CN108727401A - 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用，具体地，本发明涉及[(1S,2R)‑3‑[[(4‑氨基苯基)磺酰基](2‑甲基丙基)氨基]‑2‑羟基‑1‑(苯基甲基)丙基]‑氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑基酯的新晶型及其制备方法，所述晶型稳定，易于保存，且流动性更好，并且制备方法简单，可工业应用，具有广阔的药物前景。

Description

达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。

背景技术

达鲁那韦，英文名：Darunavir，化学名称为：[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯，其结构式如下：

达鲁那韦是由强生公司(Johnson&Johnson)的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司(Tibotec)开发的一种新的蛋白酶抑制剂，是治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的第二代蛋白酶抑制剂，已在美国，欧盟及其他国家和地区上市，商品名为Prezista。

专利WO2003106461公开了多个达鲁那韦多晶型及其制备方法，包括达鲁那韦乙醇溶剂合物、水合物、甲醇溶剂合物、丙酮溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物、乙酸乙酯溶剂合物等。

专利WO2011083287公开另一种水合物晶型，其水分含量约为3.0～8.5％，X-粉末射线衍射谱图的2θ值在7.12、9.42、10.04、10.34、11.36、12.94、13.86、16.78、17.54、18.38、18.56、18.90、19.14、20.14、20.64、20.88、21.28、21.74、21.92、22.84、23.20、23.50、23.68、25.20、26.44、27.54、28.34、29.28、30.44、32.80°处有特征峰，测试误差为±0.2°。

专利CN102584844A公开了达鲁那韦无水物晶型，其X-粉末射线衍射谱图的2θ值5.55、7.32、8.40、9.16、11.17、11.78、14.65、16.83、17.33、18.46、18.92、19.44、22.17、22.47、27.99处有特征峰，测试误差为±0.2°。

同一种药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要影响，从而大大影响生物利用度。

鉴于达鲁那韦的广泛应用，本领域迫切需要研发达鲁那韦的新晶型或新的水合物形式，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、稳定、流动性好的达鲁那韦新晶型。

本发明的第一方面提供了一种D1型达鲁那韦晶体，所述晶体使用X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角，包括3个或3个以上选自下组的特征衍射峰：5.2±0.2°、7.5±0.2°、8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°和27.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶体有基本如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

在另一优选例中，所述晶体的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)25～150℃范围内有单一熔融吸热峰；和/或所述晶体的吸热转变温度的起始值为75±3℃。

在另一优选例中，所述晶体的红外谱图(IR图)包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3466±2cm^-1、3379±2cm^-1、2960±2cm^-1、2870±2cm^-1、1709±2cm^-1、1653±2cm^-1、1597±2cm^-1、1541±2cm^-1、1502±2cm^-1、1340±2cm^-1、1311±2cm^-1、1263±2cm^-1、1151±2cm^-1、1091±2cm^-1、1041±2cm^-1、1020±2cm^-1、989±2cm^-1、937±2cm^-1、885±2cm^-1、831±2cm^-1、702±2cm^-1、669±2cm^-1、549±2cm^-1。

在另一优选例中，所述晶体含水量为1.5％～4.5％。

本发明的第二方面提供了一种制备如本发明第一方面所述的D1型达鲁那韦晶体的方法，包括步骤：

(1)提供无定型达鲁那韦和溶剂，所述溶剂为醇和水的混合溶剂；

(2)将无定型达鲁那韦和溶剂进行混合，对混合溶液进行结晶处理，从而形成含有D1型达鲁那韦晶体的混悬溶液；和

(3)从所述的混悬溶液中分离得到D1型达鲁那韦晶体，并对其进行干燥处理。

在另一优选例中，所述结晶在0-40℃下进行，较佳地为20-30℃下进行；更佳地为室温。

在另一优选例中，所述结晶在搅拌下进行。

在另一优选例中，所述结晶时间为5～15小时。

在另一优选例中，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。

在另一优选例中，所述无定型达鲁那韦、醇和水的重量比为1：0.25～3.0：4.0～10.0。

在另一优选例中，所述步骤(3)中的干燥温度为30～45℃。

本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述的组合物包含：

(a)如本发明第一方面所述的D1型达鲁那韦晶体，和

(b)药学上可接受的载体。

本发明的第四方面提供了一种如本发明第一方面所述的D1型达鲁那韦晶体或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了D1型达鲁那韦晶体的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。

