MXPA06007211A - Procedimiento para la preparacion de (3r, 3as, 6ar)-hexahidrofuro [2, 3-b]furan-3- il(1s, 2r)-3 -[[(4-amonofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1 -bencil-2- hidroxipropilcarbamato. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b]furan-3 -il(1S, 2R)-3-[[(4- aminofenil) sulfonil](isobutil) amino]-1-bencil- 2- hidroxipropilcarbamato asi como intermediarios para uso en dichos procedimientos; mas en particular la invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b]furan -3-il(1S, 2R)-3- [[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil) amino]-1 -bencil-2- hidroxipropilcarbamato el cual hace uso de un intermediario de 4-amino-N -[(2R, 3S)-3-amino -2-hidroxi-4- fenilbutil]-N- isobutilbenceno sulfonamida, y a los procedimientos adecuados para perferccionar la industria. (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b]furan-3 -il(1S, 2R)-3- [[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil) amino]-1-bencil -2-hidroxipropilcarbamato es particularmente util como inhibidor de proteasa VIH.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE (3R.3AS.6AR)- HEXAHIDROFUR?r2.3-BlFURAN-3-IL(1S,2R,-3-r_(4-AMINOFENIL) SULFONIL,(_SOBUTIL.AMINOH-BENClL-2-HIDROXIPROPILCARBAMATO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b] furan-3-il (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (¡sobutil) amino]-1-bencil-2-h¡droxipropilcarbamato así como intermediarios para uso en dichos procedimientos. Más en particular la invención se refiere a procedimientos para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b] furan-3-il(IS!2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato el cual hace uso de un intermediario de sulfonamida de 4-amino-N-[(2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-¡sobutilbenceno, y los cuales son procedimientos adecuados para perfeccionar la industria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) es conocido con diferentes nombres, incluyendo virus lll de linfocito T (HTLV-III) o virus asociado con linfadenopatía (LAV) o virus relacionado con SIDA (ARV) o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, es decir, VIH-1 y VIH-2. De aquí en adelante, VIH se utilizará para genéricamente denotar estos virus. Una de las trayectorias críticas en un ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteína a través de proteasa retroviral. Por ejemplo, durante el ciclo de replicación del virus VIH, los productos de trascripción de gen gag y gag-pol se traducen con proteínas, las cuales subsecuentemente se procesan a través de una proteasa codificada viralmente para producir enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo del virus. Más comúnmente, las proteínas precursoras gag se procesan dentro de proteínas núcleo y las proteínas precursoras pol se procesan dentro de enzimas virales, por ejemplo, transcriptasa inversa y proteasa retroviral. El procesamiento correcto de las proteínas precursoras a través de proteasa retroviral es necesaria para el ensamble de viriones infecciosos, de esta manera haciendo la proteasa retroviral un objetivo atractivo para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento VIH, la proteasa VIH es un objetivo atractivo. Varios inhibidores de proteasa están en el mercado o se están desarrollando. Los inhibidores de proteasa VIH de sulfonamida de hidroxietilamino, por ejemplo, sulfonamidas de hidroxietilamino de 4-aminobenceno, han sido descritas por que tienen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas favorables contra virus de VIH de tipo silvestre y mutante. Amprenavir es un exponente comercialmente disponible de esta clase de inhibidores de proteasa de hidroxietiiamino sulfonamida. Un procedimiento para la síntesis de amprenavir se describe en W099/48885 (Glaxo Group Ltd.). Los hidroxietilamino sulfonamidas de 4-aminobenceno también se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 715618, WO 99/67417, E. U. A. 6,248, 775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pág. 687-690,1998, "Potent HTV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino) suífonamide isostere", todas las cuales se incorporan aquí por referencia. En particular, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(IS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1 -bencil-2-hidroxipropilcarbamato, aquí referido como un compuesto de la fórmula (6), y los métodos para su preparación se pueden encontrar descritos en WO 99/67417 (USA, The Secretan/, Dpt. of Health and Human Services), y en PCT/EP03/50176 (Tibotec N. V. ). WO 03/057665 (Ajinomoto KK) se refiere a un procedimiento para producir cristales de derivados de bencensulfonamida. En particular, provee una cristalización para (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencensulfonamida, que es un intermediario de interés para la preparación de (3R,3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1 -benciI-2-hidroxipropilcarbamato. Este intermediario de interés se obtiene de acuerdo con la descripción partiendo de (2S,3S)3-benciloxicarbonilamino-1 ,2-epoxi4-fenilbutano, con el cual reacciona isobutilamina, seguido por el acoplamiento de P-nitrobencensulfonicloruro para producir (2R,3S)-N-(3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4- fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencensulfonamida, el cual simultáneamente se reduce y se desprotege para obtener el intermediario de interés. En particular, la ruta emplea un benciloxicarbonilo (Cbz o Z), como el grupo protector amino de la molécula núcleo. Esto se observa en la reducción simultánea de la porción nitro y la desprotección de Cbz da como resultado una reacción altamente exotérmica. Las reacciones exotérmicas, si es posible deben evitarse o limitarse a su extensión mínima, ya que son más difíciles para controlar las temperaturas de reacción, es decir, cuando la temperatura de reacción debería ser demasiado bajo, la velocidad de reacción es más corta y se requiere de un periodo de tiempo más largo; cuando la temperatura de reacción podría ser más alta, la velocidad de la reacción es demasiado larga y ocurre un mezclado insuficiente, invitando a una reacción no uniforme, deterioración (quemado) del producto formado, o reacciones laterales no deseadas que toman lugar con el resultado de que el producto selectivo se disminuye. Por el otro lado, también se observa que la reacción catalítica descrita en WO 03/057665 no incluye un tratamiento ácido. En ausencia del tratamiento ácido, se espera que el catalizador empleado durante la reducción y la desprotección de Cbz será envenenado con el azufre de cloruro de p-nitrobencensulfonilo. Un catalizador envenado inevitablemente dará como resultado la aparición de productos laterales de esta forma disminuyendo la selectividad del producto. Con el fin de que una ruta química sea adecuada a escala industrial, deberá producir compuestos en rendimientos aceptables y pureza mientras son fáciles y simples de llevar a cabo, así como efectivos en cuanto a costo. Es decir, se han encontrado nuevos procedimientos para la síntesis de los compuestos de la fórmula (6) los cuales son adecuados a escala industrial. í6) En particular, la presente invención provee un procedimiento conveniente para la producción del compuesto de la fórmula (6) e intermediarios, sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de las mismas a escalas industriales. Más en particular, la presente invención abarca una ruta adecuada para la síntesis del compuesto de la fórmula (6) que además se beneficia a partir de una cristalización mejorada y efectiva en cuanto a costo de (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencensulfonamida con purezas y rendimientos aceptables. Aún en particular, la presente invención presenta la reducción separa y las reacciones de desprotección que abarcan el tratamiento ácido, todas dando como resultado un procedimiento más controlable, selectivo y efectivo en cuanto a costo. En una modalidad, la presente invención provee una cristalización mejorada empleando pH y controles de concentración en escalas definidas, mientras la cristalización a través de WO 03/057665 solamente hace mención de calentamiento de la solución en solvente polar con el fin de mejorar el rendimiento, o el calentamiento de la solución (30-80°C) con el fin de disolver los cristales presentes en la solución de solvente polar con el fin de mejorar la purificación. La presente invención tiene una ventaja adicional al utilizar material de partida comercialmente disponible, tal como éster ter-butílico de ácido 1-oxiranil-2-fenil-etil-carbámico. Además, el precursor del compuesto de la fórmula (6), es decir, (2R, 3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencensulfonamida o un compuesto de la fórmula (5), se puede producir como un procedimiento de una sola vasija, lo cual da como resultado la utilización eficiente del reactor y la omisión de los pasos de purificación intermediarias. Los reactivos además utilizados en dichos procedimientos son seguros y están disponibles en volumen. Además, cada paso de dicho método se lleva a cabo en condiciones controlables y provee el compuesto deseado en rendimientos óptimos. Además, cada paso de dicho procedimiento se lleva a cabo estereoselectivamente, lo que permite la síntesis de las formas estereoisoméricas puras de los compuestos deseados. Otros objetos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada tomada en conjunción con los ejemplos anexos. EP0754669 (Kaneka Corporation) describe los procedimientos para producir cetonas de halógeno alfa, halohidrinas alfa, y epóxidos; EP1029856 (Kaneka Corp.) describe el procedimiento para la prelación de (2R,3S)-3-amino-1 ,2-ox¡rano; y EP1067125 también a través de Kaneka Corporation se refiere a un procedimiento para la preparación de treo-1 ,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano. EP774453 (Ajinomoto Co., Inc.) describe un procedimiento para la producción de derivados de 3-amino-2-oxo-1-halogenopropano. En WO01/12599 (Samchully Pharm Co. Ltd.) se describen nuevos derivados de etilziridino y sus métodos de preparación. WO 01/46120 (Aerojet Fine Chemicals LLC) describe una preparación mejorada de clorhidrato de 2S,3S-N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencensuífonilamida y otros derivados de 2-hidroxi-1 ,3-diaminas. En WO 96/28418 (G. D. Searle & Co. Inc.) describe inhibidores de proteasa retroviraies de sulfonilalcanoilamino hidroxietilamino sulfonamida. WO94/04492 (G. D. Searle & Co., Inc.) describe sulfonilaminas de hidroxietilamino de aminoácido alfa y beta útiles como inhibidores de pretasa retrovirales. WO 97/21685 (Abbott) describe la preparación de análogos de péptido como inhibidores de proteasa retrovirales. WO 94/05639 (VertexFarmaceuticals) describe inhibidores de sulfonamida de proteasa de aspartilo VIH-1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (6), sales de adición, y formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de las mismas; que comprende: (i) introducir un grupo isobutilamino en el compuesto de la fórmula (I): CO en donde: PG representan un grupo protector amino; R-i es hidrógeno o alquilo de C?-6; (ii) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto resultante del paso (i); (iii) reducir la porción nitro del compuesto resultante del paso (ü); (iv) desproteger el compuesto resultante del paso (iii); y (v) acoplar el compuesto resultante del paso (iv) con el derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2.3-b]furan-3-¡lo para formar el compuesto de la fórmula (6). En una modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (6), caracterizado en que dicho procedimiento comprende los pasos de: Introducir un grupo isobutilamlno en el compuesto de la fórmula <r) para obtener el compuesto de la fórmula (2') introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de la fórmula (2') para reducir la porción nitro del compuesto de la fórmula (3') para obtener el compuesto de la fórmula (4'); desproteger el compuesto de la fórmula (4') para obtener el compuesto de la fórmula (5'); acoplar el compuesto de la fórmula (5) con el derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para obtener el compuesto de la fórmula (6). La presente invención de esta forma involucra procedimientos para la preparación del compuesto de la fórmula (6), sales de adición, y formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de los mismos; a través del intermediario de la fórmula (5): CS) Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (5) se cristaliza como una base libre. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (5) se cristaliza como una sal con ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metal sulfónico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido cítrico, y similares. La cristalización del compuesto de la fórmula (5) mejora su pureza y rendimiento, ambos factores benéficos para la producción del compuesto de la fórmula (6). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (5) se puede cristalizar como una forma polimórfica y/o pseudopolimórfica dei mismo. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (6) se cristaliza como una forma pseudopolimórfica, preferiblemente como un alcohólate, más preferiblemente como un etanolato.

