ES2498370T3 - Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH - Google Patents
Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Download PDFInfo
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Abstract
Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Description
de compuesto (X) se señala como Forma A (1:1).
La difracción de rayos X de polvo es una técnica para caracterizar formas polimórficas que incluyen pseudopolimorfos del compuesto de fórmula (X), y para diferenciar formas de cristales de solvatos de otras formas cristalinas y no cristalinas del compuesto de fórmula (X). Como tales, se recogieron espectros de difracción de rayos 5 X de polvo en un difractómetro de polvo Phillips PW 1050/80, modelo Bragg-Brentano. Los polvos de Forma A (1:1), alrededor de 200 mg cada muestra, se empaquetaron en tubos capilares de vidrio de 0,5 mm y se analizaron según un método estándar en la técnica. El generador de rayos X se hizo funcionar a 45 kV y 32 mA, usando la línea de cobre K como la fuente de radiación. No hubo rotación de la muestra a lo largo del eje chi, y los datos se recogieron entre un tamaño de etapa 2-theta de 4 y 60º. La Forma A (1:1) tiene las posiciones de ángulo dos-theta
10 características de los picos como se muestran en las FIG. 1, 2 y 3 a: 7,04º ± 0,5º, 9,24º ± 0,5º, 9,96º ± 0,5º, 10,66º ± 0,5º, 11,30º ± 0,5º, 12,82º ± 0,5º, 13,80º ± 0,5º, 14,56º ± 0,5º, 16,66º ± 0,5º, 17,30º ± 0,5º, 18,28º ± 0,5º, 19,10º ± 0,5º, 20,00º ± 0,5º, 20,50º ± 0,5º, 21,22º ± 0,5º, 22,68º ± 0,5º, 23,08º ± 0,5º, 23,66º ± 0,5º, 25,08º ± 0,5º, 25,58º ± 0,5º, 26,28º ± 0,5º, 27,18º ± 0,5º, 28,22º ± 0,5º, 30,20º ± 0,5º, 31,34º ± 0,5º, 32,68º ± 0,5º, 33,82º ± 0,5º, 39,18º ± 0,5º, 41,20º ± 0,5º, 42,06ºC ± 0,5º, y 48,74º ± 0,5º.
15 En otro conjunto de experimentos analíticos, se aplicó la difracción individual de rayos X a la Forma A (1:1), que dio como resultado la siguiente configuración cristalina, enunciada en la tabla a continuación.
Tabla 1
- Datos del cristal
- Forma del cristal
- Prisma
- Dimensiones del cristal
- 0,56 x 0,38 x 0,24 mm
- Color del cristal
- Incoloro
- Grupo espacial
- P 212121 ortorrómbico
- Temperatura
- 293K
- Constantes de la celda
- a = 9.9882(6) Å
- b = 16.1697(8) Å
- c = 19.0284(9) Å
- alfa () = 90º
- beta () = 90º
- gamma () = 90º
- Volumen
- 3158,7(3) Å 3
- Moléculas/cela unidad (Z)
- 4
- Densidad, en Mg/m3
- 1,248
- (coeficiente de absorción lineal)
- 1,340 mm-1
- F(000)
- 1272
- Medidas de la intensidad
- Difractómetro
- Siemens P4
- Radiación
- Cu K (= 1.54184 Å)
- Temperatura
- ambiente
- 2θmax
- 138,14º
- Corrección
- Empírica vía barridos
- Número de reflexiones medidas
- Total: 3912
- Solución de la estructura y refinamiento
- Número de observaciones
- 3467 [F2>2 (F2)]
- Residual (R)
- 0,0446
La estructura tridimensional resultante de la Forma A (1:1) se representa en la Figura 4.
