ES2328701T3 - Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato. - Google Patents
Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328701T3 ES2328701T3 ES04805020T ES04805020T ES2328701T3 ES 2328701 T3 ES2328701 T3 ES 2328701T3 ES 04805020 T ES04805020 T ES 04805020T ES 04805020 T ES04805020 T ES 04805020T ES 2328701 T3 ES2328701 T3 ES 2328701T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- furan
- process according
- hexahydrofuro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (6) **(Ver fórmula)** sales de adición, formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma, caracterizado porque dicho proceso comprende los pasos de: i) introducir un grupo isobutilamino en un compuesto de fórmula (1''): **(Ver fórmula)** para obtener un compuesto de fórmula (2''): **(Ver fórmula)** (ii) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (2'') para obtener un compuesto de fórmula (3): **(Ver fórmula)** (iii) reducir el resto nitro del compuesto de fórmula (3'') para obtener un compuesto de fórmula (4''): **(Ver fórmula)** (iv) desproteger el compuesto de fórmula (4'') para obtener un compuesto de fórmula (5): **(Ver fórmula)** acoplar el compuesto de fórmula (5) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, obtenido por activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol o precursores del mismo por carbamoilación con un agente de acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (6), en donde dicho precursor de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol está protegido con grupos O-protectores, seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos alcoxialquilo y tetrahidropiranilo.
Description
Proceso para la preparación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]
(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato.
(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
así como compuestos intermedios para uso en dichos procesos. De
modo más particular, la invención se refiere a procesos para la
preparación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2Rr)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxi-propilcarbamato
que hacen uso de
4-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-isobutilbenceno-sulfonamida
como compuesto intermedio, procesos que son susceptibles de aumento
a escala industrial.
El virus causante del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce con diferentes nombres,
que incluyen el virus III de los linfocitos T
(HTLV-III) o virus asociado a linfadenopatías (LAV)
o virus afín al SIDA (ARV o virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV). Hasta ahora, han sido identificadas dos familias distintas,
a saber HIV-1 y HIV-2. En lo
sucesivo, se utilizará HIV para designar genéricamente estos
virus.
Uno de los caminos críticos en el ciclo de vida
de un retrovirus es el procesamiento de precursores de poliproteínas
por la proteasa retroviral. Por ejemplo, durante el ciclo de
replicación del virus HIV, productos de transcripción de los genes
gag y gag-pol se traducen como proteínas, las cuales
son procesadas subsiguientemente por una proteasa codificada
viralmente para producir enzimas virales y proteínas estructurales
del núcleo del virus. Muy comúnmente, las proteínas precursoras gag
se procesan en proteínas del núcleo y las proteínas precursoras pol
se procesan en enzimas virales, v.g. la transcriptasa inversa y la
proteasa retroviral. El procesamiento correcto de las proteínas
precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el
ensamblaje de los viriones infecciosos, haciendo así que la
proteasa retroviral sea una diana atractiva para la terapia
antiviral. En particular, para el tratamiento del HIV, la proteasa
de HIV es una diana atractiva.
Varios inhibidores de proteasas se encuentran en
el mercado o están siendo desarrollados. Se han descrito
inhibidores de la proteasa de HIV de
hidroxietilamino-sulfonamida, por ejemplo
4-aminobenceno-hidroxietilamino-sulfonamidas
que poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas favorables
contra el virus HIV de tipo salvaje y el virus mutante. Amprenavir
es un exponente disponible comercialmente de esta clase de
4-aminobenceno-hidroxietilamino-sulfonamida
de inhibidores de proteasas. Un proceso para la síntesis de
amprenavir se describe en WO99/48885 (Glaxo Group Ltd.).
Pueden prepararse también
4-aminobenceno-hidroxi-etilamino-sulfonamidas
de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 715618,
WO99/67417, US 6.248.775, y en Bioorganic and Chemistry Letters,
vol. 8, pp. 687-690, 1998, "Potent HIV protease
inhibitors incorporating high-affinity
P2-ligands and
(R)-(hydroxyethylamino)-sulfonamide
isostere", todos los cuales se incorporan en esta memoria por
referencia. En particular,
(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato,
al que se hace referencia en esta memoria como compuesto de fórmula
(6), y métodos para su preparación pueden encontrarse descritos en
WO99/67417 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services),
y en PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.).
WO03/057665 (Ajinomoto KK) se refiere a un
proceso para producir cristales de derivados de bencenosulfonamida.
En particular, el mismo proporciona una cristalización para
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida,
que es un compuesto intermedio de interés para la preparación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato.
Este compuesto intermedio de interés se obtiene de acuerdo con la
descripción partiendo de un
(2S,3S)-3-benciloxi-carbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano,
con el que se hace reaccionar isobutilamina, seguido por
acoplamiento de cloruro de p-nitrobencenosulfonilo
para dar
(2R,3S)-N-(3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida,
que se reduce simultáneamente y se desprotege para obtener el
compuesto intermedio de interés. En particular, la ruta emplea un
benciloxicarbonilo (Cbz o Z) como el grupo protector de amino de la
molécula del núcleo. Se ha observado que la reducción simultánea
del resto nitro y la desprotección con Cbz en
(2R,3S)-N-(3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil-N-isobutil-4-nitrobencenosulfonamida
da como resultado una reacción fuertemente exotérmica. Las
reacciones exotérmicas, en la medida de lo posible, deben evitarse
o limitarse a su mínima proporción, dado que las temperaturas de
reacción son más difíciles de controlar, es decir, cuando la
temperatura es demasiado baja, la velocidad de reacción es pequeña y
se requiere un largo tiempo; y cuando la temperatura de reacción se
hace demasiado alta, la velocidad de reacción es demasiado grande y
se produce una mezcladura insuficiente, lo que provoca una reacción
no uniforme, deterioro (quemado) del producto formado, o reacciones
secundarias indeseables que pueden tener lugar con resultado de que
se reduce la selectividad del producto. Por otra parte, se ha
observado también que la reducción catalítica descrita en
WO03/57665 no incluye un tratamiento ácido. En ausencia de un
tratamiento ácido, es de esperar que el catalizador empleado
durante la reducción y desprotección con Cbz se envenene con el
azufre del cloruro de p-nitrobencenosulfonilo. Un
catalizador envenenado dará inevitablemente como resultado la
aparición de productos secundarios decreciendo con ello la
selectividad del producto.
A fin de que una ruta química sea adecuada para
escala industrial, la misma debe producir compuestos con
rendimientos y pureza aceptables al tiempo de ser fácil y sencilla
de realizar, así como eficaz en costes. Como tal, se ha encontrado
un nuevo proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (6) que
es adaptable para escala industrial.
En particular, la presente invención proporciona
un proceso conveniente para la producción del compuesto de fórmula
(6) y compuestos intermedios, sales de adición, formas polimórficas
y/o pseudopolimórficas del mismo en escala industrial. De modo más
particular, la presente invención se refiere a un proceso para
preparar un compuesto de fórmula (6) como se define en la
reivindicación 1. Realizaciones preferidas se definen en las
reivindicaciones 2 a 14. La presente invención abarca una ruta
adecuada para la síntesis del compuesto de fórmula (6) que se
beneficia adicionalmente de una cristalización mejorada y eficaz en
costes de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida
con purezas y rendimientos aceptables. De modo aún más particular,
la presente invención presenta reacciones separadas de reducción y
desprotección que abarcan un tratamiento ácido, dando como resultado
un proceso más controlable, selectivo y eficaz en costes.
En una realización, la presente invención
proporciona una cristalización mejorada que emplea controles de pH
y concentración en intervalos definidos, en tanto que la
cristalización de acuerdo con WO03/057665 hace mención únicamente
de calentamiento de la solución en disolvente polar a fin de mejorar
el rendimiento, o calentamiento de la solución
(30-80ºC) a fin de disolver los cristales presentes
en la solución en disolvente polar a fin de mejorar la
purificación.