COMPUESTO DE LA FORMULA (1) El compuesto de la fórmula (1 ) es: O) en donde: PG representan un grupo protector amino; RT es hidrógeno o alquilo de C?_6.

El término "grupo protector amino" como se utiliza aquí se refiere a uno o más sustituyentes selectivamente removibles en el grupo amino comúnmente empleado para bloquear o proteger la funcionalidad amino contra reacciones laterales indeseables durante los procedimientos sintéticos e incluye todos los grupos protectores amino convencionales. Ejemplos de grupos protectores aminas incluyen los grupos bloqueadores de uretano, tales como t-butoxi-carbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil(2)oxicarbonil ("Bpoc"), 2-fenilpropil(2)oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1 ,1-difeniletil(1)-oxicarbonilo, 1 ,1 -difenilpropil(1 )ox¡carbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil(2)-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxi-carbonilo, ciclohcxaniloxicarbonilo, 1 -metilciclohexaniloxicar bonilo, 2-metil-ciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluoroenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimet¡lsil¡l)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalil-metoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 2-etil(2)propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Z" o "Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, a-2,4,5,-tetrametil-benciloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxi-carbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxi-carbonilo, diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, orto- bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciioxi)benciloxicarbonilo, y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, ditiasuccinoilo ("Dts"), el grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps"), el grupo óxido de difenilfosfino y similares. Las especies de grupos protectores aminos empleadas usualmente no son críticas mientras el grupo amino derivatizado sea estable a las condiciones de las reacciones subsiguientes y pueda ser removido en el punto apropiado sin interrumpir el resto del compuesto. Ejemplos adicionales de grupos protectores aminos incluyen fenilacetilo, formilo ("For"), tritilo (Trt), acetilo, trifluoroacetilo (TFA), tricioroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, benzoilo, ter-amiloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuroxi-carbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 ,1-dimetilpropoxicarbonilo, ftalilo o ftalimido, succinilo, alanilo, leucilo, y 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencil¡deno, 2-hidroxi-1-naftilmetiIeno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohéxilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, trifenilsililo, 2-(p-bifeniI)-1-metiletoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiioxicarbonilo, trifenilmetilo, trimetilsilano, feniltiocarbonilo, para- nitrobencilcarbonilo. Otros grupos protectores amino incluyen 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotio-xantil)]metiloxicarbon¡lo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1 ,1-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo; 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etiloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2-(p-toluensulfonil)-etiloxicarbonilo; m-cl?ro-p-~ aciloxibenciloxicarbonilo; 5-bencíisoxazolilmetil-oxicarbonifo; p-(dihidroxiboril) benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbon¡lo; N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarboniloviniloxicarbonilo; di(2-piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanilmetiloxicarbonilo; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrol; 5-dibencilsuberil; y,. metansulfonamida. El grupo protector amino preferido es Boc Los ejemplos adicionales de grupos protectores aminas son bien conocidos en la síntesis orgánica y la técnica de los péptidos y se describen a través de, por ejemplo, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2o. ed., John Wiley and Sons, New York, Capítulo 7, 1991 ; M. Bodanzski, Principies of Peptide Synthesis, 1o. y 2o. ed. revisada, Springer- Verlag, New York, 1984 y 1993; Stewart and Loung, Solid Phase Peptide Synthesis, 2o. ed., Pierce Chemical Co, Rockford, IL 1984; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Los grupos protectores amino adecuados también se dan en, por ejemplo, WO 98/07685. El término "alquilo de C-?-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados en cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, isopropilo," butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares.

