KR101192859B1 - （3ｒ,3ａｓ,6ａｒ）-헥사하이드로푸로〔2,3-ｂ〕푸란-3-일（1ｓ,2ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법 - Google Patents

（3ｒ,3ａｓ,6ａｒ）-헥사하이드로푸로〔2,3-ｂ〕푸란-3-일（1ｓ,2ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 4-아미노-N ((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-(이소부틸)벤젠 설폰아미드 중간체를 이용하여 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하는 방법 및 산업적 규모로 수정될 수 있는 방법에 관한 것이다. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질벤질드록시프로필카바메이트는 구체적으로 HIV 프로테아제 저해제로서 유용하다.
없음

Description

（3Ｒ,3ＡＳ,6ＡＲ）-헥사하이드로푸로〔2,3-Ｂ〕푸란-3-일（1Ｓ,2Ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,3AS,6AR)-HEXAHYDROFURO[2,3-B]FURAN-3-YL(1S,2R)-3-[[(4-AMINOPHENYL)SULFONYL](ISOBUTYL)AMINO]-1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYLCARBAMATE}
본 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하는 방법 및 상기 방법에 사용하는 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 4-아미노-N-[(2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸벤젠 설폰아미드 중간체를 사용하여 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 (1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 산업적 규모로 수정될 수 있다.
후천성 면역 결핍증 (AIDS)을 유발하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HLTV-III) 또는 림프절병증-연관 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스(ARV) 또는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)를 포함하여 여러 이름으로 알려져 있다. 현 재까지, 두개의 다른 패밀리가 동정되었다(즉, HIV-1 및 HIV-2). 이후로, HIV는 이들 바이러스를 지칭하는 상위 용어로 사용될 것이다.
레트로바이러스 생활 주기에서 중요한 경로 중 하나는 레트로바이러스 프로테아제에 의한 폴리프로틴 전구체의 가공이다. 즉, HIV 바이러스의 복제 주기 동안, gag 및 gag-pol 유전자 전사물이 프로틴으로 번역되고, 그 후 바이러스에 의해 코딩된 프로테아제에 의해 가공되어 바이러스 효소 및 바이러스 코어의 구조 프로틴을 생산한다. 매우 공통되게, gag 전구체 프로틴은 코어 프로틴으로 가공되고, pol 전구체 프로틴은 바이러스 효소로 가공된다 (예를 들어, 역전사 효소 및 레트로바이러스 프로테아제). 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 프로틴의 정확한 가공은 전염성 비브리온의 어셈블리에 필요하고, 따라서 레트로바이러스 프로테아제는 항바이러스 치료에서 매력적인 표적이다. 특히, HIV 치료에 있어서, HIV 프로테아제는 매력적인 표적이다.
여러 프로테아제 저해제가 시판되거나 개발되고 있다. 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 HIV 프로테아제 저해제 (예를 들어 4-아미노벤젠 하이드록시에틸아미노 설폰아미드)는 야생형 및 돌연변이 HIV 바이러스에 대해 바람직한 약리학적 및 약동학적 성질을 가지는 것으로 알려져 있다. 암프레나비르는 시판되는 대표적인 4-아미노벤젠 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 계열 프로테아제 저해제이다.
4-아미노벤젠하이드록시에틸아미노 설폰아미드는 또한 EP 715618, WO 99/67417, US 6,248,775, 및 Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp. 687-690,1998, "Potent HIV protease incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere"에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 문헌은 모두 참고자료로 여기에 포함된다. 구체적으로, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트 (본원에서, (6)의 화합물로 지칭), 및 그의 제조방법은 W099/67417(USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services), 및 PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.)에서 확인할 수 있다.
W003/057665 (Ajinomoto KK)는 벤젠설폰아미드 유도체의 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 발명은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 제조하기 위한 관심 중간체인 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 결정화를 제공하고 있다. 상기 관심 중간체는 (2S,3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-1,2-에폭시-4-페닐부탄으로 시작해서, 여기에 이소부틸아민을 반응시킨 뒤, p-니트로-벤젠설포닐클로라이드로 커플링시켜 (2R,3S)-N-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠설폰아미드를 얻고, 동시적으로 환원 및 탈보호시켜 관심 중간체를 생성시킴으로써 상기 문헌에 따라 얻을 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 코어 분자의 아미노 보호기로 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z)을 사용한다. (2R,3S)-N-(3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-니트로벤젠설 폰아미드 내에서 니트로 모이어티의 환원 및 Cbz 탈보호화는 높은 발열반응을 나타내는 것으로 알려졌다. 발열반응은, 가능하다면, 회피되거나 최소한의 정도로 감소되어야 하고, 이는 반응 온도 조절 (즉 반응 온도가 너무 낮으면, 반응속도가 작아져서 오랜 시간이 필요하고; 반응 온도가 너무 높으면, 반응속도가 너무 커지고 불충분한 혼합이 발생하고, 불균일 반응의 도입(inviting), 형성된 생성물의 악화(deterioration) (연소) 또는 원치않는 부반응이 발생하여 생성물 선택성을 낮추게 된다)을 어렵게 한다. 반면, W003/057665에 개시된 촉매 환원이 산 처리를 포함하지 않는다는 것이 또한 알려졌다. 산 처리 부재시, 환원 및 Cbz 탈보호화 중에 사용되는 촉매는 p-니트로벤젠설포닐-클로라이드의 황에 의해 독성화된다. 독성화된 촉매는 필연적으로 부-생성물을 나타내고, 생성물 선택성을 낮출것이다.
산업적 규모에 알맞은 화학적 방법을 위해, 상기 방법은 용이하고 간단히 수행되면서도 비용-효율적이어야 하고, 화합물은 허용되는 수율 및 순도로 생산되어야 한다. 화학식 (6)의 화합물을 합성하는 신규 방법이 발견되었고, 이는 산업적 규모로 수정될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112006032843022-pct00001
구체적으로, 본 발명은 화학식 (6)의 화합물 및 그의 중간체, 부가 염, 다형체 및/또는 유사다형체를 산업적 규모로 제조하기 위한 편리한 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 허용되는 순도 및 수율을 가진 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 개선되고 비용-효과적 결정화의 이점이 있는 화학식 (6)의 화합물의 바람직한 합성 방법을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 산 처리를 포함하는 분리된 환원 및 탈보호 반응을 제공하고, 이들은 모두 보다 조절가능하고, 선택적이며, 비용-효과적인 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 한정된 범위 내로 pH 및 농도를 조절하는 개선된 결정화를 제공하지만, W003/057665에 의한 결정화는 수율을 개선하기 위해 극성 용매 중에서 용액을 가열하거나, 정제를 개선하기 위해 극성 용매 용액 중에 존재하는 결정을 용해시키기 위해 용액을 가열 (30-80℃)하는 것에 대해서만 개시하고 있다.
