NO331477B1 - Etanolat pseudopolymorfe former av en HIV-proteaseinhibitor, fremgangsmate ved fremstilling derav samt anvendelse derav - Google Patents
Etanolat pseudopolymorfe former av en HIV-proteaseinhibitor, fremgangsmate ved fremstilling derav samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO331477B1 NO331477B1 NO20045409A NO20045409A NO331477B1 NO 331477 B1 NO331477 B1 NO 331477B1 NO 20045409 A NO20045409 A NO 20045409A NO 20045409 A NO20045409 A NO 20045409A NO 331477 B1 NO331477 B1 NO 331477B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ethanol
- formula
- pseudopolymorph
- ethanolate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 11
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- -1 hydroxyethylamino Chemical group 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000006514 viral protein processing Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nye pseudopolymorfe former av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](isobu- tyl)amino]-1-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat og fremgangsmåter for fremstilling av disse er beskrevet.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye etanolat pseudopolymorfe former av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofe-nyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat, en fremgangsmåte for fremstilling derav som angitt i krav 7 så vel som deres anvendelse for fremstilling av et medikament, og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser som angitt i krav 9.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Viruskodede proteaser, som er essensielle for viral replikasjon, er nødvendige for prosesseringen av virale proteinprekursorer. Inngriping i prosesseringen av proteinprekursorer inhiberer dannelsen av infeksjonsdyktige virioner. Følgelig kan inhi-bitorer for virale proteaser bli brukt for å forebygge eller behandle kroniske og akutte virale infeksjoner. (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS, 2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat har HIV-protease inhibitorisk aktivitet og er spesielt velegnet for inhibering av HIV-1- og HIV-2-virus.
Strukturen av (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS, 2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat er vist nedenfor:
Forbindelsen av formel (X) og fremgangsmåter for dens fremstilling er beskrevet i EP 715618, WO 99/67417, US 6,248,775, og i Biooraanic and Chemistrv Letters. Vol. 8, s. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (/?>(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere".
Medikamenter benyttet ved fremstillingen av farmasøytiske formuleringer for kom-mersiell bruk må tilfredsstille disse standarder, innbefattende GMP (Good Manu-facturing Practices) og ICH (International Conference on Harmonization) retningslinjer. Slike standarder innbefatter tekniske krav som omfatter et heterogent og bredt område av fysiske, kjemiske og farmasøytiske parametre. Det er denne mengde av parametre å ta hensyn til, som gjør farmasøytiske formuleringer til et komplekst teknisk område.
For eksempel, og som eksempel, bør et medikament benyttet for fremstillingen av farmasøytiske formuleringer tilfredsstille en akseptabel renhet. Det er etablert retningslinjer som definerer grensene og kvalifikasjonene for urenheter i nye medikamentsubstanser dannet ved kjemisk syntese, det vil si faktiske og potensielle urenheter som er mest sannsynlig å oppstå ved syntesen, opprenskningen og lagringen for den nye medikamentsubstans. Retningslinjer er instituert for mengden av til-latte nedbrytningsprodukter av medikamentsubstansen, eller reaksjonsprodukter mellom medikamentsubstansen med en eksipient og/eller umiddelbart behol-der/inneslutningssystem.
Stabilitet er også en parameter som vurderes ved dannelse av farmasøytiske formuleringer. En god stabilitet vil sikre at den ønskede kjemikaliumsintegritet av mé-di ka mentsubstanser blir opprettholdt i løpet av lagringstiden for den farmasøytiske formuleringen, og som er tidsrammen over hvilket et produkt kan sikres å opprettholde sine kvalitetskarakteristika når lagret under forventede eller anbefalte lagringsbetingelser. Under denne perioden kan medikamentet bli administrert med liten eller ingen risiko, idet tilstedeværelsen av potensielt farlige nedbrytningsprodukter ikke utgjør konsekvenser for helsen hos mottakeren, og heller ikke at det lavere innhold av den aktive bestanddel kunne forårsake undermedikamentering.
Forskjellige faktorer, så som lysbestråling, temperatur, oksygen, fuktighet, pH-sen-sitivitet i oppløsninger, kan påvirke stabilitet og kan bestemme oppbevaringstid og lagringsbetingelser.
Biotilgjengelighet er også en parameter å ta i betraktning ved utforming av medi-kamenta vlevering for farmasøytisk akseptable formuleringer. Biotilgjengelighet angår mengden og hastigheten hvorved den intakte form av et spesielt medikament opptrer i den systemiske sirkulasjon etter administrasjon av medikamentet. Biotilgjengeligheten oppvist av et medikament er således av relevans ved bestemmelsen av hvor vidt en terapeutisk effektiv konsentrasjon blir oppnådd ved område(ene) for virkning av medikamentet.
Fysiokjemiske faktorer og den farmakotekniske formulering kan ha følge for biotilgjengeligheten av medikamentet. Som sådan skal flere egenskaper hos medikamentet så som dissosiasjonskonstant, oppløsningshastighet, oppløselighet, polymorfe former, partikkelstørrelse blir tatt i betraktning når biotilgjengeligheten skal forbedres.
Det er også relevant å etablere at den utvalgte farmasøytiske formulering er i stand til å bli fremstilt i storskala fremstilling.
I betraktning av de forskjellige og mange tekniske krav, og deres påvirkende parametre er det ikke innlysende å forutse hvilke farmasøytiske formuleringer som vil være akseptable. Som sådan ble det uventet funnet at visse modifikasjoner av den faste tilstand av forbindelsen av formel (X) positivt påvirket dens anvendelighet i farmasøytiske formuleringene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår etanolat pseudopolymorfe former av en forbindelse av formel (X) for fremstillingen av farmasøytiske formuleringer. Slike pseudopolymorfe former medvirker til farmasøytiske formuleringer ved forbedret stabilitet og biotilgjengelighet. De kan bli fremstilt i tilstrekkelig høy renhet til å være akseptable for farmasøytisk bruk, mer spesielt ved fremstillingen av et medikament for inhibering av HIV-proteaseaktivitet i pattedyr.
I et første aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse etanolat pseudopolymorfer av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofe-nyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av etanolat pseudopolymorfen. Etanolat pseudopolymorfer av forbindelse av formel (X) fremstilles ved å kombinere en forbindelse av formel (X) med etanol eller blandinger av vann og etanol, og anvende enhver passende teknikk til å indusere krysta llisering for å oppnå de ønskede pseudopolymorfer.
I et tredje aspekt angår oppfinnelsen anvendelsen av foreliggende etanolat pseudopolymorfer, ved fremstilling av farmasøytiske formuleringer for å inhibere HIV-proteaseaktivitet i pattedyr. I forbindelse med det terapeutiske område, angår en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse anvendelsen av farmasøytisk akseptable etanolat pseudopolymorfe former av forbindelse av formel (X) for fremstilling av medikamenter til behandling av en HIV-viral sykdom i et pattedyr.
De følgende tegningene gir ytterligere informasjon angående særtrekkene av pseudopolymorfene i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1, figur 2 og figur 3 er pulverrøntgenstråle-diffraksjonsmønstrer av formen A (etanolatformen)(l:l).
Figur 4 viser form A (1:1) i tre dimensjoner med atomene identifisert.