El compuesto de la fórmula (1 ) preferible es un compuesto de la fórmula (1') como se muestra más adelante en donde PG es un ter-butiloxicarbonilo o "Boc", y R-i es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (1) y (1 ') están comercialmente disponibles y se pueden preparar en varias formas disponibles en la literatura, por ejemplo, como se describió en WO 95/06030 (Searle & Co.), como se describe por Kaneka Corporation in EP0754669, EP1029856 y EP1067125, y como se describió por Ajinomoto KK en EP1081133 y EP1215209.

(V) COMPUESTO DE LA FORMULA (2) El compuesto de la fórmula (1) se somete a aminación del epóxido para convertir el compuesto de la fórmula (2). tí ) <?> El término "aminación" como se utiliza aquí se refiere a un procedimiento en el cual la amina primaria, isobutilamina, se introduce dentro de la molécula orgánica de la fórmula (1). La aminación del compuesto de la fórmula (1 ) se puede lograr en varias formas disponibles en la literatura, -como se describe en WO 95/06030, la cual se incorpora aquí por referencia. - En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula (1 ') se hace reaccionar con ¡sobutilamina para producir el compuesto de (1').

Aminación de epóxidos se describe por ejemplo en Advanced Organic Chemistri 368-69 (3o. Ed. 1985) y McManus y otros, 3 Sinth. Comm. 177 (1973), de marzo la cual se incorpora aquí por referencia. Adecuadamente, los compuestos de la fórmula (2) y (2') se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 97/18205. El agente de aminación, isobutilamina, puede funcionar también como un solvente, en cuyo caso, se adicionará un exceso de isobutilamina. En otras modalidades, el procedimiento de aminación se realiza en la presencia de uno o más solventes diferentes de isobutilamina. En una modalidad preferida, dichos solventes se utilizan en el desarrollo de los compuestos de la fórmula (2) y (2'). Los solventes adecuados incluyen solventes orgánicos próticos, no próticos, bipolares apróticos tales como, por ejemplo, aquellos en donde el solvente es un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-butanol, t-butanol y similares. Cetonas tales como acetona; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares; esteres tales como acetato de etilo, aminas tales como trietilamina, amidas tales como N,N-dimetilformamida o dimetilacetamida; solventes clorinados tales como diclorometano y otros solventes tales como tolueno, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, y mezclas de los mismos. Un solvente preferido es tolueno. Convenientemente la reacción se puede conducir a través de una amplia escala de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente -20°C a aproximadamente 200°C, pero es preferible, aunque no necesariamente, conducirse a una temperatura a la cual el solvente se lleve a reflujo, es decir, entre 40°C y 100°C, más preferiblemente entre 60°C y 90°C. Adecuadamente las relaciones de equivalentes entre el compuesto de la fórmula 1 y el agente de aminación puede estar en la "escala de 1 :1 a 1 :99, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre el compuesto de la fórmula (2) y el agente de aminación es de aproximadamente 1 :5 a 1 :20, más preferiblemente la relación es de 1 :10 a 1 :15. En una modalidad de la invención, la reacción de aminación se lleva a cabo en la presencia de aproximadamente 15 equivalentes de isobutilamina, utilizando tolueno como solvente, y calentando a reflujo a aproximadamente 79°C.

COMPUESTOS DE LA FORMULA (3) El compuesto de la fórmula (3) se prepara a través de la introducción de una porción de sulfonilo, p-n¡trobenceno-S02 dentro del intermediario de la fórmula (2). ( ) (3) De esta forma, en una modalidad preferida el compuesto de la fórmula (3') se preparará a través de sulfonilación del compuesto de la fórmula (2').

Y) _ 3 ' ) Es decir, los compuestos de la fórmula (2) y (2') reaccionaran con un agente de sulfonilación para transformarse en compuestos de la fórmula (3) y (3'). El término "sulfonilación" como se utiliza aquí se refiere a un procedimiento en el cual la porción de p-nitrobencensulfonilo se introduce dentro de la molécula orgánica de las fórmulas (2) y (2'). El término "sulfonación" como se utiliza aquí se refiere a un procedimiento en el cual se prepara una gente de sulfonilación. El término "agente de sulfonilación" es referido como derivado de p-nitrobencen-sulfonilo, tal como haloderivados de p-nitrobencensulfonilo. Los agentes de sulfonilzación, y particular haloderivados de p-nitrobencen sulfonilo, se pueden preparar a través de la oxidación de tioles a cloruro de sulfonilo utilizando cloro en la presencia de agua bajo condiciones cuidadosamente controladas. Adicionalmente, los ácidos sulfónicos se pueden convertir en haluros de sulfonilo utilizando reactivos tales como PCI5, y también a anhídridos utilizando reactivos de deshidratación adecuados. Los ácidos sulfónicos pueden a su vez prepararse utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Los agentes de sulfonilación también se pueden preparar a través de procedimientos de sulfonación descritos en "Sulfonation and Related Reactions", por E.E. Gilbert, R. E. Kricgcr Publishing Co. Huntington, N. Y. (1977), "Mechanistic Aspeets of Aromatic Sulfonation and Desulfonation", por H. Cerfontain, Interscience Publishers, NY (1968), y en US6455738, "Process for the sulfonation of an aromatic compound", todos los cuales se incorporan aquí por referencia. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (2) y (2') con el agente de sulfonilación se puede se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente bajo calentamiento, aproximadamente entre 25° a 250°C, preferiblemente entre 70° y 100°C y agitación. Después de la sulfonilación, cualquier agente de sulfonilación restante o sales son preferiblemente, aunque no necesariamente, removidas de la mezcla de reacción. Esta remoción se puede lograr a través de lavados repetidos con agua, cambio de pH, separación de las fases orgánica y acuosa, ultrafiltración, osmosis inversa, centrifugación, y/o filtración o similares. Los compuestos que tienen la fórmula (3) y (3') se preparan a través de la reacción de un agente de sulfonilación con intermediarios de la fórmula (2) y (2') en solventes adecuados bajo condiciones alcalinas. Las condiciones alcalinas adecuadas incluyen barredores inorgánicos no nucleofílicos o bases orgánicas y/o ácidos. Las bases inorgánicas u orgánicas no nucleofílicas, incluyen, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos, o carbonatos ácidos de metales de tierra alcalina o hidruros de metal alcalino, tales como por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o hidruro de calcio, y amidas metálicas tales como amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio, y aléanos metálicos tales como metiiato de sodio, etilato de sodio, ter-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, o carbonato de amonio, y también compuestos de nitrógeno orgánicos básicos tales como trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-bencilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-ona (DBN), o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), o un exceso de un compuesto de piperidina apropiado se puede utilizar. Preferiblemente se utiliza trietilamina. Los solventes adecuados han sido ¡lustrados en la preparación de las fórmulas (2) y (2') anterior, siendo solventes inertes preferidos, tales como tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno diclorometano y tetrahidrofurano. Convenientemente, las proporciones de equivalentes, calculadas de compuestos de la fórmula (1) o (1 '), y la escala del agente de sulfonilación de 1 :1 a 1 :3, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre los compuestos de la fórmula (1 ) o (1 ') y el agente de sulfonilación es de aproximadamente 1 :1 a 1 :2, más preferiblemente la relación es de alrededor de 1 :1.15.

