ES2619562T3 - Procesos para la preparación de darunavir y su forma amorfa - Google Patents

Procesos para la preparación de darunavir y su forma amorfa Download PDF

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ES2619562T3 ES10795061.0T ES10795061T ES2619562T3 ES 2619562 T3 ES2619562 T3 ES 2619562T3 ES 10795061 T ES10795061 T ES 10795061T ES 2619562 T3 ES2619562 T3 ES 2619562T3
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Siva Rama Prasad Vellanki
Arabinda Sahu
Aravind Kumar Katukuri
Vikram Vanama
Satishbabu Kothari
Venkata Suryanarayana Ponnekanti
Debashish Datta
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Mylan Laboratories Ltd
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Abstract

Un proceso para la preparación de darunavir amorfo que contiene menos del 0.1% de la impureza difuranilo de fórmula 1**Fórmula** que comprende las etapas de: a) acoplar el compuesto de fórmula 4 con el derivado (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) en N-metil-2- pirrolidinona (NMPO) para obtener el darunavir; **Fórmula** b) disolver el darunavir en un solvente; y c) aislar el darunavir amorfo por secado de película fina agitada (ATFD).

Description

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Procesos para la preparacion de darunavir y su forma amorfa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de darunavir amorfo, que esta sustancialmente libre de impureza difuranilo de formula (1).
Ademas, la presente invencion tambien describe una composicion farmaceutica de darunavir, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables que tienen la impureza difuranilo de formula (1) inferior al 0.1%.
Antecedentes de la invencion
La marca comercial darunavir es PREZISTA, anteriormente conocida como TMC114, que se utiliza para tratar la infeccion por HIV. Es un inhibidor de la proteasa desarrollado por la companfa farmaceutica Tibotec. El darunavir es un inhibidor de la proteasa (PI) de segunda generacion, disenado especfficamente para superar problemas con los agentes mas antiguos de esta clase, como el indinavir.
El etanolato de darunavir tiene el nombre qufmico: (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester monoetanolato del acido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](2-metilpropil)amino]- 2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamico y tiene la siguiente formula estructural:
imagen1
El darunavir y su proceso se describen primero en US 6248775, en donde se hace reaccionar 2R-hidroxi-3-[[(4- aminofenil)suifonil](2-metilpropil)amino]-1S(fenilmetil) propilamina (4) con (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-d]furan- 3-ol en acetonitrilo anhidro en presencia de carbonato de N, N'- disuccinimidilo, piridina anhidra a temperatura ambiente seguido de tratamiento para obtener el darunavir (esquema A).
imagen2
carbonato de W, W- disu ccin imidilo Piridina Acetonitrilo
T3R, 3a5, 6aR>
-hexah idrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Darunavir
US 20050250845 describe los diversos solvatos de darunavir incluyendo etanolato y el metodo para su preparacion, asf como su uso como medicamento. La misma aplicacion revelo el darunavir amorfo por espectros Raman sin detalles del proceso.
WO 2005063770 describe un proceso para la preparacion de etanolato de darunavir, en donde se hace reaccionar 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil amina (4) con (3R, 3aS, 6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol en presencia de carbonato de N,N'-disuccinimidilo, trietilamina, 41% de metilamina en etanol en una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo seguido por el tratamiento y cristalizacion en etanol para obtener el etanolato de darunavir (esquema B).
imagen3
Acetato de etilo. acetonitrile
TEA. 41 % de CHsNn; en
etanol, (3R, 3aS, 6aRi
Tlexaridroluro [2,3-b]furan-3-ol
Carbonato de iv.iV-dtsuccinimidilo
c2n5oji
etarcl
Etano ato de Daruravir
En el proceso de la tecnica anterior, el compuesto de formula 4 condensado con (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-
d]furan-3-ol en gran exceso de solvente o mezcla de solventes que contiene un gran exceso de base o mezcla de bases para obtener el darunavir. Ademas, los productos obtenidos por los procesos descritos en la tecnica anterior 5 no son satisfactorios, desde el punto de vista de la pureza. Se han repetido los procedimientos sinteticos de darunavir como se describe en la tecnica anterior y se encontro que se obtuvieron cantidades relativamente grandes de impurezas junto con darunavir (tabla 1) que necesitan cristalizaciones repetidas en diferentes solventes para obtener la calidad deseada del producto final dando como resultado rendimientos pobres. Entre otras impurezas, se identifica el acido carbonico [(1R,2S)-1-{((4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-metil}-2-((3R,3aS,6aR)-
10 hexahidro-furo[2,3-d]furan-3-iloxicarbonilamino)-3-fenil-propilester (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-d]furan-3-il ester
(impureza difuranilo de formula 1).
imagen4
Sin embargo, todavfa queda una necesidad para un proceso mejorado y comercialmente viable para preparar darunavir cristalino o amorfo puro que deberfa resolver los problemas antes mencionados asociados con procesos 15 descritos en la tecnica anterior, los cuales seran apropiados para la preparacion a gran escala, en terminos de simplicidad, rendimiento y pureza del producto. Los inventores de la presente invencion tambien desarrollaron un nuevo proceso para darunavir amorfo, que es factible a gran escala.
Resumen y objeto de la invencion
El aspecto principal, la presente invencion es proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de darunavir 20 amorfo que tiene dicha impureza difuranilo en una cantidad inferior al 0.1%.
En otro aspecto, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir que comprende,
a) hacer reaccionar 4-amino-W-(2R, 3S) (3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-W-isobutil-bencenosulfonamida (4) con derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-d]furan-3-ol (5) en solvente W-metil-2-pirrolidinona (NMPO) y
b) aislar el darunavir.
25 En otro aspecto, la presente invencion describe darunavir amorfo, que tiene un tamano de partfcula D50 inferior a 60 micrometros y D90 es inferior a 200 micrometros.