또한, 본 발명은 1-옥시라닐-2-페닐-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 같은 시판 출발 물질을 사용하는 이점이 있다. 또한, 화학식 (6)의 화합물의 전구체 (즉, (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드 또는 화학식 (5)의 화합물)는 반응기를 효율적으로 이용하게 하고, 중간체 정제 단계를 생략하게 하는 원-폿(one-pot) 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 상기 방법에 사용되는 시약은 안전하고, 벌크로 이용가능하다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 조절가능 조건에서 수행되고, 소망하는 화합물을 최적의 수율로 제공한다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 입체선택적으로 수행되고, 소망하는 화합물의 순수한 입체이성질 형태를 합성하게 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 후술하는 상세한 설명 및 실시예로부터 분명해질 것이다.
EP0754669 (Kaneka Corporation)는 알파-할로 케톤,알파-할로히드린 및 에폭사이드를 제조하는 방법에 대해 개시하였고; EP1029856 (Kaneka Corp.)는 (2R,3S)-3-아미노-1,2-옥시란을 제조하는 방법에 대해 개시하였으며; 또한, Kaneka Corporation에 의한 EP1067125는 트레오-1,2-에폭시-3-아미노-4 페닐부탄를 제조하는 방법에 관한 것이다. EP774453 (Ajinomoto Co., Inc.)는 3-아미노-2-옥소-1-할로겐프로판 유도체를 제조하는 방법에 대해 개시하였다. WO01/12599 (Samchully Pharm Co.Ltd.)는 신규 에틸아지리딘 유도체 및 그의 제조방법에 대해 개시하였다. WO01/46120 (Aerojet Fine Chemicals LLC)는 2S,3S-N-이소부틸-N-(2-하이드록시-3-아미노-4-페닐부틸)-p-니트로벤젠설포닐아미드 하이드로클로라이드 및 2-하이드록시-1,3-디아민의 다른 유도체의 개선된 제조방법에 대해 개시하였다. W096/28418 (G.D. Searle & Co.,Inc.)는 설포닐알카노일아미노 하이드록시에틸아미노 설폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 개시하였다. W094/04492(G.D. Searle & Co., Inc.)는 레트로바이러스 프로테아제 저해제로 유용한 알파- 및 베탄-아미노산 하이드록시에틸아미노 설폰아미드를 개시하였다. W097/21685 (Abbott)는 레트로바이러스 프로테아제 저해제인 펩티드 유사물을 제조하는 방법에 대해 개시하였다. W094/05639 (Vertex Pharmaceuticals)는 HIV-1 아스파틸 프로테아제의 설폰아미드 저해제를 개시하였다.
본 발명은
(i) 화학식 (1)의 화합물 내에 이소부틸아미노기를 도입시키고,
(ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 내에 p-니트로페닐설포닐기를 도입시키며,
(iii) 단계 (ii)에서 얻은 화합물의 니트로 모이어티를 환원시키고,
(iv) 단계 (ii)에서 얻은 화합물을 탈보호시키며,
(v) 단계 (iv)에서 얻은 화합물과 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트(derivate)을 커플링시키는 것을 포함하는 방법을 특징으로 하는 화학식 (6)의 화합물, 그의 부가 염, 다형체 및/또는 유사다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure 112006032843022-pct00002
[화학식 1]
Figure 112006032843022-pct00003
상기 식에서,
PG는 아미노-보호기이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
한 구체예에서, 본 발명은
화학식 (1')의 화합물 내에 이소부틸아미노기를 도입시켜 화학식 (2')의 화합물을 얻고;
화학식 (2')의 화합물 내에 p-니트로페닐설포닐기를 도입시켜 화학식 (3')의 화합물을 얻으며;
화학식 (3')의 화합물의 니트로 모이어티를 환원시켜 화학식 (4')의 화합물을 얻고;
화학식 (4')의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (5)의 화합물을 얻으며;
화학식 (5)의 화합물을 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트에 커플링시켜 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (6)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1']
Figure 112006032843022-pct00004
[화학식 2']
Figure 112006032843022-pct00005
[화학식 3']
Figure 112006032843022-pct00006
[화학식 4']
Figure 112006032843022-pct00007
[화학식 5]
Figure 112006032843022-pct00008
따라서, 본 발명은 화학식 (5)의 중간체를 이용하여 화학식 (6)의 화합물, 부가 염, 그의 다형체 및/또는 유사다형체를 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 5]
Figure 112006032843022-pct00009
바람직하게, 화학식 (5)의 화합물은 유리-염기로서 결정화된다. 다르게는, 화학식 (5)의 화합물은 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 옥살산, 시트르산 등과 같은 강산과의 염으로서 결정화된다. 화학식 (5)의 화합물의 결정화는 화학식 (6)의 화합물의 제조에서 이로운 요소인 순도 및 수율을 개선시킨다. 다르게는, 화학식 (5)의 화합물은 다형체및/또는 유사다형체로서 결정화될 수 있다.
바람직하게, 화학식 (6)의 화합물은 유사다형체, 바람직하게는 알콜레이트, 보다 바람직하게는 에탄올레이트로서 결정화된다.
화학식 (1)의 화합물
화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
[화학식 1]
Figure 112006032843022-pct00010
상기 식에서,
PG는 아미노-보호기이고;
R1은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
여기에 사용된 용어 "아미노-보호기"는 합성 과정 중에 원치않는 부반응에 대해 아미노 기능기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 선택적으로 제거할 수 있는 아미노기 상의 하나 이상의 치환체를 지칭하고, 모든 통상적인 아미노 보호기가 포함된다. 아미노-보호기의 예는 t-부톡시-카보닐 ("Boc"), 2-(4-비페닐일)프로필(2)옥시카보닐 ("Bpoc"), 2-페닐프로필(2)옥시카보닐 ("Poc"), 2-(4-제닐(xenyl))이소프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에틸(1)옥시카보닐, 1,1-디페닐프로필(1)옥시카보닐, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필(2)옥시카보닐("Ddz"), 2-(p-5-톨루일)프로필(2)옥시카보닐, 1-메틸사이클로펜타닐옥시카보닐, 사이클로헥사닐옥시카보닐, 1-메틸사이클로헥사닐옥시카보닐, 2-메틸사이클로헥사닐옥시카보닐, 에톡시카보닐, 2-(4-톨루일설포닐)에톡시카보닐, 2-(메틸설포닐)-에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카보닐, 9-플루오로에닐메톡시카보닐 ("Fmoc"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로-1-페닐옥시카보닐, 5-벤지속살릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 2-에티닐(2)프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 1-피레리딜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 ("Z" 또는 "Cbz"), 4-페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, α-2,4,5,-테트라메틸벤질옥시카보닐 ("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-플루오로벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐, 디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카보닐 등과 같은 우레탄 차단기; 벤조일메틸설포닐기, 디티아숙시노일 ("Dts")기, 2-(니트로)페닐설페닐기 ("Nps"), 디페닐포스핀 옥사이드기 등을 포함한다. 사용된 아미노-보호기의 종류는 통상 유도체화된 아미노기가 다음 반응의 조건에 대해 안정하고 화합물의 나머지 부분을 파괴하지 않고 적절한 시점에 제거될 수 있다면 중요하지 않다.