COMPUESTOS DE LA FORMULA (4) Los compuestos de la fórmula (4) y (4') se obtienen a través de la reducción de la porción nitro de los intermediarios de la fórmula (3) y (3') respectivamente con un agente de reducción, opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno. ) (4) Los agentes de reducción adecuados para la reducción de la porción nitro son reactivos de reducción metálicos tales como complejos de borano, diborano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro-LiCI de sodio, hidruro de aluminio-litio, o hidruro de diisobutilaluminio; metales tales como hierro, zinc, estaño y similares; y metales de transición tales como paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio, y similares. Cuando se aplica la reducción catalítica, se pueden utilizar formato de amonio, dihidrogenfosfato de sodio, hidracina como la fuente de hidrógeno. Los solventes adecuados para la reducción de la porción nitro se pueden seleccionar de agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, alcohol ter-butílico, esteres tales como acetato de etilo, amidas tales dibutilformamida, ácido acético, diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, 1 ,4-tioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-díoxano, 1 ,2-dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, o mezclas de los mismos. En general, cualquier solvente susceptible de ser utilizado en un procedimiento de reducción química se puede utilizar. Dicho paso de reducción se puede llevar a cabo a temperaturas en las escala de entre-78°C y 55°C, preferiblemente entre -10°C y 50°C, las temperaturas preferidas que yacen entre 0°C y 50°C, más preferiblemente entre 5°C y 30°C. En tiempo de reacción puede estar en la escala de 30 minutos a 2 días, más adecuadamente de 1 hora hasta 24 horas. De acuerdo con una modalidad preferida, el paso de reducción se lleva a cabo utilizando paladio sobre carbón vegetal suspendido en metanol. En otra modalidad preferida, se puede emplear una cantidad adicional de carbón vegetal. Las relaciones equivalentes entre los compuestos de la fórmula (3) o (3'), e hidrógeno están en la escala de 1 :1 a 1 :10, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre los compuestos de la fórmula (3) o (3') y el hidrógeno es de aproximadamente 1 :1 a 1 :5, más preferiblemente la relación es de alrededor de 1 :3.

