KR20050008715A - Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체 - Google Patents

Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050008715A
KR20050008715A KR10-2004-7018426A KR20047018426A KR20050008715A KR 20050008715 A KR20050008715 A KR 20050008715A KR 20047018426 A KR20047018426 A KR 20047018426A KR 20050008715 A KR20050008715 A KR 20050008715A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solvate
pseudopolymorph
sorbate
compound
solvent
Prior art date
Application number
KR10-2004-7018426A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101128370B1 (ko
Inventor
베르메르쉬한스빔피터
토네다니엘요셉크리스티안
얀센스룩도네마리-루이스
Original Assignee
티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29724454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20050008715(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 filed Critical 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Publication of KR20050008715A publication Critical patent/KR20050008715A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101128370B1 publication Critical patent/KR101128370B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 유사다형체 및 그의 제조 방법이 개시된다.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 저해제의 유사다형체{Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor}
바이러스 복제에 필수적인 바이러스-코딩된 프로테아제는 바이러스 단백질 전구체의 프로세싱을 필요로 한다. 단백질 전구체의 프로세싱 방해는 감염 비리온의 형성을 저해한다. 따라서, 바이러스 프로테아제의 저해제는 만성 및 급성 바이러스성 감염을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트는 HIV 프로테아제 저해 활성을 가지며, 특히 HIV-1 및 HIV-2 바이러스를 저해하는데 아주 적합하다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 구조는 다음과 같다:
일반식 (X)의 화합물 및 그의 제조방법이 모두 다 본 원에 참고로 인용되는 EP 715618, WO 99/67417, US 6,248,775, 및 Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere"에 기재되어 있다.
상업적 용도의 약제학적 제제를 제조하는데 사용되는 약물은 GMP (Good Manufacturing Practices) 및 ICH (International Conference on Harmonization) 가이드라인을 포함하여 특정의 기준을 만족하여야 한다. 이러한 기준은 광범위하고 잡다한 물리, 화학 및 약제학적 파라미터를 포괄하는 기술적 요구를 포함한다. 약제학적 제제를 복잡한 기술 과정으로 제조하는 데에는 이러한 각종 파라미터들이 고려되기 때문이다.
예를 들어 일례로서, 약제학적 제제를 제조하는데 사용되는 약물은 허용되는 순도를 만족하여야 한다. 화학적 합성에 의해 제조된 신약 물질에서 불순물, 즉 합성, 정제 및 신약 물질의 저장시에 대부분 발생할 실질적이고 잠재적인 불순물의 한도 및 정성화를 규정하는 가이드라인이 확립되어 있다. 부형제 및/또는 즉석 용기/밀폐 시스템과 함께, 약물의 분해 생성물 또는 약물의 반응 생성물의 허용량에 대한 가이드라인이 세워졌다.
안정성이 또한 약제학적 제제를 제조하는데 고려되는 파라미터이다. 우수한 안정성은 예상 또는 규제된 저장 조건하에 저장되는 경우 생성물이 그의 품질 특성을 유지하는 것을 신뢰할 수 있는 시간 잣대인 약제학적 제제의 저장 수명동안 약물의 목적하는 화학적 보전성(integrity)이 유지되도록 보장할 것이다. 이 기간동안 약물은 잠재적으로 위해한 분해 생성물의 존재가 수용체의 건강에 불리한 결과를 주지 않을 뿐 아니라 활성 성분의 저함량이 약물 치료를 나타내는 수준이하이기 때문에 위험없이 또는 거의 위험없이 투여될 수 있다.
광선, 온도, 산소, 습도, 용액중 pH 감도와 같은 상이한 인자들이 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 저장 수명 및 저장 조건을 결정할 수 있다.
생체이용성이 또한 약제학적으로 허용되는 제제의 약물 전달 디자인에 고려되는 파라미터이다. 생체이용성은 약물 투여후 무손상 형태의 특정 약물이 전신 순환하여 나타나는 속도 및 양과 관련이 있다. 따라서, 약물에 의해 나타나는 생체이용성은 약물 작용 부위(들)에서 치료적으로 유효한 농도가 도달되는지를 결정하는데 관여한다.
물리화학적 인자 및 약물기계적 제제는 약물의 생체이용성에 영향을 줄 수 있다. 생체이용성을 개선시키는데 해리 상수, 용해 속도, 용해도, 다형체, 입자 크기와 같은 수개의 약물 성질이 그 자체로서 고려되어야 한다.
또한 선정된 약제학적 제제가 제조, 보다 적합하게는 대규모로 제조될 수 있는 있는지를 확립하는 것이 그와 관련이 있다.
다양한 많은 기술적 요구 및 그의 영향 파라미터들을 고려하여 볼 때, 약제학적 제제가 허용가능한가를 예측하는 것은 쉽지 않다. 예기치 않게도, 특정하게 개질된 고체 형태의 일반식 (X)의 화합물이 그 자체로서 약제학적 제제의 응용성에 좋은 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적 제제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 유사다형체에 관한 것이다. 이러한 유사다형체는 약제학적 제제의 안정성 및 생체이용성을 개선하는데 기여한다. 이들은 보다 특히는 포유동물에서 HIV 프로테아제 활성 저해용 약제를 제조하는데 있어 약제학적 용도로 허용될 정도의 충분히 높은 순도로 제조될 수 있다.
제 1 측면으로, 본 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 유사다형체를 제공한다.
제공된 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물의 알콜 솔베이트, 보다 특히, C1-C4알콜 솔베이트; 하이드레이트 솔베이트; 알칸 솔베이트, 보다 특히, C1-C4클로로알칸 솔베이트; 케톤 솔베이트, 보다 특히, C1-C5케톤 솔베이트; 에테르 솔베이트, 보다 특히, C1-C4에테르 솔베이트; 사이클로에테르 솔베이트; 에스테르 솔베이트, 보다 특히, C1-C5에스테르 솔베이트; 및 설폰산 솔베이트, 보다 특히, C1-C4설폰산 솔베이트를 포함한다. 바람직한 유사다형체는 약제학적으로 허용되는 솔베이트, 예컨대 하이드레이트 및 에탄올레이트이다. 특정 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물의 A 형 (에탄올레이트), B 형 (하이드레이트), C 형 (메탄올레이트), D 형 (아세토네이트), E 형 (디클로로메타네이트), F 형 (에틸아세테이트 솔베이트), G 형 (1-메톡시-2-프로판올레이트), H 형 (아니솔레이트), I 형 (테트라하이드로푸라네이트), J 형 (이소프로판올레이트)이다. 다른 특정 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물의 K 형 (메실레이트)이다.
제 2 측면으로, 본 발명은 유사다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물을 유기 용매, 물 또는 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물과 배합하고, 결정화를 유도하기에 적합한 기술을 적용하여 목적하는 유사다형체를 수득함으로써 제조된다.
제 3 측면으로, 본 발명은 포유동물에서 HIV 프로테아제 활성 저해용 약제학적 제제를 제조하는데 본 발명의 유사다형체의 용도에 관한 것이다. 치료 분야에서, 본 발명의 바람직한 구체예는 유효량의 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체를 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 HIV 바이러스성 질환을 치료하기 위한 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체의 용도에 관한 것이다.
하기 도면이 본 발명에 따른 유사다형체의 특성에 대한 추가의 정보를 제공한다.
본 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 유사다형체, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
도 1, 도 2 및 도 3은 A 형 (1:1)의 X-선 회절 분말 패턴이다.
도 4는 원자가 확인된 A 형 (1:1)을 삼차원적으로 나타낸 것이다.
도 5는 A, B, D, E, F, H 형 (1:1) 및 무정형의 라만 스펙트럼을 1800-100 cm-1의 카보닐 스트레칭 영역 및 3300-2000 cm-1영역에서 비교하여 나타낸 것이다.
도 6은 A, B, D, E, F, H 형 (1:1) 및 무정형의 확장 라만 스펙트럼을 600-0 cm-1의 카보닐 스트레칭 영역에서 비교하여 나타낸 것이다.
도 7은 A, B, D, E, F, H 형 (1:1) 및 무정형의 라만 스펙트럼을 1400-800 cm-1의 카보닐 스트레칭 영역에서 비교하여 나타낸 것이다.
도 5, 6 및 7에서, PI는 A 형에 해당하고, P18은 B 형에 해당하고, P19는 무정형에 해당하고, P25는 E 형에 해당하고, P27은 F 형에 해당하고, P50은 D 형에 해당하고, P68은 H 형에 해당하고, P69는 C 형에 해당하고, P72는 I 형에 해당하고, P81은 G 형에 해당한다.
도 8은 A 형 (1:1)의 시차 주사 열량 (DSC) 온도 측정 그래프이다.
도 9는 결정성 생성물로서의 A 형의 분자 구조의 진동 모드를 반영한 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 10은 결정성 생성물로서의 B 형의 분자 구조의 진동 모드를 반영한 IR 스펙트럼이다.
도 11은 4000 내지 400 cm-1범위에서 A, B 형 및 무정형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 3750 내지 2650 cm-1범위에서 A, B 형 및 무정형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 13은 1760 내지 1580 cm-1범위에서 A, B 형 및 무정형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 14는 980 내지 720 cm-1범위에서 A, B 형 및 무정형의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11, 12, 13 및 14에서, 커브 A는 A 형에 해당하고, 커브 B는 B 형에 해당하고, 커브 C는 무정형에 해당한다.
도 15는 A 형 (커브 D), 흡탈착 (ADS/DES)후 A 형 (커브 E) 및 ADS/DES 수화 시험후 A 형 (커브 F)의 DSC 온도 측정 커브이다.
도 16은 A 형 (커브 D), 흡탈착 (ADS/DES)후 A 형 (커브 E) 및 ADS/DES 수화 시험후 A 형 (커브 F)의 열중량분석 (TG) 커브이다.
도 17은 질소 분위기하에 25 ℃에서 A 형의 TG 커브를 시간의 함수로 나타낸 것이다.
도 18은 A 형의 ADS/DES 커브이다.
도 19는 수화 시험의 A 형에 대한 ADS/DES 커브이다.
도 20은 B 형의 ADS/DES 커브이다.
도 21은 K 형의 IR 스펙트럼이다.
도 22는 K 형의 라만 스펙트럼이다.
도 23은 K 형의 DSC 커브이다.
도 24는 K 형의 TG 커브이다.
도 25는 K 형 (배치 1)의 ADS/DES 등온선이다.
도 26은 K 형 (배치 2)의 ADS/DES 등온선이다.
용어 "다형체"는 화학 구조를 상이한 형태로 만들 수 있는 능력이고, 약물을 포함한 많은 유기 화합물에서 일어날 수 있는 것으로 알려져 있다. "다형체" 또는 "다형"은 그 자체로서 용매 분자가 내포되어 수화 또는 용매화가 다양한 무정형, 결정성 형태, 무수 형태로 나타나는 약물뿐 아니라 결정 경도, 형태 및 크기가 다양한 물질을 포함한다. 상이한 다형은 용해도, 용해, 고형 안정성과 같은 물리적 성질 및 타정시 분말 유동 및 압축과 같은 처리 양상이 다르다.
용어 "무정형"은 삼차원의 장거리 질서가 존재하지 않는 형태로 정의된다. 무정형에서, 서로 연관된 분자의 위치는 본질적으로 랜덤하며, 즉 격자 구조상의 분자가 규칙적으로 배열하지 않는다.
용어 "결정성"은 서로 연관된 분자의 위치가 삼차원 격자 구조에 따라 구성된 형태로서 정의된다.
용어 "무정형"은 본질적으로 물을 함유하지 않는 특정 형태를 의미한다.
"수화"는 특정 형태의 물질에 물 분자를 첨가하는 과정을 의미하며, "하이드레이트"는 분자에 물을 첨가하여 형성된 물질이다. "용매화"는 용매 분자를 결정성 형태의 물질에 도입하는 과정을 의미한다. 따라서, 용어 "솔베이트"는 화학양론 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 결정 형태로 정의된다. 물은 용매이기 때문에, 솔베이트는 또한 하이드레이트를 포함한다. 용어 "유사다형체"는 용매 분자가 그의 격자 구조에 함침된 다형 결정성 형태에 적용된다. 용어 유사다형체는 솔베이트를 언급하기 위하여 빈번히 사용되고 있다 (Byrn, Pfeiffer, Stowell, (1999)Solid-state Claenzistiy of Drugs, 2nd Ed., published by SSCI, Inc).
본 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 유사다형체를 제공한다.
일례로, 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물의 알콜 솔베이트, 보다 특히, C1-C4알콜 솔베이트; 하이드레이트 솔베이트; 알칸 솔베이트, 보다 특히, C1-C4클로로알칸 솔베이트; 케톤 솔베이트, 보다 특히, C1-C5케톤 솔베이트; 에테르 솔베이트, 보다 특히, C1-C4에테르 솔베이트; 사이클로에테르 솔베이트; 에스테르 솔베이트, 보다 특히, C1-C5에스테르 솔베이트; 또는 설폰산 솔베이트, 보다 특히, C1-C4설폰산 솔베이트이다. 용어 "C1-C4알콜"은 적어도 하나의 하이드록실 그룹으로 치환되고 알킬옥시 그룹로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 및/또는 측쇄 포화 및 불포화 탄화수소, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1-메톡시-2-프로판올 등을 의미한다. 용어 "C1-C4클로로알칸"은 적어도 하나의 클로로 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 및/또는 측쇄 포화 및 불포화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄을 의미한다. 용어 "C1-C5케톤"은 일반식 R'-C(=O)-R(여기에서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며 메틸 또는 에틸이다)의 용매를 의미하며, 예를 들어 아세톤 등이 있다. 용어 "C1-C4에테르"는 일반식 R'-O-R(여기에서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며 페닐 그룹, 메틸 또는 에틸이다)의 용매를 의미하며, 예를 들어 아니솔 등이 있다. 용어 "사이클로에테르"는 하나 또는 두개의 산소 환 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 모노사이클릭 탄화수소, 예를 들어 테트라하이드로푸란 등을 의미한다. 용어 "C1-C4에스테르"는 일반식 R'-O-C(=O)-R(여기에서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있으며 메틸 또는 에틸이다)의 용매를 의미하며, 예를 들어 에틸아세테이트 등이 있다. 용어 "C1-C4설폰산 용매"는 일반식 R-SO3H(여기에서, R은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소이다)의 용매를 의미하며, 예를 들어 메실레이트, 에탄설포네이트, 부탄설포네이트, 2-메틸-1-프로판설포네이트 등이 있다.
약제학적으로 허용되는 본 발명의 유사다형체, 예를 들어 하이드레이트, 알콜 솔베이트, 예컨대 에탄올레이트가 바람직한 형태이다.
수개의 유사다형체가 본 출원에 예시되며, 일반식 (X)의 화합물의 A 형 (에탄올레이트), B 형 (하이드레이트), C 형 (메탄올레이트), D 형 (아세토네이트), E 형 (디클로로메타네이트), F 형 (에틸아세테이트 솔베이트), G 형 (1-메톡시-2- 프로판올레이트), H 형 (아니솔레이트), I 형 (테트라하이드로푸라네이트), J 형 (이소프로판올레이트) 또는 K 형 (메실레이트)을 포함한다.
솔베이트는 용매화 비가 상이할 수 있다. 결정의 용매 함량은 적용된 조건에 따라 상이한 비로 달라질 수 있다. 일반식 (X)의 화합물의 솔베이트 결정형은 다른 것중에서도 헤미솔베이트, 모노솔베이트, 디솔베이트, 트리솔베이트 결정, 중간체 솔베이트 결정 및 이들의 혼합물을 포함하여 상이한 용매화 상태로 나타나는 일반식 (X)의 화합물 1 분자당 최대 5 분자의 용매를 포함할 수 있다. 편의상, 일반식 (X)의 화합물 대 용매의 비는 (5:1) 내지 (1:5)일 수 있다. 특히, 이 비는 일반식 (X)의 화합물 1 분자당 용매 약 0.2 내지 약 3 분자일 수 있으며, 보다 특히, 이 비는 일반식 (X)의 화합물 1 분자당 용매 약 1 내지 약 2 분자일 수 있고, 바람직하게, 이 비는 일반식 (X)의 화합물 1 분자당 용매 1 분자이다.
솔베이트는 또한 수화 정도가 상이할 수 있다. 일반식 (X)의 화합물의 솔베이트 결졍형은 그 자체로 또한 특정 상황하에서 결정 구조에 물 분자를 부분적으로 또는 완전히 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "A 형"은 본 원에서 일반식 (X)의 화합물, 중간체 솔베이트 결정 및 이들의 혼합물 1 분자당 최대 5 분자의 용매를 포함하며, 임의로 결정 구조에 부분적으로 또는 완전히 추가의 물 분자를 포함하는 일반식 (X)의 화합물의 에탄올레이트 형태를 언급하기 위하여 사용될 것이다. 동일한 의미가 B 형 내지 K 형에 적용된다. 특정 "A 형"을 나타내는 것이 필요한 경우, 용매화 비는 "A 형" 뒤에 표기될 것이며, 예를 들어 일반식 (X)의 화합물 1 분자당 에탄올 1 분자는 A 형 (1:1)으로 표기될 것이다.
X-선 분말 회절은 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체를 포함하여 다형체를 특정화하고 일반식 (X)의 화합물의 다른 결정 및 비결정형으로부터 솔베이트 결정형을 구분하기 위하여 사용되는 기술이다. 예를 들어, X-선 분말 회절 스펙트럼은 Phillips PW 1050/80 분말 회절계, 모델 Bragg-Brentano 상에 모아진다. A 형 (1:1)의 분말, 긱 샘플 약 200 mg을 0.5 mm 유리모세관에 팩킹하여 당업계의 표준방법에 따라 분석하였다. X-선 발생기를 조사원으로 구리 Kα라인을 사용하여 45 Kv 및 32 mA에서 작동하였다. 카이 축을 따라 샘플의 회전은 없었고, 데이터를 4 내지 60o2-세타 단계 사이즈로 수집하였다. A 형 (1:1)은 도 1, 2 및 3에 도시된 바와 같이 하기 피크의 특징적인 2-세타각 위치를 가진다: 7,04 ± 0,5 , 9,24 ±0,5 , 9,96 ± 0,5 , 10,66 ± 0,5, 11,30 ± 0,5 , 12,82 ± 0,5, 13,80 ± 0,5, 14,56 ± 0,5, 16,66 ± 0,5, 17,30 ± 0,5, 18,28 ± 0,5, 19,10 ± 0,5, 20,00 ± 0,5, 20,50 ± 0,5, 21,22 ± 0,5, 22,68 ± 0,5, 23,08 ± 0,5, 23,66 ± 0,5, 25,08 ± 0,5, 25,58 ± 0,5, 26,28 ± 0,5, 27,18 ± 0,5, 28,22 ± 0,5, 30,20 ± 0,5, 31,34 ± 0,5, 32,68 ± 0,5, 33,82 ± 0,5, 39,18 ± 0,5, 41,20 ± 0,5, 42,06 ±0,5 및 48,74 ± 0,5.
다른 세트의 분석 실험에서, X-선 단일 회절을 A형 (1:1)에 응용하고, 하기 표에 기재된 결정 배열을 얻었다.
표 1
결정 데이터
결정 형태 프리즘
결정 치수 0.56×0.38×0.24 mm
결정 색 무색
공간 그룹 P212121사방정계
온도 293K
셀 상수 a = 9.9882(6)Å
b = 16.1697(8)Å
c = 19.0284(9)Å
알파(α) = 90o
베타(β) = 90o
감마(γ) = 90o
부피 31.587(3)Å3
분자/단위 셀 (Z) 4
밀도, (mg/m3) 1.248
μ(선형 흡수 상수) 1.340 mm-1
F(000) 1272
세기 측정
회절계 Siemens P4
조사선 Cu Kα(λ= 1.54184 Å)
온도 주변온도
2θmax 138.14o
보정 ψ-스캔에 의한 식
측정된 반사수 총: 3912
구조 풀이 및 세분
관측수 3467[F2>2σ(F2)]
오차(R) 0.0446
A 형 (1:1)의 삼차원 구조를 도 4에 나타내었다.
표 2는 A 형 (1:1)의 원자 좌표 (×104) 및 등가 등방성 치환 파라미터 (Å2×103)를 나타낸다. 원자는 도 4에 도시된 바와 같이 넘버링된다. x, y 및 z 프랙셔널 좌표는 원래의 단위 셀에 대한 원자 위치를 나타낸다.U(eq)는 직교화 Uij텐서의 트레이스의 1/3로 정의된다.
표 3은 A 형 (1:1)에 대한 비등방성 치환 파라미터 (Å2×103)를 나타낸다. 비등방성 치환 인수 지수는 하기 식을 취한다:
-2π2[h 2 a *2 U 11+ ... + 2h k a * b * U 12]
라만 스펙트럼은 분자 구조, 결정도 및 다형성을 나타내기 위하여 널리 사용되고 있다. 저-주파수 라만 모드는 결정에서 상이한 분자 팩킹을 구별하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 라만 스펙트럼은 광전자증배관 및 광 다채널 검출기가 장착된 Bruker FT-Raman RFS100 스펙트로미터상에 기록된다. 석영 모세관에 위치시킨 샘플을 아르곤 이온 레이저로 여기시킨다. 샘플에서 레이저 출력은 약 100 mW로 조정하고, 스펙트럼은 분리는 약 2 cm-1이었다. A, B, D, E, F 및 H, (1:1) 형 및 무정형은 도 5, 6 및 7에 나타난 라만 스펙트럼을 나타내었다.
또한, A 및 B를 μATR (Micro-Attenuated Total Reflectance) 액세서리 (Harrick Split-Pea with Si crystal)를 사용하여 특정화하였다. Nicolet Magna 560 FTIR 스펙트로포토미터, KBr 빔스플리터상의 Ge 및 KBr 창 검출기가 구비된 DTGS를 사용하여 적외선 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼을 각각 1 cm-1분해 및 32 스캔에서 4000 내지 400 cm-1의 파장으로 측정하고, 베이스라인 보정을 수행하였다. 얻은 A 형에 대한 파수를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
vs = 매우 강, s = 강, m = 중간, w = 약, vw = 매우 약, br = 브로드
도 9의 IR 스펙트럼은 결정성 생성물로서의 분자 구조의 진동 모드를 나타낸다.
얻은 B 형의 파수를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
(1)vs = 매우 강, s = 강, m = 중간, w = 약, vw = 매우 약, br = 브로드
도 10의 IR 스펙트럼은 결정성 생성물로서의 B 형의 분자 구조의 진동 모드를 나타낸다.
동일한 IR 분석법에 따라, B 형 및 무정형을 또한 특정화하고, 도 11 내지 14에 나타낸 바와 같이, A 형과 비교하였다. 상이한 물리적 형태의 IR 스펙트럼은 상이한 스펙트럼 차를 나타내었으며, 가장 관련된 것을 표 6에 나타내었다.
표 6
(1)vs = 매우 강, s = 강, m = 중간, w = 약, vw = 매우 약, br = 브로드
각 형태에 대한 특정 흡수 밴드에 초점을 맞추어 스펙트럼을 해석하여 물리적 형태 A, B, 및 무정형 A를 확인하였다. 형태간 독특하고 특정한 스펙트럼 차이를 하기 세가지 스펙트럼 범위로 관찰하였다: 3750 내지 2650 cm-1(범위 1), 1760 내지 1580 cm-1(범위 2) 및 980 내지 720 cm-1(범위 3).
범위 1 (3750 내지 2650 cm -1 )
도 11: A 형은 3454 및 3429 cm-1에서 최대 흡수를 나타내는 이중 밴드를 나타내었다. B 형은 3615 cm-1에서 단일 흡수 밴드를 나타내었으며, 무정형은 3362 cm-1에서 단일 흡수 밴드를 나타내었다.
범위 2 (1760 내지 1580 cm -1 )
도 12: A 형은 1646 cm-1에서 단일 흡수 밴드를 나타내고, B 형은 1630 cm-1에서 단일 흡수 밴드를 나타내었으며, 무정형은 1628 cm-1에서 단일 흡수 밴드를 나타내어 B 형 밴드에 비해 확실히 높은 강도를 나타낸다. 또한, 무정형은 약 1704 cm-1에서의 A 및 B 형에 비해 1704 cm-1에서 덜 강한 브로드한 밴드를 나타내었다.
범위 3 (980 내지 720 cm -1 )
도 13: A 형은 911, 890, 876, 862 및 841 cm-1에서 다섯개의 상이한 흡수 밴드 세트를 나타내었다. B 형은 유사한 세트를 나타내었으나, 876 cm-1밴드가 없다. 무정형은 약 750 cm-1에서 단일의 브로드한 밴드를 나타내었고, A 및 B 형 모두는 약 768 및 743 cm-1에서 두개의 최대치를 나타내었다.
서머마이크로스코피(thermomicroscopy)가 고체 상태의 키네틱스를 연구하는데 또 다른 유용한 기술이다. 핵생성 속도 분석을 포함한 용액 또는 용융물로부터핵생성 과정의 키네틱스는 정량화될 수 있다. 가장 간단하고 가장 널리 사용되는 방법은 융점 측정이다. 예를 들어 히팅 스테이지(heating stage)를 구비한 Mettler model FP 82 컨트롤러가 Leitz 현미경상에 사용되었다. 수개의 A 형 입자를 슬라이드 글래스상에 놓고, 분당 10 ℃로 가열하면서 관찰하였다. A (1:1) 형에 대한 융점 범위는 90 내지 110 ℃인 것으로 확인되었다.
다른 특정화 수단으로, A 형 (1:1)의 용해도가 또한 연구되어야 할 대상이다. 약 23 ℃에서 상이한 용매에서의 용해도를 다음과 측정하였다:
표 7
A 형 (1:1)의 근사 용해도(mg/ml)
용매 A 형의근사 용해도(mg/ml)
아세톤디클로로메탄1-메톡시-2-프로판올에틸메틸케톤에틸아세테이트무수 에탄올헵탄물이소프로필에테르메타시아네이트메탄올2-프로판올테트라하이드로푸란톨루엔 106-211105-209160-213102-20471-107<3.4<3.4<3.5<3.4>200<3.4<3.4102-203<3.5
pH 함수로 추가의 용해도를 조사하였다. A 형 (1:1)의 수용해도를 pH가 상이한 용매에서 측정하였다. 과량의 용질을 20 ℃에서 용매로 적어도 24 시간동안 평형화시켰다. 용해되지 않은 화합물을 제거한 후, 용액중 농도를 UV 스펙트로메트리를 사용하여 측정하였다.
표 8
pH의 함수로서 A 형 (1:1)의 용해도
A 형 (1:1)의 용해도를 HPβCD (하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)의 함수로 측정하였다. 과량의 생성물을 20 ℃에서 용매로 이틀간 평형화시켰다. 용해되지 않은 화합물을 제거한 후, 용액중 농도를 UV 스펙트로메트리를 사용하여 측정하였다.
표 9
HPβCD 함수로서 A 형 (1:1)의 용해도
제 2 측면으로, 본 발명은 유사다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물을 유기 용매, 물 또는 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물과 배합하고, 결정화를 유도하기에 적합한 기술을 적용한 후, 목적하는 유사다형체를 분리함으로써 제조된다.
결정화를 유도하는 기술이란, 다른 것중에서도, 일반식 (X)의 화합물을 용매 매질에 용해 또는 분산시키고, 일반식 (X)의 화합물의 용액 또는 분산물 및 용매(들)를 목적 농도로 만든 다음, 용액 또는 분산물을 목적 온도로 만들고, 임의의 적절한 압력을 가하고, 원치않는 물질 또는 불순물을 제거 및/또는 분리하며, 형성된 결정을 건조시켜 고체 상태를 목적으로 하는 경우 고체 상태의 유사다형체를 수득하는 것을 포함하는, 결정을 생성하는 방법으로 이해되어야 한다.
일반식 (X)의 화합물의 용액 또는 분산물 및 용매(들)를 목적 농도로 만드는 것이 반드시 일반식 (X)의 화합물의 농도를 증가시키는 것을 의미하는 것은 아니다. 특정의 경우, 농도의 감소 또는 비변화가 바람직할 수 있다. 상기 용액 또는 분산물을 목적 온도로 만든다는 것은 가열, 냉각 또는 주변 온도로 방치하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
목적 농도를 이루기 위하여 사용되는 기술은 당업계에 일반적인 방법, 예를 들어 대기압 증류, 진공 증류, 분별 증류, 공비 증류, 필름 증발, 당업계에 알려진 다른 기술에 의한 증발 및 이들의 조합이다. 목적 농도를 이루기 위한 임의적 방법은 또한 충분한 부피의 비용매를 용액에 포화점에 도달할 때까지 가하여 일반식 (X)의 화합물 및 용매의 용액을 포화시키는 것을 포함할 수 있다. 용액을 포화시키기 위한 다른 적합한 기술은 예를 들어 추가의 일반식 (X)의 화합물을 용액에 도입하고/하거나 용액으로부터 용매의 일부를 증발시키는 것을 포함한다. 여기에 언급된 포화 용액은 포화점에서의 용액 또는 포화점을 지난, 즉 과포화된 용액을 포괄한다.
바람직하지 않은 물질 또는 불순물의 제거 및/또는 분리는 정제, 여과, 세척, 침전 또는 유사 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 분리는 공지된 고체-액체 분리 기술에 의해 행해질 수 있다. 당업자들에 공지된 여과 과정이 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있이다. 여과는, 다른 방법중에서도 원심분리에 의해 또는 부흐너 스타일 필터(Buchner style filter), 로젠문트 필터(Rosenmund filter) 또는 플레이트 또는 프레임 프레스(frame press)를 이용하여 수행될 수 있다. 바람직하게, 생성된 유사다형체의 순도를 증가시키기 위하여 인-라인(in-line) 여과 또는 안전 여과가 상술된 과정에 삽입되는 것이 유리할 수 있다. 또한, 실리카겔, ArbocelR, 디칼라이트 디아토마이트(dicalite diatomite) 등의 여과제가 또한 관심의 대상이 되는 결정으로부터 불순물을 분리하기 위하여 사용될 수 있다.