La presente invención presenta la ventaja
adicional de utilizar material de partida disponible comercialmente,
tal como un éster terc-butílico del ácido
1-oxiranil-2-fenil-etil-carbámico.
Adicionalmente, el precursor del compuesto de fórmula (6), es decir
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida
o compuesto de fórmula (5), puede producirse por un procedimiento
en un solo reactor que da como resultado una utilización eficiente
del reactor y la omisión de pasos de purificación intermedios. Los
reactivos utilizados ulteriormente en dicho proceso son seguros y
disponibles en gran cantidad. Adicionalmente, cada paso de dicho
método se realiza en condiciones controlables y proporciona el
compuesto deseado con rendimientos óptimos. Además, cada paso de
dicho proceso se efectúa estereoselectivamente, lo que permite la
síntesis de formas estereoisómeras puras de los compuestos
deseados.
Otros objetos y ventajas de la presente
invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada
que sigue tomada en asociación con los ejemplos que se
acompañan.
EP 0754669 (Kaneka Corporation) describe
procesos para producir
alfa-halo-cetonas,
alfa-halohidrinas y epóxidos; EP 1029856 (Kaneka
Corp.) describe un proceso para la preparación de
(2R,3S)-3-amino-1,2-oxirano;
y EP 1067125, también de Kaneka Corporation, se refiere a un
proceso para la preparación de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
EP 774453 (Ajinomoto Co., Inc.) describe un proceso para producir
derivados de
3-amino-2-oxo-1-halogenopropano.
En WO01/12599 (Samchully Pharm Co. Ltd.) se describen nuevos
derivados de etilaziridina y sus métodos de preparación. WO01/46120
(Aerojet Fine Chemicals LLC) describe una preparación mejorada de
hidrocloruro de
2S,3S-N-isobutil-N-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida
y otros derivados de
2-hidroxi-1,3-diaminas.
En WO96/28418 (G.D. Searle & Co., Inc.) se describen inhibidores
de la proteasa retroviral de
sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfonamida.
WO94/04492 (G.D: Searle & Co., Inc.) describe
hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- y
beta-aminoácidos útiles como inhibidores de
proteasas retrovirales. WO97/21685 (Abbott) describe la preparación
de análogos peptídicos como inhibidores de proteasas retrovirales.
WO94/05639 (Vertex Pharmaceuticals) describe inhibidores
sulfonamídicos de la aspartil-proteasa de
HIV-1.
\newpage
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de compuestos de fórmula (6), sales de adición,
formas polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma:
que
comprende:
i) introducir un grupo isobutilamino en un
compuesto de fórmula (1'):
para obtener un compuesto de
fórmula
(2'):
(ii) introducir un grupo
p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula
(2') para obtener un compuesto de fórmula
(3'):
(iii) reducir el resto nitro del
compuesto de fórmula (3') para obtener un compuesto de fórmula
(4'):
(iv) desproteger el compuesto de
fórmula (4') para obtener un compuesto de fórmula
(5):
acoplar el compuesto de fórmula (5)
con un derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
obtenido por activación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o precursor del mismo por carbamoilación con un agente de
acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula (6), en donde
dicho precursor de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol
está protegido con grupos O-protectores,
seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos
bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos
alcoxialquilo y
tetrahidropiranilo.
La presente invención implica por tanto procesos
para preparación de un compuesto de fórmula (6), sales de adición,
formas polimórficas y/o pseudopolimórficas del mismo; a través del
compuesto intermedio de fórmula (5)
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (5) se
cristaliza como una base libre. Alternativamente, el compuesto de
fórmula (5) se cristaliza como una sal con ácidos fuertes tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido oxálico, ácido cítrico, y análogos. La
cristalización del compuesto de fórmula (5) aumenta su pureza y
rendimiento, factores ambos beneficiosos para la producción del
compuesto de fórmula (6). Alternativamente, el compuesto de fórmula
(5) puede cristalizarse como una forma polimórfica y/o
pseudopolimórfica del mismo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (6) se
cristaliza como un forma pseudopolimórfica, preferiblemente como un
alcoholato, más preferiblemente como un etanolato.
El término
"alquiloC_{1-6}" como grupo o parte de un
grupo define radicales hidrocarbonados saturados lineales y de
cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como
metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo,
2-metilbutilo, 3-metilpentilo y
análogos.
Los compuestos de fórmula (1') están disponibles
comercialmente y pueden prepararse de diversas maneras disponibles
en la bibliografía, por ejemplo, como se describe en WO95/06030
(Searle & Co.), como se describe por Kaneka Corporation en EP
0754669, EP 1029856 y EP 1067125, y como se describe por Ajinomoto
KK en EP 1081133 y EP 1215209.
Compuesto de fórmula
(2')
El compuesto de fórmula (1') se somete a una
aminación en el epóxido para producir el compuesto de fórmula
(2').
El término "aminación", como se utiliza en
esta memoria, hace referencia a un proceso en el cual una amina
primaria, isobutilamina, se introduce en la molécula orgánica de
fórmula (1'). La aminación del compuesto de fórmula (1') puede
realizarse de diversas maneras disponibles en la bibliografía, por
ejemplo como se describe en WO95/06030, que se incorpora en esta
memoria por referencia.
De acuerdo con la invención, el compuesto de
fórmula (1') se hace reaccionar con isobutilamina para producir el
compuesto de fórmula (2'):
La aminación de los epóxidos se describe por
ejemplo en March, Advanced Organic Chemistry 368-69
(3ª edición, 1985) y McManus et al., 3 Synth. Comm. 177
(1973), que se incorporan en esta memoria por referencia.
Convenientemente, el compuesto de fórmula (2') puede prepararse de
acuerdo con el procedimiento descrito en WO97/18205.
El agente de aminación, isobutilmina, puede
funcionar también como disolvente, en cuyo caso se añadirá un
exceso de isobutilmina. En otras realizaciones, el proceso de
aminación se realiza en presencia de uno o más disolventes
distintos de isobutilamina. En una realización preferida, dichos
disolventes se utilizan en el acabado del compuesto de fórmula
(2').
Disolventes adecuados incluyen disolventes
orgánicos próticos, no próticos y dipolares apróticos tales como,
por ejemplo, aquéllos en los cuales el disolvente es un alcohol, tal
como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol,
t-butanol, y análogos; cetonas tales como acetona;
éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano y
análogos; ésteres tales como acetato de etilo; aminas tales como
trietilamina; amidas tales como
N,N-dimetilformamida, o dimetilacetamida;
disolventes clorados tales como diclorometano y otros disolventes
tales como tolueno, dimetil-sulfóxido,
acetonitrilo, y mezclas de los mismos. Un disolvente preferido es
tolueno.
\newpage
Convenientemente, la reacción puede conducirse
dentro de un intervalo amplio de temperaturas, v.g. desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 200ºC, pero la misma se
conduce de modo preferible, aunque no necesariamente, a una
temperatura a la cual el disolvente se mantiene a reflujo, es decir
entre 40ºC y 100ºC, más preferiblemente entre 60ºC y 90ºC.
Convenientemente, las relaciones de equivalentes
entre el compuesto de fórmula (1') y el agente de aminación pueden
variar desde 1:1 a 1:99, respectivamente. De manera preferible, la
relación de equivalentes entre el compuesto de fórmula (2') y el
agente de aminación es de 1:5 a 1:20, siendo más preferiblemente la
reacción de 1:10 a 1:15.
En una realización de la invención, la reacción
de aminación se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 15
equivalentes de isobutilamina, utilizando tolueno como disolvente, y
calentando a reflujo a aproximadamente 79ºC.