COMPUESTOS DE LA FORMULA (5) Los compuestos de la fórmula (5) se obtienen a través de la desprotección de los intermediarios de la fórmula (4) y (4') bajo condiciones acidas convencionales. Alternativamente las condiciones básicas se pueden aplicar. ,•"») 1.^1 La remoción del grupo protector amino se puede lograr utilizando condiciones en las cuales no se afectará la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen la hidrólisis acida, hidrogenólisis, y similares, de esa forma utilizando ácidos comúnmente conocidos en solventes adecuados. Ejemplos de los ácidos utilizados en la remoción del grupo protector amino incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico; los ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, y ácido p-toluensulfónico. Ácidos Lewis como trifluoruro de boro; resinas de intercambio de ion catiónicas acidas tales como Dowex 50W™. De estos ácidos, los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos son preferidos. El ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, y el ácido trifluoroacético son más preferidos, y el ácido clorhídrico es más preferido. El solvente utilizando durante la desprotección de los intermediarios de la fórmula (4) y (4') no está particularmente limitado siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida a por lo menos alguna extensión. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno xileno, mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, y propionato de etilo; nítricos tales como acetonitrilo; amidas tales como N.N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos; hidrocarburos aromáticos, alcoholes y esteres son preferidos- Los alcoholes y agua son más preferidos y agua, isopropanol, etanol y metanol son particularmente preferidos. Las mezclas de metanol, agua e isopropanol o etanol, y mezclas de etanol y agua también son preferidas. La temperatura de reacción empleada depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, solventes y ácidos. Sin embargo, está usualmente entre -20°C y 150°C, y es preferiblemente entre 30°C y 100°C, aún más preferiblemente a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción empleado depende de la temperatura de reacción y similares. Esta es típicamente de 5 minutos a 72- horas, y preferiblemente de 15 minutos a 4 horas. Ejemplos de reactivos y métodos para desproteger "aminas a partir de grupos protectores amino adicionalmente se pueden encontrar el Protective Groups in Organic Synthesis por Teodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981 , incorporada aquí por referencia. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán, que la elección del grupo protector amino empleado en el paso previo del procedimiento dictará los reactivos y procedimientos utilizados en la remoción de dicho protector amino. Las relaciones equivalentes entre los compuestos de la fórmula (23) o (3') y el ácido en el solvente pueden estar en la escala de 1 :2 a 1 :50, respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre los compuestos de la fórmula (3) o (3') y el ácido es de aproximadamente 1 :2 a 1 :8, más preferiblemente la relación es de alrededor de 1 :2. En una modalidad preferida de la presente ¡nvención, el -compuesto de la fórmula 5 se cristaliza. La cristalización del compuesto de la fórmula (5) se lleva a cabo a través de -la disolución del compuesto de la fórmula (5) en un sistema de solvente, ajustando el pH de la solución y ajustando la concentración del compuesto de la fórmula (5). Alternativamente los cristales de origen del compuesto de la fórmula (5) se pueden agregar. El sistema de solvente utilizado en la cristalización puede comprender uno o más solventes mezclables en agua, y agua, o alternativamente, el sistema de solvente comprende uno o más solventes mezclables en agua y agua. Ejemplos de solventes mezclables en agua abarcan alcoholes C1-C4 tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol; éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano o dioxano; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, n-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo; una mezcla de los solventes anteriormente mencionados con otro o una mezcla con agua; o agua misma. Ejemplos de solventes mezclables en agua son hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciciohexano, metilciclohexano, heptano, tolueno, xileno; éteres C4-C8 tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo; éteres C4-C8 tales como éter dietílico, éter de metilo terbutíiico; éter ¡sopropílico; solventes clorinados tales como cloruro de metileno, diclorometano, cloroformo, dícloroetano, clorobenceno; o una mezcla binaria o múltiple de los mismos. Cuando se utilizan dichos solventes mezclables en agua, el compuesto de la fórmula (1 ) se aislará a través de la separación de las fases orgánica y acuosa. El ajuste de la concentración del compuesto de la fórmula (5) se puede lograr a través de la adición de agua u otros solventes adecuados, o a través de evaporación, destilación del solvente, o cualquier otra técnica de concentración equivalente. En una cristalización preferible, el compuesto de la fórmula (5) se mantiene a una concentración entre 0.1 % y 40% (p/p), preferiblemente entre 1 % y 30% más preferiblemente entre 2% y 20%, aún más preferiblemente entre 4% y 15% p/p. El monitoreo y el control en curso de los valores de la concentración de los compuestos de la fórmula (5) en solución se puede llevar a cabo a través de cualquier método conocido por un experto en la técnica, tal como por ejemplo, a través de cromatografía HPLC, la medición de la densidad, titulación, y similares. Preferiblemente el solvente utilizando durante la cristalización del compuesto de la fórmula (5) es el mismo que el solvente utilizado durante la desprotección de los intermediarios de la fórmula (4) o (4'). Alternativamente, cuando se utiliza más de un solvente, uno o más de los solventes utilizados durante la cristalización del compuesto de la fórmula (5), son iguales como uno o más de solventes utilizados durante la desprotección de los intermediarios de la fórmula (4) o (4'). El ajuste del pH de la solución que contiene el compuesto de la fórmula (5) se puede lograr a través de la adición de compuestos básicos, tales como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amonio, hidracina, hidróxido de calcio, metilamina, etilamina, anilina, etileno diamina, trietilamina, hidróxido de amonio tetraetílico, amina C2-C18, hidróxido de amonio C4-C18, metóxido de sodio, metóxido de potasio, una base orgánica C1-C4, cualquiera de las bases listadas anteriormente, y mezclas de las mismas. El pH de la solución que contiene el compuesto de la fórmula (5) se mantendrá en la escala básica, preferiblemente a un pH mayor de 7, más preferiblemente un pH mayor de 8, y aún más preferiblemente un pH mayor de 9. En una modalidad, después de la adición de la base la suspensión además se agita durante 1 hora a 48 horas, preferiblemente durante 1 a 10 horas, más preferiblemente durante 1 a 5 horas. Las temperaturas en operación utilizadas durante la precipitación del compuesto de la fórmula (5) pueden estar en la escala de -20° a- 50°C. Preferiblemente las temperaturas en operación durante la precipitación pueden estar en la escala de -15°C a 10°C, aún más preferiblemente entre -10°C y 10°C, más preferiblemente alrededor de 5°C. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (5) se recolecta a través de centrifugación y se seca al vacío alrededor de 65°C. Un compuesto cristalizado preferido de la fórmula (5) es la base libre. Alternativamente otros compuestos adecuados son aquellos compuestos cristalizados de la fórmula (5) en una forma de sal, en donde la sal se selecciona de clorhidrato, bromhidrato, trifluroacetato, fumarato, cloroacetato, y metansulfonato y similares. Los intermediarios de la fórmula (5) también son inhibidores activos de proteasas de retrovirus.

Derivado (3R,3aS,6aR,-hexahidrofuro Í2. 3-b] furan-3--ilo (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol y los precursores del mismo, se pueden sintetizar como se describe en WO 03/022853. (3R,- 3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol y los precursores del mismo se activan adecuadamente con agentes de acoplamiento para generar el derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo el cual puede experimentar carbamoilación con el compuesto de la fórmula (5). La activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y precursores del mismo con ei agente de acoplamiento preferiblemente ocurre antes del acoplamiento por el compuesto de la fórmula (5). Dicha activación de (3R,3aS,6aR)-hexahldrofuro [2,3-b] furan-3-ol y precursores del mismo y sus acoplamiento con el compuesto de la fórmula (5) tiene la ventaja adicional de ser un procedimiento de un sólo recipiente, ya que el aislamiento del intermediario activado no es necesaria. Los precursores de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol son aquellos compuestos en donde el oxígeno de la función de alcohol está protegida con grupos protectores O, tales como éter t-butílico ("Boc"), acetatos, grupos bencilo, éteres de bencilo, alilos, grupos protectores de sililo, tales como ter-butildimetilsililo (TBS), trimetilsilietoximetilo (SEM), grupos alcoxialquilo tales como metoxietoximetilo (MEM), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidropiranilo (THR), y similares. Cuando se utilizan precursores de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol, desprotección se puede lograr antes del acoplamiento o in situ. La remoción de los grupos protectores de alcohol se puede lograr en condiciones acidas o básicas, siendo las condiciones acidas preferidas. Los grupos protectores son bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991. Alternativamente, (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol y los precursores del mismo s se pueden obtener a través de una resolución y a esteres selectiva dinámica de una mezcla de racemato de hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol. En dicho caso, la mezcla de racemato se somete a la acción de ciertas enzimas tales como lipasa pancreática de porcino, candida cylindracca, pancreatina y similares en la presencia de solventes adecuados y reactivos tales como anhídrido acético, y vinilacetato. Esta ruta alternativa permite la producción in situ del enantiómero (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol deseado, el cual puede ser convenientemente activado en un procedimiento de un sólo recipiente; el estereoisómero no deseado se bloquea o se convierte en inerte. Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en las reacciones de carbamoilación son carbonatos tales como bis-(4-nitrofenil)carbonato, carbonato de disuccinimidilo (DSC), carbonil diimidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen clorofirmiatos, tales como p-nitrofenilcloroformiato, fosgenos tales como fosgeno y trifosgeno. En particular, cuando se procesa (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol con un carbonato de disuccinimidilo, se obtiene 1-([[(3R,3aS, 6aR)hexahidrofuro [2,3-b] furan-3- iloxi]carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona. Dicho compuesto es un derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il preferido.

Para la activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y los precursores del mismo con un agente de acoplamiento se recomienda que el alcohol esté presente en concentraciones entre 1 % y 20% (p/p), preferiblemente a una concentración entre 2% y 15% (p/p), más preferiblemente a una concentración entre 4% y 10% (p/p). La reacción del derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b] furan-3-il con el compuesto de la fórmula (5) se llevará a cabo la presencia de solventes adecuados, tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, diclorometano o cloroformo, y opcionalmente con bases, tales como trietilamina, aunque las combinaciones adicionales solventes y bases aquí descritas también se ejemplifican. Entre los solventes, los solventes preferidos son solventes apróticos tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, acetato de etilo, y similares. En una modalidad, durante el acoplamiento de el derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b] furan- 3-il con un compuesto de la fórmula (5), dicho derivado está presente en una concentración de entre 1 % y 15% (p/p), preferiblemente a una concentración entre 5% y 12% (p/p), más preferiblemente a una concentración entre 8% y 12% (p/p). La reacción de carbamoilación es adecuadamente llevada a una temperatura entre -70°C y 40°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C.

El compuesto obtenido a partir del acoplamiento del derivado (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il con el compuesto de la fórmula (5) es el compuesto de la fórmula (6). El compuesto de la fórmula (6) preferiblemente se solvatará con alcoholes tales como etano, metanol, siendo la forma de solvato etanolada preferida. La solvación del compuesto de la fórmula (6) se describe en PCT/EP03/50176 (Tibotec N. V.), ia cual se incorpora aquí por referencia.

En cada una de las preparaciones presentadas anteriormente, los productos de reacción, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (3), (3'), (4), (4'), (5) y el compuesto del producto final de la fórmula (6) se- pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario además purificar de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización destilación, trituración y cromatografía. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención son aquellas en donde el contra-ion es farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un -contra-ion farmacéuticamente inaceptable también puede encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, en ia forma de agua, solubles en aceite, o productos dispersables, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansuífonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensuífonato, nicotinato, oxalato, fosfato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamínico y sales con ácidos amino tales como alginina, licina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo ¡nferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, de dietilo, de dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, arilos de aralquilo tales como bromuros de bencilo y de fenetilo y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de sulfato de etanolato y sales de sulfato. El término "forma polimórfica" se refiere a la propiedad del compuesto de la fórmula (5) y (6) para existir en una forma amorfa, en forma polimórfica, en forma cristalina con diferentes estructuras que varían en la dureza del cristal, forma y tamaño. Las formas cristalinas diferentes se pueden detectar a través de técnicas de cristalografía o indirectamente a través de la-evaluación de- las diferencias en las propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada polimorfo particular. Los polimorfos diferentes varían en las propiedades físicas tales como solubilidad, disolución, estabilidad en estado sólido así como el comportamiento del procesamiento en-términos de flujo de polvo y formación de tabletas durante la compactación". Los términos "formas pseudopolimórficas" o !'solvatos" se refiere a los agregados que consisten en las moléculas del compuesto de la fórmula (6) y las sales del mismo, atrapadas o en complejos con moléculas de solvente, o sobre bases de mol/mol y en varios grados de solvación. Los intermediarios de acuerdo con la invención también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en los compuestos descritos aquí, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. - Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios como se menciona aquí se definen, isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o distereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos e intermediarios. En particular, el término "estereisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, 90% mínimo de un isómero y 10% máximo de otro isómero posible) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno del otro), más en particular, los compuestos o intermediarios tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, aún más en particular tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100%, y más en particular tienen un exceso estereosomérico del 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puros" y "diastereoméricamente puros" se deberán entender en una forma similar, pero entonces haciendo referencia al exceso enantiomérico, respectivamente el exceso distereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener a través de la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar uno del otro a través de cristalización selectivas de sus sales diestereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluoiltartárico, y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar a través de técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales.

Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará a través de procedimientos esteroespecíficos. Estos procedimientos ventajosamente emplearán materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diestereoméricos de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener separadamente a través de métodos convencionales. Un método de separación física apropiado que pueden ser ventajosamente utilizado es, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, cromatografía de columna. Es claro para un experto en la técnica que los compuestos e intermediarios de esta invención contienen por lo menos dos centros asimétricos y de esta forma pueden existir como formas estereoisoméricas diferentes. Estos centros asimétricos se indican con un asterisco (*) en las siguientes figuras. (5) La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede estar presente en los compuestos e intermediarios de esta ¡nvención se puede indicar a través de descriptores estereoquímicos R y S, esta notación R y S correspondiente corresponde a las reglas descritas en Puré Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos presentes. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Los reactivos y los solventes utilizados a lo largo de esta especificación pueden reemplazarse a través de alternativas funcionales o derivados funcionales de los mismos según son conocidos por un experto en la técnica. También las condiciones de reacción tales como tiempos de agitación, purificación y temperatura se pueden ajustar para optimizar las condiciones de reacción. Similarmente, los productos de reacción se pueden aislar del medio y, si es necesario, además purificar de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización trituración, y cromatografía. Un número de intermediarios y materiales de partida utilizados en las preparaciones anteriores son compuestos conocidos, mientras otras pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica de preparación de dichos o compuestos similares. Los compuestos de la fórmula (5) y todos intermediarios que conducen a la formación de compuestos estereoisoméricamente puros son de interés particular en la preparación de compuestos de sulfonamida 4-amino-benceno, como inhibidores de proteasa VIH como se describe en WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 WO 97/18205, y WO 02/092595 todas las cuales se incorporan aquí por referencia, y en particular el compuesto inhibidor de inhibidor de proteasa VIH de la fórmula (6) y cualquier sal de adición, forma polimórfica y/o pseudopolimórfica de la misma. De esta forma, la presente invención también se refiere a inhibidores de proteasa VIH tales como compuestos de la fórmula (6) y cualquier sal farmacéuticamente aceptable, forma polimórfica o forma polimórfica de la misma, obtenida a través del uso de cualquier intermediario como se describe aquí, en donde ambos, los intermediarios y el compuesto de la fórmula (6) se preparan como se describe en la presente ¡nvención. De esta forma, la presente invención también se refiere a inhibidores de proteasa VIH tales como compuestos de la fórmula (6) y cualquier sal farmacéuticamente aceptable, forma polimórfica o pseudos" polimórfica de la misma, obtenida a través del uso de un compuesto de la fórmula (5) como intermediario, en donde ambos el compuesto de la fórmula (5) y el compuesto de la fórmula (6) se preparan como se describe en la presente invención. Los siguientes ejemplos pretenden ¡lustrar la presente invención. Los ejemplos se presentan para ejemplificar la invención y no para considerarse como limitantes del alcance de la ¡nvención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3- isobutilamino-propil)- carbámico A 154.4 Kg de isobutilamina, se agregó éster ter-butílico de ácido (1-Oxiranil-2 fenil-etil)-carbámico (53.3 Kg), y después la solución se calentó bajo reflujo. La isobutilamina se removió bajo presión reducida de la mezcla de reacción y después se reemplazo con tolueno.