Figur 5 er en sammenligning av Ramans spektrene av form A, (1:1) og den amorfe form ved karbonylstrekkområdet på 1.800-100 cm"<1>og området 3.300-2.000 cm"<1>. Figur 6 er en sammenligning av det utvidede Ramans spektrum av form A, (1:1) og den amorfe form ved karbonylstrekkområdet på 600-0 cm"<1>. Figur 7 er en sammenligning mellom det utvidede Råman spektrum av form A, (1:1) og den amorfe form ved karbonylstrekkområde på 1.400-800 cm"<1>.
I figur 5, 6, og 7 tilsvarer Pl form A.
Figur 8 er den differensielle skannende kalorimetriske (DSC) termograf av form A (1:1). Figur 9 er det infrarød (IR) spektrum som reflekterer vibrasjonsmodusene av molekylstrukturen til form A som et krystallinsk produkt. Figur 11: IR-spektrum av former A, og amorf form, ved spektral område 4.000 til 400 cm"1.Figur 12: IR-spektrum av former A, og amorf form, ved spektral område 3.750 til 2.650 cnT1. Figur 13: IR-spektrum av former A, og amorf form, ved spektral område 1.760 til 1.580 cm1.Figur 14: IR-spektrum av former A, og amorf form, ved spektral område 980 til 720 cm"<1>.
I figurene 11, 12, 13 og 14, tilsvarer kurve A form A.
Figur 15: DSC-termografkurver av form A (kurve D), form A etter adsorpsjon/desorpsjon (ADS/DES) (kurve E), og form A etter ADS/DES-hydreringsforsøk (kurve F). Figur 16: Termogravimetriske (TG) kurver av form A (kurve D), form A etter ADS/DES (kurve E), og form A etter ADS/DES-hydreringsforsøk (kurve F). Figur 17: TG-kurve av form A ved 25 °C under tørr nitrogenatmosfære som funksjon av tid.
Figur 18: ADS/DES-kurver av form A.
Figur 19: ADS/DES-kurver av hydreringsforsøk av form A.
Detaljert beskrivelse
Uttrykket "polymorfi" refererer til kapasiteten hos en kjemisk struktur til å opptre i forskjellige former og er kjent for å inntreffe i mange organiske forbindelser innbefattende medikamenter. Som sådan innbefatter "polymorfe former" eller "polymorfer" medikamentsubstanser som opptrer i amorf form, i krystallinsk form, i an-hydrat form, ved forskjellige grader av hydrering eller solvatering, med innfangede oppløsningsmiddelmolekyler, så vel som substanser som varierer i krysta 11 hard het, form og størrelse. De forskjellige polymorfer varierer i fysiske egenskaper så som oppløselighet, spredning, fastfasestabilitet så vel som prosessering oppførsel med hensyn på pulverstrøm og sammenpressing under tablettering.
Uttrykket "amorf form" er definert som en form hvor den tredimensjonale langdek-kende orden ikke eksisterer. I den amorfe form er posisjonen av molekylene i forhold til hverandre i hovedsak tilfeldig, det vil si uten regelmessige arrangering av molekylene på en nettverksstruktur.
Uttrykket "krystallinsk" er definert som en form hvor posisjonen av molekylene i forhold til hverandre er organisert i henhold til en tredimensjonal nettverksstruktur.
Uttrykket "vannfri form" refererer til en spesiell form som i hovedsak fri for vann. "Hydrering" refererer til prosessen å tilsette vannmolekyler til en substans som opptrer i en spesiell form og "hydrater" er substanser som blir dannet ved å tilsette vannmolekyler. "Solvatering" refererer til prosessen å inkorporere molekyler av et oppløsningsmiddel i en substans som opptrer i en krystallinsk form. Følgelig er uttrykket "solvat" definert som en krystallform som inneholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder av oppløsningsmidler. Siden vann et oppløs-ningsmiddel, innbefatter solvater også hydrater. Uttrykket "pseudopolymorf" blir benyttet på polymorfe krystallinske former som har oppløsningsmiddelmolekyler inkorporert i sine nettverksstrukturer. Uttrykket pseudopolymorf!blir ofte benyttet for å betegne solvater (Byrn, Pfeiffer, Stowell, (1999) Solid- state Chemistry of Drugs, annen utgave, publisert av SSCI, Inc).
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer etanolat pseudopolymorfer av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)-amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat.
Solvater kan opptre i forskjellige oppløsningsforhold. Oppløsningsmiddelinnhold av krystallen kan variere i forskjellige forhold avhenger av de anvendte betingelser. SolvatkrystaUformer av forbindelsen av formel (X) kan omfatte opp til 5 molekyler av etanol per molekyl av forbindelse av formel (X), som opptrer i forskjellige sol-vaterte tilstander innbefattende, blant andre, hemisolvat, monosolvat, disolvat, trisolvat krystaller, intermediatsolvatkrystaller, og blandinger derav. Passende kan forholdet mellom forbindelse av formel (X) og etanol ligge i området mellom (5:1) og (1:5). Spesielt kan forholdet ligge i området fra omkring 0,2 til omkring 3 molekyler etanol per 1 molekyl forbindelse av formel (X), mer spesielt, kan forholdet ligge i området fra omkring 1 til omkring 2 molekyler av etanol per 1 molekyl av forbindelse av formel (X), fortrinnsvis er forholdet 1 molekyl av etanol per 1 molekyl av forbindelse av formel (X).
Solvater kan også opptre ved forskjellige hydreringsnivåer. Som sådan kan solvat-krystallformer av forbindelse av formel (X) i tillegg omfatte under visse omstendig-heter, vannmolekyler delvis eller fullstendig i krystallstrukturene. Følgelig vil uttrykket "form A" bli brukt heri til å referere til etanolatformene av forbindelse av formel (X) omfattende opp til 5 molekyler av oppløsningsmiddel per 1 molekyl av forbindelse av formel (X), intermediatsolvatkrystaller, og blandinger derav; og eventuelt omfattende ytterligere vannmolekyler, delvis eller fullstendig i krystallstrukturene. I tilfelle en spesiell "form A" behøver å bli betegnet, vil solvaterings-forholdet følge "form A", for eksempel blir ett molekyl etanol per ett molekyl forbindelse (X) betegnet som form A (1:1).
Røntgenstrålepulverdiffraksjonen er en teknikk til å karakterisere polymorfe former innbefattende pseudopolymorfer av forbindelse av formel (X) og å differensiere sol-vatkrystallformer fra andre krystall og ikke-krystaUformer av forbindelse av formel (X). Som sådan ble røntgenstrålepulverdiffraksjonsspektra nedtegnet på et Phillips PW 1050/80 pulverdiffraktometer, modell Bragg-Brentano. Pulvere av form A (1:1), omkring 200 mg for hver prøve, ble pakket i 0,5 mm glasskapillær rør og ble analysert i henhold til en standard metode innen faget. Røntgenstrålegeneratoren ble betjent ved 45 Kv og 32 mA, ved å bruke kobber Ka-linjen som bestrålingskilden. Det var ingen rotasjon av prøven langs chi-aksen og dataene ble samlet opp mellom 4 og 60 ° 2-tetatrinnstørrelse. Form A (1:1) har de karakteristiske to-tetavin-kelposisjoner av topper som vist i fig 1, 2 og 3 ved: 7,04° ± 0,5°, 9,24° ± 0,5°, 9,96° ± 0,5°, 10,66° ± 0,5°, 11,30° ± 0,5°, 12,82° ± 0,5°, 13,80° ± 0,5°, 14,56° 0,5°, 16,66° ± 0,5°, 17,30° ± 0,5°, 18,28° ± 0,5°, 19,10° ± 0,5°, 20,00° ± 0,5°, 20,50° ± 0,5°, 21,22° ± 0,5°, 22,68° ± 0,5°, 23,08° ± 0,5°, 23,66° ± 0,5°, 25,08° 0,5°, 25,58° ± 0,5°, 26,28° ± 0,5°, 27,18° ± 0,5°, 28,22° ± 0,5°, 30,20° ± 0,5°, 31,34° ± 0,5°, 32,68° ± 0,5°, 33,82° ± 0,5°, 39,18° ± 0,5°, 41,20° ± 0,5°, 42,06° 0,5°, og 48,74° ± 0,5°.