Compuesto de fórmula
(3')
El compuesto de fórmula (3') se prepara por
introducción del resto sulfonilo,
p-nitrobenceno-SO_{2}, en el
compuesto intermedio de fórmula (2'):
Como tal, el compuesto de fórmula (2')
reaccionará con un agente de sulfonilación para transformarse en el
compuesto de fórmula (3').
El término "sulfonilación", como se utiliza
en esta memoria, hace referencia a un proceso en el cual se
introduce un resto p-nitrobencenosulfonilo en la
molécula orgánica de fórmula (2'). El término "sulfonación",
como se utiliza en esta memoria, hace referencia a un proceso en el
cual se prepara un agente de sulfonilación. El término "agente de
sulfonilación" hace referencia a derivados de
p-nitrobenceno-sulfonilo, tales como
haloderivados de p-nitrobencenosulfonilo.
Los agentes de sulfonilación, y en particular
los haloderivados de p-nitrobencenosulfonilo, pueden
prepararse por la oxidación de tioles a cloruros de sulfonilo
utilizando cloro en presencia de agua en condiciones cuidadosamente
controladas. Adicionalmente, los ácidos sulfónicos pueden
convertirse en haluros de sulfonilo utilizando reactivos tales como
PCl_{5}, y también en anhídridos utilizando agentes de
deshidratación adecuados. Los ácidos sulfónicos pueden prepararse a
su vez utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Tales
ácidos sulfónicos están también disponibles comercialmente. Los
agentes de sulfonilación pueden prepararse también por los
procedimientos de sulfonación descritos en "Sulfonation and
Related Reactions", por E.E. Gilbert, R.E. Krieger Publishing
Co., Huntington, N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic
Sulfonation and Desulfonation", por H. Cerfontain, Interscience
Publishers, NY (1968), y en US6455738. "Process for the
sulfonation of an aromatic compound", todos los cuales se
incorporan en esta memoria por referencia.
El tratamiento del compuesto de fórmula (2') con
el agente de sulfonilación puede llevarse cabo en presencia de un
disolvente bajo calentamiento, aproximadamente entre 25º y 250ºC,
preferiblemente entre 70º y 100ºC y agitación. Después de la
sulfonilación, cualesquiera agentes de sulfonilación o sales
remanentes se eliminan de modo preferible, aunque no
necesariamente, de la mezcla de reacción. Esta eliminación puede
realizarse por lavado repetido con agua, cambio de pH, separación
de fases orgánica y acuosa, ultrafiltración, ósmosis inversa,
centrifugación, y/o filtración, o medios análogos.
Los compuestos que tienen la fórmula (3') se
preparan por reacción de un agente de sulfonilación con un compuesto
intermedio de fórmula (2') en disolventes adecuados en condiciones
alcalinas. Condiciones alcalinas adecuadas incluyen bases
inorgánicas u orgánicas convencionales no nucleófilas y/o agentes de
barrido de ácido. Bases inorgánicas u orgánicas convencionales no
nucleófilas incluyen, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas,
alcoholatos, acetatos, carbonatos, o hidrogenocarbonatos de metales
alcalinotérreos o hidruros de metales alcalinos tales como, por
ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, y
pueden utilizarse amiduros metálicos, tales como amiduro de sodio,
amiduro de potasio, diisopropilamiduro de litio o
hexametildisilazida de potasio, y alcanos metálicos (sic) tales
como metilato de sodio, etilato de sodio,
terc-butilato de potasio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato
de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de
potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de potasio,
hidrogenocarbonato de sodio, o carbonato de amonio, así como
compuestos nitrogenados básicos orgánicos tales como
trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetil-bencilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano
(DABCO),
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]-non-5-eno
(DBN), o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU), o un exceso de un compuesto de piperidina apropiado.
Preferiblemente se utiliza trietilamina.
Se han ilustrado disolventes adecuados en la
preparación de la fórmula (2') anterior, prefiriéndose disolventes
inertes, tales como por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, cloruro
de metileno, diclorometano, y tetrahidrofurano.
De manera conveniente, las relaciones de
equivalentes, calculadas a partir del compuesto de fórmula (1'), y
el agente de sulfonilación oscilan desde 1:1 a 1:3, respectivamente.
Preferiblemente, la relación de equivalentes entre el compuesto de
fórmula (1') y el agente de sulfonilación es de 1:1 a 1:2, siendo
más preferiblemente la relación alrededor de 1:1,15.
Compuesto de fórmula
(4')
Los compuestos de fórmula (4') se obtienen por
reducción del resto nitro del compuesto intermedio de fórmula (3')
respectivamente con un agente reductor, opcionalmente en atmósfera
de hidrógeno.
Los agentes reductores adecuados para la
reducción del resto nitro son reactivos reductores metálicos tales
como complejos de borano, diborano, borohidruro de sodio,
borohidruro de litio, borohidruro de sodio-LiCl,
hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio;
metales tales como hierro, cinc, estaño y análogos; y metales de
transición tales como paladio-carbono, óxido de
platino, níquel Raney, rodio, rutenio y análogos. Cuando se aplica
reducción catalítica, puede utilizarse como la fuente de hidrógeno
formiato de amonio, dihidrogenofosfato de sodio, o hidrazina.
Disolventes adecuados para la reducción del
resto nitro pueden seleccionarse de agua, alcoholes, tales como
metanol, etanol, isopropanol, alcohol terc-butílico,
ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como
dimetilformamida, ácido acético, diclorometano, tolueno, xileno,
benceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo,
1,4-tioxano, dietil-éter, diisopropil-éter,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano,
dimetil-sulfóxido, o mezclas de los mismos. En
general, puede utilizarse cualquier disolvente susceptible de ser
utilizado en un proceso químico de reducción.
Dicho paso de reducción puede llevarse a cabo a
temperaturas que oscilan entre -78ºC y 55ºC, preferiblemente entre
-10ºC y 50ºC, encontrándose las temperaturas preferidas entre 0ºC y
50ºC, más preferiblemente entre 5ºC y 30ºC. El tiempo de reacción
puede oscilar desde 30 minutos a 2 días, más convenientemente desde
1 hora hasta 24 horas. De acuerdo con una realización preferida, el
paso de reducción se efectúa utilizando paladio sobre carbón
vegetal suspendido en metanol. En otra realización preferida, puede
emplearse una cantidad adicional de carbón vegetal.
Las relaciones de equivalentes entre el
compuesto de fórmula (3'), y el hidrógeno oscilan desde 1:1 a 1:10,
respectivamente. Preferiblemente, la relación de equivalentes entre
el compuesto de fórmula (3') y el hidrógeno es de 1:1 a 1:5, siendo
más preferiblemente dicha relación alrededor de 1:3.
Compuestos de fórmula
(5)
El compuesto de fórmula (5) se obtiene por
desprotección del compuesto intermedio de fórmula (4') en
condiciones ácidas convencionales. Alternativamente, pueden
aplicarse condiciones básicas. La eliminación del grupo protector
de amino puede realizarse utilizando condiciones que no afecten a la
porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos
en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y
análogas, utilizándose por tanto ácidos comúnmente conocidos en
disolventes adecuados.
Ejemplos de ácidos empleados en la eliminación
del grupo protector de amino incluyen ácidos inorgánicos tales como
cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como
trifluoruro de boro; resinas ácidas de intercambio de cationes tales
como Dowex 50W^{TM}. De estos ácidos, se prefieren los ácidos
inorgánicos y los ácidos orgánicos. Ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico y ácido trifluoroacético son más
preferidos, siendo el más preferido el ácido clorhídrico.