En otro aspecto, la presente invencion describe darunavir, que tiene la pureza superior al 99.5% y una impureza difuranilo inferior al 0.10%.
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En otro aspecto, la presente invencion describe un proceso mejorado para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) disolver el darunavir o solvato de darunavir en un solvente organico, y
b) eliminar el solvente para obtener la forma amorfa de darunavir.
En otro aspecto, la presente invencion describe un proceso mejorado para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) disolver el darunavir en un solvente organico,
b) eliminar el solvente,
c) adicionar el solvente hidrocarburo, y
d) aislar la forma amorfa de darunavir.
En otro aspecto, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir amorfo formando una masa fundida mediante el calentamiento del darunavir seguido de enfriamiento rapido de la masa fundida para formar darunavir amorfo.
En otro aspecto, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) suspender el darunavir en un solvente organico,
b) adicionar un antisolvente, y
c) aislar el darunavir amorfo.
En incluso otro aspecto adicional, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir amorfo, que comprende:
a) proporcionar una solucion, suspension o dispersion de solvato de darunavir o de darunavir, ya sea solo o en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en un solvente; y
b) eliminar el solvente de la solucion para proporcionar el darunavir amorfo deseado.
En incluso otro aspecto adicional, la presente invencion describe una composicion farmaceutica que comprende darunavir o solvato o sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador farmaceuticamente aceptable
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 es un patron de difraccion de rayos X representativo de la forma amorfa de darunavir
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso libre de impureza difuranilo de formula (1).
El termino "triturado" utilizado en la presente compresion.
El termino "suspension" utilizado en la presente invencion se puede entender como lisado, disolucion parcial, disolucion, contacto o tratamiento.
El termino "sustancialmente" utilizado en la presente invencion es darunavir que tiene la impureza difuranilo inferior al 0.1%, mas preferiblemente inferior al 0.05%.
En una realizacion, el darunavir amorfo que tiene la impureza difuranilo inferior al 0.1%, se prepara mediante el proceso que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar isobutilamina con (2S,3S)-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano (2) protegido, seguido de cloruro de p-nitrobencenosulfonilo en un solvente en presencia de una base para obtener la correspondiente N-((2R, 3S)-3- amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitro-bencenosulfonamida (3) protegida,
mejorado para la preparacion de darunavir amorfo sustancialmente invencion se puede entender como trituracion, rotura, prensado o
imagen5
b) reducir el compuesto de formula 3, seguido de hidrolizacion para obtener un compuesto de formula 4,
imagen6
c) acoplar el compuesto de formula 4 con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) en N-metil-2- 5 pirrolidona (NMPO) para obtener el darunavir,
imagen7
d) convertir opcionalmente el darunavir en solvato de darunavir,
imagen8
e) disolver el darunavir o solvato de darunavir en un solvente, y 10 f) aislar el darunavir amorfo.
imagen9
De acuerdo con la presente invencion, el compuesto de formula 2 se hace reaccionar con isobutilamina a la temperatura de reflujo y despues se elimina el exceso de isobutilamina a presion reducida. El residuo obtenido se 15 disuelve en un solvente y se hace reaccionar con cloruro de p-nitrobencenosulfonilo en presencia de una base a la temperatura de reflujo. El compuesto de formula 3 se afsla por filtracion y se somete adicionalmente a recristalizacion para obtener el compuesto puro de formula 3.
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El solvente utilizado en la etapa a) se selecciona entre dicloruro de metileno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidinona, acetato de etilo, dimetilacetamida o mezcla de los mismos.
La base utilizada en la etapa a) se selecciona entre alquil aminas como amonfaco, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina y aminas aromaticas como N, N-dimetilanilina, N, N- dimetilaminopiridina o una mezcla de los mismos.
El solvente utilizado para la recristalizacion del compuesto 3 se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo, acetato de isopropilo o una mezcla de los mismos.
El grupo protector en la etapa a) se selecciona entre t-butoxi-carbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), tritilo (Trt), 9- fluoroenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 2- (4-bifenilil)propil(2)oxicarbonilo (Bpoc), 2-fenilpropil(2)oxicarbonilo (Poc), 2-(4- xenil)isopropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1, I-difeniletil (I)oxicarbonilo, 1, 1-difenilpropil(I)oxicarbonilo, 2-(3,5- dimetoxifenil)-propil(2)-oxicarbonilo (Ddz), 2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonilo, 1-metilcicl-opentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxi-carbonilo, 1-metilciclohexaniloxo carbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-(4- toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenil- fosfino)etoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-prop-I-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4- acetoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 2-etil(2) propoxicarbonilo,
ciclopropimetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2- metilbenciloxicarbonilo, a-2, 4, 5,-tetrametilbenciloxi-carbonilo (Tmz), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-
fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobencil oxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo,
diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromo-benciloxicarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromo-benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)-benciloxicarbonilo, y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo ditiasuccionilo (Dts), el grupo 2- (nitro) fenilsulfenilo (Nps), el grupo oxido de difenilfosfina.
De acuerdo con la presente invencion, la reduccion se lleva a cabo disolviendo el compuesto de formula 3 en un solvente, conteniendo opcionalmente trietanolamina y reduciendo con reactivos reductores metalicos, opcionalmente, en atmosfera de hidrogeno. El producto obtenido se somete a hidrolisis con un acido en el mismo solvente seguido por recristalizacion para aislar un compuesto de formula 4.
El compuesto de formula 3 se disuelve en un solvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. La reduccion se llevo a cabo a una temperatura en el intervalo de 3055 °C.