La Tabla 2 muestra las coordinadas atómicas (x 104) y parámetros de los desplazamientos isotrópicos equivalentes (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). Los átomos se numeran como se muestra en la Figura 4. Las coordenadas fraccionarias x, y y z indican la posición de los átomos con respecto al origen de la celda unidad. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado. La Tabla 3 muestra los parámetros de los desplazamientos anisotrópicos (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). El exponente del factor del desplazamiento anisotrópico adopta la fórmula: -22[h2a*2U11 + ... + 2 h k a*b*U12]
- x
- y z U(eq)
- O1
- 7778(3) 2944(2) 9946(1) 70(1)
- C2
- 7171(4) 3513(2) 9487(2) 64(1)
- C3
- 6831(3) 3046(2) 8823(2) 52(1)
- C3A
- 7953(3) 2411(2) 8793(2) 55(1)
- C4
- 7527(4) 1533(2) 8708(2) 65(1)
- C5
- 7425(5) 1241(2) 9457(2) 70(1)
- O6
- 8501(3) 1642(2) 9809(1) 76(1)
- C6A
- 8582(4) 2416(2) 9534(2) 62(1)
- O7
- 5533(2) 2702(1) 8945(1) 51(1)
- O8
- 5168(2) 2636(1) 7768(1) 53(1)
- C9
- 4791(3) 2534(1) 8368(1) 42(1)
- N10
- 3590(2) 2256(1) 8562(1) 43(1)
- C11
- 2638(3) 1916(2) 8068(2) 44(1)
- C12
- 2223(3) 1071(2) 8310(2) 58(1)
- C13
- 3381(3) 501(2) 8387(2) 56(1)
- C14
- 3937(4) 340(2) 9038(2) 67(1)
- C15
- 4989(5) -200(2) 9111(3) 80(1)
- C16
- 5494(5) -581(3) 8530(3) 96(2)
- C17
- 4975(6) -413(3) 7881(3) 98(2)
- C18
- 3926(5) 126(2) 7810(2) 78(1)
- C19
- 1423(3) 2464(2) 7976(2) 45(1)
- O20
- 494(2) 2112(1) 7502(1) 61(1)
- C21
- 1829(3) 3307(2) 7740(2) 48(1)
- N22
- 699(3) 3880(1) 7721(1) 49(1)
- C23
- 521(4) 4312(2) 7048(2) 58(1)
- C24
- -61(4) 3785(2) 6473(2) 67(1)
- x
- y z U(eq)
- C25
- -1453(5) 3497(3) 6654(2) 86(2)
- C26
- -47(7) 4247(3) 5779(2) 102(2)
- S27
- 510(1) 4414(1) 8440(1) 50(1)
- O28
- 572(3) 3860(1) 9015(1) 61(1)
- O29
- -693(2) 4873(1) 8345(1) 65(1)
- C30
- 1854(3) 5080(2) 8509(2) 50(1)
- C31
- 1803(3) 5825(2) 8159(2) 54(1)
- C32
- 2871(4) 6341(2) 8195(2) 56(1)
- C33
- 4033(4) 6133(2) 8564(2) 55(1)
- C34
- 4063(4) 5385(2) 8909(2) 59(1)
- C35
- 2998(4) 4869(2) 8883(2) 56(1)
- N36
- 5076(3) 6667(2) 8596(2) 72(1)
- C37
- 1920(10) 2231(7) 5258(4) 232(6)
- C38
- 1310(10) 1590(6) 5564(4) 191(5)
- O39
- 1768(4) 1393(2) 6249(2) 94(1)
- U11
- U22 U33 U23 U13 U12
- O1
- 65(2) 89(2) 55(1) -4(1) -12(1) -3(1)
- C2
- 53(2) 68(2) 71(2) -7(2) -8(2) -11(2)
- C3
- 38(2) 63(2) 55(2) 4(1) -2(1) -12(1)
- C3A
- 37(2) 78(2) 49(1) 9(1) 1(1) -3(2)
- C4
- 61(2) 74(2) 61(2) -4(2) -6(2) 10(2)
- C5
- 72(3) 67(2) 71(2) 8(2) -11(2) -7(2)
- O6
- 78(2) 80(2) 70(1) 16(1) -21(1) -8(2)
- C6A
- 47(2) 80(2) 59(2) 5(2) -6(2) -7(2)
- 07
- 34(1) 69(1) 50(1) 0(1) -1(1) -9(1)
- O8
- 42(1) 68(1) 50(1) 3(1) 2(1) -12(1)
- C9
- 35(2) 41(1) 49(1) 1(1) -3(1) 3(1)
- N10
- 31(1) 50(1) 49(1) -1(1) 1(1) -2(1)
- C11
- 32(2) 41(1) 57(1) -4(1) 0(1) -2(1)
- C12
- 44(2) 42(1) 87(2) 2(1) 2(2) -4(1)
- C13
- 50(2) 39(1) 78(2) 0(1) 8(2) 0(1)
- C14
- 64(2) 56(2) 80(2) 0(2) 5(2) 9(2)
- U11
- U22 U33 U23 U13 U12
- C15
- 68(3) 72(2) 100(3) 18(2) 7(2) 12(2)
- C16
- 77(3) 68(2) 143(4) 26(3) 34(3) 28(2)
- C17
- 114(4) 72(2) 109(3) -6(2) 32(3) 38(3)
- C18
- 89(3) 60(2) 85(2) -4(2) 10(2) 10(2)
- C19
- 30(2) 44(1) 61(1) -3(1) -5(1) -5(1)
- O20
- 44(1) 56(1) 83(1) -6(1) -18(1) -6(1)
- C21
- 36(2) 42(1) 64(2) 2(1) -4(1) -1(1)
- N22
- 42(1) 47(1) 57(1) 1(1) 0(1) 3(1)
- C23
- 59(2) 50(1) 64(2) 7(1) -8(2) 1(2)
- C24
- 79(3) 59(2) 62(2) 1(1) -11(2) 6(2)
- C25
- 75(3) 83(2) 101(3) 6(2) -30(3) -5(2)
- C26
- 143(5) 99(3) 65(2) 14(2) -15(3) -6(3)
- S27
- 44(1) 47(1) 61(1) 2(1) 2(1) 1(1)
- O28
- 64(2) 58(1) 61(1) 9(1) 3(1) -7(1)
- O29
- 46(1) 58(1) 92(2) -4(1) 6(1) 10(1)
- C30
- 50(2) 46(1) 54(1) 2(1) 1(1) 1(1)
- C31
- 50(2) 48(1) 64(2) 6(1) -4(2) 6(1)
- C32
- 59(2) 45(1) 65(2) 4(1) 2(2) 1(1)
- C33
- 57(2) 55(2) 52(1) -4(1) 1(1) -3(1)
- C34
- 56(2) 63(2) 59(2) 6(1) -13(2) -3(2)
- C35
- 63(2) 52(1) 53(1) 5(1) -8(2) -2(2)
- N36
- 67(2) 70(2) 80(2) 4(2) -5(2) -19(2)
- C37
- 290(10) 260(10) 145(7) 68(7) 67(8) 120(10)
- C38
- 280(10) 187(7) 104(4) 1(5) -53(6) -80(10)
- O39
- 99(2) 91(2) 93(2) 1(2) -13(2) -28(2)
La espectroscopía de Raman se ha usado ampliamente para elucidar estructuras moleculares, cristalinidad y polimorfismo. Los modos de Raman de baja frecuencia son particularmente útiles para distinguir diferentes empaquetamientos moleculares en el cristal. Como tales, se registraron espectros de Raman en un espectrómetro
5 de Bruker FT-Raman RFS100 equipado con un tubo fotomultiplicador y detectores de múltiples canales ópticos. Las muestras se colocaron en tubos capilares de cuarzo, y se excitaron mediante un láser de ion de argón. La potencia del láser de las muestras se ajustó a alrededor de 100 mW, y la resolución espectral fue alrededor de 2 cm-1. Se encontró que las Formas A, B, D, E, F, y H, (1:1) y la forma amorfa tienen los espectros de Raman que aparecen en las Figuras 5, 6 y 7.
10 Además, las Formas A y B se caracterizaron usando un accesorio ATR (Reflectancia Total Micro-Atenuada) (Harrick Split-Pea con cristal de Si). Los espectros de infrarrojos se obtuvieron con un espectrofotómetro de Nicolet Magna 560 FTIR, un separador de haces de Ge en KBr, y un detector de DTGS con una ventana de KBr. Los espectros se midieron a una resolución de 1 cm-1 y 32 barridos cada uno, en un intervalo de longitudes de onda de 4000 a 400 cm-1, y aplicación de corrección de línea base. Los números de onda para la Forma A obtenida se
15 muestran en la siguiente Tabla 4.