El disolvente empleado durante la desprotección
del compuesto intermedio de fórmula (4') no está limitado
particularmente con tal que el mismo no tenga efecto adverso alguno
sobre la reacción y disuelva los materiales de partida al menos en
cierta proporción. Disolventes adecuados son hidrocarburos
alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y
mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres
tales como dietil-éter, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano;
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y
butanol; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo,
propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos tales como
acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida
y N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos
aromáticos, alcoholes y ésteres. Son más preferidos alcoholes y
agua, y son particularmente preferidos agua, isopropanol, etanol y
metanol. Se prefieren también mezclas de metanol, agua e isopropanol
o etanol, y mezclas de etanol y agua.
La temperatura de reacción empleada depende de
diversos factores tales como la naturaleza de los materiales de
partida, disolventes y ácidos. No obstante, la misma está
comprendida usualmente entre -20ºC y 150ºC y preferiblemente entre
30ºC y 100ºC, empleándose aún más preferiblemente la temperatura de
reflujo. El tiempo de reacción empleado depende de la temperatura
de reacción y análogos. El mismo es típicamente desde 5 minutos a
72 horas, y preferiblemente desde 15 minutos a 4 horas.
Ejemplos de reactivos y métodos de desprotección
de las aminas de los grupos protectores de amino pueden encontrarse
adicionalmente en Protective Groups in Organic Synthesis, por
Theodora W. Greene, Nueva York, John Wiley & Sons, Inc., 1981,
que se incorpora en esta memoria por referencia.
Como reconocerán los expertos en la técnica, la
elección de un grupo protector de amino empleado en un paso previo
del proceso dictarán los reactivos y procedimientos utilizados en la
eliminación de dicho grupo protector de amino.
Las relaciones de equivalentes entre el
compuesto de fórmula (3') y el ácido en el disolvente pueden oscilar
entre 1:2 y 1:50, respectivamente. Preferiblemente, la reacción de
equivalentes entre el compuesto de fórmula (3') y el ácido es de
1:2 a 1:8, siendo más preferiblemente dicha relación aproximadamente
1:2.
En una realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (5) se cristaliza. La
cristalización del compuesto de fórmula (5) se efectúa por
disolución del compuesto de fórmula (5) en un sistema disolvente,
ajuste del pH de la solución y ajuste de la concentración del
compuesto de fórmula (5). Alternativamente, pueden añadirse
cristales de siembra del compuesto de fórmula (5).
El sistema disolvente utilizado en la
cristalización puede comprender uno o más disolventes miscibles con
el agua y agua, o alternativamente, el sistema disolvente comprende
uno o más disolventes inmiscibles con el agua y agua.
Ejemplos de disolventes miscibles con el agua
comprenden alcoholes C1-C4 tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol; éteres cíclicos tales como
tetrahidrofurano o dioxano; amidas tales como dimetilformamida,
dimetilacetamida, y N-metilpirrolidona;
dimetilsulfóxido; acetonitrilo; una mezcla de los disolventes
arriba mencionados entre sí o una mezcla con agua; o agua
propiamente dicha.
Ejemplos de disolventes inmiscibles con el agua
son hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano,
metilciclohexano, heptano, tolueno, xileno; ésteres
C4-C8 tales como formiato de metilo, formiato de
etilo, acetato de metilo, acetato de etilo; éteres
C4-C8 tales como dietil-éter,
terc-butil-metil-éter, e
isopropil-éter; disolventes clorados tales como cloruro de
metileno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno; o
una mezcla binaria o múltiple de los mismos. Cuando se utilizan
tales disolventes inmiscibles con el agua, el compuesto de fórmula
(5) se aislará por separación de las fases orgánica y acuosa.
El ajuste de la concentración del compuesto de
fórmula (5) puede realizarse por adición de agua u otros disolventes
adecuados, o por evaporación, destilación del disolvente, o
cualesquiera otras técnicas de concentración equivalentes. En una
cristalización preferible, el compuesto de fórmula (5) se mantiene a
una concentración entre 0,1% y 40% (p/p), preferiblemente entre 1%
y 30%, más preferiblemente entre 2% y 20%, y aún más preferiblemente
entre 4% y 15% p/p.
La monitorización o el control de proceso de los
valores de concentración del compuesto de fórmula (5) en solución
puede realizarse por cualquier método conocido por los expertos en
la técnica, tal como por ejemplo, por cromatografía HPLC, medida de
densidad, titulación, y análogos.
Preferiblemente, el disolvente utilizado durante
la cristalización del compuesto de fórmula (5) es el mismo que el
disolvente utilizado durante la desprotección del compuesto
intermedio de fórmula (4'). Alternativamente, cuando se utiliza más
de un disolvente, uno o más de los disolventes utilizados durante la
cristalización del compuesto de fórmula (5), son el o los mismos
que uno o más de los disolventes utilizados durante la desprotección
del compuesto intermedio de fórmula (4').
El ajuste del pH de la solución que contiene el
compuesto de fórmula (5) puede realizarse por adición de compuestos
básicos, tales como hidróxido de sodio, carbonato de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, amoniaco, hidrazina,
hidróxido de calcio, metilamina, etilamina, anilina, etilenodiamina,
trietilamina, hidróxido de tetra-etilamonio, una
amina C2-C18, un hidróxido de amonio
C4-C18 (sic), metóxido de sodio, metóxido de
potasio, una base orgánica C1-C4, cualquiera de las
bases arriba enumeradas, y mezclas de las mismas. El pH de la
solución que contiene el compuesto de fórmula (5) se mantendrá en
el campo básico, preferiblemente a un pH mayor que 7, más
preferiblemente a un pH mayor que 8, y aún más preferiblemente a un
pH mayor que 9.
En una realización, después de la adición de la
base, la suspensión se agita ulteriormente durante 1 hora a 48
horas, preferiblemente durante 1 a 10 horas, más preferiblemente
durante 1 a 5 horas.
Las temperaturas de trabajo empleadas durante la
precipitación del compuesto de fórmula (5) pueden oscilar entre
-20º y 50ºC. Preferiblemente, las temperaturas de trabajo durante la
precipitación pueden oscilar entre -15ºC y 10ºC, aún más
preferiblemente entre -10ºC y 10ºC, y muy preferiblemente alrededor
de 5ºC. En otra realización, el compuesto de fórmula (5) se recoge
por centrifugación y se seca a vacío a aproximadamente 65ºC.
Un compuesto cristalizado preferido de fórmula
(5) es la base libre. Alternativamente, otros compuestos adecuados
son aquellos compuestos cristalizados de fórmula (5) en una forma de
sal, en donde la sal se selecciona de hidrocloruro, hidrobromuro,
trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato y metanosulfonato, y
análogos.
Los compuestos intermedios de fórmula (5) son
también inhibidores activos de las proteasas de retrovirus.
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
y precursores del mismo, pueden sintetizarse como se describe en
WO03/022853.
((3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
y sus precursores se activan convenientemente con agentes de
acoplamiento para generar un derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
que puede sufrir carbamoilación con el compuesto de fórmula (5). La
activación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
y sus precursores con el agente de acoplamiento se produce
preferiblemente antes del acoplamiento con el compuesto de fórmula
(5). Dicha activación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
y sus precursores y su acoplamiento al compuesto de fórmula (5)
tiene la ventaja adicional de ser un procedimiento en un solo
reactor, dado que el aislamiento del compuesto intermedio activado
no es necesario.
Los precursores de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
son aquellos compuestos en los que el oxígeno de la función alcohol
está protegido con grupos O-protectores, tales como
t-butil-éter ("Boc"), acetatos, grupos
bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo tales como
terc-butildimetilsililo (TBS),
trimetilsililetoximetilo (SEM), grupos alcoxialquilo tales como
metoxietoximetilo (MEM), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo
(THP), tetrahidropiranilo (THE) (sic), y análogos. En los casos en
que se emplean precursores de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol,
la desprotección puede realizarse antes del acoplamiento, o in
situ. La eliminación de los grupos protectores de alcohol puede
realizarse en condiciones ácidas o básicas, prefiriéndose
condiciones ácidas. Los grupos protectores son bien conocidos en la
técnica, véase por ejemplo Greene, T.W. Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, 1991.