I et annet sett av analyseforsøk, ble røntgenstråle enkel diffraksjon påført til form A (1:1), som resulterte i den følgende krystallkonfigurasjon, opplistet i tabellen nedenfor. Strukturoppløsning og raffinering
Den resulterende tredimensjonale struktur av form A (1:1) er vist i figur 4.
Tabell 2 viser atomkoordinatene (x IO<4>) og ekvivalente isotropiske forskyvnings-parametrer (Å<2>x IO<3>) for form A (1:1). Atomer er nummerert som vist i figur 4. x-, y- og z-fraksjonskoordinatene innbefatter posisjonen av atomer i forhold til null-punktet av enhetscellen. t/(eq) er definert som en tredje del av sporet av den orto-gonaliserte l/y-tensor. Råman spektroskopi har blitt mye brukt for å utlede molekylstrukturer, krystallinitet og polymorfi. Lavfrekvens Ramantypene er spesielt anvendelige i å skjelne forskjellige molekylpakkinger i krystall. Som sådan ble Råman spektrum nedtegnet på et Bruker FT-Raman RFSlOO-spektrometer utstyrt med et fotomultiplikatorrør og op-tiske multikanaldetektorer. Prøver plassert i kvartskapillærrør ble eksitert med en argonionlaser. Laserenergien ved prøvene ble justert til omkring 100 mW og spek-traoppløsningen var omkring 2 cm-<1>. Det ble funnet at form A,(l:l) og den amorfe form har Råman spektrumet som vises i figurer 5, 6, og 7.
I tillegg ble form Akarakterisert vedå bruke et jiATR (mikrosvekket total flektans) tilleggsutstyr (Harrick Split-Pea med Si-krystall). Det infrarøde spektrum ble oppnådd med et Nicolet Magna 560 FTIR spektrometer, en Ge på KBr strålesplitter og en DTGS med KBr vindusdetektor. Spektra ble målt ved 1 cm1 oppløsning og 32 sveipinger hver, i et bølgelengdeområde på fra 4000 til 400 cm-<1>, og anvendelse av basislinjekorreksjon. Bølgetallene for form A som er oppnådd er vist i den følgende tabell 4.
IR-spektrummet i figur 9 reflekterer vibrasjonsmodusene av molekylstrukturen som et krystallinsk produkt.
Bølgetallene som er oppnådd for form B er vist i den følgende tabell 5.
Ved å følge den samme analytiske IR-metode ble de amorfe former ogsåkarakterisertfor form A som vist i figurene 11 til 14. IR-spektra av de forskjellige fysiske former viste distinkte spektraIforskjeller, og de mest relevante er de i tabell 6:
Den fysiske form A er identifisert via spektraltolkning fokusert på absorpsjonsbånd spesifikke for hver form. Enestående og spesifikke spektralforskjeller mellom former er merket i spektralområder: fra 3750 til 2650 cm-<1>(område 1), fra 1760 til 1580 cm"<1>(område 2) og fra 980 til 720 cm"<1>(område 3).
Område 1 ( fra 3750 til 2650 cm- 1)
Figur 11: Form A viser et dobbelt bånd med absorpsjonsmaksima ved 3454 cm"<1>og 3429 cm"1.
Område 2 ( fra 1760 til 1580 cm' 1)
Figur 12: Form A viser et enkelt absorpsjonsbånd ved 1646 cm"<1>.
Område 3 ( fra 980 til 720 cm' 1)
Figur 13: Form A viser et distinkt sett av 5 absorpsjonsbånd ved 911, 890, 876, 862 og 841 cm<1>.
Termomikroskopi er en annen anvendelig teknikk ved studium av fastfasekinetikk. Kinetikken av kjernedanningsprosesser fra oppløsninger eller smelter omfattende analysen av kjernedanningshastigheten kan bli mengdebestemt. Den enkleste og mest brukte metode er smeltepunktsbestemmelsen. Som sådan ble en Mettler modell FP 82-kontroller med oppvarmingstrinn brukt på et Leitz-mikroskop. Et par partikler av form A ble plassert på en glassplate og observert under oppvarming ved 10 °C per minutt. Smelteområdet for form A (1:1) ble funnet å være mellom 90 °C og 110 °C.
En annen måte for karakterisering som er oppløseligheten av form A (1:1) var en annen størrelse å studere. Dens oppløselighet i forskjellige oppløsningsmidler ved omkring 23 °C ble bestemt til å være som følger:
Ytterligere oppløselighetsundersøkelser ble utført som funksjon av pH. Som sådan ble de vandige oppløseligheter av form A (1:1) målt i oppløsningsmidler med forskjellig pH. Et overskudd av oppløst materiale ble ekvilibrert med oppløsningsmidler ved 20 °C i minst 24 timer. Etter fjerning av den ikke oppløste forbindelse, ble konsentrasjonen i oppløsning bestemt ved å bruke UV-spektrometri.
Oppløselighet av form A (1:1) i funksjonen av HPpCD (hydroksypropyl-p-cyklodekstrin) ble målt. Et overskudd av produkt ble ekvilibrert med oppløsningsmidlet i løpet av 2 dager ved 20 °C. Etter fjerning av den ikke-oppløste forbindelse ble konsentrasjonen i oppløsning bestemt ved å bruke UV-spektrometri.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for å fremstille pseudopolymorfer. Pseudopolymorfer av forbindelsen av formel (X) fremstilles ved å kombinere forbindelse med formel (X) med etanol eller blandinger av vann og etanol ved å anvende enhver egnet teknikk for å indusere krystallisering og isole-ring av de ønskede pseudopolymorfer.
Ved teknikker for å indusere krystallisering skal det bli forstått slike fremgangsmåter for fremstilling av krystaller som innbefatter blant annet oppløsning eller dispergering av forbindelsen av formel (X) i etanol ved å bringe oppløsningen eller dispersjonen av forbindelsen av formel (X) og etanolen til en ønsket konsentrasjon, og bringe nevnte oppløsning eller dispersjon til en ønsket temperatur, sette på ethvert egnet trykk, fjerne og/eller separere ethvert uønsket materiale eller urenhet, tørke de dannede krystaller for å oppnå pseudopolymorfene i en fast tilstand dersom en slik tilstand er ønsket.
