) si utilizzano da 10 a 13 equivalenti di dimetilammina acquosa e da 4 a 18 equivalenti di formaldeide acquosa. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2 o 3 in cui l’alcol utilizzato al passaggio a) è etanolo o isopropanolo. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 4 in cui al passaggio c) la miscela di reazione viene concentrata fino al volume finale di 8-10 volumi di solvente rispetto alla 10-idrossi camptotecina. 6. Topotecan cloridrato (la)in forma cristallina β caratterizzato dallo spettro di diffrazione a raggi X riportato nella seguente tabella: Angolo Valore d Intensità (%) (2-Theta) (Angstrom) 5,3 16,59 100,0 11,7 7,56 21,7 13.1 6,76 11,6 15.5 5,73 8,8 16,0 5,55 38.4 16.6 5,35 5,4 17.2 5,14 6,0 20,0 4,44 13,9 25,4 3,50 10.4 7. Procedimento per la preparazione di Topotecan cloridrato forma β come definito alla rivendicazione 6 comprendente i seguenti passaggi: a) sospensione della forma a in isopropanolo acquoso al temperatura compresa fra 48 e 52°C per almeno 60 minuti; b) raffreddamento della sospensione cristallina a temperatura compresa fra 15 e 25°C; c) isolamento del Topotecan cloridrato forma β. Milano, 4 dicembre 2007
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