El agente reductor apropiado para la reduccion de la unidad estructural nitro se selecciona entre complejos de borano tales como diborano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio-LiCl, hidruro de aluminio-litio o hidruro de diisobutilaluminio; metales tales como hierro, zinc, estano y similares; y metales de transicion tales como paladio-carbono, oxido de platino, nfquel Raney, rodio, rutenio y similares. Cuando se aplica la reduccion catalftica, se puede utilizar formiato de amonio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrazina como fuente de hidrogeno.
El reactivo para la hidrolisis se selecciona entre acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico y acido fosforico; acidos organicos tales como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico; acidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; resinas cationicas de intercambio ionico acidas tales como Dowex SOWTM.
El solvente utilizado para la recristalizacion del compuesto de formula 4 se selecciona de metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo o mezcla de los mismos.
De acuerdo con la presente invencion, se adiciona lentamente una solucion del compuesto de formula 4, en un solvente organico a una solucion del compuesto de formula 5 en el mismo solvente organico de -5°C a 5°C y se mantiene a temperatura ambiente durante 4-10 h., para obtener el darunavir en bruto. El darunavir en bruto obtenido se convierte opcionalmente en su solvato seguido de recristalizacion en un solvente. El solvato de darunavir se convierte adicionalmente en darunavir amorfo disolviendose en un solvente organico y evaporando el solvente utilizando tecnicas conocidas.
El compuesto de formula 5 se genera activando (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol (5a) con agentes de acoplamiento que se pueden someter a carbamoilacion con el compuesto de formula 4. El compuesto de formula 5a se activa con el agente de acoplamiento, se produce preferiblemente antes del acoplamiento con el compuesto de formula 4 y es una ventaja adicional de ser un procedimiento de un solo recipiente, ya que no es necesario el aislamiento del intermedio activado. Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en las reacciones de carbamoilacion son carbonatos tales como carbonato de bis-(4-nitrofenilo), carbonato de disuccinimidilo (DSC), carbonildiimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como p- nitrofenilcloroformiato, fosgenos tales como fosgeno o trifosgeno.
El solvente utilizado en la etapa d) para preparar una solucion del compuesto de formula 4 es W-metil-2-pirrolidinona (NMPO).
El solvente utilizado para preparar solvato de darunavir se selecciona de metanol, etanol, alcohol isopropflico, n- propanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil eter, eter diisopropflico o mezclas 5 de los mismos.
El solvente utilizado para la recristalizacion del solvato de darunavir se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, n-propanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil eter, eter diisopropflico o mezclas de los mismos.
El solvente organico utilizado para disolver el darunavir o solvato de darunavir para preparar darunavir amorfo se 10 selecciona entre diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezcla de los mismos. La tecnica para evaporar el solvente se selecciona de destilacion, evaporacion, secado por pulverizacion, secado por congelacion, liofilizacion o secado de pelfcula fina agitada (ATFD).
Las reacciones implicadas en la presente invencion se representan en el esquema C:
imagen10
Esquerna C
i; reflujo de
lEobuti arima
n| cloruro de p-nitrohenc-enDEulfomlo MO
EolventE
Rr = grupo protector
11 solvente
de Pd-C.
II; HCI cp
Solvents
W 'r',
uRi
= grupo de activation HO
Darunavir
So vents
S o-fveto-
So vato de darunavir
Darunavir anorto
15 En otra realizacion, el darunavir amorfo que tiene la impureza difuranilo de formula (1) inferior al 0.1% se prepara mediante el procedimiento que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de formula 6 con isobutilamina en presencia de una base para obtener el compuesto de formula 7,
imagen11
5
b) hacer reaccionar el compuesto de formula 7 con cloruro de p-nitrobencenosulfonilo en un solvente organico en presencia de una base para obtener la correspondiente N-((2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4- nitrobencenosulfonamida (3) protegida,
imagen12
c) reducir el compuesto de formula 3, para obtener un compuesto de formula 4,
imagen13
10
d) acoplar el compuesto de formula 4 con el derivado (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) en N-metil-2- pirrolidinona para obtener el darunavir,
imagen14
e) convertir opcionalmente el darunavir en solvato de darunavir,
imagen15
f) disolver el darunavir o solvato de darunavir en un solvente, y
g) aislar el darunavir amorfo.
15 De acuerdo con la presente invencion, el compuesto de formula 6 se hace reaccionar con isobutilamina en un solvente o mezcla de los mismos en presencia de una base a la temperatura de reflujo y despues se elimina el exceso de isobutilamina a presion reducida para obtener el compuesto de formula 7.
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El solvente utilizado en la etapa a) se selecciona entre agua, metilendicloruro, metanol, etanol, 3-propanol, n- butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidinona (NMPO), dimetil sulfoxido o una mezcla de los mismos.
La base utilizada en la etapa a) se selecciona entre hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio.
El grupo saliente en la presente invencion se selecciona entre cloro, bromo, yodo o ciano.
El compuesto obtenido de formula 7, se hace reaccionar con cloruro de p-nitrobencenosulfonilo en un solvente organico en presencia de una base a la temperatura de reflujo para obtener el compuesto de formula 3. Ademas, el compuesto de formula 3 se somete a recristalizacion para obtener el producto puro.
El solvente utilizado en la etapa b) se selecciona entre dicloruro de metileno, tolueno, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidinona, acetato de etilo, dimetilacetamida o mezcla de los mismos.
La base utilizada en la etapa b) se selecciona entre alquil aminas como amonfaco, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina y aminas aromaticas como N, N-dimetilanilina, N, N- dimetilaminopiridina o una mezcla de los mismos.
El solvente utilizado para recristalizar el compuesto de la etapa b) se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo, acetato de isopropilo o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la presente invencion, la reduccion se lleva a cabo disolviendo el compuesto de formula 3 en un solvente, que contiene opcionalmente trietanolamina y reduciendo con reactivos reductores metalicos, opcionalmente, en atmosfera de hidrogeno. El producto obtenido se somete a hidrolisis con un acido en el mismo solvente seguido por recristalizacion para aislar un compuesto de formula 4.
