ES2503551T3 - Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH - Google Patents

Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Download PDF

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Abstract

Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para su uso en el tratamiento de una infección retroviral.

Description

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imagen4
X de polvo en un difractómetro de polvo Phillips PW 1050/80, modelo Bragg-Brentano. Los polvos de Forma A (1:1), alrededor de 200 mg cada muestra, se empaquetaron en tubos capilares de vidrio de 0,5 mm y se analizaron según un método estándar en la técnica. El generador de rayos X se hizo funcionar a 45 kV y 32 mA, usando la línea de cobre K como la fuente de radiación. No hubo rotación de la muestra a lo largo del eje chi, y los datos se 5 recogieron entre un tamaño de etapa 2-theta de 4 y 60º. La Forma A (1:1) tiene las posiciones de ángulo dos-theta características de los picos como se muestran en las FIG. 1, 2 y 3 a: 7,04º ± 0,5º, 9,24º ± 0,5º, 9,96º ± 0,5º, 10,66º ± 0,5º, 11,30º ± 0,5º, 12,82º ± 0,5º, 13,80º ± 0,5º, 14,56º ± 0,5º, 16,66º ± 0,5º, 17,30º ± 0,5º, 18,28º ± 0,5º, 19,10º ± 0,5º, 20,00º ± 0,5º, 20,50º ± 0,5º, 21,22º ± 0,5º, 22,68º ± 0,5º, 23,08º ± 0,5º, 23,66º ± 0,5º, 25,08º ± 0,5º, 25,58º ± 0,5º, 26,28º ± 0,5º, 27,18º ± 0,5º, 28,22º ± 0,5º, 30,20º ± 0,5º, 31,34º ± 0,5º, 32,68º ± 0,5º, 33,82º ± 0,5º, 39,18º ±
10 0,5º, 41,20º ± 0,5º, 42,06ºC ± 0,5º, y 48,74º ± 0,5º.
En otro conjunto de experimentos analíticos, se aplicó la difracción individual de rayos X a la Forma A (1:1), que dio como resultado la siguiente configuración cristalina, enunciada en la tabla a continuación.
Tabla 1
Datos del cristal
Forma del cristal
Prisma
Dimensiones del cristal
0,56 x 0,38 x 0,24 mm
Color del cristal
Incoloro
Grupo espacial
P 212121 ortorrómbico
Temperatura
293K
Constantes de la celda
a = 9.9882(6) Å
b = 16.1697(8) Å
c = 19.0284(9) Å
alfa () = 90º
beta () = 90º
gamma () = 90º
Volumen
3158,7(3) Å 3
Moléculas/cela unidad (Z)
4
Densidad, en Mg/m3
1,248
 (coeficiente de absorción lineal)
1,340 mm-1
F(000)
1272
Medidas de la intensidad
Difractómetro
Siemens P4
Radiación
Cu K (= 1.54184 Å)
Temperatura
ambiente
2θmax
138,14º
Corrección
Empírica vía barridos 
Número de reflexiones medidas
Total: 3912
Solución de la estructura y refinamiento
Número de observaciones
3467 [F2>2 (F2)]
Residual (R)
0,0446
La estructura tridimensional resultante de la Forma A (1:1) se representa en la Figura 4.
La Tabla 2 muestra las coordinadas atómicas (x 104) y parámetros de los desplazamientos isotrópicos equivalentes (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). Los átomos se numeran como se muestra en la Figura 4. Las coordenadas fraccionarias x, y y z indican la posición de los átomos con respecto al origen de la celda unidad. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
x
y z U(eq)
O1
7778(3) 2944(2) 9946(1) 70(1)
C2
7171(4) 3513(2) 9487(2) 64(1)
C3
6831(3) 3046(2) 8823(2) 52(1)
C3A
7953(3) 2411(2) 8793(2) 55(1)
C4
7527(4) 1533(2) 8708(2) 65(1)
C5
7425(5) 1241(2) 9457(2) 70(1)
O6
8501(3) 1642(2) 9809(1) 76(1)
C6A
8582(4) 2416(2) 9534(2) 62(1)
O7
5533(2) 2702(1) 8945(1) 51(1)
O8
5168(2) 2636(1) 7768(1) 53(1)
C9
4791(3) 2534(1) 8368(1) 42(1)
N10
3590(2) 2256(1) 8562(1) 43(1)
C11