- Ensayos
- Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
- %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2
- <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
- Agua (KF)
- %(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,34 0,32 0,46
- Difracción de rayos X de polvo
- Sólo para información C C - - -
- C: cristal
Tabla 14: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
- Ensayos
- Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
- DSC del polimorfismo
- ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 97,5 103,4 98,0 1039 97,8 104,3
- Disolventes residuales
- %(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,73 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,32 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,50 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
- Agua (KF)
- %(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,37 0,34 0,42
- Difracción de rayos X de polvo
- Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 13 y 14.
5 Ejemplo 9
Se estudió la estabilidad de la Forma A tras el almacenamiento del compuesto en un recipiente de muestras con una cubierta interna hecha solamente de LD-PE (sellado de cuerda), y una cubierta externa hecha de una bolsa Vapor Loc (LPS) selladas térmicamente. Se llevó a cabo un estudio de estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH, y un estudio de estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH, durante un período de 6 meses, y las muestras se analizaron
10 en diferentes puntos de tiempo como se muestra en las siguientes tablas.
Tabla 15: Estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH
- Ensayos
- Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
- DSC del polimorfismo
- ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para 97,3 104 97,3 104,2 96,3 103,1 96,2 103,8 98,5 103,9
- Ensayos
- Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
- información
- Disolventes residuales
- %(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,42 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,35 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,52 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
- Agua (KF)
- %(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,32 0,38 0,49
- Difracción de rayos X de polvo
- Sólo para información C C - - -
Tabla 16: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
- Ensayos
- Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
- DSC del polimorfismo
- ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 97,8 103,4 97,5 103,7 97,9 104,0
- Disolventes residuales
- %(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,35 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,30 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
- Agua (KF)
- %(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,31 0,36 0,51
- Difracción de rayos X de polvo
- Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 15 y 16.
5 Ejemplo 10
Para los fines del ensayo de estabilidad química, la Forma A se almacenó durante un período de 1, 4 y 8 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó después del almacenamiento, mediante HPLC y mediante inspección visual. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los
10 ensayos se dan en la siguiente tabla.
Tabla 17
- Condiciones
- HPLC Suma de impurezas Aspecto
- 1 semana 4 semanas 8 semanas
- 1 semana 4 semanas 8 semanas
- Referencia
- 1,07 -- ligeramente amarillo - -
Tabla 19
- Disolvente
- Solubilidad (mg / 1 00 ml de disolución)
- Agua
- 10 (pH 5,1)
- Tampón pH 2 (citrato/HCl)
- 23 (pH 2,0)
- Tampón pH 3 (citrato/HCl)
- 13 (pH 3,0)
- Tampón pH 4 (citrato/HCl)
- 12 (pH 4,0)
- 0,01N HCl
- 18 (pH 2,1)
- 0,1N HCl
- 150 (pH 1,1)
- 1,0N HCl
- 510 (pH 0,14)
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal de la Forma B tras almacenar el compuesto durante un período de dos semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC), espectroscopía infrarroja (IR) y difracción de rayos X (XRD). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
Tabla 20
- Condición
- TG IR XRD DSC Aspecto
- <100ºC
- <225ºC Max (ºC)
- 0 día
- 5,65 0,16 Ref, Ref, 69,1 ligeramente amarillo-naranja
- después de ADS/DES
- 4,30 0,18 Ref - - ligeramente amarillo-naranja
- RT/<5% de RH
- 0,32 0,07 Ref Ref 71,2 ligeramente amarillo-naranja
- RT/56% de RH
- 5,71 0,25 ~Ref ~Ref 71,0 ligeramente amarillo-naranja
- RT/75% de RH
- 6,20 0,10 ~Ref ~Ref 71,5 ligeramente amarillo-naranja
- 50ºC
- 0,23 0,06 Ref Ref 76,4 ligeramente amarillo-naranja
- 40ºC 75% de RH
- 5,77 0,07 ~Ref ±Ref 70,4 ligeramente amarillo-naranja
- ~ Ref: idéntico con la referencia
- ± Ref: similar con la referencia
- Ref: diferente con la referencia
10
En el programa del ensayo de estabilidad química, la Forma B se almacenó durante un período de 1, 4 y 9 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras el
15 almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla, a partir de la cual se concluye que la Forma B es químicamente estable.
Tabla 21
- Condición
- HPLC Suma de impurezas Aspecto
- 1 semana
- 4 semanas 9 semanas 1 semana 4 semanas 9 semanas
Tabla 24
- Disolvente
- Solubilidad (mg / 100 ml de disolución)
- Agua
- 19 (pH 3,3)
- Tampón pH 2 (citrato/HCl)
- 21 (pH 2,0)
- Tampón pH 3 (citrato/HCl)
- 12 (pH 3,0)
- Tampón pH 4 (citrato/HCl)
- 11 (pH 4,0)
- 0,01 N HCl
- 24 (pH 2,0)
- 20% HPCD en agua
- 2100 (pH 1,6)
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 1 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto
5 durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 2 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopía infrarroja (IR). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la
10 siguiente tabla.
Tabla 25
- Compuesto
- Condiciones TG IR DSC Aspecto
- <80ºC
- <125ºC Max (ºC) Extra (ºC)
- Forma K Lote 1
- 0 días 0,47 0,15 Ref. 143,7 - ligeramente naranja
- RT / 75% de RH
- 2,87 0,19 Ref. 146,6 64,3 ligeramente naranja
- 50ºC
- 0,32 0,14 ~Ref. 140,6 45,6 naranja
- 40ºC / 75% de RH
- 1,48 3,71 - - - aceite marrón
- Forma K Lote 2
- 0 días 0,16 0,11 Ref. 155,8 - ligeramente naranja
- RT/<5% de RH
- 0,00 0,03 ~Ref. 156,9 - ligeramente naranja
- RT/56% de RH
- 0,27 0,03 ±Ref. 154,6 - ligeramente naranja
- RT/75% de RH
- 1,82 0,07 Ref. 149,2 67,0 ligeramente naranja
- 50ºC
- 0,12 0,12 ~Ref. 156,8 - ligeramente naranja
- 40ºC/75% de RH
- 3,26 3,08 - - - aceite marrón
- ~Ref: idéntico con la referencia ±Ref: similar con la referencia Ref: diferente con la referencia
En el programa de ensayo de estabilidad química, el lote 1 de la Forma K se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El lote 2 de la Forma K también se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras del almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
Tabla 26
- Compuesto
- Condiciones HPLC Suma de impurezas Aspecto
- 1 semana
- 4 semanas 1 semana 4 semanas
- Forma K Lote 1
- Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/75% de RH 3,57 2,93 5,36 3,99 - -->90* 27,53 3,61 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja - --aceite marrón naranja ligeramente naranja
- Forma K Lote 2
- Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/<5% de RH RT/56% de RH RT/75% de RH 1,50 1,17 1,75 1,46 --- -->85* 1,25 1,58 1,45 1,46 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja --- --Aceite marrón ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja
10
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, bienmascarado, de aumento de escala de múltiples dosis para examinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la Forma A tras la administración oral dos o tres veces al día, en sujetos sanos. Se ensayaron cuatro dosis de la Forma A (400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., 800 mg t.i.d.,
15 y 1200 mg t.i.d.) en 4 paneles de 9 sujetos sanos. Dentro de cada panel, se trataron 6 sujetos con la Forma A y 3 sujetos con placebo durante 13 días con una sola ingesta en la mañana del día 14. (b.i.d. = dos veces al día, t.i.d. = tres veces al día).
La Forma A se absorbió fácilmente, y los perfiles de concentración frente al tiempo de la Forma A tras la dosificación repetida fueron dependientes de la dosis administrada. Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se 20 alcanzaron generalmente a los 3 días, aunque C0h (conc. en el momento de la administración) y AUC24h (área bajo la curva o biodisponibilidad) disminuyeron ligeramente con el tiempo a todos los niveles de dosis. AUC24h y Css,av (conc. a estado estacionario medio) fueron proporcionales a la dosis (dosis diaria) a 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. y 1200 mg
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