아미노 보호기의 추가적인 예는 페닐아세틸, 포밀 ("For"), 트리틸 (Trt), 아세틸, 트리플루오로아세틸 (TFA), 트리클로로아세틸, 디클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 아이오도아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 프탈릴 또는 프탈이미도, 숙시닐, 알라닐, 류실, 및 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리페닐실릴, 2-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 트리페닐메틸, 트리메틸실란, 페닐티오카보닐, 파라-니트로벤질카보닐을 포함한다.
다른 아미노 보호기는 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오-잔틸)]메틸옥시카보닐; 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐; 2-페닐에틸옥시카보닐; 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸옥시카보닐; 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸옥시카보닐; p-니트로벤질옥시카보닐; 2-(p-톨루엔설포닐)에틸옥시카보닐; m-클로로-p-아실옥시벤질옥시카보닐; 5-벤지이속사졸릴메틸옥시카보닐; p-(디하이드록시보릴)벤질옥시카보닐; m-니트로페닐옥시카보닐; o-니트로벤질옥시카보닐; 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐; 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카보닐; N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐; t-아밀옥시카보닐; p-데실옥시벤질옥시카보닐; 2,2-디메톡시카보닐비닐옥시카보닐; 디(2-피리딜)메틸옥시카보닐; 2-푸라닐메틸옥시카보닐; 디티아숙신이미드; 2,5-디메틸피롤; 5-디벤질수베릴; 및 메탄설폰아미드를 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc이다.
아미노 보호기의 추가예는 유기 합성 및 펩타이드 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991; M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, 1st and 2dn revised ed., Springer-Verlag, New York, 1984 및 1993; Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co, Rockford, IL 1984; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. En사이클로pedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)에 기재되어 있다. 바람직한 아미노 보호기는 또는 예를 들어 WO 98/07685에 기재되어 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서, 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다.
바람직하게, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (1')의 화합물이고, 여기에서 PG는 tert-부틸옥시카보닐 또는 "Boc"이고, R1은 수소이다. 화학식 (1) 및 (1')의 화합물은 시판되고, 예를 들어 W095/06030 (Searle & Co.), Kaneka Corporation의 EP0754669, EP1029856 및 EP1067125, 및 Ajinomoto KK의 EP 1081133 및 EP1215209의 문헌으로부터 이용할 수 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 1']
Figure 112006032843022-pct00011
화학식 (2)의 화합물
화학식 (1)의 화합물을 에폭사이드 상에서 아민화시켜 화학식 (2)의 화합물을 제공한다.
Figure 112006032843022-pct00012
본원에 사용된, 용어 "아민화"는 1차 아민, 이소부틸아민이 화학식 (1)의 유기 분자에 도입되는 방법을 지칭한다. 화학식 (1)의 화합물의 아민화는 예를 들어 W095/06030의 문헌에서 이용 가능한 수개의 방법에 의해 수행될 수 있고, 상기 문헌은 참고자료로 여기에 포함된다.
바람직한 구체예에서, 화학식 (1')의 화합물을 이소부틸아민과 반응시켜 화학식 (2')의 화합물을 수득한다.
Figure 112006032843022-pct00013
에폭사이드의 아민화는 예를 들어 March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985) 및 McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973)에 기재되어 있고, 이들 문헌은 참고자료로 여기에 포함된다. 바람직하게, 화학식 (2) 및 (2')의 화합물은 W097/18205에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
아민화제 (이소부틸아민)은 용매로도 작용할 수 있고, 이 경우 과량의 이소부틸아민이 첨가된다. 다른 구체예에서, 아민화 방법은 이소부틸아민 외에 하나 이상의 용매의 존재하에 수행된다. 바람직한 구체예에서, 상기 용매는 화학식 (2) 및 (2')의 화합물의 워크-업(work-up)에 사용된다.
바람직한 용매 시스템은 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 등과 같은 알콜; 아세톤과 같은 케톤; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 트리에틸아민과 같은 아민; N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매; 및 톨루엔, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 및 그의 혼합물과 같은 다른 용매와 같은 양성자성, 비양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
통상적으로 반응은 예컨대 -20 ℃ 내지 약 200 ℃와 같은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니나 바람직하게는 용매가 환류되는 온도, 즉 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
바람직하게, 화학식 (1)의 화합물 및 상기 아민화제의 당량비는 각각 1:1 내지 1:99의 범위일 수 있다. 바람직하게, 화학식 (2)의 화합물 및 상기 아민화제의 당량비는 각각 1:5 내지 1:20, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:15의 범위일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 아민화 반응은 약 15 당량의 이소부틸아민의 존재하에 톨루엔을 용매로 사용하고, 약 79 ℃로 환류 가열시킴으로써 수행된다.
화학식 (3)의 화합물
화학식 (3)의 화합물은 설포닐 모이어티, p-니트로벤젠-SO2을 화학식 (2)의 중간체에 도입함으로써 제조되었다.
Figure 112006032843022-pct00014
따라서, 바람직한 구체예에서, 화학식 (3')의 화합물은 화학식 (2')의 화합물을 설포닐화 시킴으로써 제조된다.
Figure 112006032843022-pct00015
이와 같이, 화학식 (2) 및 (2')의 화합물은 설포닐화제와 반응하여 화학식 (3) 및 (3')의 화합물로 전환된다.
본원에 사용된, 용어 "설포닐화"는 p-니트로벤젠-설포닐 모이어티가 화학식 (2) 및 (2')의 유기 분자에 도입되는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된, 용어 "설폰화"는 설포닐화제가 제조되는 방법을 지칭한다. 용어 "설포닐화제"는 p-니트로벤젠설포닐 할로유도체와 같은 p-니트로벤젠-설포닐 유도체를 지칭한다.
설포닐화제 (구체적으로, p-니트로벤젠설포닐 할로유도체)는 물의 존재하에 잘 조절된 조건하에서 클로린을 이용해서 티올을 설포닐 클로라이드로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, PCl5와 같은 시약을 이용해서 설폰산을 설포닐 할라이드로 전환시킬 수 있고, 또한 적당한 탈수제를 이용해서 무수물로 전환시킬 수 있다. 설폰산은 다르게는 당업계에 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 이런 설폰산은 또한 시판된다. 설포닐화제는 또한 "Sulfonation and Related Reactions", by E.E. Gilbert, R.E. Kricgcr Publishing Co.Huntington, N.Y.(1977),"Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation andDesulfonation", by H. Cerfontain, Interscience Publishers, NY (1968), 및 US6455738,"Process for the sulfonation of an aromatic compound"에 개시된 설폰화 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 문헌은 모두 참고자료로 여기에 포함된다.