EJEMPLO 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-psobutil- (4-nitro-bencensulfonilo)-aminol-propil}-carbámico Se agregaron 26.7 kg de trietilamina a la solución preparada en el Ejemplo 1 , y fa solución obtenida se calentó a 82-88°C. Se agregó gradualmente a la solución, una solución de cloruro de 4-nitrobencen- sulfonilo (53 Kg) en tolueno y se agitó. La mezcla de reacción obtenida se lavó con agua. La solución lavada de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3- [isobutil- (4-nitro-bencensulfonil)-amino]-propil)-carbámico se calentó, después se agregó tolueno y n-heptano. Esta solución se enfrió y se sembró con cristales de éster ter-butílico de ácido (1-BenciI-2-hidrox¡-3- [¡sobutil-4-nitro-bencensulfonil)-amino]-propil)-carbám¡co. Después de que se observó la deposición de los cristales, la solución de mantuvo en agitación y después se enfrió lentamente a 20-30°C. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con una solución compuesta de tolueno y n-heptano para dar cristales húmedos de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil- (4-nitro-bencensulfon¡l)-amino]-propil)-carbámico (rendimiento 87-91 %, basado en éster ter-butílico de ácido (1-Oxiranil-2-fenil-etil)- carbámico).

EJEMPLO 3 Preparación de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-r¡sobutil- (4-amino-bencensulfonilo)-amino1-propil)-carbámico Los cristales húmedos de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]-propil)-carbámico se suspendieron en etanol (alrededor de 950 I), y después se hidrogenaron en la presencia de paladio carbono al 10% en peso a alrededor de 5-30°C. Después de que la mezcla de reacción se filtró para remover el paladio-carbono, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar una solución de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-h¡droxi-3-[isobutil-(4-amino-bencensuífonil)-amino]-propil)-carbám¡co en etanol.

EJEMPLO 4 Preparación de 4-Amino-N-,2R.3S)(3-amíno-2-hidroxi-4-fenil-butil,- N- isobutil-bencensulfonamida La solución de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidrox¡-3- [isobutil-(4-am¡no-bencensulfonilo)-amino]-propil)-carbámico obtenida en el Ejemplo 3 se calentó a reflujo, y después se agregó ácido clorhídrico concentrado (35-37 kg). La solución se agitó. La solución obtenida después se enfrió a 40±3°C seguido por ia adición de agua. El ajuste del pH de la solución a alrededor de 9.5 con solución de hidróxido de sodio acuosa dio cristales de 4-Amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutil-bencensulfonamida. Se agregó agua adicional a esta solución para ajustar la concentración de 4-Amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutil-bencensulfonamida a 5.5-5.8% en peso y después está solución se enfrió a 6+4 C. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con una solución mezclada compuesta de agua y etanol y después se lavó con agua. Los cristales húmedos resultantes se sometieron a secado al vacío para dar el producto de (2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4- amino-bencensulfonamida. El rendimiento fue de 75-85% basado en éster ter- butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]- propil)- carbámico.

EJEMPLO 5 Preparación de 4-Amino-N-((2R,3S-3-art?ino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N- (isobutil)bencen sulfonamida 50,00 g de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidrox¡-3- [isobutil-(4-nitro-bencensulfonilo)-amino]-propil)-carbámico, que se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 99/48885.WO 01/12599, y WO01/46120; 2% en moles de etanolamina y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en metanol, se convirtieron en inertes y se evacuaron. A una temperatura interna de 22-30°C se agregaron alrededor de 3.0 equivalentes de hidrógeno a exceso de presión. Después se removió el catalizador a través de filtración. La solución incolora (a ligeramente amarillenta) se trató con 21.70 g de ácido clorhídrico al 37% y se calentó a reflujo durante 2 horas.

Después que se completó la conversión del metanol se removió a través de destilación. La precipitación se llevó a cabo en una mezcla de solventes - MeOH/Agua/mezcla de IPA 1 :8:6.5. A una temperatura de 0-7°C se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un pH con un valor de pH>12.5. Después de 4 a 48 horas el precipitado blanco se filtró y se lavó con agua e isopropanol. El producto húmedo se secó al vacío a 651C. El procedimiento rindió 36.94 g de un polvo de blanco a amarillento.

EJEMPLO 6 Preparación de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil.-N- isobutil) bencen sulfonamida 50,00 g de éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencensulfonilo)-amino]-propil)-carbámico, el cual se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 99/48885, WO 01/12599, y WO 01/46120, y paladio sobre carbón vegetal activo se suspendió en etanol, se convirtió en inerte y se evacuó. A una temperatura interna de 22-30°C se agregaron alrededor de 3.0 equivalentes de hidrógeno a un exceso de presión. Después se removió el catalizador a través de filtración. Después de la destilación dei alcohol, el éster ter-butílico de ácido (1-Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencensulfonilo)-amino]-propil)-carbámico permaneció como una espuma incolora con un rendimiento de 97%. Se disolvió éster ter-butílico de ácido (1 -Bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencensulfonilo)-amino]-propil)-carbámico en metanol tratado con 21.70 g de ácido clorhídrico al 37% y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la finalización de la conversión la mayor parte del alcohol se removió a través de destilación. La sal de clorhidrato de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)bencen sulfonamida se precipitó a través de la remoción de la mayor parte del alcohol a través de destilación y agregando diclorometano a la solución caliente a 40°C. Debido a la agitación y el enfriamiento a temperatura ambiente la sal de clorhídrica se precipitó inmediatamente. La precipitación de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)bencen sulfonamida se llevó a cabo a través de la disolución de la sal clorhídrica en una mezcla de solventes EtOH/agua, mezcla de 1 :1. A una temperatura de 0-7°C, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un pH con un valor de pH>12.5. Después de 4 a 48 horas el precipitado blanco se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío. El procedimiento rindió 33.78 g de un polvo de blanco a amarillento.

EJEMPLO 7 Preparación de etanolato de (3R,3aS. 6aR)-hexahidrofuro f2,3-b] furan-3- il í1S,2R)-3- _T(4-aminofeniO sulfonill (isobutil) amino,-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato Se agregaron 100 mmoles de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en acetato de etilo en 120 mmoles de disuccimidilcarbonato (95%) en acetonitrilo. Después, se agregó una solución de 140 mmoles de trietilamina en acetato de etilo y se agitó. La mezcla se enfrió y se trató con una suspensión de 92 mmoles de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)bencen sulfonamida en acetato de etilo. Se agregaron 20 mmoles de metilamina, solución acuosa al 41 % en etanol y la mezcla se calentó. La reacción se lavó dos veces con una solución de Na2C03 al 10% y con agua. El solvente se evaporó y se agregó etanol. Otra porción de solvente se destiló. La temperatura se mantuvo a alrededor de 40-45°G y la cristalización se inició a través de siembra. Después de la agitación la mezcla se enfrió, se agitó durante otros 90 minutos, se enfrió y se volvió a agitar durante 60 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó al vacío a 40°C. Se suspendieron 43.5 g de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil] (isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato en etanol absoluto y se disolvió. La solución transparente se enfrió y se aplicó ia siembra. La cristalización ocurrió mientras se enfriaba la mezcla. La agitación continuó durante otros 60 minutos, seguida por enfriamiento, agitación y filtración del producto, el cual se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo, se secó al vacío a 40°C. Rendimiento: 42.1 g = 71%.