Alternativamente,
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol
y sus precursores pueden obtenerse por una resolución dinámica
diastereoselectiva de una mezcla racemato de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
En tal caso, la mezcla racemato se somete a la acción de ciertas
enzimas tales como lipasa pancreática de porcino, Candida
cylindracca, pancreatina y análogas, en presencia de disolventes
adecuados y reactivos tales como anhídrido acético, y acetato de
vinilo. Esta ruta alternativa permite la producción in situ
del enantiómero de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
deseado, que puede activarse convenientemente en un procedimiento
de un solo reactor; el estereoisómero no deseado se bloquea o se
vuelve inerte.
Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados
en reacciones de carbamoilación son carbonatos tales como carbonato
de bis-(4-nitrofenilo), carbonato de disuccinimidilo
(DSC), y carbonil-diimidazol (CDI). Otros agentes de
acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como cloroformiato de
p-nitrofenilo, y fosgenos tales como fosgeno y
trifosgeno.
En particular, cuando el
(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
se procesa con carbonato de disuccinimidilo, se obtiene
1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil]oxi)-2,5-pirrolidinadiona.
Dicho compuesto es un derivado preferido de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.
Para la activación del
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
y sus precursores con un agente de acoplamiento se recomienda que
el alcohol esté presente a una concentración comprendida entre 1% y
20% (p/p), preferiblemente a una concentración entre 2% y 15%
(p/p), y más preferiblemente a una concentración entre 4% y 10%
(p/p).
La reacción del derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo
con el compuesto de fórmula (5) se efectuará en presencia de
disolventes adecuados, tales como tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, diclorometano o
cloroformo, y opcionalmente con bases, tales como trietilamina,
aunque se contemplan también combinaciones adicionales de los
disolventes y bases descritos anteriormente en esta memoria. Entre
los disolventes, disolventes preferidos son disolventes apróticos
tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida,
acetato de etilo, y análogos.
En una realización, durante el acoplamiento del
derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con el compuesto de fórmula (5), dicho derivado está presente en
una concentración comprendida entre 1% y 15% (p/p), preferiblemente
en una concentración entre 5% y 12% (p/p), más preferiblemente en
una concentración entre 8% y 12% (p/p).
La reacción de carbamoilación se lleva a cabo
convenientemente a una temperatura entre -70º y 40ºC,
preferiblemente entre -10ºC y 20ºC.
El compuesto obtenido por el acoplamiento del
derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con el compuesto de fórmula (5) es el compuesto de fórmula (6). El
compuesto de fórmula (6) se solvatará preferiblemente con alcoholes
tales como etanol, metanol, siendo preferida la forma de solvato
etanolato. La solvatación del compuesto de fórmula (6) se describe
en PCT/EP03/50176 (Tibotec N.V.), que se incorpora en esta memoria
por referencia
En cada una de las preparaciones presentadas
arriba, los productos de reacción, por ejemplo los compuestos de
fórmula (3'), (4'), (5) y el compuesto producto final de fórmula (6)
pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario,
purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas
generalmente en la técnica tales como, por ejemplo extracción,
cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de acuerdo con la invención son aquéllas en las cuales el
ion de carga opuesta es farmacéutica o fisiológicamente aceptable.
Sin embargo, sales que tienen un ion de carga opuesta
farmacéuticamente inaceptable pueden encontrar también utilidad, por
ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto
farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Todas las
sales, sean o no farmacéuticamente aceptables, se incluyen dentro
del ámbito de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de acuerdo con la invención, es decir en forma de
productos solubles o dispersables en agua o aceite, incluyen las
sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario
que se forman, v.g., a partir de ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen
acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, metanolsulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, oxalato, fosfato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,
succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales
de bases incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales
como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales
como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales
como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y
fenetilo, y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen el etanolato de la sal sulfato, y sales sulfato.
El término "forma polimórfica" hace
referencia a la propiedad de los compuestos de fórmula (5) y (6) de
existir en forma amorfa, en forma polimórfica, en forma cristalina
con distintas estructuras que varían en dureza cristalina, forma y
tamaño. Las diferentes formas cristalinas pueden detectarse por
técnicas cristalográficas o indirectamente por evaluación de
diferencias en propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada
polimorfo particular. Los diferentes polimorfos varían en
propiedades físicas tales como solubilidad, disolución, estabilidad
en estado sólido así como comportamiento de procesamiento en
términos de fluidez del polvo y compactación durante la fabricación
de tabletas.
Los términos "forma pseudopolimórfica" o
"solvatos" hacen referencia a agregados que están constituidos
por moléculas del compuesto de fórmula (6) y sales del mismo,
atrapadas o complejadas con moléculas de disolvente, sobre una base
mol/mol y en diversos grados de solvatación.
\newpage
Los compuestos intermedios de acuerdo con la
invención pueden existir también en sus formas tautómeras. Tales
formas, aunque no se indican explícitamente en los compuestos
descritos en esta memoria, deben entenderse incluidas dentro del
alcance de la presente invención.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria
se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas
enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular,
el término "estereoisómeramente puro" se refiere a compuestos
o compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de al
menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de
10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereomérico
de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), de modo más
particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un
exceso estereomérico de 90% hasta 100%, de modo aún más particular
que tienen un exceso estereomérico de 94% hasta 100% y de modo muy
particular que tienen un exceso estereomérico de 97% a 100%. Los
términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente
puro" deben entenderse de manera similar, pero haciendo
referencia entonces al exceso enantiomérico, o respectivamente al
exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoméricamente puras de los
compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden
obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de
otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas
con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico
y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden
separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases
estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras
puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente
puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con
tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia,
si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizará por procesos estereoespecíficos. Estos procesos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos
y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse
separadamente por métodos convencionales. Métodos de separación
física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por
ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g.
cromatografía en columna.
Está claro para una persona experta en la
técnica que los compuestos y compuestos intermedios de esta
invención contienen al menos dos centros asimétricos y por tanto
pueden existir como formas estereoisómeras diferentes. Estos
centros asimétricos se indican con un asterisco (*) en las figuras
que siguen.
La configuración absoluta de cada centro
asimétrico que puede estar presente en los compuestos y compuestos
intermedios de esta invención puede indicarse por los descriptores
estereoquímicos R y S, correspondiendo esta notación R y S a las
reglas descritas en Pure Appl. Chem. 1976, 45,
11-30.
Debe entenderse que la presente invención
incluye también todos los isótopos de átomos que existen en los
presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que
tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A
modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14.
Los reactivos y disolventes utilizados a lo
largo de la memoria descriptiva pueden reemplazarse por alternativas
funcionales o derivados funcionales de los mismos como son
conocidos por una persona experta en la técnica. Asimismo, las
condiciones de reacción tales como tiempos de agitación,
purificación y temperatura pueden ajustarse para optimizar las
condiciones de reacción. Análogamente, los productos de reacción
pueden aislarse del medio y, en caso necesario, purificarse
ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en
la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización,
trituración y cromatografía. Cierto número de compuestos
intermedios y materiales de partida utilizados en las preparaciones
que anteceden son compuestos conocidos, en tanto que otros pueden
prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica de
preparación de dichos compuestos o compuestos similares.
Los compuestos de fórmula (5) y todos los
compuestos intermedios que conducen a la formación de compuestos
estereoisómeramente puros son particularmente interesantes en la
preparación de compuestos de
4-amino-benceno-sulfonamida,
como inhibidores de la proteasa de HIV, como se describen en WO
95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO
96/28465, WO 97/18205, y WO 02/092595, todos los cuales se
incorporan en esta memoria por referencia, y en particular, el
compuesto inhibidor de la proteasa de HIV de fórmula (6), y
cualquier sal de adición, y formas polimórficas y/o
pseudopolimórficas de los mismos.