수득한 결정은 또한 건조될 수 있으며, 이러한 건조 공정은 복수개의 결정화 과정이 적용되는 경우, 상이한 결정화 과정에 사용될 수 있다. 건조 과정은 가열, 진공 적용, 공기 또는 가스 순환, 건조제 첨가, 동결건조, 분무-건조, 증발 등 또는 이들의 조합과 같은 당업자들에 공지된 모든 기술을 포함한다.
일반식 (X)의 화합물의 유사다형체를 결정화하는 방법은 여러 기술의 다중조합 및 이들의 변형을 포함한다. 그 자체로 예시적인 것으로, 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체의 결정화는 일반식 (X)의 화합물을 적절한 온도에서 용매에 용해 또는 분산시키고 일부 용매를 증발시켜 용액 또는 분산물중의 일반식 (X)의 화합물의 농도를 증가시킨 후, 혼합물을 냉각하고, 임의로 일반식 (X)의 화합물의 솔베이트 결정을 세척 및/또는 여과하고 건조시켜 수행될 수 있다. 임의로, 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체는 일반식 (X)의 화합물을 용매에 용해 또는 분산시키고, 이 용액 또는 분산물을 냉각한 후, 이어서 수득된 유사다형체를 여과후 건조시켜 제조될 수 있다. 일반식 (X)의 화합물의 솔베이트를 제조하는 다른 예는 일반식 (X)의 화합물을 용매 매질에 포화시키고, 수득한 결정을 임의로 여과후, 세척한 다음 건조시키는 것일 수 있다.
결정 형성은 또한 복수개의 결정화 과정을 포함할 수 있다. 특정의 경우, 예를 들어 생성된 솔베이트의 질을 향상시키는 것과 같은 상이한 이유로 1, 2 또는 그 이상의 추가의 결정화 단계를 수행하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 유사다형체는 또한 일반식 (X)의 화합물의 최초 출발 베이스 물질에 용매를 첨가하고, 용액을 고정된 온도에서 물질이 완전히 용해될 때까지 교반한 후, 용액을 진공 증류에 의해 농축시키고, 냉각하여 제조될 수 있다. 제 1 결정화후, 형성된 결정을 용매로 새로이 세척한 후, 일반식 (X)의 화합물을 용매에 용해시켜 목적하는 유사다형체를 수득할 수 있다. 반응 혼합물의 재결정화후, 환류로부터 냉각 단계가 이어진다. 형성된 유사다형체는 임의로 여과후 건조될 것이다.
일반식 (X)의 화합물을 유기 용매, 물 또는 물과 수혼화성 유기 용매에 용해또는 분산시키는 것이란, 상이한 정도의 분산물, 예를 들어 현탁액, 유제, 슬러리 또는 혼합물, 바람직하게는 균질한 단일상 용액을 얻을 수 있다는 것이다.
임의로, 용매 매질은 첨가제, 예를 들어 하나 이상의 분산제, 계면활성제 또는 문헌에 이미 기재되어 결정성 현탁액을 제조하는데 통상 사용되는 형태의 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 첨가제는 유리하게는 레니언시(leniency)를 증가시키거나 표면적을 감소시켜 결정 형태를 변형시키는데 사용될 수 있다.
용매 매질을 함유하는 용액을 임의로, 예를 들어 고전단 믹서 또는 호모지나이저 또는 이들의 조합을 이용하여 특정 시간동안 교반하거나, 격렬히 진탕하여 유기 화합물의 목적하는 소적 크기를 제공할 수 있다.
본 발명에 유용한 유기 용매의 예에는 C1-C4알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1-메톡시-2-프로판올 등; C1-C4클로로알칸, 예를 들어 디클로로메탄; C1-C4케톤, 예를 들어 아세톤; C1-C4에테르, 예를 들어 아니솔; 사이클로에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란; C1-C4에스테르, 예를 들어 에틸아세테이트; C1-C4설포네이트, 예를 들어 메실레이트, 에탄설포네이트, 부탄설포네이트, 2-메틸-1-프로판설포네이트; 등이 포함된다.
물과 수혼화성 유기용매의 혼합물의 예로는 물과 상술된 것중에서 물과 혼화가능한 모든 유기 용매의 혼합물, 예를 들어 5/50 비의 에탄올/물을 포함한다.
바람직한 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 그러나, 약제학적으로허용되지 않는 용매도 또한 약제학적으로 허용되는 유사다형체를 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직한 방법으로, 용매는 약제학적으로 허용되는 유사다형체를 제공하기 때문에 약제학적으로 허용되는 용매이다. 보다 바람직한 방법으로, 용매는 에탄올이다.
특정 구체예로, 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체는 반드시 약제학적으로 허용가능할 필요는 없는 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체로부터 출발하여 제조될 수 있다. 예를 들어, A 형은 J 형으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 유사다형체는 또한 무정형으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물에서, 물의 양은 약 5 내지 약 95 부피%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 부피%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60 부피%로 달라질 수 있다.
선정된 유기 용매의 질(무수, 변성 또는 기타)이 또한 유사다형체의 품질에 영향을 미칠 수 있음을 이해하여야 한다.
결정 과정의 재현성, 입자 크기 분포 및 생성물의 형태를 향상시키기 위하여 침전 온도 및 시딩 조절이 추가로 이용될 수 있다. 결정화는 일반식 (X)의 화합물의 결정으로 시딩없이, 또는 바람직하게는 일반식 (X)의 화합물의 존재하에서 용액에 시딩을 도입하여 그 자체로 수행될 수 있다. 시딩은 또한 다양한 온도에서 수회 수행될 수 있다. 시드 물질의 양은 용액의 양에 좌우되며, 당업자들은 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
각 결정화 단계에서의 결정화 시간은 적용 조건, 사용된 기술 및/또는 사용되는 용매에 따라 달라질 것이다.
결정 전환후, 입자를 목적하는 크기로 균질하게 하기 위하여 대형 입자의 파쇄 또는 입자의 응집이 또한 수행될 수 있다. 따라서, 일반식 (X)의 화합물의 솔베이트 결정형은 전환후 임의로 밀링된다. 밀링(milling) 또는 그라인딩(grinding)은 분말을 특정 크기로 감소시키기 위하여 당업계에 널리 공지된 방법 및 장치를 이용하여 대형 입자를 물리적으로 파쇄하거나 입자를 응집하는 것을 의미한다. 생성된 입자 크기는 수밀리미터에서 수나노미터 범위로, 즉 나노결정, 마이크로결정을 제공할 수 있다.
일반식 (X)의 화합물의 유사다형체 수율은 10% 이상이며, 보다 바람직한 수율은 40 내지 100%일 수 있다. 유용하게, 수율 범위는 70 내지 100%이다.
적합하게, 본 발명의 유사다형체는 90%를 초과하는 순도를 가질 수 있다. 보다 적합하게, 본 발명의 유사다형체는 95%를 초과하는 순도를 가진다. 보다 더 적합하게, 본 발명의 유사다형체는 99%를 초과하는 순도를 가진다.
제 3 측면으로, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
일례로, 본 발명은 레트로바이러스에 의해 야기되는 질병, 예를 들어 HIV 감염, 예를 들자면 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 및 AIDS-관련 증후군 (ARC) 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체, 바람직하게는 A 형의 용도에 관한 것이다.
다른 구체예로, 본 발명은 유효한 항레트로바이러스 양의 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체, 바람직하게는 A 형을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 인간과 같은 포유동물에서 레트로바이러스성 감염, 예를 들어 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 HIV 바이러스성 감염의 치료가 HIV 함유량의 감소를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 HIV 바이러스성 감염의 치료가 CD4+ 세포수를 증가시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 HIV 바이러스성 감염의 치료가 포유동물에서 HIV 프로테아제 활성을 저해하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 원에 활성 약제 성분으로도 또한 언급된 일반식 (X)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유사다형체, 바람직하게 A 형은 치료할 증상에 적절한 경로, 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 바람직한 경로는 예를 들어 수용체의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
상기 언급된 각 유용성 및 지침에 대해, 필요한 활성 성분의 양은 치료할 증상의 경중도 및 수용체의 아이덴터티를 포함한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사의 처방에 따를 것이다. 목적하는 용량을 하루에 적절한 간격으로 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 서브용량으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
경구 투여형의 경우, 본 발명의 유사다형체를 적절한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법에 의해 적절한 투여형, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐제, 수성, 알콜성, 또는 오일성 액제로 제형화한다. 적절한 불활성 담체의 예는, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제조는 건성 및 습윤성 과립화제 둘 다의 형태로 수행될 수 있다. 적절한 오일성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물유, 예로서, 해바라기 오일 또는 대구간유이다. 수성 또는 알콜성 액제를 위해 적절한 용매는 물, 에탄올, 당액 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여형을 위한 추가의 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체를, 필요한 경우, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 액제, 현탁제 또는 유제로 한다. 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체는 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들면, 주사제 또는 주입제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 생리 식염수 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예를 들어 글루코오스 또는 만닛톨 용액 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분사제 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 제형은, 예를 들면 에탄올 또는 물, 이들 용매의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매중의 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체의 액제, 현탁제 또는 유제이다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 이들 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 유사다형체는 또한 일반식 (X)의 화합물의 유사다형체를 마이크로미터-, 마노미터- 또는 피코미터-크기 입자로 포함하는 제제로 제공될 수 있으며, 이 제제는 다른 약제학적 제제를 함유할 수 있고, 임의로 고체형으로 전환될 수 있다.
본 발명의 유사다형체를 표면 변형제가 1000 nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면상에 흡착된 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 결합되지만 항레트로바이러스제와 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함할 것으로 판단된다.
일반식 (X)의 화합물의 유사다형체를 기계적, 환경적, 생물학적 또는 화학적 위험 또는 분해로부터 보호하는 포장재에 보관하는 것이 또한 편리할 수 있다. 약물 컨디셔닝은 수분 불투과성 포장재, 예를 들어 밀봉 베이퍼 락 백(sealed vapour lock bag)을 사용하여 이룰 수 있다. 예를 들어 알루미늄 블리스터를 사용하여 정제, 캅셀제 등의 약물 컨디셔닝을 이룰수 있다.
본 발명의 제제는 상기 특별히 언급된 성분 이외에, 해당 제제의 타입에 대한 당업계에 통상적인 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제 또는 맛차폐제를 포함할 수 있다.
이하, 실시예는 설명만을 목적으로 하며, 본 발명의 영역을 어떤 식으로도제한하지 않는다.
실시예 1
하기 단계를 이용하여 A 형 (1:1)을 공업적 스케일로 합성하였다.
먼저, 이소프로판올 및 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 사용하여 용액을 제조하였다. 용액을 70 ℃ 및 200-500 mbar 압력에서 진공 증류시켜 농축하고, 약 10 시간동안 T >35 ℃ 에서 15 내지 20 ℃의 T로 냉각하였다. 형성된 결정을 13 ℓ의 이소프로판올로 새로이 세척하고 여과하였다. 이어서, 에탄올/물(90 ℓ/90 ℓ)을 사용하여 재결정화하였다. 그후, 새로운 용해 단계를 수행하나, 이때에는 60 ℓ의 에탄올이 사용되었다. 에탄올로부터 반응 혼합물을 재결정화한 후, 환류로부터 약 -15 ℃로 냉각하는 단계가 10 시간동안 이어졌다. 형성된 에탄올레이를 여과하고, 약 50 ℃ 및 약 7 mbar에서 방치시켜 건조시켰다. 이 공정의 수율은 적어도 75% 이었다.
실시예 2
다른 실시예로, D 형과 B 형의 혼합물을 제조하였다. 결정화 과정동안 아세톤을 용매로 사용하여 D 형을 형성하였다. 그후, 결정화 과정은 초기 출발 화합물 (10 g)을 70 ml의 아세톤중에서 교반하는 단계를 포함한다. 이어서, 용액을 화합물이 완전히 용해될 때까지 환류시켰다. 40 ml의 물을 가한 후, 용액을 실온으로될때까지 천천히 냉각한 다음, 밤새 교반하였다. 형성된 결정을 여과하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 결정화로 7.6 g의 생성물을 수득하였고, 이 과정의 수율은 약 75% 이다.
실시예 3
다른 실시예로, J 형 결정을 제조하였다. 결정화 과정동안 이소프로판올을 용매로 사용하여 J 형을 형성하였다. 그후, 결정화 과정은 초기 출발 물질을 가온 용매에 용해시키는 단계를 포함한다. 이어서, 용액을 실온으로 될때까지 천천히 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 50 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 결정은 약 50 몰%의 이소프로판올을 함유하였다.
실시예 4
본 실시예에서는 열중량분석 (TG) 실험에서 상이한 유사다형체에 대한 질량 손실이 산출되었다. 열중량분석은 가열, 냉각 또는 일정 온도에 방치시에 샘플의 질량 변화를 측정하는 기술이다. 약 2 내지 5 mg의 샘플을 팬에 놓고, TG 로(furnace), 모델 Bruker FTIR Spectrometer vector 22에 연결된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209에 삽입하였다. 샘플을 질소 분위기하에서 10 ℃/분의 속도로 최종 온도가 250 ℃를 넘지 않도록 하여 가열하였다. 잔류 용매의 검출 하한은 좁은 온도 범위 (수 ℃)에 걸쳐 상이한 단계식 용매 손실에 대해 0.1% 정도이었다.
하기 TG 데이터를 얻었다.
A 형: 25 내지 138 ℃ (에탄올 + 극소량의 물)의 온도 범위에서 4.2%의 중량 손실 및 25 내지 200 ℃ 온도 범위에서 6.9% (에탄올 + C02)의 중량 손실이 있었다. 에탄올 손실률은 120 ℃에서 최대이었다. CO2손실은 화학적 분해에 기인하며, 약 190 ℃에서 관측되었다.
B 형: 25 내지 78 ℃의 온도 범위에서 3.4% (물)의 중량 손실 및 25 내지 100 ℃ 온도 범위에서 5.1% (에탄올 + 물, T >78 ℃)의 중량 손실이 있었다. 110 내지 200 ℃에서 추가의 1.1% 중량 손실 (에탄올)이 있었다.
C 형: 25 내지 83 ℃의 온도 범위에서 2.1% (물 + 메탄올)의 중량 손실 및 25 내지 105 ℃ 온도 범위에서 4.2% (메탄올, T >83 ℃, 상이한 단계)의 중량 손실이 있었다. 105 내지 200 ℃에서 추가의 2.1% 중량 손실 (메탄올)이 있었다. 가스상에서 에탄올은 관찰되지 않았다.
D 형: 25 내지 50 ℃의 온도 범위에서 0.1%, 25 내지 108 ℃의 온도 범위에서 4.2% (아세톤 + 메탄올, T >50 ℃), 25 내지 157 ℃ 온도 범위에서 8.2% (아세톤 + 에탄올, T >108 ℃) 및 25 내지 240 ℃ 온도 범위에서 10.5% (아세톤 + 에탄올, T >157 ℃)의 중량 손실이 있었다.
E 형: 25 내지 75 ℃의 온도 범위에서 0.2% (물), 25 내지 108 ℃의 온도 범위에서 1.8% (디클로로메탄 + 에탄올, T >75 ℃), 25 내지 157 ℃ 온도 범위에서 6.8% (디클로로메탄 + 에탄올, T >108 ℃) 및 25 내지 240 ℃ 온도 범위에서 8.8% (디클로로메탄 + 에탄올, T >157 ℃)의 중량 손실이 있었다.
F 형: 25 내지 50 ℃의 온도 범위에서 0.1% (아마도 물), 25 내지 108 ℃의 온도 범위에서 1.7% (에틸아세테이트 + 에탄올, T >50 ℃), 25 내지 157 ℃ 온도 범위에서 6.6% (에틸아세테이트 + 에탄올, T >108 ℃) 및 25 내지 240 ℃ 온도 범위에서 9% (에틸아세테이트 + 에탄올, T >157 ℃)의 중량 손실이 있었다.
G 형: 25 내지 50 ℃의 온도 범위에서 0.0%, 25 내지 108 ℃의 온도 범위에서 3.7% (1-메톡시-2-프로판올 + 에탄올, T >75 ℃, 상이한 단계), 25 내지 157 ℃ 온도 범위에서 8% (1-메톡시-2-프로판올 + 에탄올, T >108 ℃) 및 25 내지 240 ℃ 온도 범위에서 12.5% (1-메톡시-2-프로판올 + 에탄올, T >157 ℃)의 중량 손실이 있었다.
H 형: 25 내지 100 ℃의 온도 범위에서 0.8% (아니솔 + 극소량의 에탄올) 및 25 내지 200 ℃의 온도 범위에서 8.8% (아니솔 + 에탄올, T >100 ℃)의 중량 손실이 있었다.
I 형: 25 내지 89 ℃의 온도 범위에서 0.3% (물) 및 25 내지 200 ℃의 온도 범위에서 11.0% (테트라하이드로푸란, T >89 ℃)의 중량 손실이 있었다. 가스상에서 에탄올은 관찰되지 않았다.
표 10은 열중량분석 (TG) 실험에서 상이한 형태에 대한 근사 예상 질량 손실을 나타낸다.
질량 손실 (%) (M + x.LM = 100%)
열중량분석법의 다른 세트로, A 형, 흡탈착후 A 형 및 흡탈착 수화 시험후 A 형을 모두 알루미늄 샘플팬으로 옮겼다. TG 커브를 하기 조건에서 TA Instrument Hi-Res TGA 2950 열중량분석계상에 기록하였다:
·초기 온도: 실온
·가열 속도: 20 ℃/분
·분해 인자: 4
·최종 조건: 300 ℃ 또는 < 80[(w/w)%]
샘플의 TG 커브를 도 16에 나타내었다.
표 11은 시험 형의 질량 손실을 나타낸다:
표 11
80 ℃ 이하의 온도에서 중량 손실은 주로 샘플에 존재하는 용매(물)의 증발에 의한 것이다. 80 ℃를 초과하는 온도에서 중량 손실은 주로 샘플에 존재하는 용매(에탄올레이트)의 증발에 의한 것이다.
질소 분위기하에 25 ℃에서 A 형의 TG 커브를 도 17에 시간의 함수로 나타내었다. 25 ℃에서 10 시간후 중량 손실은 약 0.6% 이었다. 이것은 용매의 증발에 의한다.
실시예 5
다른 실시예로, 시차 주사 열량계 (DSC) 측정이 또한 수행되었다. 이 목적을 위해, Perkin Elmer DSC 204 열 분석 시스템이 사용되었다. 2 내지 5 mg의 A 형 샘플을 정확히 달아 DSC 팬에 넣었다.
실험을 오픈팬에서 수행하였다. 샘플을 약 30 ℃까지 평형화시킨 후, 분당 10 ℃의 속도로 최종 온도를 200 ℃ 이하로 하여 가열하였다. 당업계의 표준 방법에 따라 DSC 데이터를 얻었다. A 형을 시차 주사 열량계 (DSC)로 특정화하였는데, 80 내지 119 ℃ 범위에서 샤프한 흡열이 있었으며, 델타 H=-98.33 J/g 개시로 약105.6 ℃에서 피크를 나타내었다. 따라서, 일반식 (X)의 화합물의 에탄올 솔베이트 결졍형 A (1:1)는 도 8에 보여지는 온도기록 패턴을 나타내었다.
다른 세트의 DSC 측정으로, A 형, 흡탈착후 A 형 및 흡탈착 수화 시험후 A 형이 조사되었다. 약 3 mg의 샘플을 30 ㎕의 천공 알루미늄 Perkin Elmer 샘플팬으로 옮겼다. 샘플팬을 적당한 마개로 덮고, DSC 커브를 하기 조건에서 Perkin Elmer Pyris DSC 상에 기록하였다:
·초기 온도: 25 ℃
·가열 속도: 10 ℃/분
·최종 온도: 150 ℃
·질소 기류: 30 ml/분
A 형은 생성물의 용융 및 에탄올레이트의 증발에 의해 야기되는 95.8 J/g의 융합열 및 약 104.6 ℃에서 흡열 신호를 나타내었다. ADS/DES후 A 형은 에탄올레이트 A 형과 하이드레이트 B 형의 혼합물에 기인한 브로드한 흡열 신호를 나타내었다. ADS/DES 수화후 A 형은 생성물의 용융 및 물의 증발에 의해 야기되는 126 J/g의 융합열 및 약 73.5 ℃에서 흡열 신호를 나타내었다. 온도 기록 커브를 도 15에 나타내었다.
실시예 6
다른 실시예로, 세개의 상이한 조건에서의 A 형의 안정성을 조사하였다. 이들은 25 ℃ 및 60% RH, 40 ℃ 및 75% RH, 및 50 ℃의 조건을 포함한다. 이들 조사는 25 ℃ 및 60% RH에서 장기간 안정성을 나타내고, 에탄올과 물의 양은 안정한 것으로 나타났다.
표 12는 A 형에 대한 안정성 시험을 나타낸다. 샘플 용기로서 갈색병을 사용하여 25 ℃/60% RH (상대 습도)에서 장기간 안정성을 얻었다.
시험 방출 데이터 0 개월 1 개월 3 개월
잔류 용매:에탄올%(w/w) 7.6 7.6 7.6 7.1
물%(w/w) 0.10 0.27 0.26 0.55
실시예 7
흡탈착 시험
약 23 mg의 A 형을 VTI 증기 흡수 분석기 모델 SGA100으로 옮기고, 대기 습도에 대한 중량 변화를 하기 조건에서 기록하였다:
·건조 온도: 40 ℃
·평형: 5 분 또는 60 분내에 ≤0.05%
·데이터 간격: 0.05% 또는 2 분
·온도: 25 ℃
·1차 사이클: RH (%) 흡착: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95
RH (%) 탈착: 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
2차 사이클: RH (%) 흡착: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,95
RH (%) 탈착: 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
건조 단계에서 약 0.6% 중량 손실이 기록되었다. 수득된 건조 생성물은 흡습성이 아니며, 높은 상대습도에서 최대 0.7%의 물을 흡착하였다. 탈착 사이클동안, 약 1.4%의 중량 손실이 기록되었으며, 이는 생성물이 에탄올레이트를 손실하였음을 의미한다. ADS/DES후 수득한 생성물은 에탄올레이트 형태와 수화 형태의 혼합물이었다.
ADS/DES 커브를 도 18에 나타내었다.
흡탈착 탈수 시험
약 23 mg의 A 형을 VTI 증기 흡수 분석기 모델 SGA100으로 옮기고, 대기 습도에 대한 중량 변화를 하기 조건에서 기록하였다:
·평형: 5 분 또는 90 분내에 ≤0.0005%
·데이터 간격: 0.05% 또는 2 분
·온도: 25 ℃
·사이클: RH (%) 흡착/탈착: 5.95
11회의 사이클 반복
시험 말기에 5.2% 중량 손실이 기록되었다. 이는 TG 결과 (최대 80 ℃에서 TG 5.4%)에 필적할만 것이다. 에탄올레이트 형을 수화된 형태로 전환시켰다.ADS/DES 수화 시험 커브를 도 19에 나타내었다.
실시예 8
내벽이 단일 LD-PE (스트링 실링)로 제조되고 외벽이 열 밀봉된 PETP/Alu/PE (Moplast)로 제조된 샘플 용기에 화합물을 저장한 후 A 형의 안정성을 조사하였다. 25 ℃/60% RH에서의 장기간 안정성 시험 및 40 ℃/75% RH에서의 안정성 촉진 시험을 6 개월간 수행하고, 샘플을 하기 표에 나타낸 바와 같이 상이한 시점에서 분석하였다.
표 13
25 ℃/60% RH에서의 장기간 안정성
C: 결정
표 14
40 ℃/75% RH에서의 안정성 촉진
A 형은 표 13 및 14에 언급된 조건에서 화학적 및 결정학적 안정성을 나타내었다.
실시예 9
내벽이 단일 LD-PE (스트링 실링)로 제조되고 외벽이 열 밀봉된 베이퍼 락 백 (LPS)으로 제조된 샘플 용기에 화합물을 저장한 후 A 형의 안정성을 조사하였다. 25 ℃/60% RH에서의 장기간 안정성 시험 및 40 ℃/75% RH에서의 안정성 촉진 시험을 6 개월간 수행하고, 샘플을 하기 표에 나타낸 바와 같이 상이한 시점에서 분석하였다.
표 15
25 ℃/60% RH에서의 장기간 안정성
표 16
40 ℃/75% RH에서의 안정성 촉진
A 형은 표 15 및 16에 언급된 조건에서 화학적 및 결정학적 안정성을 나타내었다.
실시예 10
화학적 안정성 시험을 위해, A 형을 1, 4 및 8 주간 상이한 조건하에 저장하였다. 이들 조건은 40 ℃/75% RH, 50 ℃, RT/<5% RH, RT/56% RH, RT/75% RH 및 0.3da ICH 광이다. 저장후 화합물을 HPLC 및 육안 관찰로 분석하였다. 이 시험에 사용된 HPLC 방법은 HPLC 방법 909이었다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 17
조건 HPLC불순물의 합계 외관
1 주 4 주 8 주 1 주 4 주 8 주
참조용0.3da ICH 광40 ℃/75% RH50 ℃RT/<5% RHRT/56% RHRT/75% RH 1.071.011.031.05--- --0.981.081.021.021.00 --0.991.061.040.991.01 약한 황색약한 황색약한 황색약한 황색--- --약한 황색약한 황색약한 황색약한 황색약한 황색 --약한 황색약한 황색약한 황색약한 황색약한 황색
A 형은 저장후 모든 조사 조건하에서 화학적으로 안정한 것으로 판단된다.
실시예 11
B 형의 상이한 분획들을 열중량분석계 (TG), 시차 주사 열량계 (DSC) 및 적외선 스펙트로스코피 (IR)로 특정화하였다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 18
분획 TG%중량 변화 IR DSC
<100 ℃ Max(℃) Extra(℃)
B 형 1 분획ADS/DES후 5.654.30 하이드레이트, Ref±하이드레이트, Ref + 무정형 69.1- --
B 형 2 분획40 ℃/75% RH 5일후B 형 3 분획 5.913.563.13 ~하이드레이트, Ref~하이드레이트, Ref±하이드레이트, Ref + 무정형 75.674.177.0 --67.8
40 ℃/75% RH 5일후 2.33 ±하이드레이트, Ref + 무정형 77.4 62.8
~하이드레이트, Ref: 참조용과 동일
실시예 12
상이한 조건의 상대 습도 및 25 ℃에서 수 흡탈착을 38 mg의 B 형으로 조사하였다. 중량 변화를 상대 습도에 대한 함수로 기록하였다. 결과를 도 20에 나타내었다. 건조 단계후, B 형에 대해 약 5.6%의 중량 손실이 있었다. 수득된 건조 생성물은 흡습성이었으며, 높은 상대 습도에서 물을 최대 6.8% 흡착하였다. 탈착 사이클후, 샘플에 약 1.2%의 물이 잔류하였다. ADS/DES후 수득한 생성물은 하이드레이트와 무정형 생성물의 혼합물이었다.
실시예 13
B 형의 수용해도를 pH가 상이한 용매에서 측정하였다. 과량의 용질을 20 ℃에서 적어도 24 시간동안 용매로 평형화시켰다. 용해되지 않은 화합물을 제거한 후, UV 스펙트로메트리를 사용하여 용액중의 농도를 측정하였다.
표 19
실시예 14
화합물을 실온 (RT)에서 <5%, 56% 및 75% 상대 습도 (RH), 50 ℃ 및 40 ℃/75% RH에 2 주간 저장한 후, B 형의 결정 구조에 대한 안정성을 조사하였다. 샘플을 열중량분석계 (TG), 시차 주사 열량계 (DSC), 적외선 스펙트로스코피 (IR) 및 X-선 회절 (XRD)로 분석하였다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 20
조건 TG IR XRD DSC 외관
<100 ℃ <225 ℃ Max(℃)
0 일ADS/DES후RT/<5% RHRT/56% RHRT/75% RH50 ℃40 ℃/75% RH 5.654.300.325.716.200.235.77 0.160.180.070.250.100.060.07 Ref≠Ref≠Ref~Ref~Ref≠Ref~Ref Ref-≠Ref~Ref~Ref≠Ref≠Ref 69.1-71.271.071.576.470.4 약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색
~Ref: 참조용과 동일
±Ref: 참조용과 유사
≠Ref: 참조용과 상이
실시예 15
화학적 안정성 시험 프로그램에서, B 형을 1, 4 및 9 주간 상이한 조건하에 저장하였다. 이들 조건은 40 ℃/75% RH, 50 ℃, RT/<5% RH, RT/56% RH, RT/75% RH 및 0.3da ICH 광이다. 저장후 화합물을 HPLC 및 육안 관찰로 분석하였다. 이 시험에 사용된 HPLC 방법은 HPLC 방법 909이었다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었으며, 이로부터 B 형은 화학적으로 안정한 것으로 판단된다.
표 21
조건 HPLC불순물 합계 외관
1 주 4 주 9 주 1 주 4 주 9 주
참조용0.3da ICH 광40 ℃/75% RH50 ℃RT/<5% RHRT/56% RHRT/75% RH 1.351.301.431.46--- --1.381.501.481.111.34 --1.411.461.371.351.29 약한 황-오렌지색밝은 오렌지색약한 황-오렌지색약한 황-오렌지색--- --오렌지색밝은 오렌지색밝은 오렌지색약한 황-오렌지색밝은 오렌지색 --밝은 오렌지색밝은 오렌지색밝은 오렌지색밝은 오렌지색밝은 오렌지색
실시예 16
실온에서 THF중의 A 형의 용액에 니트(neat) 메탄설폰산을 첨가하여 K 형을 제조하였다. 이어서, K 형을 알칼리 할라이드와 혼합하고, 펠렛 (Ph. Eur.)으로 압축한 후, 다음과 같은 조건에서 적외선 스펙트로메트리 (IR)로 분석하였다:
·장치: Nicolet Magna 560 FTIR 스펙트로포토미터
·스캔수: 32
·분해: 1 cm-1
·파장 범위: 4000 내지 400 cm-1
·베이스라인 보정: 보정
·검출기: KBr 창을 구비한 DTGS
·빔스플리터: KBr 상의 Ge
·알칼리 할라이드: KBr (브롬화칼륨)
도 21에 도시된 K 형의 IR 스펙트럼은 결정성 생성물로서 메실레이트 솔베이트의 분자 구조의 진동 모드를 반영한 것이다.