图2显示了D1型达鲁那韦晶体的差示扫描量热分析谱图(DSC)。

图3显示了D1型达鲁那韦晶体的TGA和DSC联用谱图。

图4显示了D1型达鲁那韦晶体的红外波谱(FTIR)。

图5显示了D1型达鲁那韦晶体的显微照片。

图6显示了达鲁那韦乙醇化物晶型的显微照片。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种达鲁那韦的新晶型形式，其更稳定，且流动性更好，质量稳定可靠，易于保存，并且制备方法简单，可工业应用，具有广阔的药物前景。在此基础上完成了本发明。

术语说明

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，术语“D1型达鲁那韦晶体”、“所述晶体”、“晶型D1”、“所述晶型”等，可互换使用，均指具有图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的达鲁那韦晶体。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。

结晶

可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。

假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。

结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。

D1型达鲁那韦晶体

达鲁那韦，化学名称为：[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯，其结构式如下：

D1型达鲁那韦晶体使用X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角，包括3个或3个以上选自下组的特征衍射峰：5.2±0.2°、7.5±0.2°、8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°和27.6±0.2°。

在另一优选例中，所述晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。

在另一优选例中，所述晶体在25～150℃范围内有单一熔融吸热峰，具体为其onset值为75±3℃。

在另一优选例中，所述晶体含水量为1.5％～4.5％。

制备方法

本发明还提供D1型达鲁那韦晶体的制备方法。

本发明所述晶体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将无定型达鲁那韦晶体与醇和水的混合溶剂中，室温搅拌5～15小时；

(2)过滤，收集晶体，干燥。

在另一优选例中，步骤(1)中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；无定型达鲁那韦、醇和水的重量比为1：0.25～3.0：4.0～10.0；步骤(2)中所述干燥温度为30～45℃。

药物组合物和应用

本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。

本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的D1型达鲁那韦晶体。

本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物。

应理解，在本发明中，所述药学上可接受的载体没有特别限制，可以选用本领域常规材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。

代表性地，所述药学上可接受的载体包括(但并不限于)：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、或其组合。

代表性地，所述填充剂包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。

代表性地，所述崩解剂包括(但并不限于)：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。

代表性地，所述粘合剂包括(但并不限于)：聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、或其组合。

代表性地，所述润滑剂包括(但并不限于)：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。可以选用与常规达鲁那韦相同或相近的给药方式，其中包括(但并不限于)：口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，随患者的年龄，性别，种族，病情等的不同而不同。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

用途

本发明中还提供了D1型达鲁那韦晶体或所述的药物组合物的用途，用于制备抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物。

与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：

(1)本发明的晶体具有更好的压缩性和流动性，有利于制剂的压片；

(2)本发明的晶体具有更优的稳定性；

(3)本发明的晶体的制备方法操作简单，容易控制，重现性好，适合工业化生产。

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例中所用原料无定形达鲁那韦参考CN 103509031B所公开的方法制备，其它实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

称取100g无定形达鲁那韦，加入到1000ml甲醇和水的混合溶剂中(甲醇含量5％)，室温搅拌12小时，过滤，并与35～40℃干燥12～16小时，得到95.8g固体。

结果：所得固体，即晶型D1的粉末X射线衍射图如图1所表征，差热扫描谱图如2所示，其TGA和DSC联用谱图如图3所示，能直观看出总的失水量。

KF水分法测定晶体内水分含量为2.9％。

实施例2

称取100g达鲁那韦乙醇化合物，加入到500ml二氯甲烷溶液中，溶清后，浓缩得泡沫状固体(即为达鲁那韦无定形)，加入到800ml甲醇和水的混合溶剂中(甲醇含量10％)，室温搅拌10小时，过滤，并与35～40℃干燥12～16小时，得到89.2g固体。