Así pues, la presente invención se refiere
también a inhibidores de la proteasa de HIV tales como el compuesto
de fórmula (6) y cualquier sal, forma polimórfica o
pseudopolimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo, obtenido
por utilización de cualquier compuesto intermedio como se describe
en esta memoria, en donde tanto los compuestos intermedios como el
compuesto de fórmula (6), se preparan como se describe en la
presente invención.
Así pues, la presente invención se refiere
también a inhibidores de la proteasa de HIV tales como el compuesto
de fórmula (6) y cualquier sal, forma polimórfica o
pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable, obtenida
por utilización de un compuesto de fórmula (5) como compuesto
intermedio, en donde tanto el compuesto de fórmula (5) como el
compuesto de fórmula (6) se preparan como se describe en la presente
invención.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar la presente invención. Los ejemplos se presentan para
ejemplificar la invención y no deben considerarse como limitantes
del alcance de la invención tal como se define por las
reivindicaciones del apéndice.
\vskip1.000000\baselineskip
A 154,4 kg de isobutilamina se añadió éster
terc-butílico del ácido
(1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico
(53,3 kg), y a continuación se calentó la solución a reflujo. A
presión reducida, se eliminó isobutilamina de la mezcla de
reacción, y se reemplazó luego por tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 26,7 kg de trietilamina a la
solución preparada en el Ejemplo 1, y la solución obtenida se
calentó a 82-88ºC. Se añadió a la solución una
solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (53
kg) en tolueno, y se agitó. La mezcla de reacción obtenida se lavó
con agua.
La solución lavada de éster
terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico
se calentó, y se añadieron luego tolueno y
n-heptano. Esta solución se enfrió y se sembró con
cristales de éster terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico.
Después que se observó la precipitación de cristales, la solución
se mantuvo en agitación y se enfrió luego lentamente a
20-30ºC. Los cristales resultantes se separaron por
filtración y se lavaron con una solución mixta compuesta de tolueno
y n-heptano para dar los cristales húmedos de éster
terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico
(rendimiento 87-91%, basado en éster
terc-butílico del ácido
(1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbámico).
\newpage
Los cristales húmedos de éster
terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico
se suspendieron en etanol (alrededor de 950 l), y se hidrogenaron
luego en presencia de paladio sobre carbono al 10% en peso a
alrededor de 5-30ºC. Después de filtrar la mezcla de
reacción resultante para separar el
paladio-carbono, el filtrado se concentró a presión
reducida para dar una solución de éster
terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-benceno-sulfonil)-amino]-propil)-carbámico
en etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de éster 3-butílico
del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil-carbámico
obtenida en el Ejemplo 3 se calentó a reflujo, y se añadió luego
ácido clorhídrico concentrado (35-37 kg). La
solución se agitó.
La solución obtenida se enfrió luego a 40 \pm
3ºC seguido por la adición de agua. El ajuste del pH de la solución
a alrededor de 9,5 con solución acuosa de hidróxido de sodio dio
cristales de
4-amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutil-bencenosulfonamida.
Se añadió agua adicional a esta solución para ajustar la
concentración de
4-amino-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-isobutilbence-nosulfonamida
a 5,5-5,8% en peso, y a continuación se enfrió esta
solución a 6 \pm 4ºC. Los cristales resultantes se separaron por
filtración y se lavaron con solución mixta compuesta de agua y
etanol, y se lavaron luego con agua. Los cristales húmedos
resultantes se sometieron a secado a vacío para dar el producto de
(2R,3S)-N-(3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida.
Los rendimientos fueron 75-85% basados en éster
terc-butílico del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-benceno-sulfonil)-amino]-propil)-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
50,00 g de éster terc-butílico
del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico,
que se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en
WO99/48885, WO01/12599, y WO01/
46120; 2% molar de etanolamina y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en metanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. A continuación se separó el catalizador por filtración. La solución incolora (hasta ligeramente amarillenta) se trató con 21,7 kg de ácido clorhídrico al 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa se separó el metanol por destilación. La precipitación se efectuó en una mezcla de los disolventes MeOH/agua/IPA 1:8:6,5. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, se filtró el precipitado blanco y se lavó con agua e isopropanol. El producto húmedo se secó a vacío a 65ºC. El proceso proporcionó 36,94 g de un polvo blanco a amarillento.
46120; 2% molar de etanolamina y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en metanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. A continuación se separó el catalizador por filtración. La solución incolora (hasta ligeramente amarillenta) se trató con 21,7 kg de ácido clorhídrico al 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa se separó el metanol por destilación. La precipitación se efectuó en una mezcla de los disolventes MeOH/agua/IPA 1:8:6,5. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, se filtró el precipitado blanco y se lavó con agua e isopropanol. El producto húmedo se secó a vacío a 65ºC. El proceso proporcionó 36,94 g de un polvo blanco a amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
50,00 g de éster terc-butílico
del ácido
(1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico,
que se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en
WO99/48885, WO01/12599, y WO01/
46120; y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en etanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. Después de destilación del alcohol, quedó el éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico como una espuma incolora con un rendimiento de 97%. El éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico se disolvió en metanol, se trató con 21,70 g de ácido clorhídrico del 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa, se separó por destilación la mayor parte del alcohol. La sal hidrocloruro de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)-benceno-sulfonamido se precipitó eliminando la mayor parte del alcohol por destilación y añadiendo diclorometano a la solución moderadamente caliente a 40ºC. Por agitación y enfriamiento a la temperatura ambiente, precipitó inmediatamente la sal hidrocloruro. La precipitación de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)benceno-sulfonamida se efectuó por disolución de la sal hidrocloruro en una mezcla 1:1 de los disolventes EtOH/agua. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El proceso proporcionó 33,78 g de un polvo blanco a amarillento.
46120; y paladio sobre carbón vegetal activado se suspendieron en etanol, se inertizaron y se llevaron a vacío. A una temperatura interior de 22-30ºC, se añadieron aproximadamente 3,0 eq. de hidrógeno con sobrepresión. Después de destilación del alcohol, quedó el éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico como una espuma incolora con un rendimiento de 97%. El éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-amino-bencenosulfonil)-amino]-propil)-carbámico se disolvió en metanol, se trató con 21,70 g de ácido clorhídrico del 37% y se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la conversión completa, se separó por destilación la mayor parte del alcohol. La sal hidrocloruro de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)-benceno-sulfonamido se precipitó eliminando la mayor parte del alcohol por destilación y añadiendo diclorometano a la solución moderadamente caliente a 40ºC. Por agitación y enfriamiento a la temperatura ambiente, precipitó inmediatamente la sal hidrocloruro. La precipitación de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-isobutil)benceno-sulfonamida se efectuó por disolución de la sal hidrocloruro en una mezcla 1:1 de los disolventes EtOH/agua. A una temperatura de 0-7ºC, se dosificó hidróxido de sodio al 30% hasta que se alcanzó un valor de pH > 12,5. Después de 4 a 48 h, el precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El proceso proporcionó 33,78 g de un polvo blanco a amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 100 mmol de
(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
en acetato de etilo a 120 mmol de carbonato de disuccinimidilo
(95%) en acetonitrilo. A continuación, se añadió una solución de 140
mmol de trietilamina en acetato de etilo, y se agitó. La mezcla se
enfrió y se trató con una suspensión de 92 mmol de
4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)bence-nosulfonamida
en acetato de etilo. Se añadieron 20 mmol de metilamina, 41% de
solución acuosa en etanol y la mezcla se calentó moderadamente. La
reacción se lavó dos veces con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y
con agua. El disolvente se evaporó y se añadió etanol. Se separó
por destilación otra porción de disolvente. La temperatura se
mantuvo alrededor de 40-45ºC y la cristalización se
inició por adición de cristales de siembra. Después de agitación,
la mezcla se enfrió, se agitó durante 90 min adicionales, se enfrió
y se agitó nuevamente durante 60 min. El precipitado se filtró y se
lavó con etanol. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Se
suspendieron 43,5 g de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
en etanol absoluto y se disolvieron. La solución clara se enfrió y
se añadieron cristales de siembra. Se produjo cristalización al
enfriar la mezcla. Se continuó agitando durante 60 minutos más,
seguidos por enfriamiento, agitación y filtración del producto, que
se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo se secó a vacío
a 40ºC. Rendimiento: 42,1 g = 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 100 mmol de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol
en acetato de etilo a 105 mmol de carbamato de
bis-(4-nitrofenilo) en acetonitrilo. A continuación,
se añadió una solución de 250 mmol de trietilamina en acetato de
etilo y se agitó. La mezcla se trató con una suspensión de 95 mmol
de
4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)-bencenosulfonamida
en acetato de etilo. Se añadieron 20 mmol de metilamina, en
solución acuosa al 41% en etanol. La reacción se lavó tres veces
con solución de K_{2}CO_{3} al 10% y con agua. Se evaporó el
disolvente y se añadió etanol. Se separó por destilación otra
porción de disolvente. La temperatura se mantuvo alrededor de
40-45ºC y se inició la cristalización por adición
de cristales de siembra. Después de agitar, se enfrió la mezcla, se
agitó durante 90 min más, se enfrió y se agitó de nuevo durante 60
min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con etanol.