2638(3) 1916(2) 8068(2) 44(1)
C12
2223(3) 1071(2) 8310(2) 58(1)
C13
3381(3) 501(2) 8387(2) 56(1)
C14
3937(4) 340(2) 9038(2) 67(1)
C15
4989(5) -200(2) 9111(3) 80(1)
C16
5494(5) -581(3) 8530(3) 96(2)
C17
4975(6) -413(3) 7881(3) 98(2)
C18
3926(5) 126(2) 7810(2) 78(1)
C19
1423(3) 2464(2) 7976(2) 45(1)
O20
494(2) 2112(1) 7502(1) 61(1)
C21
1829(3) 3307(2) 7740(2) 48(1)
N22
699(3) 3880(1) 7721(1) 49(1)
C23
521(4) 4312(2) 7048(2) 58(1)
C24
-61(4) 3785(2) 6473(2) 67(1)
C25
-1453(5) 3497(3) 6654(2) 86(2)
C26
-47(7) 4247(3) 5779(2) 102(2)
S27
510(1) 4414(1) 8440(1) 50(1)
O28
572(3) 3860(1) 9015(1) 61(1)
O29
-693(2) 4873(1) 8345(1) 65(1)
x
y z U(eq)
C30 C31 C32 C33 C34 C35 N36 C37 C38 O39
1854(3) 1803(3) 2871(4) 4033(4) 4063(4) 2998(4) 5076(3) 1920(10) 1310(10) 1768(4) 5080(2) 5825(2) 6341(2) 6133(2) 5385(2) 4869(2) 6667(2) 2231(7) 1590(6) 1393(2) 8509(2) 8159(2) 8195(2) 8564(2) 8909(2) 8883(2) 8596(2) 5258(4) 5564(4) 6249(2) 50(1) 54(1) 56(1) 55(1) 59(1) 56(1) 72(1) 232(6) 191(5) 94(1)
La Tabla 3 muestra los parámetros de los desplazamientos anisotrópicos (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). El exponente del factor del desplazamiento anisotrópico adopta la fórmula: -22[h2a*2U11 + ... + 2 h k a*b*U12]
U11
U22 U33 U23 U13 U12
O1
65(2) 89(2) 55(1) -4(1) -12(1) -3(1)
C2
53(2) 68(2) 71(2) -7(2) -8(2) -11(2)
C3
38(2) 63(2) 55(2) 4(1) -2(1) -12(1)
C3A
37(2) 78(2) 49(1) 9(1) 1(1) -3(2)
C4
61(2) 74(2) 61(2) -4(2) -6(2) 10(2)
C5
72(3) 67(2) 71(2) 8(2) -11(2) -7(2)
O6
78(2) 80(2) 70(1) 16(1) -21(1) -8(2)
C6A
47(2) 80(2) 59(2) 5(2) -6(2) -7(2)
07
34(1) 69(1) 50(1) 0(1) -1(1) -9(1)
O8
42(1) 68(1) 50(1) 3(1) 2(1) -12(1)
C9
35(2) 41(1) 49(1) 1(1) -3(1) 3(1)
N10
31(1) 50(1) 49(1) -1(1) 1(1) -2(1)
C11
32(2) 41(1) 57(1) -4(1) 0(1) -2(1)
C12
44(2) 42(1) 87(2) 2(1) 2(2) -4(1)
C13
50(2) 39(1) 78(2) 0(1) 8(2) 0(1)
C14
64(2) 56(2) 80(2) 0(2) 5(2) 9(2)
C15
68(3) 72(2) 100(3) 18(2) 7(2) 12(2)
C16
77(3) 68(2) 143(4) 26(3) 34(3) 28(2)
C17
114(4) 72(2) 109(3) -6(2) 32(3) 38(3)
C18
89(3) 60(2) 85(2) -4(2) 10(2) 10(2)
C19
30(2) 44(1) 61(1) -3(1) -5(1) -5(1)
U11
U22 U33 U23 U13 U12
O20
44(1) 56(1) 83(1) -6(1) -18(1) -6(1)
C21
36(2) 42(1) 64(2) 2(1) -4(1) -1(1)
N22
42(1) 47(1) 57(1) 1(1) 0(1) 3(1)
C23
59(2) 50(1) 64(2) 7(1) -8(2) 1(2)
C24
79(3) 59(2) 62(2) 1(1) -11(2) 6(2)
C25
75(3) 83(2) 101(3) 6(2) -30(3) -5(2)
C26
143(5) 99(3) 65(2) 14(2) -15(3) -6(3)
S27
44(1) 47(1) 61(1) 2(1) 2(1) 1(1)
O28
64(2) 58(1) 61(1) 9(1) 3(1) -7(1)
O29
46(1) 58(1) 92(2) -4(1) 6(1) 10(1)
C30
50(2) 46(1) 54(1) 2(1) 1(1) 1(1)
C31
50(2) 48(1) 64(2) 6(1) -4(2) 6(1)
C32
59(2) 45(1) 65(2) 4(1) 2(2) 1(1)
C33
57(2) 55(2) 52(1) -4(1) 1(1) -3(1)
C34
56(2) 63(2) 59(2) 6(1) -13(2) -3(2)
C35
63(2) 52(1) 53(1) 5(1) -8(2) -2(2)
N36
67(2) 70(2) 80(2) 4(2) -5(2) -19(2)
C37
290(10) 260(10) 145(7) 68(7) 67(8) 120(10)
C38
280(10) 187(7) 104(4) 1(5) -53(6) -80(10)
O39
99(2) 91(2) 93(2) 1(2) -13(2) -28(2)
La espectroscopía de Raman se ha usado ampliamente para elucidar estructuras moleculares, cristalinidad y polimorfismo. Los modos de Raman de baja frecuencia son particularmente útiles para distinguir diferentes empaquetamientos moleculares en el cristal. Como tales, se registraron espectros de Raman en un espectrómetro
5 de Bruker FT-Raman RFS100 equipado con un tubo fotomultiplicador y detectores de múltiples canales ópticos. Las muestras se colocaron en tubos capilares de cuarzo, y se excitaron mediante un láser de ion de argón. La potencia del láser de las muestras se ajustó a alrededor de 100 mW, y la resolución espectral fue alrededor de 2 cm-1. Se encontró que las Formas A, B, D, E, F, y H, (1:1) y la forma amorfa tienen los espectros de Raman que aparecen en las Figuras 5, 6 y 7.
10 Además, las Formas A y B se caracterizaron usando un accesorio ATR (Reflectancia Total Micro-Atenuada) (Harrick Split-Pea con cristal de Si). Los espectros de infrarrojos se obtuvieron con un espectrofotómetro de Nicolet Magna 560 FTIR, un separador de haces de Ge en KBr, y un detector de DTGS con una ventana de KBr. Los espectros se midieron a una resolución de 1 cm-1 y 32 barridos cada uno, en un intervalo de longitudes de onda de 4000 a 400 cm-1, y aplicación de corrección de línea base. Los números de onda para la Forma A obtenida se
15 muestran en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
Números de ondas (cm-1) e intensidades relativas de las bandas de absorción (1)
3454w, 3429w, 3354w, 3301w, 3255w, 3089w, 3060w, 3041w, 3028w
2964w, 2905w, 2875w, 2856w, 2722vw, 2684vw, 2644vw, 2603vw, 2234vw
1704s, 1646w, 1595s, 1550m, 1503m, 1466w, 1453w, 1444w, 1413w
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
temperatura: 25ºC
•
adsorción de RH (%) de primer ciclo: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 desorción de RH (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
• adsorción de RH (%) de segundo ciclo: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 5 desorción de RH (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 En la etapa de secado, se registró una pérdida de peso de alrededor de 0,6%. El producto seco obtenido no fue higroscópico, adsorbió hasta 0,7% de agua a una humedad relativa elevada. Durante el ciclo de desorción, se registró una pérdida de peso de 1,4%, indicando esto que el producto fue perdiendo etanolato. El producto obtenido tras ADS/DES fue una mezcla de forma de etanolato y forma hidratada.
10 La curva de ADS/DES se recoge en la Figura 18. Ensayos de hidratación de adsorción-desorción Se transfirieron alrededor de 23 mg de la Forma A en un analizador de sorción de vapor VTI modelo SGA100, y se
registró el cambio de peso con respecto a la humedad atmosférica en las siguientes condiciones:
 equilibrio:  0,0005% en 5 min. o 90 min. 15 • intervalo de datos: 0,05% o 2 min.
temperatura: 25ºC
•
adsorción/desorción de RH (%) del ciclo: 5,95
repetir el ciclo 11 veces
Al final de este ensayo, se registró una pérdida de peso de 5,2%. Esto fue comparable con el resultado de TG (TG 20 5,4% hasta 80ºC). La forma de etanolato se transfirió a una forma de hidrato. Las curvas del ensayo de hidratación de ADS/DES se recogen en la Figura 19.
Ejemplo 8
Se estudió la estabilidad de la Forma A tras el almacenamiento del compuesto en un recipiente de muestras con una cubierta interna hecha de LD-PE solamente (sellado de cuerda), y una cubierta externa hecha de PETP/Alu/PE
25 (Moplast) sellada por calor. Se llevó a cabo un estudio de estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH, y un estudio de estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH, durante un período de 6 meses, y las muestras se analizaron en diferentes puntos de tiempo como se muestra en las siguientes tablas.