Det å bringe oppløsningen eller dispersjonen av forbindelsen av formel (X) og etanol til en ønsket konsentrasjon implikerer ikke nødvendigvis en økning i konsentrasjonen av forbindelse av formel (X). I visse tilfeller kunne en minskning eller ingen endring i konsentrasjonen være foretrukket. Ved å bringe nevnte oppløsning eller dispersjon til en ønsket temperatur vil det bli forstått handlingen med oppvarming, avkjøling eller opprettholdelse ved romtemperatur.
Teknikkene benyttet for å oppnå en ønsket konsentrasjon er slike som er vanlige innen faget, for eksempel inndampning med atmosfærisk destillasjon, vakuum-destillasjon, fraksjonert destillasjon, azeotropisk destillasjon, filminndampning, andre teknikker som er velkjent innen faget samt kombinasjoner derav. En even-tuell prosess for å oppnå en ønsket konsentrasjon kunne også involvere metningen av oppløsningen av forbindelse av formel (X) og etanol, for eksempel ved å tilsette et tilstrekkelig volum av et ikke-oppløsningsmiddel til oppløsningen for å nå met-ningspunktet. Andre egnede teknikker for å mette oppløsningen innbefatter som eksempel innføringen av ytterligere forbindelse av formel (X) til oppløsningen og/eller inndampning av en del av etanolen fra oppløsningen. Som referert til heri omfatter mettet oppløsning oppløsninger ved sine metningspunkter eller som over-skrider sine metningspunkter, dvs. supermettede.
Fjerning og/eller separasjon av ethvert uønsket materiale eller urenheter kan bli utført med opprenskning, filtrering, vasking, utfelling eller lignende teknikker. Separasjon kan for eksempel bli utført med kjente fastfase-væskeseparasjonstek-nikker. Filtreringsprosedyrer som er kjent for fagpersonen kan også bli brukt i foreliggende fremgangsmåte. Filtreringene kan bli utført blant andre metoder, ved sentrifugenng eller ved å bruke Buchner-type filter, Rosenmund-filter eller plater eller rammepresse. Fortrinnsvis kan filtrering i linje eller sikkerhetsfiltrering fordelaktig bli innbefattet i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for å øke renheten av den resulterende pseudopolymorfe form. I tillegg kan filtreringsmidler så som si-likagel, Arbocel®, dikalitt diatomitt eller lignende også bli benyttet for å adskille urenheter fra krystaller av interesse.
Krystaller som blir oppnådd kan også bli tørket, og en slik tørkeprosess kan eventuelt bli brukt i de forskjellige krystalliseringspassasjer dersom mer enn en krystal-liseringspassasje blir benyttet. Tørke prosedyrer innbefatter alle teknikker som er kjent for fagpersonen så som oppvarming, tilføring av vakuum, sirkulering av luft eller gass, tilsetning av et tørkemiddel, frysetørking, spraytørking, inndamping eller lignende, eller enhver kombinasjon derav.
Fremgangsmåter for krystallisering av pseudopolymorfer av forbindelse av formel (X) omfatter flere kombinasjoner av teknikker og variasjoner derav. Som sådan, og som eksempel, kan krystallisering av pseudopolymorfer av forbindelse av formel (X) bli utført ved å opplyse eller dispergere forbindelse av formel (X) ved en egnet temperatur i etanolen hvorved deler av etanolen inndamper for å øke konsentrasjonen av forbindelsen av formel (X) i nevnte oppløsning eller dispersjon, avkjøle nevnte blanding og eventuelt vaske og/eller filtrere og tørke de resulterende sol-vatkrystaller av forbindelse av formel (X). Eventuelt kan pseudopolymorfer av forbindelsen av formel (X) bli fremstilt ved å oppløse eller dispergere forbindelsen av formel (X) i etanol, avkjøle nevnte oppløsning eller dispersjon og derpå filtrere og tørke den oppnådde pseudopolymorfen. Et annet eksempel på fremstilling av solvater av forbindelse av formel (X) kan være ved metning av forbindelsen av formel (X) i etanolen og eventuelt filtrere, vaske og tørke fremstilte krystaller.
Krystalldannelse kan også innbefatte mer enn en krystalliseringsprosess. I visse tilfeller kan ett, to eller flere krystalliseringstrinn fordelaktig bli utført av forskjellige grunner så som for å øke kvaliteten av det resulterende solvat. For eksempel kan pseudopolymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse også bli fremstilt ved å tilsette etanol til et initialt utgangsgrunnmateriale av forbindelsen av formel (X), omrøre oppløsningen ved en fast temperatur inntil substansene vil være fullstendig oppløst, konsentrere oppløsningen med vakuumdestiNasjon og avkjøling. En første krystallisering ville finne sted og de dannede krystaller ville være nylig vasket med etanol og fulgt av oppløsning av forbindelse av formel (X) med etanolen for å danne den ønskede pseudopolymorf. Rekrystallisering av reaksjonsblandingen vil inntreffe, fulgt av et avkjølt trinn fra tilbakeløp. Den dannede pseudopolymorf vil eventuelt bli filtrert og tillatt å tørke.
Ved å oppløse eller dispergere forbindelsen av formel (X) i etanol, vann eller en blanding av vann og etanol er det mulig å oppnå forskjellige grader av dispersjon så som suspensjoner, emulsjoner, oppslemminger eller blandinger; eller fortrinnsvis oppnå homogene en-fasede oppløsninger.
Etanolblandingen som inneholder oppløsningen kan eventuelt bli omrørt over en viss tidsperiode eller bli kraftig agitert ved for eksempel å bruke en høyskjærkraft- blander eller homogenisator eller en kombinasjon av disse for å danne den ønskede dråpestørrelse.
Eksempler på blandinger av vann og etanol innbefatter blandinger av etanol/vann, for eksempel i et 50/50 forhold.
I en spesiell utførelsesform kan farmasøytisk akseptable pseudopolymorfer av forbindelsen av formel (X) bli fremstilt ved å starte fra pseudopolymorfe former av forbindelsen av formel (X), som ikke nødvendigvis behøver å være farmasøytisk akseptable. For eksempel kan form A bli fremstilt ved å starte fra form J. Pseudopolymorfer kan også bli fremstilt ved å starte fra den amorfe form.
I blandingene av vann og etanol kan mengden av vann variere fra omkring 5 volumprosent til omkring 95 volumprosent, fortrinnsvis fra omkring 25 volumprosent til omkring 75 volumprosent, mer foretrukket fra omkring 40 volumprosent til omkring 60 volumprosent.
Det bør også bli bemerket at kvaliteten av etanol (absolutt, denaturert eller annet) også påvirker den resulterende kvalitet av pseudopolymorfen.
Kontroll av utfellingstemperatur og såing kan ytterligere bli brukt for å forbedre reproduserbarheten av krystalliseringsprosessen, partikkelstørrelsesfordelingen og form av produktet. Som sådan kan krystallisering bli utført uten såing med krystaller av forbindelsen av formel (X) eller fortrinnsvis ved nærvær av krystaller av forbindelsen av formel (X), som blir innført i oppløsningen ved såing. Såing kan også bli utført flere ganger ved forskjellige temperaturer. Mengden av såmaterialet avhenger av mengden av oppløsningen og kan lett bli bestemt av fagpersonen.
Tiden for krystallisering i hvert krystalliseringstrinn vil avhenge av de anvendte forhold, teknikken som benyttes og/eller etanolen som benyttes.