화학식 (2) 및 (2')의 화합물을 설포닐화제로 처리하는 것은 약 25 내지 250 ℃, 바람직하게는 70 내지 100 ℃로 가열하는 용매의 존재하에 교반함으로써 수행될 수 있다. 설포닐화 후에, 잔류 설포닐화제 또는 염은 바람직하게는 (반드시 필요한 것은 아니지만) 반응 혼합물로부터 제거된다. 상기 제거는 물을 이용한 세척, pH 변화, 유기상 및 수상의 분리, 초여과, 역삼투, 원심분리 및/또는 여과 등을 반복함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (3) 및 (3')을 가지는 화합물은 알칼리 조건하의 적당한 용매 중에서 화학식 (2) 및 (2')의 중간체를 설포닐화제와 반응시킴으로써 제조된다. 바람직한 알칼리 조건은 통상의 비-친핵성 무기 또는 유기 염기 및/또는 산 스캐빈져 (scavengers)를 포함한다. 통상의 비-친핵성 무기 또는 유기 염기는 예컨대, 알칼리 토금속의 하이드리드, 하이드록사이드, 아미드, 알콜레이트, 아세테이트, 카보네이트, 또는 하이드로젠 카보네이트, 또는 예컨대, 소듐 하이드리드, 포타슘 하이드리드 또는 칼슘 하이드리드와 같은 알칼리 금속 하이드리드, 및 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 헥사메틸디실아지드와 같은 금속 아미드, 및 금속 알칸, 예컨대 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 포타슘 tert-부틸레이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 암모늄 아세테이트, 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 하이드로젠 카보네이트, 소듐 하이드로젠 카보네이트, 또는 암모늄 카보네이트, 및 트리알킬아민 (예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민), N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-벤질아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO), 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-노-5-넨 (DBN), 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데-7-켄 (DBU)과 같은 염기성 유기 질소 화합물을 포함하거나, 과량의 적당한 피페리딘 화합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 트리에틸아민이 사용된다.
바람직한 용매는 화학식 (2) 및 (2')의 제조방법에 예시되어 있고, 예컨대 톨루엔, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매가 바람직하다.
통상적으로, 화학식 (1) 또는 (1')의 화합물 및 설포닐화제로부터 계산된 당량비는 각각 1:1 내지 1:3이고, 바람직한 화학식 (1) 또는 (1')의 화합물 및 설포닐화의 당량비는 1:1 내지 1:2이며, 보다 바람직하게는 약 1:1.15이다.
화학식 (4)의 화합물
화학식 (4) 및 (4')의 화합물은 화학식 (3) 및 (3')의 중간체의 니트로 모이어티를 임의로 수소 대기 하에서 각각 환원제로 환원시킴으로써 얻어진다.
Figure 112006032843022-pct00016
니트로 모이어티를 환원시키는데 적합한 환원제는 보란 복합체, 디보란, 소듐 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드-LiCl, 알루미늄 리튬 하이드리드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드리드와 같은 금속성 환원시약; 철, 아연, 주석 등과 같은 금속; 및 팔라듐-탄소, 플래티늄 옥사이드, 라니-니켈, 로듐, 루테늄 등과 같은 전이 금속이다. 촉매 환원이 적용되는 경우, 암모늄 포르메이트, 소듐 디하이드로젠포스페이트, 하이드라진이 수소 원으로 사용될 수 있다.
니트로 모이어티를 환원시키는데 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸 알콜과 같은 알콜, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 아세트산, 디클로로메탄, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 펜탄, 헥산, 헵탄, 페트롤 에테르, 1,4-티옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 설폭사이드, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 화학적 환원 방법에 사용될 수 있는 어떤 용매라도 사용될 수 있다.
상기 환원 단계는 -78 ℃ 내지 55 ℃, 바람직하게는 -10 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 5 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 30 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간의 범위일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 환원 단계는 메탄올에 용해시킨 챠콜 팔라듐을 이용해서 수행된다. 다른 바람직한 구체예에서, 추가량의 챠콜이 사용될 수 있다.
통상적으로, 화학식 (3) 또는 (3')의 화합물 및 수소의 당량비는 각각 1:1 내지 1:10의 범위이고, 바람직한 화학식 (3) 또는 (3')의 화합물 및 수소의 당량비는 1:1 내지 1:5이며, 보다 바람직하게는 약 1:3이다.
화학식 (5)의 화합물
화학식 (5)의 화합물은 통상의 산성 조건하에서 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 탈보호함으로써 얻어진다. 다르게는 염기성 조건이 적용될 수 있다.
Figure 112006032843022-pct00017
아미노 보호기의 제거는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않는 조건을 이용해서 수행될 수 있다. 이런 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 산 가수분해, 수소화분해 등을 포함하므로, 바람직한 용매 중에서 통상의 공지된 산을 이용한다.
아미노 보호기의 제거에 사용되는 산의 예는 염화수소, 질산, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산; 보론 트리플루오라이드과 같은 루이스산; Dowex50WTM과 같은 산성 양이온 이온교환 수지를 포함한다. 산 중에서, 무기산 및 유기산이 바람직하다. 염산, 황산, 인산 및 트리플루오로아세트산이 보다 바람직하고, 염산이 가장 바람직하다.
화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 탈보호하는데 사용되는 용매는 반응에 악영향을 주지 않고, 출발물질을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 헥산, 헵탄 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부타올과 같은 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 프로피오네이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴과 같은 니트레이트; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드 및 그의 혼합물이다. 방향족 탄화수소, 알콜 및 에스테르가 바람직하다. 알콜 및 물이 보다 바람직하고, 물, 이소프로판올, 에탄올 및 메탄올이 특히 바람직하다. 메탄올, 물, 및 이소프로탄올 또는 에탄올의 혼합물 및 에탄올 및 물의 혼합물이 또한 바람직하다.
반응 온도는 출발물질의 성질, 용매 및 산 등의 여러 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로 -20℃ 및 150℃ 사이이고, 30℃ 및 100℃ 사이가 바람직하고, 가장 바람직하게는 환류 온도이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 의존한다. 전형적으로는 5 분 내지 72 시간이고, 바람직하게는 15 분 내지 4 시간이다.
아미노 보호기로부터 아민을 탈보호하기 위한 시약 및 방법의 예는 추가적으로 Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Greene, New York, John Wiley 및 Sons, Inc., 1981에 기재되어 있고, 여기에 참고자료로 포함된다.