El producto se secó a vacío a 40ºC. Se suspendieron 43,5 g de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
en etanol absoluto y se disolvieron. La solución clara se enfrió y
se añadieron cristales de siembra. La cristalización tuvo lugar
mientas se enfriaba la mezcla. Se continuó agitando durante 60
minutos más, seguido por enfriamiento, agitación y filtración del
producto, que se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo
se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 47,9 g = 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 100 mmol de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ol
en acetonitrilo a 110 mmol de carbonato de disuccinimidilo (al 95%)
en acetonitrilo. Se añadieron después 300 mmol de piridina y se
agitó. La mezcla se enfrió y se trató con una suspensión de 95 mmol
de
4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)-bencenosulfonamida
en acetonitrilo, seguido por 100 mmol de trietilamina. Se añadieron
20 mmol de metilamina, solución acuosa al 41% en agua, y la mezcla
se calentó moderadamente. Se separaron por destilación 80 g de
disolvente, se añadió MTBE y la mezcla de reacción se lavó con
solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con una mezcla de sulfato de
sodio en ácido sulfúrico y de nuevo con solución de Na_{2}CO_{3}
al 10%. Se evaporó el disolvente y se añadió etanol. Se separó por
destilación otra porción de disolvente. La temperatura se mantuvo
alrededor de 40-45ºC y se inició la destilación por
adición de cristales de siembra. Después de agitar, se enfrió la
mezcla, se agitó durante 90 minutos más, se enfrió y se agitó de
nuevo durante 60 min. Se filtró el precipitado y se lavó con
etanol. El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC. Se suspendieron
43,5 g de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil](isobutil)-amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbama-to
en etanol absoluto y se disolvieron. Se enfrió la solución clara y
se añadieron cristales de siembra. La cristalización tuvo lugar
mientras se enfriaba la mezcla. Se continuó agitando durante 30
minutos más, seguido por enfriamiento, agitación y filtración del
producto, que se lavó con etanol absoluto frío. El producto húmedo
se secó a vacío a 40ºC. Rendimiento: 48,1 g = 81%.
Claims (14)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (6)
sales de adición, formas
polimórficas y/o pseudopolimórficas de la misma,
caracterizado porque dicho proceso comprende los pasos
de:
i) introducir un grupo isobutilamino en un
compuesto de fórmula (1'):
para obtener un compuesto de
fórmula
(2'):
(ii) introducir un grupo
p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula
(2') para obtener un compuesto de fórmula
(3'):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(iii) reducir el resto nitro del
compuesto de fórmula (3') para obtener un compuesto de fórmula
(4'):
(iv) desproteger el compuesto de
fórmula (4') para obtener un compuesto de fórmula
(5):
acoplar el compuesto de fórmula (5)
con un derivado de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
obtenido por activación de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o precursores del mismo por carbamoilación con un agente de
acoplamiento para obtener un compuesto de fórmula
(6),
en donde dicho precursor de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
comprende compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol
está protegido con grupos O-protectores,
seleccionados de t-butil-éter, acetatos, grupos
bencilo, bencil-éteres, alilos, grupos protectores sililo, grupos
alcoxialquilo y tetrahidropiranilo.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el paso (i) se lleva a cabo en tolueno.
3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en el que el paso (ii) se lleva a cabo
en tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno, diclorometano, o
tetrahidrofurano.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que el paso (iii) se lleva a cabo
en presencia de hasta 10% molar de amina primaria o secundaria, con
paladio sobre carbón vegetal en atmósfera de hidrógeno.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que el paso (iv) se lleva a cabo
en condiciones ácidas o básicas.
6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (5)
se cristaliza por disolución en un sistema disolvente, ajuste del pH
a un valor mayor que 9 y mantenimiento de la concentración del
compuesto de fórmula (5) en solución en un valor comprendido entre
4% y 15% (p/p).
7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (5)
se cristaliza a una temperatura entre 0ºC y 10ºC.
8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 ó 7 en el que se añaden cristales de siembra
del compuesto de fórmula (5) durante la cristalización.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 8 en el que el sistema disolvente
comprende uno o más disolventes miscibles con el agua y agua.
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 8, en el que el sistema disolvente
comprende uno o más disolventes inmiscibles con el agua y agua.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9 en el que el disolvente es metanol, isopropanol, y agua en una
relación de 1:6,5:8, respectivamente.
12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que se hace reaccionar
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o un precursor del mismo con carbonato de
bis-(4-nitrofenilo) antes del acoplamiento con el
compuesto de fórmula (5).
13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 en el que se hace reaccionar
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o un precursor del mismo con carbonato de disuccinimidilo antes del
acoplamiento con el compuesto de fórmula (5).