Oppbrytning av store partikler eller aggregater av partikler etter krystallomdanning kan eventuelt bli utført for å oppnå en ønsket og homogen partikkelstørrelse. Føl-gelig blir solvatkrystallformene av forbindelsen av formel (X) eventuelt kvernet etter undergått omdanning. Kverning eller maling refererer til fysisk å bryte opp de større partikler eller aggregater av partikler ved å bruke metoder og apparater som er velkjent innen faget for partikkelstørrelsesreduksjon av pulveret. Resulterende partikkelstørrelser kan ligge i området fra millimeter til nanometer som gir for eksempel nanokrystaller, mikrokrystaller.
Utbyttet av fremstillingsprosessen av pseudopolymorfer av forbindelsen av formel (X) kan være 10 % eller mer, et mer foretrukket utbytte vil variere fra 40 % til 100 %<.>
Interessant varierer utbyttet mellom 70 % og 100 %.
Passende har pseudopolymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse en renhet som er større enn 90 %. Mer egnet har foreliggende pseudopolymorfer en renhet som er større enn 95 %. Enda mer passende har foreliggende pseudopolymorfer en renhet som er større enn 99 %.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en pseudopolymorf av forbindelsen av formel (X) og et farmasøytisk akseptabelt bæremateriale eller fortynningsmiddel derav.
I en utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av farmasøytisk akseptable pseudopolymorfe former av forbindelsen av formel (X), fortrinnsvis form A ved fremstillingen av et medikament for behandling av sykdommer forårsaker av retrovirus så som HIV-infeksjoner, for eksempel ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og AIDS-relatert kompleks (ARC).
Farmasøytisk akseptable pseudopolymorfe former av forbindelsen av formel (X), fortrinnsvis form A, også referert til heri som de aktive farmasøytiske bestanddeler, kan bli administrert ved enhver rute som er passende for tilstanden som skal behandles, fortrinnsvis oralt. Det vil imidlertid bli forstått at den foretrukne rute kan variere med for eksempel tilstanden hos mottakeren.
For hver av de ovenfor angitte anvendelsesområder og indikasjoner vil mengden som er nødvendig for den aktive bestanddel avhenge av et antall faktorer innbefattende alvorligheten av tilstanden som skal behandles, og identiteten av mottakeren, og vil til syvende og sist være opptil kunnskapen hos den behandlende lege eller veterinær. Den ønskede dose kan fortrinnsvis bli presentert som en, to, tre eller fire eller flere subdoser administrert ved passende intervaller gjennom dagen. For en oral administrasjonsform blir pseudopolymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse blandet med passende additiver så som eksipienser, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og brakt ved hjelp av vanlige metoder til de passende administrasjonsformer så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeinneholdende oppløsninger. Eksempler på passende inerte bære-materialer er gummi arabikum, magnesium, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. I dette tilfelle kan fremstillingen bli utført både som tørre og som fuktige granuler. Passende oljeholdige eksipienser eller oppløsningsmidler er vegetabilske eller animalske oljer så som solsikkeolje eller torskeleverolje. Passende oppløsningsmidler for vandige eller alkoholiske oppløsninger er vann, etanol, sukkeroppløsninger eller blandinger derav. Polyetylenglykoler og polypropylenglykoler er også anvendelige som ytterligere hjelpestoff for andre administrasjonsformer.
For subkutan eller intravenøs administrasjon blir pseudopolymorfene av forbindelsen av formel (X), om ønsket med substansene som er vanlige for dette, så som oppløsningsfremmende midler, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoff brakt til oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Pseudopolymorfene av forbindelsen av formel (X) kan også bli frysetørket og det frysetørkede materialet som blir oppnådd for eksempel brukt for fremstillingen av injeksjons- eller infusjonspreparater. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, fysiologisk saltvannsløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, i tillegg også sukkeroppløsninger så som glukose eller mannitoloppløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Egnede farmasøytiske formuleringer for administrasjonen i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av pseudopolymorfene av forbindelsen av formel (X) i etanol eller vann, eller en blanding av slike. Om nødvendig kan formuleringen også ytterligere inneholde andre farma-søytiske hjelpestoffer så som overflateaktive midler, emulgatorer og stabilisatorer så vel som et drivmiddel. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra omtrent 0,1 til 50 %, spesielt fra omtrent 0,3 til 3 vektprosent.
Pseudopolymorfer ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli presentert i en formulering omfattende partikler av mikrometer-, nanometer- eller pikometerstørrelse av pseudopolymorfen av forbindelsen av formel (X), hvilken formulering kan inneholde andre farmasøytiske midler og eventuelt kan bli omdannet til fast form.
Det kan være passende å formulere de foreliggende pseudopolymorfer i form av nanopartikler som har et overflatemodifiserende middel adsorbert på overflaten derav i en mengde som er tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1.000 nm. Anvendelige overflatemodifiserende midler er antatt å innbefatte slike som fysisk fester seg til overflaten av det antiretrovirale middel, men som ikke kjemisk binder til det antiretrovirale middel.
Det kan videre være passende å lagre pseudopolymorfene av forbindelsen av formel (X) i pakkematerialer som er beskyttende ovenfor mekaniske, miljømessige, biologiske eller kjemiske farer eller nedbrytning. Kondisjonerende medikamentsubstanser kan bli oppnådd ved å benytte pakkematerialer som er ugjennom-trengelige for fuktighet så som forseglede damplåsposer. Kondisjonerende medi-kamentprodukter så som tabletter, kapsler kan bli dannet ved for eksempel å benytte aluminiumblisterpakninger.
Det bør bli forstått at i tillegg til ingrediensene som spesielt er nevnt ovenfor, innbefatter formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse andre midler som er konven-sjonelle innen faget med hensyn til den aktuelle typen formulering, for eksempel de beregnet for oral administrasjon kan innbefatte smaksstoffer eller smaksmasker-ende midler.
De følgende eksempler er ment for illustrasjon.
Eksempel 1
Syntesen i industriell skala av form A (1:1) ble utført ved å bruke de følgende trinn. Først ble en oppløsning fremstilt med isopropanol og (3R,3aS,6aR)-heksahydrofu-ro[2,3-b]-furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)-amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat. Oppløsningen ble konsentrert med vakuum destillasjon ved 70 °C og 200-500 mbar trykk og avkjølt fra T>35°til en T mellom 15° og 20 °C i omkring 10 timer. Krystallene som ble dannet ble vasket på nytt med 13 liter isopropanol og filtrert. En etterfølgende rekrystallisering fra etanol/vann (90 liter/90 liter) ble utført. Dette ble fulgt av et nytt oppløsningstrinn, men med 60 liter etanol i stedet. Rekrystallisering fra reaksjonsblandingen fra etanol inntraff, fulgt av et av-kjølingstrinn fra tilbakeløpstemperatur til omtrent -15 °C og i løpet av 10 timer. Etanolatet som ble dannet ble filtrert og tørket ved omkring 50 °C og omkring 7 mbar. Utbyttet av denne fremgangsmåte var minst 75 %.
Eksempel 2
I dette eksempel ble massetapet av forskjellige pseudopolymorfer i termogravimetriske (TG) forsøk regnet ut. Termogravimetri er en teknikk som måler endringen i massen hos en prøve ettersom den blir oppvarmet, avkjølt eller holdt ved konstant temperatur. Omtrent 2 til 5 mg prøve ble plassert på en panne og satt inn i TG-ovnen, modell Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 koblet til et Bruker FTIR-spektrometer vektor 22. Prøvene ble oppvarmet i en nitrogenatmosfære ved en hastighet på 10 °C/min, opp til en slutt temperatur på 250 °C. Påvisningsgrensen av gjen-værende oppløsningsmidler var i størrelsesorden 0,1 % for distinkt trinnvis oppløs-ningsmiddeltap over et smalt temperaturområde (et par grader Celsius).
De følgende TG-data ble oppnådd:
Form A: et vekttap på 4,2 % ble observert i temperaturområde på 25-138 °C (etanol + litt vann) og på 6,9 % (etanol + C02) i temperaturområde 25-200 °C. Etanol tapshastighet var maksimal ved 120 °C. C02-tap var grunnet kjemisk nedbrytning og var synlig ved omkring 190 °C.
I et annet sett termog ravi metriske metoder ble form A, form A etter adsorpsjon/desorpsjon, og form A etter adsorpsjon/desorpsjon hydreringsforsøk, alle overført til en aluminumprøvepanne. TG-kurven ble nedtegnet på et TA-instrument Hi-Res TGA 2950 termogravimeter ved de følgende betingelser:
■ initial temperatur: romtemperatur
■ oppvarmingshastighet: 20 °C/min
■ oppløsningsfaktor: 4
■ slutt-tilstand: 300 °C eller < 80
[(vekt/vekt) %]
TG-kurvene for prøvene er samlet opp i figur 16.
Tapet av vekt ved temperaturer opp til 80 °C er i hovedsak grunnet inndampningen av oppløsningsmiddel (vann) som er til stede i prøven. Tap av vekt ved temperaturer over 80 °C er i hovedsak grunnet inndampningen av oppløsningsmiddel (etanolat) som er til stede i prøven.
En TG-kurve av form A ved 25 °C under tørr nitrogenatmosfære som funksjon av tiden er vist i figur 17. Tapet av vekt ved 25 °C etter 10 timer var omkring 0,6 %. Dette var grunnet inndampningen av oppløsningsmiddel.
Eksempel 3
I et annet eksempel ble målinger for differensiell skanning kalorimetri (DSC) også utført. For dette formål ble et Perkin Eimer DSC 204 termisk analysesystem benyttet. Fra 2 til 5 mg prøve av form A ble nøyaktig innveid i en DSC-panne.
Forsøkene ble utført i en åpen panne. Prøven ble ekvilibrert til omtrent 30 " C og så oppvarmet ved en hastighet på 10 " C per minutt, opp til en sluttemperatur på 200 " C. DSC-data ble oppnådd ved å følge en standard metode innen faget. Form A blekarakterisertmed differensiell skanning kalorimetri (DSC) hvor denne viste en skarp endoterm i området 80-119 °C, viste en topp ved omkring 105,6 °C, med en delta H = -98,33 J/g igangsetting. Følgelig viste etanolsolvatkrystall form A av forbindelsen av formel (X) (1:1) termog raf mønsteret, som opptrer i figur 8.
I et annet sett av DSC-målinger ble form A, form A etter adsorpsjon/desorpsjon, og form A etter adsorpsjon/desorpsjonhydreringsforsøk undersøkt. Omkring 3 mg av prøven ble overført til en 30 pl perforert aluminum Perkin Elmer-prøvepanne. Prøvepannen ble lukket med den passende deksel og DSC-kurven ble nedtegnet på en Perkin Eimer Pyris DSC, ved de følgende betingelser:
■ initial temperatur: 25 °C
■ oppvarmingshastighet: 10 "C/min
■ sluttemperatur: 150 °C
■ nitrogenstrøm: 30 ml/min
Form A viste et endotermt signal ved omkring 104,6 °C og en fusjonsvarme på 95,8 J/g forårsaket av inndampningen av etanolatet og smeltingen av produktet. Form A viste etter ADS/DES-hydreringsforsøk et endotermt signal ved omkring 73,5 °C og en fusjonsvarme på 126 J/g forårsaket av inndampningen av vann og smeltingen av produktet. Termog raf kurver er vist i figur 15.
Eksempel 4
I et annet eksempel ble stabilitetsstudier av form A i tre forskjellige tilstander undersøkt. De inkluderte tilstander på 25 °C og 60 % RH, 40 °C og 75 % RH, og 50 °C. Disse studier viste at ved 25 °C og 60 % RH langtidsstabilitet, er mengden av etanol og vann stabil.
Eksempel 5
Adsorpsjon- desorpsjonsforsøk
Omkring 23 mg av form A ble overført til en VTI-dampsorpsjonsanalysator modell SGA100 og vektendringen med hensyn til atmosfærisk fuktighet ble nedtegnet ved de følgende betingelser:
■ ekvilibrium:^0,05 % i 5 min. eller 60 min.
■ dataintervall: 0,05 % eller 2 min.
■ temperatur: 25 °C
■ første syklus RH(%)adsorpsjon: 5, 10, 20, 30, 40, 50,
60, 70, 80, 90, 95
RH(%)desorpsjon: 95, 90, 80, 70, 60,
50, 40, 30, 20, 10, 5
■ andre syklus RH(%)adsorpsjon: 5, 10, 20, 30, 40, 50,
60, 70, 80, 90, 95
RH(%)desorpsjon: 95, 90, 80, 70, 60,
50, 40, 30, 20, 10, 5
Etter tørketrinnet ble omkring 0,6 % vekttap registrert. Det oppnådde tørkede produkt var ikke hygroskopisk, det adsorberte opp til 0,7 % vann ved høy relativ fuktighet. Under desorpsjonssyklusen ble et vekttap på 1,4 % registrert, dette indikerte at produktet tapte etanolat. Det oppnådde produkt etter ADS/DES var en blanding av etanolatform og hydrert form.
ADS/DES-kurven er vist i figur 18.
Adsorpsjons- desorpsjonshydreringsforsøk
Omkring 23 mg av form A ble overført til en VTI-dampsorpsjonsanalysator modell SGA100 og vektendringen med hensyn til atmosfærisk fuktighet ble nedtegnet ved de følgende betingelser:
■ ekvilibrium: <0,0005 % i 5 min. eller 90 min.
■ dataintervall: 0,05 % eller 2 min.
■ temperatur: 25 °C
■ syklus RH(%) adsorpsjon/desorpsjon: 5,95
gjentatt syklus 11 ganger
Ved slutten av dette forsøk ble et vekttap på 5,2 % registrert. Dette var sammenlignbart med TG-resultatet (TG 5,4 % opp til 80 °C). Etanolatformen ble overført til en hydrert form. ADS/DES-hydreringsforsøkskurve er vist i figur 19.
Eksempel 6
Stabiliteten av form A ble studert etter lagring av forbindelsen i en prøvebeholder med et innedeksel laget av enkel LD-PE (strengforseglet), og et ytedeksel laget av PETG/Alu/PE (Moplast) varmeforseglet. Et langtidsstabilitetsstudium ved 25 °C/60 % RH, og et akselerert stabilitetsstudium ved 40 "C/75% RH, ble utført over en periode på 6 måneder, og prøvene analysert ved forskjellige tidspunkter som vist i de følgende tabeller.