Tabla 13: Estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH
Ensayos
Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 95,5 103,5 97,9 104,2 97,5 104
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <=10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,33 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,40 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,33 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,34 0,32 0,46
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
Ensayos
Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
C: cristal

Tabla 14: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
Ensayos
Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 97,5 103,4 98,0 1039 97,8 104,3
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,73 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,32 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,50 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,37 0,34 0,42
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 13 y 14.
5 Ejemplo 9
Se estudió la estabilidad de la Forma A tras el almacenamiento del compuesto en un recipiente de muestras con una cubierta interna hecha solamente de LD-PE (sellado de cuerda), y una cubierta externa hecha de una bolsa Vapor Loc (LPS) selladas térmicamente. Se llevó a cabo un estudio de estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH, y un estudio de estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH, durante un período de 6 meses, y las muestras se analizaron
10 en diferentes puntos de tiempo como se muestra en las siguientes tablas.

Tabla 15: Estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 96,3 103,1 96,2 103,8 98,5 103,9
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,42 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,35 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,52 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,32 0,38 0,49
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -

Tabla 16: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) Sólo para información 97,3 97,3 97,8 97,5 97,9
ºC may
Sólo para información 104 104,2 103,4 103,7 104,0
Disolventes residuales
%(p/p) etanol <= 10,0% 6,71 6,31 6,35 6,31 6,30
%(p/p) 2propanol
<= 0,5% 0,04 0,04 0,06 0,05 0,05
%(p/p) THF
<= 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
%(p/p) acetona
<= 0,5% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
%(p/p) CH2Cl2
<= 0,06% < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,31 0,36 0,51
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 15 y 16.
5 Ejemplo 10
Para los fines del ensayo de estabilidad química, la Forma A se almacenó durante un período de 1, 4 y 8 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó después del almacenamiento, mediante HPLC y mediante inspección visual. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los
10 ensayos se dan en la siguiente tabla.
Tabla 17
Condiciones
HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana 4 semanas 8 semanas
1 semana 4 semanas 8 semanas
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC / 75% de RH 50ºC RT / <5% de RH RT / 56% de RH
1,07 --1,01 --1,03 0,98 0,99 1,05 1,08 1,06 -1,02 1,04 -1,02 0,99 ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente amarillo -- --ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente --ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente amarillo ligeramente
imagen14
Disolvente
Solubilidad (mg / 1 00 ml de disolución)
0,1N HCl
150 (pH 1,1)
1,0N HCl
510 (pH 0,14)
Ejemplo 14
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal de la Forma B tras almacenar el compuesto durante un período de dos semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC), espectroscopía infrarroja (IR) y difracción de rayos X (XRD). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
Tabla 20
Condición
TG IR XRD DSC Aspecto
<100ºC
<225ºC Max (ºC)
0 día
5,65 0,16 Ref, Ref, 69,1 ligeramente amarillo-naranja
después de ADS/DES
4,30 0,18 Ref - - ligeramente amarillo-naranja
RT/<5% de RH
0,32 0,07 Ref Ref 71,2 ligeramente amarillo-naranja
RT/56% de RH
5,71 0,25 ~Ref ~Ref 71,0 ligeramente amarillo-naranja
RT/75% de RH
6,20 0,10 ~Ref ~Ref 71,5 ligeramente amarillo-naranja
50ºC
0,23 0,06 Ref Ref 76,4 ligeramente amarillo-naranja
40ºC 75% de RH
5,77 0,07 ~Ref ±Ref 70,4 ligeramente amarillo-naranja
~ Ref: idéntico con la referencia
± Ref: similar con la referencia
 Ref: diferente con la referencia
10 Ejemplo 15