표 22
(1) vs = 매우 강, s = 강, m = 중간, w = 약, vw = 매우 약, br = 브로드
실시예 17
K 형을 유리 모세관 셀로 옮겨 다음과 같은 조건에서 라만 스펙트로메트리에 의해 분석하였다:
·라만 모드: Nondispersive Raman
·장치: Nicolet FT-Raman module
·스캔수: 64
·분해: 4 cm-1
·파장 범위: 3700 내지 100 cm-1
·레이저: Nd:YV04
·레이저 주파수: 1064 cm-1
·검출기: InGaAs
·빔스플리터: CaF2
·샘플 기하: 180o반사
·편광: 없음
도 22에 도시된 K 형의 라만 스펙트럼은 결정성 생성물로서 메실레이트의 분자 구조의 진동 모드를 반영한 것이다.
표 23
(1) vs = 매우 강, s = 강, m = 중간, w = 약, vw = 매우 약
실시예 18
약 3 mg의 K 형을 표준 알루미늄 TA-Instrument 샘플팬에 도입하였다. 샘플팬을 적당한 뚜껑으로 덮고, DSC 커브를 하기 조건에서 RCS 냉각 유니트가 장착된 TA-Instruments Q1000 MTDSC 상에 기록하였다:
·초기 온도: 25 ℃
·가열 속도: 10 ℃/분
·최종 온도: 200 ℃
·질소 기류: 50 ml/분
도 23에 도시된 DSC 커브는 결정성 생물의 분해로 용융됨을 나타낸다. K 형의 용융은 158.4 ℃에서 일어난다. 분해로 인해, 융합열 계산은 생성물의 결정 특성을 제공하기 위해서만 사용될 수 있다.
실시예 19
K 형을 알루미늄 샘플팬에 도입하였다. TG 커브를 하기 조건에서 TA Instruments Hi-Res TGA 2950 열중량분석계상에 기록하였다:
·초기 온도: 실온
·가열 속도: 20 ℃/분
·분해 인자: 4
·최종 조건: 300 ℃ 또는 < 80[(w/w)%]
TG 커브를 도 24에 나타내었다. 60 ℃ 이하에서 약 0.2%의 중량 손실은 용매 증발에 의한 것이다. 140 ℃를 초과하는 온도에서 중량 손실은 증발 및 생성물의 분해에 의한 것이다.
실시예 20
흡탈착
약 21 mg의 K 형을 VTI 증기 흡수 분석기 모델 SGA100으로 옮기고, 대기 습도에 대한 중량 변화를 하기 조건에서 기록하였다:
·건조 온도: 40 ℃
·평형: 5 분 또는 60 분내에 ≤0.05%
·데이터 간격: 0.05% 또는 2 분
·온도: 25 ℃
·1차 사이클: RH (%) 흡착: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,95
RH (%) 탈착: 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
2차 사이클: RH (%) 흡착: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95
RH (%) 탈착: 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5
흡탈착 등온선을 도 25에 나타내었다. K 형은 흡습성이다. 초기 건조 단계에서 0.3%의 중량 손실이 기록되었는데, 이는 TG 결과에 견줄만 한 것이다. K 형은 높은 상대 습도에서 최대 1.5%의 물을 흡착하였다. 탈착 사이클동안, 생성물이 완전히 건조되었다.
25 ℃ 및 상이한 상대 습도 조건하에서 K 형에 의한 수 흡탈착에 대한 상이한 시험을 약 18 mg의 메실레이트 솔베이트를 사용하여 실시하였다. 중량 변화를 상대 습도에 대한 함수로 기록하였다. 결돠를 도 26에 나타내었다.
건조 단계에서 K 형에 대해 약 0.6%의 중량 손실이 기록되었다. 수득된 건조 생성물은 다소 흡습성이며, 높은 상대 습도에서 최대 1.7%의 물을 흡착하였다. 탈착 사이클동안, 생성물이 완전히 건조되었다.
실시예 21
K 형의 수용해도를 pH가 상이한 용매에서 측정하였다. 과량의 용질을 20 ℃에서 적어도 48 시간동안 용매로 평형화시켰다. 용해되지 않은 화합물을 제거한 후, UV 스펙트로메트리를 사용하여 용액중의 농도를 측정하였다.
표 24
실시예 22
화합물을 실온 (RT)에서 75% 상대 습도 (RH), 50 ℃ 및 40 ℃/75% RH에 4 주간 저장한 후, K 형 배치 1의 결정 구조에 대한 안정성을 조사하였다. 화합물을 실온 (RT)에서 <5%, 56% 및 75% 상대 습도 (RH), 50 ℃ 및 40 ℃/75% RH에 4 주간 저장한 후, K 형 배치 2의 결정 구조에 대한 안정성을 조사하였다. 샘플을 열중량분석계 (TG), 시차 주사 열량계 (DSC) 및 적외선 스펙트로스코피 (IR)로 분석하였다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 25
화합물 조건 TG IR DSC 외관
<80 ℃ <125 ℃ Max(℃) Extra(℃)
K 형배치 1 0 일RT/75% RH50 ℃40 ℃/75% RH 0.472.870.321.48 0.150.190.143.71 Ref≠Ref~Ref- 143.7146.6140.6- -64.345.6- 약한 오렌지색약한 오렌지색오렌지색갈색 오일
K 형배치 2 0 일RT/<5% RHRT/56% RHRT/75% RH50 ℃40 ℃/75% RH 0.160.000.271.820.123.26 0.110.030.030.070.123.08 Ref~Ref±Ref≠Ref~Ref- 155.8156.9154.6149.2156.8- ---67.0-- 약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색갈색 오일
~Ref: 참조용과 동일
±Ref: 참조용과 유사
≠Ref: 참조용과 상이
실시예 23
화학적 안정성 시험 프로그램에서, K 형 배치 1을 1 및 4 주간 상이한 조건하에 저장하였다. 이들 조건은 40 ℃/75% RH, 50 ℃, RT/75% RH 및 0.3da ICH 광이다. K 형 배치 2를 1 및 4 주간 상이한 조건하에 저장하였다. 이들 조건은 40 ℃/75% RH, 50 ℃, RT/<5% RH, RT/56% RH, RT/75% RH 및 0.3da ICH 광이다. 저장후 화합물을 HPLC 및 육안 관찰로 분석하였다. 이 시험에 사용된 HPLC 방법은 HPLC 방법 909이었다. 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.
표 26
화합물 조건 HPLC불순물의 합계 외관
1 주 4 주 1 주 4 주
K 형배치 1 참조용0.3da ICH 광40 ℃/75% RH50 ℃RT/75% RH 3.572.935.363.99- -->90*27.533.61 약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색- --갈색 오일오렌지색약한 오렌지색
K 형배치 2 참조용0.3da ICH 광40 ℃/75% RH50 ℃RT/<5% RHRT/56% RHRT/75% RH 1.501.171.751.46--- -->85*1.251.581.451.46 약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색--- --갈색 오일약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색약한 오렌지색
실시예 24
A 형의 안정성, 허용성 및 약물동태를 알아보기 위하여 건강한 대상체에 1 일 2 또는 3회 경구 투여한 후 무작위 위약-조절 이중-블라인드 다중 투약 에스컬레이션 시험(randomized, placebo-controlled, double-blind, multiple dose escalation trial)을 수행하였다. A 형의 네가지 투약형 (400 mg b.i.d.(1일 2회) , 800 mg b.i.d. , 800 mg t.i.d.(1일 3회) 및 1200 mg t.i.d.)을 9 명의 건강한 대상체로 구성된 4 패널에 대해 시험하였다. 각 패널에 대해, 6 명의 대상체를 A 형으로, 3 명의 대상체를 위약으로 13 일간 처리하고, 14 일 아침에 단일 투여하였다.
A 형은 용이하게 흡수되었으며, 반복 투약후 A 형의 농도-시간 프로파일은 투여된 용량에 의존하였다. 모든 투약 수준에서 C0h(투여시 농도) 및 AUC24h(커브아래 면적 또는 생체이용성)가 시간에 따라 약간 감소하긴 하지만, 일반적으로 3일내에 정상 상태의 농도에 도달하였다. AUC24h및 Css,av(평균 정상 상태에서의 농도)는 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. 및 1200 mg t.i.d.에서 용량에 비례하였으나(매일 투여), 800 mg b.i.d.에서 보다 용량-비례적이었다. Cmax(최대 농도)는 섭취당 투약량에 대해 용량-비례적이었다. 모든 투약 수준에서 소변에 2% 미만의 비변화 A 형이 배출되었다.

Claims (14)

  1. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 유사다형체.
  2. 제 1항에 있어서, 하이드레이트 솔베이트, 알콜 솔베이트, 알칸 솔베이트, 케톤 솔베이트, 에테르 솔베이트, 사이클로에테르 솔베이트, 에스테르 솔베이트 또는 설폰산 솔베이트인 유사다형체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    하이드레이트 솔베이트, C1-C4알콜 솔베이트, C1-C4클로로알칸 솔베이트, C1-C5케톤 솔베이트, C1-C4에테르 솔베이트, 사이클로에테르 솔베이트, C1-C5에스테르 솔베이트 또는 C1-C4설폰산 솔베이트인 유사다형체.
  4. 제 1항에 있어서, 하이드레이트 솔베이트, 알콜 솔베이트, 알칸 솔베이트, 케톤 솔베이트, 에테르 솔베이트, 사이클로에테르 솔베이트 또는 에스테르 솔베이트인 유사다형체.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유사다형체.
  6. 제 1항에 있어서, A 형(에탄올레이트), B 형(하이드레이트), C 형(메탄올레이트), D 형(아세토네이트), E 형(디클로로메타네이트), F 형(에틸아세테이트 솔베이트), G 형(1-에톡시-2-프로판올레이트), H 형(아니솔레이트), I 형(테트라하이드로푸라네이트), J 형(이소프로판올레이트) 및 K 형 (메실레이트)중에서 선택되는 유사다형체.
  7. 제 1항에 있어서, A 형(에탄올레이트), B 형(하이드레이트), C 형(메탄올레이트), D 형(아세토네이트), E 형(디클로로메타네이트), F 형(에틸아세테이트 솔베이트), G 형(1-에톡시-2-프로판올레이트), H 형(아니솔레이트), I 형(테트라하이드로푸라네이트) 및 J 형(이소프로판올레이트)중에서 선택되는 유사다형체.