Form A viste kjemisk og krystallografisk stabilitet ved tilstandene nevnt i tabeller 13 og 14.
Eksempel 7
Stabiliteten av form A ble studert etter lagring av forbindelsen i en prøvebeholder med et innedeksel laget av enkel LD-PE (strengforseglet), og et ytedeksel laget av damp loc-pose (LPS) varmeforseglet. Et langtidsstabilitetsstudium ved 25 °C/60 % RH, og et akselerert stabilitetsstudium ved 40 °C/75 % RH, ble utført over en periode på 6 måneder, og prøvene analysert ved forskjellige tidspunkter som vist i de følgende tabeller.
Eksempel 8
For formålet med kjemisk stabilitetstesting, ble form A lagret over en periode på 1, 4 og 8 uker under forskjellige forhold. Disse forhold var 40 °C/75 % RH, 50 °C, RT/<5 % RH, RT/56 % RH, RT/75 % RH og 0,3 da ICH-lys. Forbindelsen ble analysert etter lagring med HPLC og med visuell inspeksjon. HPLC-metoden benyttet i dette studium var HPLC-metode 909. Resultatene av forsøkene er vist i den følgende tabell.
Det ble konkludert at form A er kjemisk stabil etter lagring i alle undersøkte betingelser.
Eksempel 9
Et randomisert placebo-kontrollert, dobbeltblind, multippel eskaleringsforsøk utført for å undersøke sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken av form A etter oral administrasjon to eller tre ganger daglig hos friske individer. Fire doser av form A (400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. og 1200 mg t.i.d.) ble undersøkt i 4 paneler på 9 friske individer. I hvert panel ble 6 individer behandlet med form A og 3 individer med placebo i 13 dager med et enkelt inntak på morgenen av dag 14 (b.i.d. = to ganger daglig, t.i.d. = tre ganger daglig).
Form A ble lett absorbert og konsentrasjon-tidsprofiler av form A etter gjentatte doseringer var avhengig av den administrerte dose. Likevekts plasma konsentrasjoner ble nådd generelt innen 3 dager selv om C0h(konsentrasjon ved administrasjonstid) og AUC24h(areale under kurve eller biotilgjengelighet) sank
noe over tid ved alle dosenivåer. AUC24hog CSS/av(konsentrasjon ved gjennomsnittlig likevekt) var doseproposjonal (daglig dose) ved 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. og 1200 mg t.i.d., men var mer enn doseproposjonal ved 800 mg b.i.d.
Cmax(maksimum konsentrasjon) var doseproposjonal med hensyn til dose per inntak. Mindre enn 2 % av uendret form A ble skilt ut i urinen ved alle dosenivåer.
Claims (10)
1. Etanolat pseudopolymorf av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat.
2. Pseudopolymorf ifølge krav 1, hvor forholdet mellom forbindelse og etanol ligger mellom (5:1) og (1:5).
3. Pseudopolymorf ifølge krav 1, hvor forholdet mellom forbindelsen og etanol ligger i området mellom 0,2 til 3 molekyler etanol per 1 molekyl forbindelsen.
4. Pseudopolymorf ifølge krav 1, hvor forholdet mellom forbindelsen og etanol ligger i området melloml til 2 molekyler etanol per 1 molekyl forbindelsen.
5. Pseudopolymorf ifølge krav 4, hvor forholdet mellom forbindelse og etanol er omkring 1:1.
6. Pseudopolymorf ifølge ethvert av kravene 1 til 5 som ytterligere omfatter vannmolekyler.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en etanolat pseudopolymorf ifølge ethvert av kravene 1 til 6 omfattende trinnene å kombinere (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)ami-no]-l-benzyl-2-hydroksypropylkarbamat med etanol eller blandinger av vann og etanol, og som innbefatter krystallisering.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor nevnte etanolat pseudopolymorf fremstilles ved å starte fra isopropanolat pseudopolymorfen av (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)ami-no]-l-benzyl-2-hydroksyropylkarbamat.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende en pseudopolymorf i henhold til ethvert av kravene 1 til 6 samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og/eller fortynningsmiddel.
10. Anvendelse av pseudopolymorf ifølge ethvert av kravene 1 til 6 ved fremstilling av et medikament for inhibering av HIV-proteaseaktivitet i et pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02076929 | 2002-05-16 | ||
| PCT/EP2003/050176 WO2003106461A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-16 | Pseudopolymorphic forms of a hiv protease inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20045409L NO20045409L (no) | 2004-12-10 |
| NO331477B1 true NO331477B1 (no) | 2012-01-16 |
Family
ID=29724454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20045409A NO331477B1 (no) | 2002-05-16 | 2004-12-10 | Etanolat pseudopolymorfe former av en HIV-proteaseinhibitor, fremgangsmate ved fremstilling derav samt anvendelse derav |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7700645B2 (no) |
| EP (4) | EP3045460B1 (no) |
| JP (1) | JP4864320B2 (no) |
| KR (2) | KR101128370B1 (no) |
| CN (1) | CN100475819C (no) |
| AP (1) | AP2052A (no) |
| AU (2) | AU2003271740B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0311176B8 (no) |
| CA (1) | CA2485834C (no) |
| CY (3) | CY1117928T1 (no) |
| DK (3) | DK2314591T4 (no) |
| EA (1) | EA007120B8 (no) |
| ES (4) | ES2638412T3 (no) |
| HK (1) | HK1081969A1 (no) |
| HR (1) | HRP20041061B1 (no) |
| HU (1) | HUE034389T2 (no) |
| IL (1) | IL165140A0 (no) |
| LT (1) | LT2767539T (no) |
| MX (1) | MXPA04011427A (no) |
| NO (1) | NO331477B1 (no) |
| NZ (1) | NZ536497A (no) |
| PL (1) | PL215151B1 (no) |
| PT (3) | PT1567529E (no) |
| SI (3) | SI1567529T2 (no) |
| WO (1) | WO2003106461A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200410154B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1088098T4 (en) | 1998-06-23 | 2015-09-14 | Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services | Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy |
| LT2767539T (lt) * | 2002-05-16 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolimorfinės živ proteazės inhibitorių formos |
| HRP20020614A2 (en) * | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| UA85567C2 (en) | 2003-12-23 | 2009-02-10 | Тиботек Фармасьютикелз Лтд. | Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate |
| BRPI0607827B8 (pt) | 2005-02-25 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | composto precursor de inibidor de protease, processo para a produção do referido composto e seu uso |
| PL2089371T3 (pl) * | 2006-11-09 | 2011-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sposoby wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu |
| TWI482775B (zh) | 2008-09-01 | 2015-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法 |
| US20120035142A1 (en) * | 2009-01-29 | 2012-02-09 | Mapi Pharma Limited | Polymorphs of darunavir |
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| ES2619562T3 (es) * | 2009-09-17 | 2017-06-26 | Mylan Laboratories Limited | Procesos para la preparación de darunavir y su forma amorfa |
| JP2013509400A (ja) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ルパン リミテッド | ダルナビルの新規調製方法および微粒子径のダルナビルエタノール付加物 |
| CN102686594A (zh) * | 2009-12-16 | 2012-09-19 | 熙德隆研究基金会 | 地瑞那韦的多晶型物 |
| AU2010340799B2 (en) * | 2010-01-05 | 2015-06-11 | Cipla Limited | Darunavir polymorph and process for preparation thereof |
| CA2784398A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mapi Pharma Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
| PT2571355T (pt) * | 2010-05-20 | 2016-10-17 | Hetero Research Foundation | Sal de cloridrato cristalino de darunavir |
| WO2012107889A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous darunavir |
| SI2729130T1 (en) | 2011-07-07 | 2018-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combined formulations of darunavir |