结果：所得固体，的XRPD、DSC以及TGA谱图基本与晶型D1一致。

KF水分法测定晶体内水分含量为3.0％。

对比例

参考专利WO2003106461所公开的方法制备达鲁那韦乙醇溶剂化物(1:1)。

本发明晶型D1与乙醇溶剂化物的对比如下：

(1)晶习差异：

乙醇溶剂化合物为块状，如图6所示；

本发明晶型Form D1为类球状结晶，如图5所示；

(2)粉体流动性及制剂过程中的可压缩性对比：

粉体的流动性可采用粉体的可压缩性(compressibility Index)数据来进行描述(USP<1174>)。粉体的可压缩性(compressibility Index)是通过测试粉体的松密度(BulkDensity)和振实密度(Tapped Density)按照公式：可压缩性(％)＝(振实密度-松密度)/振实密度*100％计算得到的。在一定范围内，粉体的压缩性(compressibility Index)数值越小，表明粉体的流动性越好，越有利于制剂的压片。

对达鲁那韦晶型D1与乙醇化物晶型的粉体流动性情况进行了测试，结果如下表所示：

表1晶型D1与乙醇化物晶型的粉体流动性数据

晶型	松密度g/ml	振实密度g/ml	可压缩性％	粉体流动性
					乙醇化物	0.34	0.56	39.3	一般
晶型D1	0.47	0.58	19.6	好

对上述实施例制得的达鲁那韦晶型D1进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)和DSC联用、傅里叶红外分析(FTIR)等。

X-射线粉末衍射：

X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8advance X-射线粉末衍射仪；X-射线粉末衍射的参数如下：铜靶在室温条件下扫描。

电压：40千伏特(kv)

电流：40毫安培(mA)

扫描模式：连续

扫描范围：2.0～50.0度

步长：0.020°

每步测量时间:12.6秒

差式扫描量热分析(DSC)：

差示扫描量热(DSC)仪器：TA Q2000型。差示扫描量热(DSC)分析方法参数如下：

温度范围：25～150℃

扫描速度：10℃/分钟

保护气体：氮气，50毫升/分钟

热重分析数据(TGA):

热重分析(TGA)仪器：TA SDT Q600型。热重分析(TGA)方法参数如下：

温度范围：25～200℃

扫描速度：10℃/分钟

保护气体：氮气，60毫升/分钟

红外光谱法(FTIR):

红外分光光度法(FTIR)分析仪：PerkinElmer Spectrum65型红外光谱仪；溴化钾压片法；分辨率：4.0cm^-1

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种D1型达鲁那韦晶体，其特征在于，所述晶体使用X-射线粉末衍射方法，以度表示的2θ角，包括3个或3个以上选自下组的特征衍射峰：5.2±0.2°、7.5±0.2°、8.2±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.0±0.2°和27.6±0.2°。

2.如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体，其特征在于，所述晶体有基本如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

3.如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体，其特征在于，所述晶体的差示扫描量热法分析图谱(DSC图)25～150℃范围内有单一熔融吸热峰；和/或所述晶体的吸热转变温度的起始值为75±3℃。

4.如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体，其特征在于，所述晶体的红外谱图(IR图)包括用波长λ表示的以下特征吸收峰：3466±2cm^-1、3379±2cm^-1、2960±2cm^-1、2870±2cm^-1、1709±2cm^-1、1653±2cm^-1、1597±2cm^-1、1541±2cm^-1、1502±2cm^-1、1340±2cm^-1、1311±2cm^-1、1263±2cm^-1、1151±2cm^-1、1091±2cm^-1、1041±2cm^-1、1020±2cm^-1、989±2cm^-1、937±2cm^-1、885±2cm^-1、831±2cm^-1、702±2cm^-1、669±2cm^-1、549±2cm^-1。

5.如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体，其特征在于，所述晶体含水量为1.5％～4.5％。

6.一种制备如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体的方法，其特征在于，包括步骤：

(1)提供无定型达鲁那韦和溶剂，所述溶剂为醇和水的混合溶剂；

(2)将无定型达鲁那韦和溶剂进行混合，对混合溶液进行结晶处理，从而形成含有D1型达鲁那韦晶体的混悬溶液；和

(3)从所述的混悬溶液中分离得到D1型达鲁那韦晶体，并对其进行干燥处理。

7.如权利要求6中所述的方法，其特征在于，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。

8.如权利要求6中所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中的干燥温度为30～45℃。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：

(a)如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体，和

(b)药学上可接受的载体。

10.一种如权利要求1所述的D1型达鲁那韦晶体或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抑制哺乳动物HIV蛋白酶活性的药物。