당업자가 인식하는 것처럼, 반응의 전단계에 사용된 아미노 보호기의 선택은 상기 아미노 보호기를 제거하기 위해 사용되는 시약 및 방법을 지시할 것이다.
화학식 (3) 및 (3')의 화합물 및 용매 중의 산의 당량비는 각각 1:2 내지 1:50의 범위일 수 있다. 바람직하게, 화학식 (3) 및 (3')의 화합물 및 산의 당량비는 1:2 내지 1:8이고, 보다 바람직한 비율은 약 1:2다.
본 발명의 바람직한 구체예 (화학식 5의 화합물)는 결정화된다. 화학식 (5)의 화합물의 결정화는 용매 시스템에 화학식 (5)의 화합물 용해시키고, 용액의 pH를 조정하며, 화학식 (5)의 화합물의 농도를 조정함으로써 수행된다. 다르게는, 화학식 (5)의 화합물의 시드 결정(seed crystal)을 첨가할 수 있다.
결정화에 사용되는 용매 시스템은 하나 이상의 수-혼화 용매 및 물을 포함할 수 있거나, 다르게는 상기 용매 시스템은 하나 이상의 수-비혼화 용매 및 물을 포함한다.
수-혼화 용매의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 C1-C4 알콜; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 사이클릭 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴; 상술한 용매 사이의 혼합물 또는 상술한 용매와 물의 혼합물; 또는 물 자체를 포함한다.
수-비혼화 용매의 예는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소; 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트와 같은 C4-C8 에스테르; 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 에테르와 같은 C4-C8 에테르; 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 염소화 용매; 또는 그의 2원 또는 다원 혼합물을 포함한다. 이런 수-비혼화 용매가 사용되는 경우, 화학식 (5)의 화합물은 유기상 및 수상을 분리시킴으로써 분리될 것이다.
화학식 (5)의 화합물의 농도를 조정하는 것은 물 또는 다른 적합한 용매의 첨가, 용매의 증발 또는 증류, 또는 이와 균등한 농축 기술을 이용해서 수행될 수 있다. 바람직한 결정화에서, 화학식 (5)의 화합물은 0.1% 내지 40% (w/w), 바람직하게는 1% 내지 30%, 보다 바람직하게는 2% 내지 20%, 보다 바람직하게는 4% 내지 15% w/w의 농도로 유지된다.
용액 중의 화학식 (5)의 화합물의 농도치를 모니터링하거나 방법-중 (in-process) 조절하는 것은 예컨대 HPLC 크로마토그래피, 농도 측정, 적정 등과 같은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (5)의 화합물의 결정화에 사용되는 바람직한 용매는 화학식 (4) 또는 (4')의 중간체의 탈보호에 사용되는 용매와 동일하다. 다르게는, 하나 이상의 용매가 사용되는 경우, 화학식 (5)의 화합물의 결정화에 사용되는 하나 이상의 용매는 화학식 (4) 또는 (4')의 중간체의 탈보호에 사용되는 하나 이상의 용매와 동일하다.
화학식 (5)의 화합물을 함유하는 용액의 pH를 조절하는 것은 소듐 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 암모니아, 하이드라진, 칼슘 하이드록사이드, 메틸아민, 에틸아민, 아닐린, 에틸렌디아민, 트리에틸아민, 테트라에틸 암모늄 하이드록사이드, C2-C18 아민, C4-C18 암모늄 하이드록사이드, 소듐메톡사이드, 포타슘메톡사이드, C1-C4 유기 염기, 상술한 임의의 염기 및 그의 혼합물과 같은 염기성 화합물의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물을 함유하는 용액의 pH는 바람직하게는 7 초과, 보다 바람직하게는 8 초과, 가장 바람직하게는 9 초과하는 염기성 범위로 유지된다.
한 구체예에서, 염기를 첨가한 뒤, 현탁액을 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5 시간을 추가로 교반시킨다.
화학식 (5)의 화합물의 침전에 사용되는 작업 온도는 -20 내지 50 ℃. 바람직하게, -15 ℃ 내지 10 ℃, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 10 ℃, 가장 바람직하게는 약 5 ℃이다. 다른 구체예에서, 화학식 (5)의 화합물은 원심분리 및 약 65 ℃에서의 진공 건조에 의해 회수된다.
바람직한 결정화된 화학식 (5)의 화합물은 유리 염기이다. 또한, 바람직한 화합물은 염 형태로 결정화된 화학식 (5)의 화합물이고, 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트, 및 메탄설포네이트 등으로부터 선택된다.
화학식 (5)의 중간체는 레트로바이러스 프로테아제의 저해제를 활성화시킨다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트(derivate)
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체는 WO 03/022853에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체는 커플링제로 적합하게 활성화되어 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트를 생성하고, 이 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 카바모일화를 겪을 수 있다. 커플링제를 이용한 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체의 활성화는 바람직하게는 화학식 (5)의 화합물과의 커플링 전에 발생한다. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체의 활성화, 및 화학식 (5)의 화합물에 대한 상기 화합물의 커플링은 활성화된 중간체의 분리가 필요하지 않기 때문에 원-폿(one-pot) 방법이라는 추가적인 이점이 있다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올의 전구체는 알콜기의 산소가 0-보호기, 예컨대 t-부틸 에테르("Boo"), 아세테이트, 벤질기, 벤질 에테르, 알릴, 실릴 보호기 예컨대 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 알콕시알킬기 예컨대 메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP), 테트라하이드로피라닐(THE) 등에 의해 보호되는 화합물이다. (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올의 전구체가 사용되는 경우, 탈보호는 커플링 전 또는 인시츄(in situ)로 일어날 수 있다. 알콜 보호기의 제거는 산성 또는 염기성 조건에서 수행될 수 있고, 산성 조건이 바람직하다. 보호기는 예컨대 Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991에서와 같이 당업계에 잘 알려져 있다.
다르게는, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체는 헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올의 라세미 혼합물로부터 동적부분입체선택적 분할(dynamicdiastereoselective resolution)을 통해 얻을 수 있다. 이런 경우, 라세미 혼합물에 포르신 판크레아틱 리파아제(porcine pancreatic lipase), 칸디다 사일린드라카(candida cylindracca), 판크레아틴(pancreatin) 등과 같은 어떤 효소를 바람직한 용매 및 아세틱 안하이드리드 및 비닐 아세테이트와 같은 시약의 존재하에 작용시킨다. 상기 다른 공정은 소망하는 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 거울상 이성질체의 인시츄 제조를 허용하고, 원-폿 공정에 의해 편리하게 활성화될 수 있고; 원치않는 입체이성질체는 차단되거나 비활성이 된다.
카바모일화 반응에 사용되는 커플링제의 예는 비스-(4-니트로페닐) 카보네이트, 디숙신이미딜 카보네이트 (DSC), 카보닐 디이미다졸(CDI)과 같은 카보네이트이다. 다른 커플링제는 p-니트로페닐클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트, 포스진(phosgene) 및 트리포스진과 같은 포스진을 포함한다.
구체적으로, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올을 디숙신이미딜 카보네이트로 처리하면, 1-([[(3R,3aS,6aR)헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일옥시]카보닐]옥시)-2,5-피롤리딘디온이 얻어진다. 상기 화합물은 바람직한 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트이다.
Figure 112006032843022-pct00018
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체를 커플링제로 활성화시키기 위해서는, 알콜이 1% 내지 20% (w/w), 바람직하게는 2% 내지 15% (w/w), 보다 바람직하게는 4% 내지 10% (w/w)의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트와 화학식 (5)의 화합물의 반응은 임의로 트리에틸아민과 같은 염기를 가지는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 바람직한 용매의 존재하에 수행될 것이지만, 상술한 용매 및 염기의 추가적인 조합이 또한 구체화된다. 특히, 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴,디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 같은 비양성자성 용매이다..
한 구체예에서, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트와 화학식 (5)의 화합물의 커플링 중, 상기 데리베이트는 1% 내지 15%(w/w), 바람직하게는 5% 내지 12% (w/w), 보다 바람직하게는 8% 내지 12% (w/w)의 농도로 존재한다.
카바모일 반응은 바람직하게는 -70 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 수행된다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트와 화학식 (5)의 화합물의 커플링으로부터 얻은 화합물은 화학식 (6)의 화합물이다. 화학식 (6)의 화합물은 바람직하게는 에탄올, 메탄올과 같은 알콜로 용매화되고, 에탄올레이트 용매화물 형태가 바람직하다. 화학식 (6)의 화합물의 용매화는 PCT/EP03/50176(Tibotec N.V.)에 기재되어 있고, 상기 문헌은 참고자료로 여기에 포함된다.
Figure 112006032843022-pct00019
상술한 각 제조방법에서, 반응 생성물 (예컨대, 화학식 (3), (3'), (4), (4'), (5)의 화합물 및 화학식 (6)의 최종 생성물)은 필요하다면 반응물로부터 분리되고, 예컨대 추출, 결정화, 증류, 적정 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 이용하여 추가로 정제될 수 있다.
치료 용도를 위해, 본 발명에 따른 화합물의 염은 짝-이온이 약제학적 또는 생리학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되는 않는 짝이온을 가진 염이 또한 예를 들어 본 발명의 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용되든지 또는 허용되지 않던지 간에 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 수- 또는 지-용성 또는 분산성 생성물,은 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상의 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기성 염은 암모늄 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노 산과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 페네틸-브로마이드과 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 시약에 의해 4차화 될 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트 염 에탄올레이트 및 설페이트 염을 포함한다.
용어 "다형체"는 결정 강도, 모양 및 크기가 달라지는 서로 다른 구조를 가지는 무정형, 다형체 또는 결정형으로 존재하는 화학식 (5) 및 (6)의 화합물의 성질을 지칭한다. 다른 결정형은 결정학 기술에 의해 또는 각각의 특정 다형(polymorph)과 연관된 물리적 및/또는 화학적 성질의 차이를 평가함으로써 간접적으로 검출될 수 있다. 서로 다른 다형은 용해성, 융해성(dissolution), 고체-상태(solid-state) 안정성 및 정제화 중의 분말 흐름성(powder flow) 및 치밀(compaction)과 같은 가공 행동 (processing behavior)와 같은 물리적 성질이 달라진다.
용어 "유사다형체" 또는 "용매화물"은 mol/mol을 기초, 다양한 용매화도로 용매 분자에 트랩핑(entrap)되거나 용매 분자와 복합체화된 화학식 (6)의 화합물 및 그의 염 분자로 구성된 집합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 중간체는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이런 형태는 본원에 기재된 화합물에 명확하게 지시되어 있지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체와 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 구체적으로, 용어 "입체화학적으로 순수한"은 적어도 80% (즉, 최소 90%의 이성질체 및 최대 10%의 다른 이성질체) 내지 100% (즉, 100%의 이성질체 및 다른 이성질체는 없음)의 입체 이성질체 과량, 바람직하게는 90% 내지 100%, 보다 바람직하게는 94% 내지 100%, 가장 바람직하게는 97% 내지 100%의 입체 이성질체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체이다. 용어 "거울상 이성질적으로 순수한" 및 "부분입체 이성질적으로 순수한"은 동일한 방법으로 이해되어야 하지만, 각각 혼합물의 거울상 이성질체 과량, 부분입체 이성질체 과량을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학 활성인 산 또는 염기와의 부분입체 이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 별도로, 거울상 이성질체는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면 상기 순수한 입체화학적 이성질 형태는 대응하는 순수한 입체화학적 이성질 형태의 알맞은 출발물질로부터 유래될 수 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 바람직하다면, 상기 화합물은 입체화학적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이런 방법은 거울상 이성질적으로 순수한 출발물질을 사용하는 이점이 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 중간체의 부분입체 이성질체 라세메이트는 통상의 방법에 의해 분리하여 얻을 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 알맞는 물리적 분리 방법은 예를 들어 선택적 결정화 및 예를 들어 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.
본 발명의 화합물 및 중간체가 적어도 2개의 비대칭 중심을 가지고, 따라서 다른 입체 이성질체 형태로 있을 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 이러한 비대칭 중심을 다음의 그림에서 별표 (*)로 표시하였다.
Figure 112006032843022-pct00020
Figure 112006032843022-pct00021
본 발명의 화합물 및 중간체에 존재할 수 있는 각각의 비대칭 중심의 절대 배열은 입체화학적 기술어인 R 및 S에 의해 표시될 수 있고, R 및 S 표시는 Pure Appl. Chem. 1976,45, 11-30에 기재된 규칙에 대응한다.
본 발명은 또한 본 화합물 상에 생길 수 있는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지지만 다른 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 이로 제한되는 것은 아니나 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 시약 및 용매는 당업자에게 알려진 그의 기능적 대체물 또는 기능적 유도체로 대체될 수 있다. 또한, 교반 시간, 정제 및 온도와 같은 반응 조건은 반응 조건을 최적화하기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 반응 생성물은 반응물로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 예를 들어, 추출, 결정화, 트리투레이션(trituration) 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다. 앞의 제조방법에 사용된 많은 중간체 및 출발물질은 공지된 화합물이지만, 다른 화합물은 상기 화합물 또는 유사한 화합물에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
HIV 프로테아제 저해제인 4-아미노벤젠 설폰아미드 화합물을 제조함에 있어서, 입체화학적으로 순수한 화합물을 형성시키는 화학식 (5)의 화합물 및 모든 중간체가 바람직하고, 이는 WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 WO 97/18205, 및 WO 02/092595에 개시되어 있으며, 여기에 참고로서 포함되어 있고, 다음의 화학식 (6)의 HIV-프로테아제 저해제, 그의 부가 염, 다형체 및/또는 유사다형체가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 중간체를 이용해서 제조되는 화학식 (6)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 유사다형체와 같은 HIV 프로테아제 저해제에 관한 것이고, 여기에서 중간체 및 화학식 (6)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (5)의 화합물을 중간체로 이용해서 얻은 화학식 (6)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체 또는 유사다형체와 같은 HIV 프로테아제 저해제에 관한 것이고, 여기에서 화학식 (5)의 화합물 및 화학식 (6)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되서는 안된다.
실시예 1: (1-벤질-2-하이드록시-3-이소부틸아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
154.4 Kg의 이소부틸아민, (1-옥시라닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(53.3 Kg)를 첨가한 뒤, 용액을 가열 환류시켰다. 감압하에, 이소부틸아민을 반응물로부터 제거한 뒤, 톨루엔으로 대체하였다.
실시예 2: (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
26.7 kg 트리에틸아민을 실시예 1에서 제조한 용액에 첨가하였고, 얻은 용액을 82-88 ℃로 가열하였다. 이 용액에, 톨루엔 중의 4-니트로벤젠-설포닐 클로라이드 (53 Kg)의 용액을 천천히 첨가하고 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 물로 세척하였다.
세척한 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 가열한 뒤, 톨루엔 및 n-헵탄을 첨가하였다. 이 용액을 냉각시키고, (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 결정으로 시딩하였다. 침전된 결정이 관찰된 뒤, 용액을 계속 교반하면서 20-30 ℃로 천천히 냉각시켰다. 얻은 결정을 여과하고, 톨루엔 및 n-헵탄의 혼합 용액으로 세척하여 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (수율 87-91%, (1-옥시라닐-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 기초) 의 습윤 결정을 얻었다.
실시예 3: (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-아미노-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
(1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 습윤 결정을 에탄올 (약 950 L)에 현탁시킨 뒤, 10 wt% 팔라듐 탄소의 존재하에 약 5-30 ℃로 수소화시켰다. 얻은 반응물을 여과하여 팔라듐-탄소를 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 에탄올 중 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-아미노-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 얻었다.
실시예 4: 4-아미노-N-(2R,3S) (3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드의 제조
실시예 3에서 얻은 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-아미노-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 가열 환류시킨 뒤, 진한 염산 (35-37 kg)을 첨가하였다. 용액을 교반하였다.
그 후, 얻은 용액을 40±3 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 소듐 하이드록사이드의 수용액을 이용해서 용액의 pH를 약 9.5로 조정해서 4-아미노-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드의 결정을 얻었다. 4-아미노-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드를 5.5-5.8 wt%로 조정하기 위해 추가적인 물을 이 용액에 첨가하였고, 그 후 용액을 6±4 ℃로 냉각시켰다. 얻은 결정을 여과하고, 물 및 에탄올로 구성된 혼합 용액으로 세척한 뒤, 물로 세척하였다. 얻은 습윤 결정을 진공 건조시켜 (2R,3S)-N-(3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸-4-아미노-벤젠설폰아미드의 생성물을 얻었다. 수율은 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르에 기초해서 75-85%이다.
실시예 5: 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-(이소부틸)벤젠 설폰아미드의 제조
W099/48885, WO01/12599, 및 WO01/46120에 기재된 방법에 따라 제조한 50,00 g의 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카 르밤산 tert-부틸 에스테르; 2mol%의 에탄올아민 및 활성 챠콜 상의 팔라듐을 메탄올에 현탁시키고, 불활성화하여, 배기시켰다. 내부 온도 22-30 ℃일 때, 약 3,0 당량의 수소를 과압(overpressure)으로 첨가하였다. 그 후, 촉매를 여과하여 제거하였다. 무색 (내지 옅은 황색) 용액을 21.70 g 염산 37%로 처리하고, 2 시간 가열 환류시켰다. 전환이 완료된 뒤, 메탄올을 증류하여 제거하였다. 침전을 용매 MeOH/물/IPA-혼합물 1:8:6,5의 혼합물 중에서 수행하였다. 온도가 0-7 ℃일 때, pH 값이 pH > 12.5에 도달할 때까지 소듐 하이드록사이드 30%를 첨가하였다. 4 내지 48 시간 후, 백색 침전물을 여과하고, 물 및 이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공에서 65 ℃로 건조시켰다. 상기 방법으로 36,94 g의 백색 내지 황색 분말을 수득하였다.
실시예 6: 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸)벤젠 설폰아미드의 제조
W099/48885, WO01/12599 및 WO01/46120에 기재된 방법에 따라 제조한 50,00 g의 (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-니트로-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 활성 챠콜상의 팔라듐을 에탄올에 현탁시키고, 불활성화하여, 배기시켰다. 내부 온도 22-30 ℃일 때, 약 3,0 당량의 수소를 과압(overpressure)으로 첨가하였다. 그 후, 촉매를 여과하여 제거하였다. 알콜을 증류한 뒤, (1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-아미노-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르가 수율 97%의 무색 거품으로 잔류하였다. (1- 벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(4-아미노-벤젠설포닐)-아미노]-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 21.70 g 염산 37%로 처리한 메탄올에 용해시키고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 전환이 완료된 뒤, 대부분의 알콜을 증류로 제거하였다. 대부분의 알콜을 증류로 제거하고, 디클로로메탄을 40 ℃의 따뜻한 용액에 첨가함으로써 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸)벤젠 설폰아미드의 염산 염이 침전되었다. 교반 및 실온으로 냉각시킴으로써, 염산 염이 즉시 침전되었다. 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-이소부틸)벤젠 설폰아미드의 침전은 염산 염을 용매 EtOH/물-혼합물 1:1의 혼합물에 용해시킴으로써 수행되었다. 온도가 0-7 ℃일 때, 소듐 하이드록사이드 30%를 pH 값이 pH > 12.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 4 내지 48 시간 후, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 진공 건조시켰다. 33,78 g의 백색 내지 황색 분말을 수득하였다.
실시예 7: (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 (1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트 에탄올레이트의 제조
에틸 아세테이트 중의 100 mmol (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올을 아세토니트릴 중의 120 mmol의 디숙시미딜카보네이트(95%)에 첨가하엿다. 그 후, 에틸아세테이트 중의 140 mmol 트리에틸아민의 용액을 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중의 92 mmol의 4-아미노-N-((2R,3S)- 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-(이소부틸)벤젠 설폰아미드의 현탁액으로 처리하였다. 에탄올 중의 20 mmol 메틸아민, 41% 수용액을 첨가하고, 혼합물을 가온시켰다. 반응물을 두번 10% Na2CO3-용액 및 물로 세척하였다. 용매를 증발시키고 에탄올을 첨가하였다. 용매의 다른 부분을 증류시켰다. 온도를 약 40-45 ℃로 유지하고, 결정화를 시딩(seeding)에 의해 개시하였다. 교반 뒤, 혼합물을 냉각시키고, 추가로 90 분간 시켰으며, 냉각시켜 다시 60 분간 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 43.5 g의 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 무수 에탄올에 현탁 및 용해시켰다. 투명한 용액을 냉각시키고 시딩을 적용하였다. 혼합물을 냉각하면서 결정화가 발생하였다. 교반을 추가로 60 분간 계속한 뒤, 냉각, 교반 및 생성물을 여과하였고, 이를 찬 무수 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 수율: 42.1 g = 71 %.
실시예 8: (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[f4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트 에탄올레이트의 제조
에틸 아세테이트 중의 100 mmol (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올을 아세토니트릴 중의 105 mmol의 비스-(4-니트로페닐)카보네이트에 첨가하였 다. 그 후, 에틸아세테이트 중의 250 mmol 트리에틸아민의 용액을 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 95 mmol의 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐-부틸)-N-(이소부틸)벤젠 설폰아미드의 현탁액으로 처리하였다. 에탄올 중의 20 mmol 메틸아민, 41% 수용액을 첨가하였다. 반응물을 세번 10% K2CO3-용액 및 물로 세척하였다. 용매을 증발시키고, 에탄올을 첨가하였다. 용매의 추가 부분을 증류시켰다. 온도를 약 40-45 ℃로 유지하고, 시딩하여 결정화를 개시시켰다. 교반 후, 혼합물을 냉각시키고, 추가로 90 분간 교반하였으며, 냉각시키고, 다시 60 분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 43.5 g의 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 무수 에탄올에 현탁 및 용해시켰다. 맑은 용액을 냉각시키고, 시딩하였다. 혼합물을 냉각시키면서 결정화가 발생하였다. 교반을 추가로 60 분간 계속한 뒤, 냉각, 교반, 생성물을 여과하였고, 이를 찬 무수 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물은 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 수율: 47.9g =81 %.
실시예 9: (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트 에탄올레이트의 제조
아세토니트릴 중의 100 mmol (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올을 아세토니트릴 중의 110 mmol의 디숙시미딜카보네이트 (95%)에 첨가하였다. 그 후, 300 mmol 피리딘을 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴 중의 95 mmol의 4-아미노-N-((2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부틸)-N-(이소부틸)벤젠 설폰아미드로 처리한 뒤, 100 mmol의 트리에틸아민으로 처리하였다. 물 중의 20 mmol 메틸아민, 41% 수용액을 첨가하고, 반응물을 가온하였다. 80 g의 용매를 증류시키고, MTBE를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 10% Na2C03-용액 및 황산 중의 소듐 설페이트의 혼합물로 세척하고 10% Na2CO3-용액으로 다시 세척하였다. 용매을 증발시키고, 에탄올을 첨가하였다. 용매의 추가 부분을 증류시켰다. 온도를 약 40-45 ℃로 유지하고, 시딩하여 결정화를 개시시켰다. 교반 후, 혼합물을 냉각시키고, 추가로 90 분간 교반하였으며, 냉각시키고, 다시 60 분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 43.5 g의 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트를 무수 에탄올에 현탁 및 용해시켰다. 맑은 용액을 냉각시키고, 시딩하였다. 혼합물을 냉각시키면서 결정화가 발생하였다. 교반을 추가로 60 분간 계속한 뒤, 냉각, 교반, 생성물을 여과하였고, 이를 찬 무수 에탄올로 세척하였다. 습윤 생성물은 진공에서 40 ℃로 건조시켰다. 수율: 48.1g =81 %.

Claims (18)

  1. (i) 화학식 (1')의 화합물 내에 이소부틸아미노기를 도입시켜 화학식 (2')의 화합물을 얻고;
    (ii) 화학식 (2')의 화합물 내에 p-니트로페닐설포닐기를 도입시켜 화학식 (3')의 화합물을 얻으며,
    (iii) 화학식 (3')의 화합물의 니트로 모이어티를 환원시켜 화학식 (4')의 화합물을 얻고;
    (iv) 화학식 (4')의 화합물을 탈보호시켜 화학식 (5)의 화합물을 얻으며;
    (v) (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 및 그의 전구체를 커플링제로 활성화시켜 얻은 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 데리베이트에 화학식 (5)의 화합물을 카바모일화에 의해 커플링시켜 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올의 전구체는 알콜기의 산소가 t-부틸 에테르, 아세테이트, 벤질기, 벤질 에테르, 알릴, 실릴 보호기, 알콕시알킬기 및 테트라하이드로피라닐에서 선택되는 0-보호기에 의해 보호되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 (6)의 화합물, 그의 부가 염, 다형체 또는 유사다형체를 제조하는 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112011040713461-pct00029
    [화학식 1']
    Figure 112011040713461-pct00030
    [화학식 2']
    Figure 112011040713461-pct00031
    [화학식 3']
    Figure 112011040713461-pct00032
    [화학식 4']
    Figure 112011040713461-pct00033
    [화학식 5]
    Figure 112011040713461-pct00034
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)이 톨루엔 중에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)가 톨루엔, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iii)이 수소 대기 하에서 챠콜상 팔라듐과 함께 10 mol % 이하의 1차 또는 2차 아민의 존재하에 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (iv)가 산성 또는 염기성 조건에서 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물을 용매 시스템에 용해시키고, pH 값을 9 보다 높게 조정하며, 화학식 (5)의 화합물의 농도를 용액 내에서 4% 내지 15% (w/w)로 유지함으로써, 화학식 (5)의 화합물이 결정화되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물이 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 결정화되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 결정화 도중에 화학식 (5)의 화합물의 시드 결정(seed crystal)을 첨가하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 용매 시스템이 하나 이상의 수-혼화 용매 및 물을 포함하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 용매 시스템이 하나 이상의 수-비혼화 용매 및 물을 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 용매 시스템은 메탄올, 이소프로판올 및 물의 비가 각각 1:6.5:8인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물과 커플링시키기 전에 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 또는 그의 전구체를 비스-(4-니트로페닐) 카보네이트와 반응시키는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물과 커플링시키기 전에 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 또는 그의 전구체를 디숙신이미딜 카보네이트와 반응시키는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-3-올 또는 그의 전구체와 카본산 유도체의 반응이 염기에 의해 활성화되는 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol. 8, 687~690 (1998.).*

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