El compuesto de formula 3 se disuelve en un solvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. La reduccion se llevo a cabo a una temperatura en el intervalo de 3055 °C.
El agente reductor apropiado para la reduccion de la unidad estructural nitro se selecciona entre complejos de borano tales como diborano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio-LiCl, hidruro de aluminio-litio o hidruro de diisobutilaluminio; metales tales como hierro, zinc, estano y similares; y metales de transicion tales como paladio-carbono, oxido de platino, nfquel Raney, rodio, rutenio y similares. Cuando se aplica la reduccion catalftica, se puede utilizar formiato de amonio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrazina como fuente de hidrogeno.
El reactivo para la hidrolisis se selecciona entre acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico (comercialmente puro o grado de laboratorio), acido nftrico, acido sulfurico y acido fosforico; acidos organicos tales como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico; acidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; resinas cationicas de intercambio ionico acidas tales como Dowex SOWTM.
El solvente utilizado para la recristalizacion del compuesto de formula 4 se selecciona de metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la presente invencion, el compuesto de formula 4 se condensa con el compuesto de formula 5 en N- metil-2-pirrolidinona de -10°C a 40°C y se mantiene a temperatura ambiente durante 4-10 h., para obtener el darunavir en bruto. El darunavir en bruto obtenido se convierte opcionalmente en su solvato seguido de recristalizacion en un solvente organico. El solvato de darunavir se convierte adicionalmente en darunavir amorfo disolviendose en un solvente organico y evaporando el solvente utilizando tecnicas conocidas.
El compuesto de formula 5 se genera activando (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol (5a) con agentes de acoplamiento que pueden sufrir carbamoilacion con el compuesto de formula 4. El compuesto de formula 5a se activa con el agente de acoplamiento, se produce preferiblemente antes del acoplamiento con el compuesto de formula 4 y es una ventaja adicional de ser un procedimiento de un solo recipiente, ya que no es necesario el aislamiento del intermedio activado. Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en las reacciones de carbamoilacion son carbonatos tales como carbonato de bis-(4-nitrofenilo), carbonato de disuccinimidilo (DSC), carbonildiimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como p- nitrofenilcloroformiato, fosgenos tales como fosgeno o trifosgeno.
El solvente utilizado para preparar el solvato de darunavir se selecciona de metanol, etanol, alcohol isopropflico, n- propanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil eter, eter diisopropflico o mezclas de los mismos.
El solvente utilizado para la recristalizacion del solvato de darunavir se selecciona de metanol, etanol, alcohol isopropflico, n-propanol, n-butanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil eter, eter diisopropflico o mezclas de los mismos.
El solvente organico utilizado para disolver el darunavir o solvato de darunavir para preparar darunavir amorfo se 5 selecciona entre diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. La tecnica para evaporar el solvente se selecciona de destilacion, evaporacion, secado por pulverizacion, secado por congelacion, liofilizacion o secado de pelfcula fina agitada (ATFD).
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion del darunavir que tiene la impureza difuranilo de la formula (1), inferior al 0.1% se prepara por acoplamiento del compuesto de formula 4 con 10 derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) en W-metil-2-pirrolidinona (NMPO).
imagen16
De acuerdo con la presente invencion, el compuesto de formula 4 en N-metil-2-pirrolidinona se adiciona lentamente a una solucion del compuesto de formula 5 en el mismo solvente organico de -5°C a 5°C y se mantiene a temperatura ambiente durante 4-10 h., para obtener el darunavir.
15 El compuesto de formula 5 se genera activando (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol (5a) con agentes de acoplamiento que se pueden someter a carbamoilacion con el compuesto de formula 4. El compuesto de formula 5a se activa con el agente de acoplamiento, se produce preferiblemente antes del acoplamiento con el compuesto de formula 4 y es una ventaja adicional de ser un procedimiento de un solo recipiente, ya que no es necesario el aislamiento del intermedio activado. Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en las reacciones de 20 carbamoilacion son carbonatos tales como carbonato de bis-(4-nitrofenilo), carbonato de disuccinimidilo (DSC), carbonildiimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como p- nitrofenilcloroformiato, fosgenos tales como fosgeno o trifosgeno.
En otra realizacion, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
25 a) disolver el darunavir en un solvente, y
b) aislar el darunavir amorfo.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir se disuelve en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetonitrilo, acetato de etilo o mezclas de los mismos y luego el solvente se elimina por tecnicas convencionales tales como destilacion, 30 evaporacion, secado por pulverizacion, secado por congelacion, liofilizacion o secado de pelfcula fina agitada (ATFD) y asf aislar el darunavir amorfo.
En otra realizacion, la presente invencion describe un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) disolver el darunavir en un solvente,
35 b) eliminar el solvente,
c) adicionar el solvente hidrocarburo, y
d) aislar el darunavir amorfo.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir se disuelve en un solvente tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, acetona o tetrahidrofurano, luego se calienta la solucion a 35-50°C y se mantiene a la 40 misma temperatura durante aproximadamente 1 h. El solvente se elimina por destilacion, seguido de la adicion de un solvente hidrocarburo seleccionado entre n-hexano, n-heptano, ciclohexano, eter dietflico, eter de petroleo, metil tert- butil eter, octano o tolueno y el solido obtenido se filtra para obtener la forma amorfa de darunavir.