  8. 제 1항에 있어서, A 형(에탄올레이트) 또는 B 형(하이드레이트)인 유사다형체.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 대 용매의 비가 (5:1) 내지 (1:5)인 유사다형체.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 화합물 대 용매의 비가 약 1:1인 유사다형체.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 물 분자를 추가로 포함하는 유사다형체.
  12. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 유기 용매, 물 또는 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물과 배합하고, 결정화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 따른 유사다형체를 제조하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 따른 유사다형체 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 포유동물의 HIV 프로테아제 활성 저해용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 따른 유사다형체의 용도.
KR1020047018426A 2002-05-16 2003-05-16 Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체 KR101128370B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076929.5 2002-05-16
EP02076929 2002-05-16
PCT/EP2003/050176 WO2003106461A2 (en) 2002-05-16 2003-05-16 Pseudopolymorphic forms of a hiv protease inhibitor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107024106A Division KR20100119906A (ko) 2002-05-16 2003-05-16 Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050008715A true KR20050008715A (ko) 2005-01-21
KR101128370B1 KR101128370B1 (ko) 2012-04-23

Family

ID=29724454

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047018426A KR101128370B1 (ko) 2002-05-16 2003-05-16 Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체
KR1020107024106A KR20100119906A (ko) 2002-05-16 2003-05-16 Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107024106A KR20100119906A (ko) 2002-05-16 2003-05-16 Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7700645B2 (ko)
EP (4) EP3045460B1 (ko)
JP (1) JP4864320B2 (ko)
KR (2) KR101128370B1 (ko)
CN (1) CN100475819C (ko)
AP (1) AP2052A (ko)
AU (2) AU2003271740B2 (ko)
BR (1) BRPI0311176B8 (ko)
CA (1) CA2485834C (ko)
CY (3) CY1117928T1 (ko)
DK (3) DK2314591T4 (ko)
EA (1) EA007120B8 (ko)
ES (4) ES2638412T3 (ko)
HK (1) HK1081969A1 (ko)
HR (1) HRP20041061B1 (ko)
HU (1) HUE034389T2 (ko)
IL (1) IL165140A0 (ko)
LT (1) LT2767539T (ko)
MX (1) MXPA04011427A (ko)
NO (1) NO331477B1 (ko)
NZ (1) NZ536497A (ko)
PL (1) PL215151B1 (ko)
PT (3) PT1567529E (ko)
SI (3) SI1567529T2 (ko)
WO (1) WO2003106461A2 (ko)
ZA (1) ZA200410154B (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1088098T4 (en) 1998-06-23 2015-09-14 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy
LT2767539T (lt) * 2002-05-16 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc Pseudopolimorfinės živ proteazės inhibitorių formos
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
BRPI0607827B8 (pt) 2005-02-25 2021-05-25 Janssen R & D Ireland composto precursor de inibidor de protease, processo para a produção do referido composto e seu uso
PL2089371T3 (pl) * 2006-11-09 2011-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sposoby wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu
TWI482775B (zh) 2008-09-01 2015-05-01 Tibotec Pharm Ltd 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法
US20120035142A1 (en) * 2009-01-29 2012-02-09 Mapi Pharma Limited Polymorphs of darunavir
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
ES2619562T3 (es) * 2009-09-17 2017-06-26 Mylan Laboratories Limited Procesos para la preparación de darunavir y su forma amorfa
JP2013509400A (ja) * 2009-10-30 2013-03-14 ルパン リミテッド ダルナビルの新規調製方法および微粒子径のダルナビルエタノール付加物
CN102686594A (zh) * 2009-12-16 2012-09-19 熙德隆研究基金会 地瑞那韦的多晶型物
AU2010340799B2 (en) * 2010-01-05 2015-06-11 Cipla Limited Darunavir polymorph and process for preparation thereof
CA2784398A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates
PT2571355T (pt) * 2010-05-20 2016-10-17 Hetero Research Foundation Sal de cloridrato cristalino de darunavir
WO2012107889A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous darunavir
SI2729130T1 (en) 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Combined formulations of darunavir
US9216990B2 (en) 2011-12-05 2015-12-22 Mylan Labs Limited Crystalline Darunavir
WO2013108105A2 (en) * 2012-01-18 2013-07-25 Aurobindo Pharma Limited Novel solvates of darunavir
CN103509031B (zh) * 2012-06-20 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 制备达芦那韦无定形物的方法
ES2848216T3 (es) * 2012-07-24 2021-08-05 Laurus Labs Ltd Un proceso para la preparación de Darunavir
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9346820B2 (en) * 2013-09-11 2016-05-24 Purdue Research Foundation HIV-1 protease inhibitors having gem-di-fluoro bicyclic P2-ligands
WO2016092525A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Lupin Limited Darunavir n-propanol solvate and process for preparation thereof
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
HUE059771T2 (hu) 2015-03-19 2022-12-28 Mycovia Pharmaceuticals Inc Gombaellenes vegyületek és eljárások azok elõállítására
BR112019002120A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composição anti-retroviral de várias classes
EP3496718A4 (en) 2016-08-08 2020-01-22 Hetero Labs Limited ANTIRETROVIRAL COMPOSITIONS
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
CN108727401A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 盐城迪赛诺制药有限公司 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用
CN109053753A (zh) * 2018-08-05 2018-12-21 浙江大学 一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05230044A (ja) 1992-02-21 1993-09-07 Hoechst Japan Ltd ピレタニドの新規な結晶多形
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2127938T3 (es) 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
EP0812320B1 (en) * 1995-02-22 2000-07-12 Hoechst Pharmaceuticals &amp; Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
CO4940492A1 (es) * 1997-05-29 2000-07-24 Merck & Co Inc Inhibidor de proteasa de vih
GB9712253D0 (en) 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
DK1088098T4 (en) 1998-06-23 2015-09-14 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
AU1735000A (en) 1998-11-19 2000-06-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Crystalline (-)-6- chloro-4- cyclopropylethynyl- 4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone
PT1159278E (pt) 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inibidores de aspartil-protease
LT2767539T (lt) * 2002-05-16 2017-09-25 Janssen Sciences Ireland Uc Pseudopolimorfinės živ proteazės inhibitorių formos
AU2010340799B2 (en) * 2010-01-05 2015-06-11 Cipla Limited Darunavir polymorph and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003106461A3 (en) 2004-05-13
SI2767539T1 (sl) 2017-10-30
DK1567529T3 (da) 2014-09-15
NO20045409L (no) 2004-12-10
US20050250845A1 (en) 2005-11-10
AP2004003191A0 (en) 2004-12-31
ES2728735T3 (es) 2019-10-28
DK2314591T4 (da) 2021-05-10
EP2314591A1 (en) 2011-04-27
HK1081969A1 (en) 2006-05-26
EP2314591B2 (en) 2021-02-24
CY1117928T1 (el) 2017-05-17
ZA200410154B (en) 2005-12-28
DK2314591T3 (da) 2014-09-22
PT1567529E (pt) 2014-09-09
PL215151B1 (pl) 2013-10-31
ES2503551T5 (es) 2021-10-28
SI2314591T1 (sl) 2014-11-28
PT2767539T (pt) 2017-08-28
SI1567529T1 (sl) 2014-11-28
EP2314591B1 (en) 2014-06-18
NO331477B1 (no) 2012-01-16
AU2003271740A1 (en) 2003-12-31
EA007120B1 (ru) 2006-06-30
CY1115665T1 (el) 2017-01-25
US10000504B2 (en) 2018-06-19
US20100204316A1 (en) 2010-08-12
AP2052A (en) 2009-10-05
EP1567529B2 (en) 2021-02-24
EA007120B8 (ru) 2012-03-30
CA2485834C (en) 2007-07-17
EA200401503A1 (ru) 2005-06-30
US8518987B2 (en) 2013-08-27
US20130303790A1 (en) 2013-11-14
US20170260196A1 (en) 2017-09-14
HRP20041061A2 (en) 2006-07-31
IL165140A0 (en) 2005-12-18
PT2314591E (pt) 2014-09-19
EP1567529A2 (en) 2005-08-31
KR101128370B1 (ko) 2012-04-23
US20180312517A1 (en) 2018-11-01
HUE034389T2 (en) 2018-02-28
MXPA04011427A (es) 2005-02-17
ES2498370T5 (es) 2021-11-24
BR0311176A (pt) 2005-03-15
CA2485834A1 (en) 2003-12-24
JP2005533068A (ja) 2005-11-04
EP2767539B1 (en) 2017-07-12
WO2003106461A2 (en) 2003-12-24
BRPI0311176B1 (pt) 2019-08-20
EP1567529B1 (en) 2014-06-18
US10858369B2 (en) 2020-12-08
US20150336980A1 (en) 2015-11-26
CY1119311T1 (el) 2018-02-14
DK2767539T3 (en) 2017-09-11
SI2314591T2 (sl) 2021-08-31
ES2498370T3 (es) 2014-09-24
ES2503551T3 (es) 2014-10-07
US20210179631A1 (en) 2021-06-17
NZ536497A (en) 2006-08-31
SI1567529T2 (sl) 2021-08-31
EP2767539A1 (en) 2014-08-20
EP3045460B1 (en) 2019-04-17
US7700645B2 (en) 2010-04-20
PL374321A1 (en) 2005-10-17
EP3045460A1 (en) 2016-07-20
JP4864320B2 (ja) 2012-02-01
CN100475819C (zh) 2009-04-08
AU2003271740B2 (en) 2010-05-13
ES2638412T3 (es) 2017-10-20
BRPI0311176B8 (pt) 2021-05-25
LT2767539T (lt) 2017-09-25
CN1668623A (zh) 2005-09-14
HRP20041061B1 (hr) 2015-02-27
KR20100119906A (ko) 2010-11-11
AU2012205289A1 (en) 2012-08-09
US20140171499A1 (en) 2014-06-19
DK1567529T4 (da) 2021-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101128370B1 (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 저해제의 유사다형체
EP2548879B1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
RU2648990C1 (ru) Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике
EA006857B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО РИБОФУРАНОЗИЛУРОНАМИДА, АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА A2a АДЕНОЗИНА ЧЕЛОВЕКА

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150224

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160218

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170220

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180219

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200218

Year of fee payment: 9