| US9216990B2 (en) | 2011-12-05 | 2015-12-22 | Mylan Labs Limited | Crystalline Darunavir |
| WO2013108105A2 (en) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Aurobindo Pharma Limited | Novel solvates of darunavir |
| CN103509031B (zh) * | 2012-06-20 | 2016-04-27 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 制备达芦那韦无定形物的方法 |
| ES2848216T3 (es) * | 2012-07-24 | 2021-08-05 | Laurus Labs Ltd | Un proceso para la preparación de Darunavir |
| WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| US9346820B2 (en) * | 2013-09-11 | 2016-05-24 | Purdue Research Foundation | HIV-1 protease inhibitors having gem-di-fluoro bicyclic P2-ligands |
| WO2016092525A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Lupin Limited | Darunavir n-propanol solvate and process for preparation thereof |
| WO2016092527A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of dolutegravir |
| HUE059771T2 (hu) | 2015-03-19 | 2022-12-28 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Gombaellenes vegyületek és eljárások azok elõállítására |
| BR112019002120A2 (pt) | 2016-08-08 | 2019-05-14 | Hetero Labs Limited | composição anti-retroviral de várias classes |
| EP3496718A4 (en) | 2016-08-08 | 2020-01-22 | Hetero Labs Limited | ANTIRETROVIRAL COMPOSITIONS |
| US10407438B2 (en) | 2016-10-27 | 2019-09-10 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir |
| CN108727401A (zh) * | 2017-04-20 | 2018-11-02 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用 |
| CN109053753A (zh) * | 2018-08-05 | 2018-12-21 | 浙江大学 | 一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| JPH05230044A (ja) | 1992-02-21 | 1993-09-07 | Hoechst Japan Ltd | ピレタニドの新規な結晶多形 |
| US5968942A (en) | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| ES2127938T3 (es) | 1993-08-24 | 1999-05-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| EP0812320B1 (en) * | 1995-02-22 | 2000-07-12 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| CO4940492A1 (es) * | 1997-05-29 | 2000-07-24 | Merck & Co Inc | Inhibidor de proteasa de vih |
| GB9712253D0 (en) | 1997-06-13 | 1997-08-13 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| GB9805898D0 (en) * | 1998-03-20 | 1998-05-13 | Glaxo Group Ltd | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| GB9807354D0 (en) | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| DK1088098T4 (en) | 1998-06-23 | 2015-09-14 | Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services | Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy |
| AU4828199A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods |
| AU1735000A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Crystalline (-)-6- chloro-4- cyclopropylethynyl- 4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone |
| PT1159278E (pt) | 1999-02-12 | 2006-06-30 | Vertex Pharma | Inibidores de aspartil-protease |
| LT2767539T (lt) * | 2002-05-16 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pseudopolimorfinės živ proteazės inhibitorių formos |
| AU2010340799B2 (en) * | 2010-01-05 | 2015-06-11 | Cipla Limited | Darunavir polymorph and process for preparation thereof |
-
2003
- 2003-05-16 LT LTEP14168686.5T patent/LT2767539T/lt unknown
- 2003-05-16 US US10/514,352 patent/US7700645B2/en active Active
- 2003-05-16 NZ NZ536497A patent/NZ536497A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-16 DK DK10180831.9T patent/DK2314591T4/da active
- 2003-05-16 CN CNB038164590A patent/CN100475819C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 BR BRPI0311176A patent/BRPI0311176B8/pt active IP Right Grant
- 2003-05-16 EP EP16158480.0A patent/EP3045460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 JP JP2004513292A patent/JP4864320B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 WO PCT/EP2003/050176 patent/WO2003106461A2/en active Application Filing
- 2003-05-16 MX MXPA04011427A patent/MXPA04011427A/es active IP Right Grant
- 2003-05-16 ES ES14168686.5T patent/ES2638412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 ES ES16158480T patent/ES2728735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 DK DK14168686.5T patent/DK2767539T3/en active
- 2003-05-16 PT PT37535713T patent/PT1567529E/pt unknown
- 2003-05-16 SI SI200332389T patent/SI1567529T2/sl unknown
- 2003-05-16 HU HUE14168686A patent/HUE034389T2/en unknown
- 2003-05-16 SI SI200332545T patent/SI2767539T1/sl unknown
- 2003-05-16 CA CA002485834A patent/CA2485834C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 EP EP10180831.9A patent/EP2314591B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 KR KR1020047018426A patent/KR101128370B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-16 DK DK03753571.3T patent/DK1567529T4/da active
- 2003-05-16 ES ES03753571T patent/ES2498370T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 SI SI200332383T patent/SI2314591T2/sl unknown
- 2003-05-16 PL PL374321A patent/PL215151B1/pl unknown
- 2003-05-16 AP AP2004003191A patent/AP2052A/xx active
- 2003-05-16 EA EA200401503A patent/EA007120B8/ru unknown
- 2003-05-16 AU AU2003271740A patent/AU2003271740B2/en not_active Revoked
- 2003-05-16 EP EP14168686.5A patent/EP2767539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 PT PT101808319T patent/PT2314591E/pt unknown
- 2003-05-16 ES ES10180831T patent/ES2503551T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-16 PT PT141686865T patent/PT2767539T/pt unknown
- 2003-05-16 KR KR1020107024106A patent/KR20100119906A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-16 EP EP03753571.3A patent/EP1567529B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 IL IL16514004A patent/IL165140A0/xx unknown
- 2004-11-12 HR HRP20041061AA patent/HRP20041061B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-10 NO NO20045409A patent/NO331477B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 ZA ZA2004/10154A patent/ZA200410154B/en unknown
-
2006
- 2006-02-23 HK HK06102443.3A patent/HK1081969A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 US US12/536,807 patent/US8518987B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-07-03 AU AU2012205289A patent/AU2012205289A1/en active Pending
-
2013
- 2013-07-11 US US13/939,494 patent/US20130303790A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-19 US US14/183,712 patent/US20140171499A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-17 CY CY20141100756T patent/CY1117928T1/el unknown
- 2014-09-17 CY CY20141100755T patent/CY1115665T1/el unknown
-
2015
- 2015-08-04 US US14/817,827 patent/US20150336980A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-22 US US15/600,932 patent/US10000504B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2017-08-23 CY CY20171100896T patent/CY1119311T1/el unknown
-
2018
- 2018-05-16 US US15/980,993 patent/US10858369B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2020
- 2020-10-30 US US17/085,096 patent/US20210179631A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210179631A1 (en) | Pseudopolymorphic Forms of a HIV Protease Inhibitor | |
| NO341039B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning omfattende en polymorf form av 3-(4-amino-1-okso-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-1,6-dion | |
| AU2018303782B2 (en) | New crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| CA3166331A1 (en) | Salts and crystalline forms of a taar1 agonist | |
| KR20230117419A (ko) | 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법과 적용 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE |
|
| MK1K | Patent expired |