EJEMPLO 8 Preparación de etanolato (3R.3aS.6aR)-hexahidrofuro T2,3-b furan-3-il (1S.2R)-3-_T(4-aminofenil) sulfonill (isobutil) amino1-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato Se agregaron100 mmoles de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol en acetato de etilo en 105 mmoles de bis-(4-nitrofenil)carbonato en acetonitrilo. Después, se agregó una solución de 250 mmoles de trietilamina en acetato de etilo y se agitó. La mezcla se trató con una suspensión de 95 mmoles de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-(isobutil)bencen sulfonamido en acetato de etilo. Se agregaron 20 mmoles de metilamina, solución acuosa al 41 % en etanol. La reacción se lavó tres veces con solución de K2C02 al 10% y con agua. El solvente se evaporó y se agregó etanol. Otra porción del solvente se destiló. La temperatura se mantuvo a alrededor de 40-45°C y la cristalización se inició por sembrado. Después de agitar la mezcla, se enfrió, se agitó durante otros 90 minutos agitada, se enfrió y se volvió a agitar durante 60 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó al vacío a 40°C. Se suspendieron 43.5 g de (3R, 3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S, 2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato en etanol absoluto y se disolvió. La solución transparente se enfrió y se aplicó el sembrado. La cristalización ocurrió mientras se enfriaba la mezcla. La agitación continuó durante otros 60 minutos, seguida por enfriamiento, agitación y filtración del producto que se lavó con etanol absoluto. El producto húmedo se secó al vacío a 40°C. Rendimiento: 47.9 g =81 %.

EJEMPLO 9 Preparación de etanolato (3R.3aS,6aR hexahidrofuror2,3-b, furan-3-il (1S, 2R)-3-rf(4-aminofenil)sulfonin(isobutil)amino1-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato Se agregaron 100 mmoles (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ol en acetonitrilo en 110 mmoles de disuccimidilcarbonato (95%) en acetonitrilo. Enseguida se agregaron 300 mmoles de piridina y se agitó. La mezcla se enfrió y se trató con una suspensión de 95 mmoles de 4-Amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)-bencen sulfonamida en acetonitrilo, seguido por 100 mmoles de trietilamina, se agregaron 20 mmoles de metilamina, solución acuosa al 41% en agua y la mezcla se calentó. Se destilaron 80 g del solvente, se agregó MTBE y la mezcla de reacción se lavó con una solución de Na2C03 al 10%, con una mezcla de sulfato de sodio en ácido sulfúrico y otra vez con solución de Na2C03 al 10%. El solvente se evaporó y se agregó etanol. Se destiló otra porción del solvente. La temperatura de mantuvo a alrededor de 40-45°C y la cristalización se inició a través de sembrado. Después de agitar la mezcla se enfrió, se agitó durante otros 90 minutos agitada, se enfrió y se volvió a agitar durante 60 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. El producto húmedo se secó al vacío a 40°C. Se suspendieron 43.5 g de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato en etanol absoluto y se disolvió. La solución transparente se enfrió y se aplicó el sembrado. La cristalización ocurrió mientras se enfriaba la mezcla. La agitación se continuó durante otros 60 minutos, seguida por enfriamiento, agitación y filtración del producto, el cual se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo se secó al vacío a 40°C. Rendimiento: 48.1 g =81 %.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de las mismas; caracterizado en que dicho procedimiento comprende: (i) introducir un grupo isobutilamino en el compuesto de la fórmula (1 )

V i o m ÍD en donde PG representan un grupo protector amino; Ri es hidrógeno o alquilo de C-i-ß; (ii) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto resultante del paso (i); (iii) reducir la porción nitro del compuesto resultante del paso (ii); (¡v) desproteger el compuesto resultante del paso (iii); y (v) acoplar el compuesto resultante del paso (iv) con el derivado (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b] furan-3-ilo 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un compuesto de la fórmula (6), caracterizado porque dicho procedimiento comprende los pasos de: introducir un grupo isobutilamino en el compuesto de la fórmula (1 '); para obtener el compuesto de la fórmula (2');

Introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en un compuesto de la fórmula (2') para obtener el compuesto de la fórmula (3') ; reducir la porción nitro del compuesto de la fórmula (3') para obtener el compuesto de ia fórmula (4'); desproteger el compuesto de la fórmula (4') para obtener el compuesto de la fórmula (5) acoplar el compuesto de la fórmula (5) con el derivado (3R, 3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo para obtener el compuesto de la fórmula (6). 3.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque el paso (i) se realiza en tolueno.

4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el paso (ii) se realiza en tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno, diclorometano, o tetrahidrofurano.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el paso (iii) se realiza en la presencia de hasta 10% en moles de la amina primaria o secundaria, preferiblemente etanolamina, con paladio sobre carbón vegetal bajo una atmósfera de hidrógeno.

6.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el paso (iv) se realiza en condiciones acidas o básicas.

7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (5) se cristaliza mediante la disolución en un sistema solvente, ajustando el pH a un valor mayor de 9 y manteniendo la concentración del compuesto de la fórmula (5) en solución en un valor entre 4% y 15% (p/p).

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (5) se cristaliza a una temperatura entre 0°C y 10°C.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado además porque los cristales de origen del compuesto de la fórmula (5) se agregan durante la cristalización.

10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado además porque el sistema solvente " comprende uno o más solventes miscibles en agua y agua.

11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado además porque el sistema solvente comprende uno o más solventes no miscibles en agua y agua.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el sistema solvente es metanol, isopropanol-, y agua en una proporción de 1 :6.5:8 respectivamente.

13.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las - reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque (3R, 3aS,- 6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo reacciona con carbonato de bis-(4-nitrofenilo) antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (5).

14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque (3R, 3aS, 6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo reacciona con carbonato de disuccinimidilo antes del acoplamiento con el compuesto de la fórmula (5).

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado además porque la reacción de (3R,3aS, 6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o un precursor del mismo y el derivado de ácido carbónico se activa a través de base (amina-), preferiblemente trietilamina o piridina.

16.- El uso de un compuesto de la fórmula (5), sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de las mismas para la preparación del compuesto de la fórmula (6).

17.- El uso de un compuesto de la fórmula (5) que se reclama en la reivindicación 16, en donde el compuesto de la fórmula (5) está en la forma de una base libre.

18.- El uso de un compuesto como el que se define én cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, como un intermediario para preparar un compuesto de la fórmula (6).