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40
En otra realizacion, la presente invencion divulga un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) calentar el darunavir a una temperatura mas alta para formar la masa fundida,
b) enfriar la masa fundida, y
c) aislar el darunavir amorfo.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir se calienta a 110-120 °C para formar una masa fundida y se mantiene la masa fundida durante 3-5 h. a la misma temperatura bajo vacfo. La masa fundida se enfrio a 25-35°C para formar cristales de tipo vidrio. Los cristales de tipo vidrio obtenidos se trituraron para obtener el darunavir amorfo.
En otra realizacion, la presente invencion divulga un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que comprende las etapas de:
a) suspender el darunavir en un solvente,
b) calentar la masa de reaccion a temperaturas mas altas,
c) enfriar la masa de reaccion,
d) adicionar un antisolvente, y
e) aislar el darunavir amorfo.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir se suspende en un solvente tal como glicerol, a continuacion, se calienta a 80-130 °C, preferiblemente 80-120 °C y se mantiene a vacfo durante aproximadamente 1 h. La solucion resultante se enfrio a una temperatura ambiente y se adiciono un antisolvente seleccionado entre agua, n-hexano, n- heptano, ciclohexano, eter dietflico, eter de petroleo, metil tert-butil eter, octano o tolueno y el solido obtenido se filtro para obtener el darunavir amorfo.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir utilizado como entrada en los procesos anteriores puede estar en forma de hidrato, anhidro o solvato tal como solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de isopropanol, solvato de acetona o hidrato solvatado.
En otra realizacion, la presente invencion divulga el etanolato de darunavir obtenido a partir del presente proceso tiene una pureza superior al 99.5% y la impureza difuranilo es inferior al 0.08%.
En otra realizacion, la presente invencion divulga el darunavir amorfo obtenido a partir del presente procedimiento tiene una pureza superior al 99.5% y la impureza difuranilo es inferior al 0.08%.
En otra realizacion, la presente invencion divulga el darunavir amorfo, con el tamano de partfcula D50 inferior a 60 micrometros y D90 inferior a 200 micrometros.
En otra realizacion, la presente invencion divulga una composicion farmaceutica de darunavir, solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables con impurezas de difuranilo inferiores al 0.1%.
En otra realizacion, la presente invencion divulga un proceso para la preparacion de darunavir amorfo, que comprende:
a) proporcionar una solucion, suspension o dispersion de darunavir o solvato de darunavir, ya sea solos o en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en un solvente; y
b) eliminar el solvente de la solucion para proporcionar el amorfo de darunavir deseado.
De acuerdo con la presente divulgacion, el darunavir se disuelve en un solvente, el portador farmaceuticamente aceptable, como povidona se adiciona y se elimina el solvente por destilacion, filtracion, secado por congelacion o un secado de pelfcula fina agitada.
En otra realizacion, la presente invencion divulga una composicion farmaceutica que comprende darunavir o solvato o sal farmaceuticamente aceptable y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
El darunavir se preparo por los procesos dados en la tecnica anterior y los resultados se proporcionan en la Tabla 1. El producto obtenido es de baja calidad y pobre rendimiento.
Tabla 1
Solvente
Complejo (modo de adicion) Base Temperatura Imp. Difuranilo
adicion
mantener
Acetonitrilo
Lote unico TEA O o LO CM 25-30 °C 0.58%
Acetonitrilo
Lote unico TEA o o LO CM 40-45 °C 1.07%
Acetonitrilo
Lote unico TEA o o LO CM 70-75 °C 1.16%
Acetonitrilo
60 min. TEA o o LO CM 25-30 °C 0.64%
Acetonitrilo
120 min. TEA 25-30 °C 25-30 °C 0.41%
Acetonitrilo
120 min. TEA 25-30 °C 40-45 °C 0.92%
Acetonitrilo
90 min. TEA 40-45 °C 40-45 °C 0.52%
Acetonitrilo
180 min. - O o LO o 25-30 °C 0.88%
Tolueno
60 min. TEA o o LO o 25-30 °C 0.98%
Los resultados experimentales de algunas reacciones que incluyen una reaccion en N-metil-2-pirrolidinona de acuerdo con la presente invencion se dan en la Tabla 2.
5 Tabla 2
Solvente
Complejo (modo de adicion) Base Temperatura Imp. Difuranilo
adicion
mantener
THF
60 min. 4-DMAP 25-30 °C 25-30 °C 0.88%
DMF
120 min. - -4 a 0°C 25-30 °C 0.10%
NMPO
60 min. 4-DMAP 25-30 °C 25-30 °C 0.08%
NMPO
90 min. - -4 a 0°C 25-30 °C 0.08%
NMPO
120 min. - -4 a 0°C 25-30 °C 0.07%
NMPO
150 min. - -4 a 0°C 25-30 °C 0.06%
NMPO
150 min. - -10 a 7°C 25-30 °C 0.07%
Las composiciones que comprenden el darunavir preparado de acuerdo con la presente invencion se pueden preparar por metodos convencionales, por ejemplo, compresion o granulacion del darunavir anterior con los excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion puede estar en forma de comprimidos, capsulas, 10 comprimidos oblongos, etc.
El darunavir preparado por el presente proceso ha superado las dificultades en la tecnica anterior y tiene las siguientes ventajas:
a) el proceso es simple de operar;
b) el resultado del proceso es un mejor rendimiento y calidad;
15 c) el resultado del proceso es darunavir con impurezas difuranilo inferiores al 0.1% por HPLC.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos unicamente y no pretenden limitar el alcance de la invencion de ninguna manera.
Seccion experimental
Difraccion de rayos X en polvo (PXRD)
5 Los patrones de difraccion de rayos X de dichos polimorfos de la invencion se midieron en difractometro de polvo Bruker D8 Discover equipado con goniometro de configuracion 0/0 y detector LynxEye. El tubo de rayos X de anodo de Cu se hizo funcionar a 40 kV y 30 mA. Los experimented se llevaron a cabo en el intervalo 20 de tamano de etapa 2.0° - 50.0°, 0.030° y 50 segundos de tiempo de etapa.