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12 ó 13, en el que la reacción de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
o un precursor del mismo y el derivado de ácido carbónico se activa
con una base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03104949 | 2003-12-23 | ||
| EP03104949 | 2003-12-23 | ||
| US56818304P | 2004-05-04 | 2004-05-04 | |
| US568183P | 2004-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2328701T3 true ES2328701T3 (es) | 2009-11-17 |
Family
ID=34740665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04805020T Active ES2328701T3 (es) | 2003-12-23 | 2004-12-23 | Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1725566B1 (es) |
| KR (1) | KR101192859B1 (es) |
| CN (1) | CN1898248B (es) |
| AT (1) | ATE433982T1 (es) |
| AU (1) | AU2004309122B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0417272B8 (es) |
| CA (1) | CA2549460C (es) |
| CY (1) | CY1109379T1 (es) |
| DE (1) | DE602004021640D1 (es) |
| DK (1) | DK1725566T3 (es) |
| ES (1) | ES2328701T3 (es) |
| HR (1) | HRP20090488T1 (es) |
| IL (1) | IL174960A (es) |
| MX (1) | MXPA06007211A (es) |
| NO (1) | NO337636B1 (es) |
| PL (1) | PL1725566T3 (es) |
| PT (1) | PT1725566E (es) |
| RU (1) | RU2376308C2 (es) |
| SI (1) | SI1725566T1 (es) |
| WO (1) | WO2005063770A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200605163B (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI432438B (zh) * | 2005-11-28 | 2014-04-01 | Tibotec Pharm Ltd | 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物 |
| ES2359949T3 (es) | 2006-11-09 | 2011-05-30 | Tibotec Pharmaceuticals | Métodos para preparar hexhidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. |
| SI2152667T1 (sl) | 2007-04-27 | 2011-06-30 | Tibotec Pharm Ltd | Postopki za pripravo N-izobutil-N(2-hidroksi-3-amino-4-fenilbutil)-p- nitrobenzensulfonilamidnih derivatov |
| CA2703591C (en) * | 2007-10-26 | 2013-05-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
| US8592487B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
| AR073248A1 (es) * | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| NZ596159A (en) * | 2009-05-13 | 2014-03-28 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Process for producing pyripyropene derivatives |
| PT2477992T (pt) | 2009-09-17 | 2017-03-20 | Mylan Laboratories Ltd | Processos para a preparação de darunavir e a forma amorfa do mesmo |
| AU2010340799B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-06-11 | Cipla Limited | Darunavir polymorph and process for preparation thereof |
| US8829208B2 (en) | 2010-01-28 | 2014-09-09 | Mapi Pharma Ltd. | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
| CN102584844B (zh) * | 2011-01-11 | 2016-04-13 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种达芦那韦晶型及其制备方法 |
| US9475821B2 (en) | 2012-07-24 | 2016-10-25 | Laurus Labs Private Limited | Process for preparation of Darunavir |
| CN103893178B (zh) * | 2014-03-19 | 2016-06-01 | 中山大学 | 苯-磺酰胺类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 |
| US20160075643A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Zcl Chemicals Limited | Novel process to prepare intermediates of hiv-protease inhibitors thereof |
| EP3313847A4 (en) * | 2015-06-25 | 2019-04-24 | MSN Laboratories Private Limited | PROCESS FOR PREPARING (3R, 3AS, 6AR) HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURAN-3-YL ESTER OF [(1S, 2R) -3 - [[(4-AMINOPHENYL) SULFONYL] (2-METHYLPROPYL) ACID ) AMINO] -2-HYDROXY-1- (PHENYLMETHYL) PROPYL] -CARBAMIC AND ITS AMORPHOUS FORM |
| EP3532478B1 (en) | 2016-10-27 | 2021-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline form of darunavir free base |
| WO2018091559A1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Janssen Sciences Ireland Uc | A simplified procedure for the preparation of darunavir |
| CN118026896A (zh) * | 2020-12-30 | 2024-05-14 | 上海飞腾医药科技有限公司 | 抗hiv类药物中间体晶体的生长方法和所得晶体 |
| CN113896658A (zh) * | 2021-09-24 | 2022-01-07 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2210889C (en) | 1995-01-20 | 2007-08-28 | G.D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
| US5929284A (en) | 1995-02-03 | 1999-07-27 | Kaneka Corporation | Processes for producing α-halo ketones, α-halohydrins and epoxides |
| US5756533A (en) | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6150556A (en) | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| DE69625183T2 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-09 | G.D. Searle & Co., Chicago | Heterocyclocarbonyl-aminosäure-hydroxyethylamino-sulfonamid inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5705500A (en) | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1661893A3 (en) | 1999-01-29 | 2006-06-07 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of threo-1,2-epoxy-3-amino-4-phenylbutane derivatives |
| US6764545B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-07-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of epoxide crystal |
| PT1387842E (pt) | 2001-05-11 | 2009-07-20 | Tibotec Pharm Ltd | 2-aminobenzoxazolsulfonamidas inibidoras de largo espectro da protease hiv |
| JPWO2003057665A1 (ja) * | 2001-12-28 | 2005-05-19 | 味の素株式会社 | ベンゼンスルホンアミド誘導体結晶の製造方法、およびその中間体の新規結晶とその製造方法 |
-
2004
- 2004-12-23 EP EP04805020A patent/EP1725566B1/en active Active
- 2004-12-23 DE DE602004021640T patent/DE602004021640D1/de active Active
- 2004-12-23 BR BRPI0417272A patent/BRPI0417272B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-23 CN CN200480038298XA patent/CN1898248B/zh active Active
- 2004-12-23 WO PCT/EP2004/053692 patent/WO2005063770A1/en active Application Filing
- 2004-12-23 CA CA2549460A patent/CA2549460C/en active Active
- 2004-12-23 PL PL04805020T patent/PL1725566T3/pl unknown
- 2004-12-23 DK DK04805020T patent/DK1725566T3/da active
- 2004-12-23 PT PT04805020T patent/PT1725566E/pt unknown
- 2004-12-23 MX MXPA06007211A patent/MXPA06007211A/es active IP Right Grant
- 2004-12-23 SI SI200431224T patent/SI1725566T1/sl unknown
- 2004-12-23 RU RU2006126670/04A patent/RU2376308C2/ru active
- 2004-12-23 ES ES04805020T patent/ES2328701T3/es active Active
- 2004-12-23 AT AT04805020T patent/ATE433982T1/de active
- 2004-12-23 KR KR1020067009136A patent/KR101192859B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-23 AU AU2004309122A patent/AU2004309122B2/en active Active
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174960A patent/IL174960A/en active IP Right Grant
- 2006-06-22 ZA ZA2006/05163A patent/ZA200605163B/en unknown
- 2006-07-21 NO NO20063401A patent/NO337636B1/no unknown
-
2009
- 2009-09-15 HR HR20090488T patent/HRP20090488T1/xx unknown
- 2009-09-17 CY CY20091100961T patent/CY1109379T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060123740A (ko) | 2006-12-04 |
| EP1725566A1 (en) | 2006-11-29 |
| RU2376308C2 (ru) | 2009-12-20 |
| BRPI0417272B1 (pt) | 2020-08-18 |
| AU2004309122A1 (en) | 2005-07-14 |
| NO337636B1 (no) | 2016-05-23 |
| IL174960A (en) | 2011-06-30 |
| MXPA06007211A (es) | 2006-08-18 |
| CY1109379T1 (el) | 2014-07-02 |
| PL1725566T3 (pl) | 2009-11-30 |
| DE602004021640D1 (de) | 2009-07-30 |
| HRP20090488T1 (en) | 2009-10-31 |
| CN1898248A (zh) | 2007-01-17 |
| KR101192859B1 (ko) | 2012-10-19 |
| CN1898248B (zh) | 2011-08-17 |
| EP1725566B1 (en) | 2009-06-17 |
| WO2005063770A1 (en) | 2005-07-14 |
| BRPI0417272B8 (pt) | 2021-05-25 |
| IL174960A0 (en) | 2006-08-20 |
| ATE433982T1 (de) | 2009-07-15 |
| BRPI0417272A (pt) | 2007-03-27 |
| NO20063401L (no) | 2006-07-21 |
| PT1725566E (pt) | 2009-09-16 |
| DK1725566T3 (da) | 2009-10-05 |
| ZA200605163B (en) | 2007-12-27 |
| CA2549460C (en) | 2014-08-05 |
| RU2006126670A (ru) | 2008-01-27 |
| SI1725566T1 (sl) | 2009-12-31 |
| CA2549460A1 (en) | 2005-07-14 |
| AU2004309122B2 (en) | 2011-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2328701T3 (es) | Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato. | |
| US7772411B2 (en) | Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate | |
| ES2519115T3 (es) | Procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipopilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo | |
| ES2359949T3 (es) | Métodos para preparar hexhidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. | |
| ES2516916T3 (es) | Procedimiento para la preparación de darunavir e intermedios de darunavir | |
| EP2152667B1 (en) | Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives | |
| CA2537877C (en) | Methods for the preparation of benzoxazole sulfonamide compounds and intermediates thereof | |
| WO1999054297A1 (fr) | Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires |