CN1898248A

CN1898248A - 制备(3r,3a,6ar)－六氢呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基(1s,2r)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苄基－2－羟基丙基氨基甲酸酯的方法

Info

Publication number: CN1898248A
Application number: CNA200480038298XA
Authority: CN
Inventors: N·M·F·戈法尔特斯; P·T·B·P·威格林克; H·B·辛瑟; B·M·埃伯特
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2004-12-23
Publication date: 2007-01-17
Anticipated expiration: 2024-12-23
Also published as: IL174960A0; ATE433982T1; PL1725566T3; IL174960A; DE602004021640D1; AU2004309122A1; AU2004309122B2; NO337636B1; RU2376308C2; ES2328701T3; KR101192859B1; DK1725566T3; CA2549460C; NO20063401L; BRPI0417272B1; ZA200605163B; RU2006126670A; CN1898248B; KR20060123740A; WO2005063770A1

Abstract

本发明涉及用于制备(3R，3aS，6aR)－六氢呋喃并[2，3－b]呋喃－3－基(1S，2R)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苄基－2－羟基丙基氨基甲酸酯的方法以及用于所述方法的中间体。更具体地讲本发明涉及使用4－氨基－N((2R，3S)－3－氨基－2－羟基－4－苯基丁基)－N－(异丁基)苯磺酰胺中间体制备(3R，3aS，6aR)－六氢呋喃并[2，3－b]呋喃－3－基(1S，2R)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苄基－2－羟基丙基氨基甲酸酯的方法，涉及适合工业化规模的方法。(3R，3aS，6aR)－六氢呋喃并[2，3－b]呋喃－3－基(1S，2R)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苄基－2－羟基丙基氨基甲酸酯尤其用作HIV蛋白酶抑制剂。

Description

制备(3R，3AS，6AR)-六氢呋喃并[2，3-B]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法

发明领域

本发明涉及制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法以及用于所述方法的中间体。更具体地本发明涉及采用4-氨基-N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基苯磺酰胺中间体制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法，这些方法为适合工业化规模的方法。

背景

已知引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒具有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或者淋巴结病-关联病毒(LAV)或者AIDS-关联病毒(ARV)或者人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今，已鉴定两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。在下文，HIV从种属上说将用于意指这些病毒。

逆转录病毒生命周期的重要途径之一是多蛋白前体通过逆转录病毒蛋白酶的加工。例如，在HIV病毒复制循环期间，gag和gag-pol基因转录产物翻译成蛋白质，后者随后通过病毒编码的蛋白酶加工，得到病毒核心的病毒酶和结构蛋白。最常见的是，gag前体蛋白加工成为核心蛋白，pol前体蛋白加工成为病毒酶，例如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。前体蛋白经逆转录病毒蛋白酶的正确加工对装配感染的病毒体是必要的，因此使逆转录病毒蛋白酶成为抗病毒疗法的具有吸引力的靶标。特别是对HIV治疗，HIV蛋白酶是具有吸引力的靶标。

几种蛋白酶抑制剂上市或者正在开发之中。羟基乙基-氨基磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂(例如4-氨基苯羟基-乙基氨基磺酰胺)已描述为对野生型和突变型HIV病毒具有良好的药理学和药动学性质。氨普奈韦就是已上市的这种4-氨基苯羟基乙基氨基磺酰胺类蛋白酶抑制剂的代表。在WO 99/48885(Glaxo Group Ltd.)描述了合成氨普奈韦的方法。

按照在EP 715618、WO 99/67417、US 6248775，和在Bioorganicand Chemistry Letters(生物有机和化学快报)，第8卷，第687-690页，1998，“Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and(R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere(掺和高亲合力P₂-配体及(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺异构体的潜在HIV蛋白酶抑制剂)”中描述的方法也可制备4-氨基苯羟基乙基氨基磺酰胺类，所有文献通过引用在此结合到本文中。尤其是，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯(在此称作式(6)化合物)和用于其制备的方法已发现公开于WO 99/67417(USA，The Secretary，Dpt.of Health andHuman Services(秘书处，健康和人类服务部))和PCT/EP03/50176(Tibotec N.V.)。

WO 03/057665(Ajinomoto KK)涉及制备苯磺酰胺衍生物的结晶的方法。具体地说，它提供了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺的结晶，它为制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的重要中间体。按照公开，通过从(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-1，2-环氧-4-苯基丁烷脱离，使其与异丁基胺反应，随后通过与对-硝基苯磺酰氯偶合得到(2R，3S)-N-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺，它同时被还原并且脱保护得到重要中间体来获得这一重要中间体。具体地说，所述途径采用苄氧基羰基(Cbz或者Z)作为核心分子的氨基保护基团。据观察同时发生的(2R，3S)-N-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺中的硝基部分的还原和Cbz脱保护导致高放热反应。放热反应(如果可能)应得到避免或者限制至它的最小程度，因为它们对控制反应温度更困难，即当反应温度太低时，反应速率是小的，需要长时间；当反应温度太高时，反应速率太大，发生混合不充分，引发非均匀反应，所形成产物劣化(燃烧)，或者可发生不需要的副反应，伴随结果是产物选择性降低。另一方面，也观察到在WO03/057665中公开的催化还原不包括酸处理。在不存在酸处理下，预期还原和Cbz脱保护期间所采用的催化剂将会受来自对-硝基苯磺酰氯的硫毒化。毒化的催化剂将不可避免地导致出现副产物因而降低产物选择性。

为得到适合于工业化规模的化学途径，应以可接受的收率和纯度同时容易和简单地实施以及节省成本制备化合物。因此已经发现适于工业化规模合成式(6)的化合物的新方法。

具体地说，本发明提供了在工业化规模下生产式(6)化合物及其中间体、加成盐、多晶形和/或假多晶型的便利方法。更具体地说，本发明包括合成式(6)化合物的合适途径，其进一步得益于具有可接受的纯度和收率的(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺的改进和节省成本结晶。甚至更具体地说，本发明呈现分开的包括酸处理的还原和脱保护反应，所有这些导致更可控的、选择性的和节省成本方法。

在一个实施方案中，本发明提供了在确定范围内采用pH和浓度控制的改进结晶，而通过WO 03/057665的结晶仅提及加热极性溶剂中的溶液以改进收率，或者加热溶液(30-80℃)以溶解存在于极性溶剂溶液中的结晶以改善纯化。

本发明具有采用市场上可以得到的原料，例如1-环氧乙基-2-苯基-乙基-氨基甲酸叔丁基酯的另外的有利条件。另外，式(6)化合物的前体(即(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺或者式(5)化合物)可以作为一罐法(one-pot procedure)生成，其导致有效使用反应器和省略中间体纯化步骤。在所述方法中另外采用的试剂是安全的并可以大批量得到。另外，所述方法的每一步在可控条件下进行并且以最佳收率提供要求的化合物。另外，所述方法的每一步立体选择性地进行，其允许要求的化合物的纯立体异构体形式合成。

本发明的其它目的和有利条件将自以下详细描述联同伴随的实施例变得显而易见。

EP 0754669(Kaneka Corporation)描述了制备α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法；EP 1029856(Kaneka Corp.)公开了制备(2R，3S)-3-氨基-1，2-环氧乙烷的方法；Kaneka Corporaion的EP 1067125也涉及制备苏型-1，2-环氧-3-氨基-4-苯基丁烷的方法；EP 774453(AjinomotoCo.，Inc)描述了制备3-氨基-2-氧代-1-卤代丙烷衍生物的方法。在WO01/12599(Samchully Pharm Co.Ltd.)中描述了新的乙基丫丙啶衍生物及其制备方法。WO 01/46120(Aerojet Fine Chemicals LLC)公开了2S，3S-N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺盐酸盐和2-羟基-1，3-二胺的其它衍生物改进的制备方法。在WO 96/28418(G.D.Searle & Co.，Inc.)中公开了磺酰基链烷酰基氨基羟基乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂。WO 94/04492(G.D.Searle & Co.，Inc.)公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的α-和β-氨基酸羟基乙基氨基磺酰胺。WO 97/21685(Abbott)公开了作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的肽类似物的制备。WO 94/05639(Vertex Pharmaceuticals)描述了HIV-1天冬氨酰基蛋白酶的磺酰胺抑制剂。

发明详述

本发明涉及制备式(6)化合物、其加成盐、多晶形和/或假多晶型的方法；

所述方法包括：

(i)在式(1)化合物中引入异丁基氨基

其中

PG表示氨基保护基团；

R₁为氢或者C_1-6烷基；

(ii)在步骤(i)生成的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基；

(iii)使步骤(ii)生成的化合物的硝基部分还原；

(iv)使步骤(iii)生成的化合物脱保护；

(v)使步骤(iv)生成的化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合形成式(6)化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及制备式(6)化合物的方法，其特征在于所述方法包括下面的步骤：

在式(1’)化合物中引入异丁基氨基；

得到式(2’)化合物；

在式(2’)化合物中引入对-硝基苯基磺酰基以得到式(3’)化合物；

使式(3’)化合物的硝基部分还原以得到式(4’)化合物；

使式(4’)化合物脱保护以得到式(5)化合物；

使式(5)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合得到式(6)化合物。

因此本发明包括通过式(5)的中间体制备式(6)化合物、其加成盐、多晶形和/或假多晶型的方法。

优选地，式(5)化合物结晶成游离碱。或者，式(5)化合物与强酸例如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、草酸、枸橼酸等结晶成盐。式(5)化合物的结晶改善它的纯度和收率，两者为制备式(6)化合物的有利因素。或者，式(5)化合物可以结晶成其多晶形和/或假多晶型。

优选地，式(6)化合物结晶成假多晶型，优选结晶成醇盐，更优选结晶成乙醇盐。

式(1)化合物

式(1)化合物为

其中

PG表示氨基保护基团；

R₁为氢或者C_1-6烷基。

在此使用的术语“氨基保护基团”指氨基上一种或者更多种可选择性除去的通常用于在合成过程期间阻断或者保护氨基官能性免于不合乎需要的副反应的取代基，包括所有的常规氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括氨基甲酸酯封闭基团，例如叔丁氧基-羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙基(2)氧基羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基(2)氧基羰基(“Poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-联苯基乙基(1)氧基羰基、1，1-联苯基丙基(1)氧基羰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(“Ddz”)、2-(对-5-甲苯甲酰)丙基(2)氧基羰基、1-甲基环戊烷基氧基羰基、环己烷基氧基羰基、1-甲基环己烷基氧基羰基、2-甲基环己烷基氧基羰基、乙氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦酰基)-乙氧基羰基、9-氟烯基甲氧基羰基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基(5-benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、2-乙炔基(2)丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基、苄氧基羰基(“Z”或者“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基-羰基、α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、邻-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基、二硫杂琥珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基次磺酰基(“Nps”)、二苯基膦氧化物基等。所使用的氨基保护基团的种类通常不严格，只要衍生化的氨基在后续反应条件下稳定，可在合适的时机除去而不破坏化合物的其余部分。

氨基保护基团的另外实例包括苯基乙酰基、甲酰基(“For”)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基(TFA)、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、邻苯二甲酰或者苯二甲酰亚氨基、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰和8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-1-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、三苯基甲基、三甲基硅烷、苯硫基羰基、对-硝基苄基羰基。

其它的氨基保护基团包括2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代-呫吨基)]甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-(对-甲苯磺酰基)乙氧基羰基、间-氯-对-丙烯酰氧基苄氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲基氧基羰基、对-(二羟基甲硼烷基)苄氧基羰基、间-硝基苯氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基、叔戊氧基羰基、对-癸氧基苄氧基羰基、2，2-二甲氧基羰基乙烯氧基羰基、二(2-吡啶基)甲基氧基羰基、2-呋喃基甲基氧基羰基、二硫杂琥珀酰胺、2，5-二甲基吡咯、5-二苄基环庚基和甲磺酰胺。优选的氨基保护基团为Boc。

氨基保护基团的另外的实例是有机合成和肽领域中熟知的，描述于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第2版，John Wiley and Sons，纽约，第7章，1991；M.Bodanzsky，Principles of Peptide Synthesis(肽合成原理)，第1版和第2次修订版，Springer-Verlag，纽约，1984和1993；Stewart和Young，Solid Phase Peptide Synthesis(固相肽合成)，第2版，Pierce Chemical Co，Rockford，IL 1984；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(有机合成的Fieser和Fieser’s试剂)，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂大全)，John Wiley and Sons(1995)。合适的氨基保护基也在例如WO 98/07685中给出。

术语“C_1-6烷基”作为基团或者基团的部分定义具有1-6个碳原子的直链或者支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。

式(1)化合物优选为以下显示的式(1’)化合物，其中PG为叔丁氧基羰基或者“Boc”，R₁为氢。式(1)和(1’)化合物市场上可以得到，可以文献中几种可行的方法制备，例如描述于WO 95/06030(Searle &Co.)，由Kaneka Corporation描述于EP0754669、EP1029856和EP1067125，及在EP1081133和EP1215209中由Ajinomoto KK所公开。

式(2)化合物

式(1)化合物经历环氧化物上的氨基化以得到式(2)化合物。

如在此使用的术语“氨基化”指的是其中伯胺、异丁基胺引入式(1)的有机分子中的方法。以文献中几种可行的方法可以实现式(1)化合物的氨基化，例如在WO 95/06030中描述，此文献通过引用结合到本文中。

在优选实施方案中，式(1’)化合物与异丁胺反应得到式(2’)化合物。

环氧化物的氨基化例如在March，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)368-69(第3版，1985)和McManus等，3 Synth.Comm.177(1973)中得到描述，这些文献在此通过引用结合到本文中。合适地，式(2)和(2’)化合物可按照在WO97/18205中描述的方法制备。

所述氨基化剂异丁胺也可作为溶剂起作用，在这种情况中将加入过量的异丁胺。在其它实施方案中，所述氨基化方法在一种或更多种不同于异丁胺的溶剂存在下进行。在优选的实施方案中，所述溶剂用于处理式(2)和(2’)化合物。

合适的溶剂包括质子、非质子和偶极非质子有机溶剂例如其中溶剂为醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等；酮类例如丙酮；醚类例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；酯类例如乙酸乙酯；胺类例如三乙胺；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；氯化溶剂例如二氯甲烷和其它溶剂例如甲苯、二甲基亚砜、乙腈及其混合物的那些溶剂。优选的溶剂为甲苯。

所述反应可便利地在宽的温度范围内进行，例如约-20℃-约200℃，但是优选地，尽管不必要，在溶剂回流的温度下即在40℃-100℃，更优选60℃-90℃进行。

适当地，式(1)化合物与氨基化剂的当量比例合适地可为1∶1-1∶99。优选地，式(2)化合物与氨基化剂的当量比例为1∶5-1∶20，更优选所述比例为1∶10-1∶15。

在本发明的实施方案中，在约15当量异丁胺存在下，使用甲苯作为溶剂在约79℃下加热至回流实施氨基化反应。

式(3)化合物

通过在式(2)中间体中引入磺酰基部分对-硝基苯-SO₂制备式(3)化合物。

因此，在优选的实施方案中，式(3’)化合物将通过式(2’)化合物的磺酰化制备。

这样，式(2)和(2’)化合物将与磺酰化剂反应转化为式(3)和(3’)化合物。

如在此使用的术语“磺酰化”指其中对-硝基苯磺酰基部分引入到式(2)和(2’)的有机分子中的方法。如在此使用的术语“磺化”指其中制备磺酰化剂的方法。术语“磺酰化剂”指对-硝基苯磺酰基衍生物例如对-硝基苯磺酰卤衍生物。

所述磺酰化剂(尤其是对-硝基苯磺酰卤衍生物)可通过在小心控制的条件下于水存在下使用氯将硫醇氧化为磺酰氯制备。另外，磺酸可使用试剂例如PCl₅转化为磺酰卤，也可使用合适的脱水剂转化为酸酐。而磺酸可采用本领域熟知的方法制备。这样的磺酸也是市售可得到的。磺酰化剂也可通过在E.E.Gilbert，R.E.Kricger PublishingCo.Huntington，N.Y.(1977)的“Sulfonation and Related Reactions(磺化和相关反应)”，H.Cerfontain，Interscience Publishers，NY(1968)的“Mcchanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation”’和在US6455738“Process for the sulfonation of an aromatic compound(芳族化合物的磺化方法)”中描述的磺化方法制备，所有文献在此通过引用结合到本文中。

用磺酰化剂处理式(2)和(2’)化合物可在溶剂存在下于加热下，约在25℃-250℃，优选70-100℃并在搅拌下实施。在磺酰化后，任何剩余的磺酰化剂或盐优选地自反应混合物中除去，尽管不必要。这种去除可通过用水反复洗涤、变化pH、分离有机相和水相、超滤、反渗透、离心和/或过滤等实现。

具有式(3)和(3’)的化合物通过在碱性条件下于合适的溶剂中磺酰化剂与式(2)和(2’)中间体反应制备。合适的碱性条件包括常规非亲核无机或有机碱和/或酸清除剂。常规非亲核无机或有机碱包括例如碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或者氢化钙，和金属氨化物例如氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂或potassiumhexamethyldisilazide，和金属链烷例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及碱性有机氮化合物例如三烷基胺类如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，或者可使用过量的合适的哌啶化合物。优选使用三乙胺。

合适的溶剂已在以上式(2)和(2’)的制备中举例说明，惰性溶剂为优选，例如甲苯、乙酸乙酯、亚甲基氯、二氯甲烷和四氢呋喃。

便利地，从式(1)或(1’)化合物与磺酰化剂计算的当量比分别为1∶1-1∶3。优选地，式(1)或(1’)化合物与磺酰化剂的当量比为1∶1-1∶2，更优选所述比例为约1∶1.15。

式(4)化合物

任选在氢气氛下，通过用还原剂分别还原式(3)和(3′)中间体的硝基部分得到式(4)和(4’)化合物。

适合于还原硝基部分的还原剂为金属还原剂例如硼烷复合物、二硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠-LiCl、氢化铝锂或二异丁基氢化铝；金属例如铁、锌、锡等；和过渡金属例如钯炭、氧化铂、兰尼镍、铑、钌等。当应用催化还原时，甲酸铵、磷酸二氢钠、肼可用作氢源。

适合于还原硝基部分的溶剂可选自水、醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，酯类例如乙酸乙酯、酰胺类例如二甲基甲酰胺、乙酸、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-噻噁烷、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜或其混合物。通常可使用化学还原方法中容许的任何溶剂。

所述还原步骤可在-78℃-55℃，优选-10℃-50℃的温度下实施，优选的温度为0℃-50℃，更优选5℃-30℃。所述反应时间可为30分钟-2天，更合适地为1小时-高达24小时。按照优选的实施方案，使用悬浮于甲醇中的钯炭实施还原步骤。在另一个优选的实施方案，可使用另外量的炭。

式(3)或(3’)化合物与氢的当量比分别为1∶1-1∶10。优选地，式(3)或(3’)化合物与氢的当量比为1∶1-1∶5，更优选所述比例为约1∶3。

式(5)化合物

通过在常规酸性条件下将式(4)和(4′)中间体脱除保护得到式(5)化合物。或者可使用碱性条件。

使用不会影响所述分子的剩余部分的条件可达到去除氨基保护基。这些方法是本领域熟知的，包括酸水解、氢解等，因此使用在合适溶剂中的通常已知的酸。

用于除去氨基保护基的酸的实例包括无机酸例如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸和磷酸；有机酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸；路易斯酸例如三氟化硼；酸性阳离子交换树脂例如Dowex50W^TM。在这些酸中，无机酸和有机酸为优选。盐酸、硫酸、磷酸和三氟乙酸为更优选，盐酸为最优选。

在式(4)和(4′)中间体的脱除保护期间采用的溶剂不特别受限制，条件是它对反应没有副作用并且至少在某种程度上可溶解原料。合适的溶剂为脂族烃类例如己烷、庚烷和石油醚、芳族烃类例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲苯；卤代烃类例如亚甲基氯、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯；腈类例如乙腈；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类例如二甲基亚砜及其混合物。芳族烃类、醇类和酯类为优选。醇类和水为更优选，水、异丙醇、乙醇和甲醇为特别优选。甲醇、水和异丙醇或者乙醇的混合物及乙醇和水的混合物也是优选的。

所采用的反应温度依各种因素例如原料、溶剂和酸的性质而定。然而它一般为-20℃-150℃，优选30℃-100℃，甚至更优选处于回流温度。所采用的反应时间依反应温度等而定。它一般为5分钟-72小时，优选15分钟-4小时。

自氨基保护基团脱保护胺的试剂和方法的实例可另外发现于Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Theodora W.Greene，New York，John Wiley and Sons，Inc.，1981，此文献通过引用结合到本文中。

如本领域技术人员应意识到的，在所述方法的先前步骤中采用的氨基保护基团的选择支配在去除所述氨基保护基团中使用的试剂与方法。

式(3)或(3’)化合物与溶剂中的酸的当量比可分别为1∶2-1∶50。优选地，式(3)或(3’)化合物与所述酸的当量比为1∶2-1∶8，更优选所述比例为约1∶2。

在本发明优选的实施方案中，式(5)化合物结晶。通过使式(5)化合物溶解于溶剂系统，调节溶液的pH和调节式(5)化合物的浓度实施式(5)化合物的结晶。或者，可加入式(5)化合物的晶种。

用于结晶的溶剂系统可包含一种或更多种可与水混溶的溶剂和水，或者所述溶剂系统包含一种或更多种与水不互溶的溶剂和水。

可与水混溶的溶剂的实例包括C1-C4醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；环醚类例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲基亚砜、乙腈、以上提及溶剂的相互混合物或与水的混合物，或者水本身。

与水不互溶的溶剂的实例为烃类例如戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯；C4-C8酯类例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯；C4-C8醚类例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚；氯化溶剂例如亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯；或其二元或者多元混合物。当使用这样的与水不互溶的溶剂时，通过分离有机相和水相分离式(5)化合物。

式(5)化合物浓度的调节可通过加入水或其它合适的溶剂，或者通过蒸发，蒸馏溶剂或者任何其它相当的浓缩技术实现。在优选的结晶中，式(5)化合物的浓度保持为0.1％-40％(重量/重量)，优选1％-30％，更优选2％-20％，甚至更优选4％-15％重量/重量。

溶液中式(5)化合物浓度值的监测或工序间控制可通过本领域技术人员已知的任何方法例如HPLC层析法、密度测量、滴定法等进行。

优选地在式(5)化合物的结晶期间使用的溶剂与在式(4)或(4′)中间体的脱除保护期间采用的溶剂相同。或者，当使用多于一种溶剂时，在式(5)化合物的结晶期间使用的一种或更多种溶剂与在式(4)或(4′)中间体的脱除保护期间采用的一种或更多种溶剂相同。

含有式(5)化合物溶液的pH调节可通过加入碱性化合物例如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨、肼、氢氧化钙、甲胺、乙胺、苯胺、乙二胺、三乙胺、四乙基氢氧化铵、C2-C18胺、C4-C18氢氧化铵、甲醇钠、甲醇钾、C1-C4有机碱、以上列出的任何碱及其混合物实现。含有式(5)化合物溶液的pH将维持在碱性范围内，优选高于7的pH，更优选高于8的pH，甚至更优选高于9的pH。

在一个实施方案中，加入碱后，所述悬浮液进一步搅拌1小时-48小时，优选1-10小时，更优选1-5小时。

在式(5)化合物沉淀期间使用的工作温度可为-20℃-50℃。优选地，沉淀期间的工作温度为-15℃-10℃，甚至更优选-10℃-10℃，最优选约5℃。在另一个实施方案中，式(5)化合物通过离心过滤收集并在约65℃真空干燥。

优选的结晶的式(5)化合物为游离碱。或者，其它合适的化合物为以盐形式存在的那些结晶的式(5)化合物，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐和甲磺酸盐等。

式(5)中间体也是逆转录病毒蛋白酶的活性抑制剂。

(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物

(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体可如在WO03/022853中描述的那样合成。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体用偶合剂适当活化，生成(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物，其可经历用式(5)化合物的氨基甲酰化作用。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体用偶合剂的活化优选地发生在与式(5)化合物偶合之前。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体的所述活化及它们偶合于式(5)化合物具有一罐法的另外的有利条件，因为所述活化中间体的分离不必要。

(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的前体为其中醇官能团的氧用O-保护基团例如叔丁基醚(“Boc”)、乙酸酯、苄基、苄基醚，烯丙基类，甲硅烷基保护基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、四氢吡喃基(THE)等保护的那些化合物。当使用(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的前体时，脱除保护可在偶合之前或就地完成。除去醇保护基团可在酸性或碱性条件下达到，酸性条件为优选。保护基团是本领域熟知的，参见例如Greene，T.W.Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991。

或者，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体可通过六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的外消旋混合物的动态非对映异构体选择性拆分得到。在这样的情况中，所述外消旋混合物在合适的溶剂与试剂例如乙酸酐和醋酸乙烯酯存在下受到某些酶例如猪胰脂肪酶、candida cylindracca、胰酶制剂等的作用。这个可替代的途径使得能够就地生成要求的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇对映异构体，它可便利地在一罐法中活化；非要求的立体异构体被阻断或变得惰性。

用于氨基甲酰化反应的偶合剂的实例是碳酸酯例如双(4-硝基苯基)碳酸酯、二丁二酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)(DSC)、羰基二咪唑(CDI)。其它偶合剂包括氯甲酸酯例如对-硝基苯基氯甲酸酯、碳酰氟类例如光气和三光气。

尤其是当(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇用二丁二酰亚胺基碳酸酯处理时，得到1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮。所述化合物优选为(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物。

对于(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇及其前体用偶合剂的活化，推荐所述醇以1％-20％(重量/重量)的浓度存在，优选以2％-15％(重量/重量)的浓度存在，更优选以4％-10％(重量/重量)的浓度存在。

(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物的反应将在合适的溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二噁烷、二氯甲烷或氯仿存在下，任选含有碱例如三乙胺情况下实施，尽管也包括在上文公开的溶剂和碱的组合(comination)。在这些溶剂中，优选的溶剂是非质子溶剂例如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。

在一个实施方案中，在(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物偶合期间，所述衍生物以1％-15％(重量/重量)的浓度存在，优选以5％-12％(重量/重量)的浓度存在，更优选以8％-12％(重量/重量)的浓度存在。

氨基甲酰化反应适宜地在-70℃-40℃的温度下，优选地在-10℃-20℃的温度下实施。

自(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物偶合得到的化合物为式(6)化合物。式(6)化合物将优选地用醇类例如乙醇、甲醇溶剂化，乙醇化溶剂合物形式为优选。式(6)化合物的溶剂化作用在PCT/EP03/50176(Tibotec N.V.)中得到描述，该文献通过引用结合到本文中。

在以上显示的每一个制备中，所述反应产物例如式(3)、(3’)、(4)、(4’)、(5)化合物和最终产物式(6)化合物可自反应媒介物分离，如果必要，按照本领域通常已知的方法学例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析法进一步纯化。

对于治疗用途，本发明化合物的盐为其中相反电荷离子为药学上或生理学上可接受的那些盐。然而，具有药学上不可接受的相反电荷离子的盐也发现例如在制备或纯化本发明药学上可接受的化合物中具有用途。所有的盐(无论药学上可接受与否)包括在本发明范围内。

本发明化合物药学上可接受的盐(即以水溶性、油溶性或者可分散产物形式存在)包括例如自无机或者有机酸或者碱形成的常规非毒性盐或者季铵盐。这样酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、磷酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺和具有氨基酸(例如sarginine、赖氨酸)的盐等。而且，含碱性氮的基团可用这样的试剂例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。其它药学上可接受盐包括硫酸盐醇化物和硫酸盐。

术语“多晶型”指以无定形形式、以多晶型、以结晶形式存在的具有在晶体硬度、形状和大小方面变化的不同结构的式(5)和(6)化合物的性质。不同的晶体形式可通过结晶学技术或间接通过评价与每一种具体多晶型有关的物理和/或化学性能的差异测定。不同的多晶型在物理性能例如溶解度、溶解作用、固态稳定性以及关于压片期间的粉末流动和压缩的加工行为方面各不相同。

术语“假多晶型”或“溶剂合物”指由在摩尔/摩尔基准上和以不同程度的溶剂化作用用溶剂分子裹住或复合的式(6)化合物的分子及其盐组成的聚集体。

本发明中间体也可以它们互变异构的形式存在。这样的形式，尽管未于在此描述的化合物中明确地显示，打算包括在本发明的范围内。

如在此提及的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体地讲，术语“立体异构体纯的”涉及具有至少80％的立体异构体过量(即最小90％的一种异构体和最大10％的其它可能的异构体)至高达100％的立体异构体过量(即100％的一种异构体，没有其它的异构体)的化合物或中间体，更具体地讲，具有90％-高达100％的立体异构体过量，甚至更具体地讲具有94％-高达100％的立体异构体过量，最具体地讲具有97％-高达100％的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应以类似的方式理解，但是注意具有对映体过量相应地为上述的混合物的非对映体过量。

本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法得到。例如，对映体可通过使它们的非对映体盐用光学活性酸或碱选择性结晶相互分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过采用手性固定相的层析技术分离。所述纯的立体化学异构体形式也可衍生于合适的原料的相应纯的立体化学异构体形式，条件是所述反应立体特异性发生。优选地，如果要求特异性的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。

本发明化合物和中间体的非对映体外消旋体可独立地通过常规方法得到。可有利地使用的合适的物理分离方法为例如选择性结晶和层析法如柱层析法。

对本领域技术人员明显的是本发明化合物和中间体含有至少两个不对称中心，因此可作为不同的立体异构体形式存在。这些不对称中心在以下图中用星号(^*)表示。

可存在于本发明化合物和中间体中的每一个不对称中心的绝对构型可通过立体化学描述符R和S表示，这个R和S符号相应于在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则。

本发明也打算包括存在于本化合物中的所有同位素原子。同位素包括具有相同原子数但是具有不同质量数的那些原子。通过通常的实例并且不受限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

贯穿本说明书使用的试剂和溶剂可用其官能供选物或官能衍生物替代，因为它们是本领域技术人员已知的。而且反应条件例如搅拌时间、纯化和温度可调节以使反应条件最优化。类似地，反应产物可自媒介物分离，如果必要，按照本领域通常已知的方法学例如萃取、结晶、研磨和层析法进一步纯化。用于上述制备的多种中间体和原料为已知化合物，而其它的可按照本领域已知制备所述或类似化合物的方法制备。

导致形成立体异构体纯的化合物的式(5)化合物和所有中间体在制备作为HIV蛋白酶抑制剂的4-氨基苯磺酰胺化合物(如在WO95/06030、WO96/22287、WO96/28418、WO96/28463、WO96/28464、WO96/28465、WO97/18205和WO02/092595中公开的那样，所有文献在此通过引用结合到本文中)和尤其是HIV-蛋白酶抑制剂式(6)的化合物及其任何加成盐、多晶型和/或假多晶型形式中是特别重要。

因此，本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂例如通过使用如在此描述的任何中间体得到的式(6)化合物及其任何药学上可接受的盐、多晶型或假多晶型形式，其中中间体和式(6)化合物两者如在本发明中描述的那样制备。

因此，本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂例如通过使用式(5)化合物作为中间体得到的式(6)化合物及其任何药学上可接受的盐、多晶型或假多晶型形式，其中式(5)化合物和式(6)化合物两者如在本发明中描述的那样制备。

以下实施例意指举例说明本发明。呈现这些实施例以举例说明本发明，不认为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯的制备

向154.4Kg异丁胺中加入(1-环氧乙基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(53.3Kg)，然后在回流下加热溶液。减压下自反应混合物中除去异丁胺，然后用甲苯替代。

实施例2：{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备

将26.7kg三乙胺加入到实施例1制备的溶液中，将得到的溶液加热至82-88℃。向所述溶液中逐渐加入4-硝基苯磺酰氯(53Kg)在甲苯中的溶液并搅拌。用水洗涤得到的反应混合物。

将{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的洗涤的溶液加热，然后加入甲苯和正庚烷。使该溶液冷却并用{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的结晶引晶。在观察到结晶沉积后，溶液保持搅拌，然后缓慢冷却至20-30℃。滤出生成的结晶，用由甲苯和正庚烷组成的混合溶液洗涤，得到{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的湿结晶(收率87-91％，基于(1-环氧乙基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)。

实施例3：{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备

将{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的湿结晶悬浮于乙醇(约950L)中，然后在约5-30℃下，于10％重量钯炭存在下氢化。在过滤生成的反应混合物以除去钯炭后，减压浓缩滤液，得到{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯在乙醇中的溶液。

实施例4：4-氨基-N-(2R，3S)(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的制备

将在实施例3中得到的{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的溶液加热回流，然后加入浓盐酸(35-37kg)。搅拌溶液。

然后使得到的溶液冷却至40±3℃，随后加入水。用氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至约9.5，得到4-氨基-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的结晶。向该溶液中加入另外的水以将4-氨基-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的浓度调节至5.5-5.8％重量，然后使该溶液冷却至6±4℃。滤出生成的结晶，用由水和乙醇组成混合溶液洗涤，然后用水洗涤。使生成的湿结晶受到真空干燥，得到产物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺。产率为基于{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯75-85％。

实施例5：4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的制备

将50,00g按照在WO99/48885、WO01/12599和WO01/46120中描述的方法制备的{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯、2％摩尔乙醇胺和钯活性炭悬浮于甲醇中，使变得惰性和抽真空。在内温为22-30℃下超压加入约3,0当量的氢。然后经过滤除去催化剂。用21.70g盐酸37％处理无色(至稍带黄色)溶液，加热至回流2小时。在完成转化后经蒸馏除去甲醇。在溶剂MeOH/水/IPA的混合物-1∶8∶6，5混合物中进行沉淀。在0-7℃的温度下，给予氢氧化钠30％直到达到pH＞12.5的pH值。4-48小时后过滤白色沉淀，用水和异丙醇洗涤。在65℃下真空干燥湿产物。所述方法得到36,94g白色至黄色的粉末。

实施例6：4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的制备

将50,00g按照在WO99/48885、WO01/12599和WO01/46120中描述的方法制备的{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯和钯活性炭悬浮于乙醇中，使变得惰性和抽真空。在内温为22-30℃下超压加入约3,0当量的氢。然后经过滤除去催化剂。在蒸馏乙醇后，以97％的收率得到为无色泡沫{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯后。使{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯溶于甲醇中，用21.70g盐酸37％处理，加热至回流2小时。在完成转化后经蒸馏除去大部分醇。通过经蒸馏除去大部分醇和向40℃的温热溶液中加入二氯甲烷而沉淀4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的盐酸盐。通过搅拌和冷却至室温所述盐酸盐立即沉淀。通过使所述盐酸盐溶于溶剂EtOH/水的混合物-1∶1混合物实施4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的沉淀。在0-7℃的温度下，给予氢氧化钠30％直到达到pH＞12.5的pH值。4-48小时后过滤白色沉淀，用水洗涤，真空干燥。所述方法得到33,78g白色至黄色的粉末。

实施例7：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并12，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备

将在乙酸乙酯中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇加入到在乙腈中的120mmol二丁二酰亚胺基碳酸酯(95％)中。接着，加入140mmol三乙胺在乙酸乙酯中的溶液并搅拌。冷却混合物，用92mmol 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙酸乙酯中的悬浮液处理。加入20mmol甲胺的41％乙醇含水溶液(aqueous solution in ethanol)，将混合物温热。将反应用10％Na₂CO₃-溶液和水洗涤两次。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却，再次搅拌60分钟。过滤沉淀，用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：42.1g＝71％。

实施例8：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备

将在乙酸乙酯中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇加入到在乙腈中的105mmol双(4-硝基苯基)碳酸酯中。接着，加入250mmol三乙胺在乙酸乙酯中的溶液并搅拌。用95mmol 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙酸乙酯中的悬浮液处理混合物。加入20mmol甲胺的41％乙醇含水溶液(aqueous solution in ethanol)。将反应用10％K₂CO₃-溶液和水洗涤三次。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却并再次搅拌60分钟。过滤沉淀，用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：47.9g＝81％。

实施例9：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备

将在乙腈中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇加入到在乙腈中的110mmol二丁二酰亚胺基碳酸酯(95％)中。接着，加入300mmol吡啶并搅拌。使混合物冷却并先后用95mmol 4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙腈中的悬浮液和100mmol三乙胺处理。加入20mmol甲胺的41％水溶液，温热混合物。蒸除80g溶剂，加入MTBE，用10％Na₂CO₃-溶液、用硫酸钠在硫酸中的混合物和再次用10％Na₂CO₃-溶液洗涤反应混合物。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却并再次搅拌60分钟。过滤沉淀并用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：48.1g＝81％。

Claims

1.一种用于制备式(6)化合物、其加成盐、多晶型和/或假多晶型形式的方法，

其特征在于所述方法包括：

(i)在式(1)化合物中引入异丁基氨基

其中

PG表示氨基保护基团；

R₁为氢或者C_1-6烷基；

(ii)在步骤(i)生成的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基；

(iii)使步骤(ii)生成的化合物的硝基部分还原；

(iv)使步骤(iii)生成的化合物脱保护；

(v)使步骤(iv)生成的化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合。

2.一种权利要求1的用于制备式(6)化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

在式(1’)化合物中引入异丁基氨基

得到式(2’)化合物；

在式(2’)的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基，得到式(3’)化合物；

还原式(3’)化合物的硝基部分，得到式(4’)化合物；

将式(4’)化合物脱保护，得到式(5)化合物

使式(5)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基衍生物偶合，得到式(6)化合物。

3.权利要求1-2中任一项的方法，其中步骤(i)在甲苯中进行。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤(ii)在甲苯、乙酸乙酯、亚甲基氯、二氯甲烷或四氢呋喃中进行。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤(iii)在高达10％摩尔伯或仲胺，优选乙醇胺存在下，在氢气氛下用钯炭进行。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤(iv)在酸性或者碱性条件下实施。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中式(5)化合物通过溶于溶剂系统中，调节pH至高于9的值，保持式(5)化合物在溶液中的浓度为4％-15％(重量/重量)的值而结晶。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其中式(5)化合物在0℃-10℃的温度下结晶。

9.权利要求7-8中任一项的方法，其中式(5)化合物的晶种在结晶期间加入。

10.权利要求7-9中任一项的方法，其中溶剂系统包含一种或更多种可与水混溶的溶剂和水。

11.权利要求7-9中任一项的方法，其中溶剂系统包含一种或更多种与水不混溶的溶剂和水。

12.权利要求10的方法，其中溶剂系统为相应比例1∶6.5∶8的甲醇、异丙醇和水。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇或其前体在偶合于式(5)化合物之前与双(4-硝基苯基)碳酸酯反应。

14.权利要求1-12中任一项的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇或其前体在偶合于式(5)化合物之前与二丁二酰亚胺基碳酸酯反应。

15.权利要求13或14的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇或其前体与碳酸衍生物的反应通过(胺)碱活化，优选三乙胺或吡啶。

16.式(5)化合物、其加成盐、多晶型和/或假多晶型形式用于制备式(6)化合物的用途。

17.权利要求16的式(5)化合物的用途，其中式(5)化合物以游离碱的形式存在。

18.权利要求1-17中任一项的化合物作为用于制备式(6)化合物的中间体的用途。