Los ejemplos que no corresponden a las reivindicaciones adjuntas se deben considerar solamente como ejemplos 10 de referencia.
Ejemplo 1:
Preparacion del ester tert-butflico del acido ((1S, 2R)-{1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitrobenceno sulfonil)- amino]propil}-carbamico (3a).
Metodo A
15 Una solucion de (2S, 3S)-1, 2-epoxi-3-(butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano (2a, 100 g, 0.380 mol) en isobutilamina (150 g, 2.05 mol) se calento y se mantuvo, durante 3 h. Una vez completada la reaccion, se elimino el exceso de isobutilamina bajo presion reducida. Las trazas de isobutilamina se eliminaron por lavado con dicloruro de metileno. El solido resultante se disolvio en dicloruro de metileno (1200 mL), se adiciono trietilamina (50 g, 0.495 mol) y se calento a reflujo. Una solucion de cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (93.0g, 0.42 mol) en cloruro de metileno (300 20 mL) se adiciono lentamente a la mezcla de reaccion a temperatura de reflujo. Despues de que la reaccion se cumple por HPLC, se cargo agua (500 mL) a la mezcla de reaccion. Las dos capas se separaron y el dicloruro de metileno se destilo a presion atmosferica. Finalmente, se eliminaron las trazas de dicloruro de metileno por codestilacion con alcohol isopropflico. Se adiciono alcohol isopropflico (1000 mL) a la masa, se calento a reflujo y se mantuvo durante 60 min. La masa de reaccion se enfrio a 30-35°C, se filtro y se lavo con alcohol isopropflico. El producto obtenido se 25 seco a 70-75 ◦ C para obtener el compuesto de formula 3a en 184 g (rendimiento -92.88%) con pureza por HPLC de 99.26%.
Metodo B
Una mezcla de [N-(t-butoxicarbonil)L-fenilalanina]clorohidrina (6, 114 g, 0.38 mol), isobutilamina (28.5, 0.39 mol) y una solucion de bicarbonato de sodio (33.6 g, 0.4 mol en 100 mL) en cloruro de metileno (500 mL g) se calienta a un 30 reflujo suave, durante 5 h. Se adiciona agua (1000 g) y el exceso de isobutilamina se elimina por destilacion bajo nitrogeno a una temperatura de reaccion interna de 70°C. Se adiciona agua adicional (500 g) y el producto se afsla por filtracion y se seca. Por ultimo, las trazas de isobutilamina se eliminaron por lavado con dicloruro de metileno para obtener el compuesto de formula 7. El compuesto resultante de formula 7 se disolvio en dicloruro de metileno (1200 mL), se adiciono trietilamina (50 g, 0.495 mol) y se calento a reflujo. Una solucion de cloruro de p35 nitrobencenosulfonilo (93,0 g, 0,42 mol) en cloruro de metileno (300 mL) se adiciono lentamente a la mezcla de reaccion a temperatura de reflujo. Despues de que la reaccion se ajusta por HPLC, se cargo agua (500 mL) a la mezcla de reaccion. Las dos capas se separaron y el dicloruro de metileno se destilo a presion atmosferica. Finalmente, se eliminaron las trazas de dicloruro de metileno por codestilacion con alcohol isopropflico. Se adiciono alcohol isopropflico (1000 mL) a la masa, se calento a reflujo y se mantuvo, durante 60 min. La masa de reaccion se 40 enfrio a 30-35°C, se filtro y se lavo con alcohol isopropflico. El producto obtenido se seco a 70-75°C para obtener el compuesto de formula 3a en 188 g con pureza por HPLC del 99.3%.
Ejemplo 2
Preparacion de 4-amino-W-(2R,3S)(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-W-isobutil-bencenosulfonamida (4).
El compuesto de formula 3a (100 g), 10% de paladio de carbono (10 g) y trietanolamina (2 g) se suspendieron en 45 metanol y despues se hidrogenaron a 40-45°C durante 2 h. Una vez completada la reaccion (monitorizacion por TLC), se filtro la masa de reaccion para eliminar el paladio de carbono. cp. Se adiciono HCl (62 mL) al filtrado, se calento a reflujo y se mantuvo durante 2 h. La masa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el pH de la masa de reaccion se ajusto a 6.0-7.0 con solucion de hidroxido de sodio al 20%. El metanol se separo por destilacion bajo vacfo a una temperatura a menos de 50 °C. El residuo resultante se disolvio en una mezcla de alcohol isopropflico 50 (300 mL) y agua purificada (600 mL) y el pH se ajusto adicionalmente a 9.0-10.0 con solucion de hidroxido de sodio
al 20% a temperatura ambiente. La masa de reaccion se mantuvo durante 10 h, se enfrio a 0-5 °C, se filtro y se lavo con agua purificada. La torta humeda se suspendio en alcohol isopropflico (350 mL), se calento a reflujo y se mantuvo durante 30 min. La masa de reaccion se enfrio a 2-4°C, se mantuvo durante 1 h, se filtro y se lavo con
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alcohol isopropflico. El producto humedo se seco al aire para obtener el compuesto de formula 4 en 71.3 g (rendimiento-95%) con pureza por HPLC de 99.76%.
Ejemplo-3
Preparacion de etanolato de darunavir
Una solucion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il 4-nitrofenil carbonato (5b, 75.4 g) en W-metil-2- pirrolidinona (300 mL) se adiciono a una solucion enfriada previamente (-2 ± 2°c) del compuesto de formula 4 (100 g) en W-metil-2-pirrolidinona (200 mL) de -4 a 0°C durante un periodo de 2 h. La temperatura de la masa de reaccion se elevo lentamente a 25-30°C y se mantuvo, durante 8 h. Una vez completada la reaccion (control por TLC), se adicionaron acetato de etilo (1000 mL) y agua purificada (500 mL) a la masa de reaccion. Las capas se separaron; capa organica se lavo con solucion de carbonato de sodio (2 X 500 mL) seguido por solucion de cloruro de sodio. La capa organica se concentro; se adiciono etanol (300 mL), se calento a 45-50°C, se mantuvo, durante 1 h, se filtro y se lavo con etanol. El compuesto humedo se tomo en una mezcla de acetato de etilo-etanol (7:93, 600 mL), se calento a reflujo, se adiciono carbon y se filtro. El filtrado resultante se enfrfo a 0-5°C, se filtro el solido separado y se lavo con etanol. El compuesto humedo se seco a 45°C para obtener el en 124.3 g (rendimiento-82.5%). El etanolato de darunavir obtenida tuvo una pureza de 99.79% en area por HPLC y contenfa 0.08% en area por HPLC de las impurezas de difuranilo.
Preparacion del darunavir amorfo
Ejemplo-4
Se tomo una solucion de etanolato de darunavir (200 g) en diclorometano (10 L) en un tanque de alimentacion de ATFD. El solvente se evaporo alimentando lentamente la solucion al recipiente ATFD (velocidad de alimentacion de 5 L/h) a 36-40 °C y alto vacfo (580 mm/Hg) durante 2 h y luego se enjuago con diclorometano (3 L). El material se recoge en el colector de material en 160 g con la pureza de HPLC de 99.60% y el tamano de partfcula D50 de aproximadamente 50 micrometros y D90 de aproximadamente 100 a 180 micrometros.
Ejemplo-5
Se disolvio etanolato de darunavir (200 g) en cloruro de metileno (1000 mL) y el solvente se evaporo aplicando vacfo seguido por aislamiento el darunavir amorfo como un solido como tal o cargando n-Heptano o eter isopropflico.
Ejemplo-6
Se disolvio etanolato de darunavir (10 g) en acetato de etilo (50 mL). La solucion se calento a 40-45°C y se mantuvo durante 30 min. El acetato de etilo se separo por destilacion a vacfo completamente para obtener el residuo en forma de semisolido. Se adiciono n-heptano (50 mL) al residuo y se agito durante 30 min., a temperatura ambiente. El solido separado se filtro, se lavo la torta humeda con n-heptano (5 mL) y se seco a 40-45°C bajo vacfo para obtener 8.0 g de darunavir amorfo.
Ejemplo-7
Se coloco etanolato de darunavir (10 g) en un matraz de fondo redondo seco y se calento a 110-120 °C para fundir y se mantuvo al vacfo durante 4 h. La masa de reaccion se enfrio lentamente a 25-35°C. El cristal de tipo vidrio obtenido se rompio en polvo para proporcionar 8.5 g de darunavir amorfo.
Ejemplo-8
Se suspendio etanolato de darunavir (5.0 g) en glicerol (25 g), se calento a 110-120 °C bajo vacfo y se mantuvo durante 30 min. Se adiciono agua (50 mL) a la masa de reaccion enfriada a 25-35°C bajo agitacion y la suspension obtenida se agito durante 30 min a 25-35°C. El solido separado se filtro y se seco a 40-45°C bajo vacfo para producir 3.5 g de darunavir amorfo.
Ejemplo-9
Acido carbonico [(1R,2S)-1-{((4-amino-bencenosulfonil)-isobutil-amino)-metil}-2-((3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-iloxicarbonilamino)-3-fenil-propilester (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il ester (impurezas de difuranilo, 1).
La impureza difuranilo (1) se aislo del licor madre por HPLC preparativa utilizando una mezcla de acido formico:agua (1:99) como eluyente. Los datos de 1H-RMN, 13C-RMN y espectro de masa cumplen con la estructura propuesta.
imagen17
1H-RMN (DMSO-da, 300 MHz, ppm)- 8 0.79 (d, J=6.6 Hz, 6H, 15 & 15'), 1.14-1.20 (m, 1H, 20Ha), 1.34-1.42 (m, 1H, 20Hb), 1.75-1.85 (m, 2H, 20'Ha & 14), 1.94-2.01(m, 1H, 20'Hb), 2.54-2.64 (m, 2H, 8Ha & 13Ha), 2.74-2.89 (m, 3H, 8Hb, 13Hb & 19), 3.00-3.11 (m, 2H, 5Ha & 19'), 3.34-3.39 (m, 1H, 5Hb), 3.54-2.63 (m, 3H, 21 Ha & 17Ha), 3.65-3.74 5 (m, 3H, 21'Ha, 21Hb &17Hb), 3.81-3.89 (m, 2H, 21'Hb & 17'Ha), 3.94-4.04 (m, 2H, 7 & 17'Hb), 4.81-4.88 (m, 1H, 6),
4.92-4.96 (m, 1H, 18'), 5.03-5.10 (m, 1H, 18), 5.11 (d, J=5.4 Hz, 1 H, 22'), 5.61 (d, J=5.1 Hz, 1H. 22), 6.03 (brs, 2H, NH2, D2O intercambiable), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 2H, 2 & 2'), 7.15-7.28 (m, 5H, 10H, 10'H, 11H, 11' & 12), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H, 3 & 3'), 7.55 (d, J=9.3 Hz, 1 H, NH, D2O intercambiable).
"H-RMN (DMSO-d6, 75 MHz, ppm)- 8 19.56 & 19.81 (15C & 15'C), 25.42 (20'C), 25.47 (20C), 26.28 (14C), 35.14 10 (8C), 44.45(19'C), 45.01 (19C), 49.21 (5C), 53.39 (7C), 57.55 (13C), 68.70 (21'C), 68.74 (21C), 69.95 (17'C),
70.20(17C), 72.65 (6C), 76.27 (18C), 79.59 (18'C), 108.70 (22'C), 108.75 (22C), 112.69 (2C), 122.56 (4C), 126.12 (12C), 128.04 (11C & 11'C), 129.03 (10C & 10'C), 129.08 (3C), 138.03 (9C), 152.99 (1C), 153.55 (16'C), 155.32 (16C).
DIP MS: m/z (%) 1108 [M+H]+, 1131 [M+Na]+
15 Ejemplo-10
Composicion de la unidad:
S. No.
Ingredientes mg/comprimido % p/p
1
Darunavir 600.00 46.15
2
Celulosa microcristalina 630.00 48.46
3
Crospovidona 50.00 3.85
4
Dioxido de silicio coloidal 10.00 0.77
5
Estearato de magnesio 10.00 0.77
Peso del comprimido
1300.00 100.00
6
Opadry ™ 30.00 -
Breve proceso de fabricacion: a. Compresion directa:
20 1. Tamizar el darunavir, la celulosa microcristalina, la crospovidona, el dioxido de silicio coloidal y mezclar en un
mezclador
2. Tamizar el estearato de magnesio y mezclar adicionando a la etapa 1
3. Comprimir la mezcla de la etapa 2 para formar los comprimidos
4. Recubrir los nucleos de comprimidos con Opadry.
b. Compactacion por rodillos:
1. Compactar el darunavir y la celulosa microcristalina con un compactador de rodillos
2. Moler los compactos utilizando una malla adecuada para obtener granulos
3. Tamizar la crospovidona y el dioxido de silicio coloidal y mezclar junto con los granulos de la etapa 2.
5 4. Tamizar el estearato de magnesio y mezclar adicionando a la etapa 3
5. Comprimir la mezcla de la etapa 4 para formar los comprimidos
6. Recubrir los nucleos de comprimidos con Opadry.
Ejemplo-11
Composicion de la unidad:
S. No.
Ingredientes mg/comprimido % p/p
1
Darunavir 600.00 46.15
2
Celulosa microcristalina 580.00 44.61
3
Crospovidona 50.00 3.85
4
Polivinilpirrolidona 50.00 3.85
5
IPA: Agua Cs Cs
5
Dioxido de silicio coloidal 10.00 0.77
6
Estearato de magnesio 10.00 0.77
Peso del comprimido
1300.00 100.00
7
Opadry ™ 30.00 -
10
Breve proceso de fabricacion:
1. Tamizar y mezclar el darunavir y la celulosa microcristalina
2. Preparar la solucion de PVP agitando IPA/agua y PVP
3. Granular los ingredientes del Paso 1 utilizando la solucion de PVP
15 4. Secar los granulos y moler para obtener los granulos
5. Tamizar la crospovidona y el dioxido de silicio coloidal y mezclar junto con los granulos de la etapa 4.
6. Tamizar el estearato de magnesio y mezclar adicionando a la etapa 5
7. Comprimir la mezcla de la etapa 4 para formar los comprimidos.
8. Recubrir los nucleos de comprimidos con Opadry.
Ejemplo -12
Composicion de la Unidad:
S. No.
Ingredientes mg/comprimido % p/p
Intra Granular
1
Darunavir 600.00 50.42
2
Celulosa microcristalina 135.00 11.34
3
Crospovidona 55.00 4.62
4
Glicolato de almidon de sodio 65.00 5.46
5
Dioxido de silicio coloidal 40.00 3.36
6
Hipromelosa 25.00 2.10
7
Agua Cs Cs
Extra granular
8
Celulosa microcristalina 125.00 10.50
9
Crospovidona 45.00 3.78
10
Glicolato de almidon de sodio 65.00 5.46
11
Dioxido de silicio coloidal 20.00 1.68
12
Estearato de magnesio 15.00 1.26
Peso del comprimido
1190.00 100.00
13
Opadry ™ 30.00 -
5 Breve proceso de fabricacion:
1. Tamizar y mezclar el darunavir, la celulosa microcristalina, la crospovidona, el glicolato de almidon de sodio y el dioxido de silicio coloidal (parte intra granular).
2. Preparar la solucion de hipromelosa disolviendola en agua utilizando un agitador.
3. Granular los ingredientes de la etapa 1 utilizando solucion de hipromelosa
10 4. Secar los granulos y moler para obtener los granulos
5. Tamizar la celulosa microcristalina, la crospovidona, el glicolato de almidon de sodio y el dioxido de silicio coloidal (parte extra granular) y mezclar junto con los granulos de la etapa 4.
6. Tamizar el estearato de magnesio y adicionar a la mezcla de la etapa 5 y mezclarlo.
7. Comprimir la mezcla de la etapa 6 para formar los comprimidos.
15 8. Recubrir los nucleos de comprimidos con Opadry.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de darunavir amorfo que contiene menos del 0.1% de la impureza difuranilo de formula 1
    imagen1
    5 que comprende las etapas de:
    a) acoplar el compuesto de formula 4 con el derivado (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) en N-metil-2- pirrolidinona (NMPO) para obtener el darunavir;
    imagen2
    b) disolver el darunavir en un solvente; y
    10 c) aislar el darunavir amorfo por secado de pelfcula fina agitada (ATFD).
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la conversion del darunavir de la etapa a) en solvato de alcohol de darunavir antes de la disolucion del solvato de alcohol de darunavir en un solvente.
    imagen3
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el solvato se forma con metanol, etanol, alcohol 15 isopropflico, n-propanol, n-butanol, o mezclas de los mismos.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el solvente utilizado en la etapa b) se selecciona entre el grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tetrahidrofurano, metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetonitrilo, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
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