En el programa del ensayo de estabilidad química, la Forma B se almacenó durante un período de 1, 4 y 9 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras el almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los
15 ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla, a partir de la cual se concluye que la Forma B es químicamente estable.
Tabla 21
Condición
HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana
4 semanas 9 semanas 1 semana 4 semanas 9 semanas
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC / 75% de RH 50ºC
1,35 1,30 1,43 1,46 --1,38 1,50 --1,41 1,46 ligeramente amarillonaranja naranja claro ligeramente amarillonaranja ligeramente amarillonaranja --naranja naranja claro --naranja claro naranja claro
imagen15
imagen16
imagen17
Disolvente
Solubilidad (mg / 100 ml de disolución)
20% HPCD en agua
2100 (pH 1,6)
Ejemplo 22
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 1 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y
5 40ºC/75% de RH. Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 2 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopía infrarroja (IR). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
10 Tabla 25
Compuesto
Condiciones TG IR DSC Aspecto
<80ºC
<125ºC Max (ºC) Extra (ºC)
Forma K Lote 1
0 días 0,47 0,15 Ref. 143,7 - ligeramente naranja
RT / 75% de RH
2,87 0,19 Ref. 146,6 64,3 ligeramente naranja
50ºC
0,32 0,14 ~Ref. 140,6 45,6 naranja
40ºC / 75% de RH
1,48 3,71 - - - aceite marrón
Forma K Lote 2
0 días 0,16 0,11 Ref. 155,8 - ligeramente naranja
RT/<5% de RH
0,00 0,03 ~Ref. 156,9 - ligeramente naranja
RT/56% de RH
0,27 0,03 ±Ref. 154,6 - ligeramente naranja
RT/75% de RH
1,82 0,07 Ref. 149,2 67,0 ligeramente naranja
50ºC
0,12 0,12 ~Ref. 156,8 - ligeramente naranja
40ºC/75% de RH
3,26 3,08 - - - aceite marrón
~Ref: idéntico con la referencia ±Ref: similar con la referencia Ref: diferente con la referencia
Ejemplo 23
En el programa de ensayo de estabilidad química, el lote 1 de la Forma K se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/75% de RH y luz 0,3 da
15 ICH. El lote 2 de la Forma K también se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras del almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
20 Tabla 26
Compuesto
Condiciones HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana
4 semanas 1 semana 4 semanas
Forma K Lote 1
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/75% de RH 3,57 2,93 5,36 3,99 - -->90* 27,53 3,61 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja - --aceite marrón naranja ligeramente naranja
Forma K Lote 2
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/<5% de RH RT/56% de RH RT/75% de RH 1,50 1,17 1,75 1,46 --- -->85* 1,25 1,58 1,45 1,46 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja --- --Aceite marrón ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja
Ejemplo 24
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, bienmascarado, de aumento de escala de múltiples dosis para examinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la Forma A tras la administración oral dos o tres
5 veces al día, en sujetos sanos. Se ensayaron cuatro dosis de la Forma A (400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., 800 mg t.i.d., y 1200 mg t.i.d.) en 4 paneles de 9 sujetos sanos. Dentro de cada panel, se trataron 6 sujetos con la Forma A y 3 sujetos con placebo durante 13 días con una sola ingesta en la mañana del día 14. (b.i.d. = dos veces al día, t.i.d. = tres veces al día).
La Forma A se absorbió fácilmente, y los perfiles de concentración frente al tiempo de la Forma A tras la dosificación
10 repetida fueron dependientes de la dosis administrada. Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se alcanzaron generalmente a los 3 días, aunque C0h (conc. en el momento de la administración) y AUC24h (área bajo la curva o biodisponibilidad) disminuyeron ligeramente con el tiempo a todos los niveles de dosis. AUC24h y Css,av (conc. a estado estacionario medio) fueron proporcionales a la dosis (dosis diaria) a 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. y 1200 mg t.i.d., pero fue más proporcional a la dosis a 800 mg b.i.d. Cmax (conc. máxima) fue proporcional a la dosis con
15 respecto a la dosis por ingesta. Se excretó menos de 2% de Forma A sin cambiar en la orina a todos los niveles de dosis.

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  1. imagen1
    imagen2
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