PT2477992T - Processos para a preparação de darunavir e a forma amorfa do mesmo - Google Patents

Processos para a preparação de darunavir e a forma amorfa do mesmo Download PDF

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Rama Prasad Vellanki Siva
Sahu Arabinda
Kumar Katukuri Aravind
Vanama Vikram
Kothari Satishbabu
Suryanarayana Ponnekanti Venkata
Datta Debashish
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Mylan Laboratories Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DARUNAVIR E A FORMA AMORFA DO MESMO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para a preparação de Darunavir amorfo, a ser substancialmente isento de impureza de difuranil da fórmula (1).
Adicionalmente, a presente invenção também revela uma composição farmacêutica de Darunavir, solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis que têm a impureza de difuranil da fórmula (1) menor do que 0,1 %.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O nome comercial de Darunavir é PREZISTA, conhecido anteriormente como TMC114, que é utilizado para tratar infeção por VIH. É um inibidor de protease desenvolvido pela empresa farmacêutica Tibotec. Darunavir é um inibidor de protease de segunda geração (Pis), projetado especificamente para superar problemas com os agentes mais antigos nessa classe, como indinavir. O Etanolado de Darunavir, tem o nome químico: Monoetanolato de éster de ácido [ (IS,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (2-metilpropil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbâmico (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il e tem a seguinte fórmula estrutural:
Darunavir e o seu processo são, em primeiro lugar, revelados no documento US 6248775, em que 2R-hidroxi-3-[[ (4-aminofenil)sulfonil] (2-metilpropil)amino]-IS (fenilmetil) propilamina (4) é reagida com (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol em acetonitrilo anidro na presença de carbonato de N,N'-disuccinimidil, piridina anidra em temperatura ambiente seguido por workup para obter Darunavir (Esquema A).
Esquerwa A
0 documento US 20050250845 revelou os vários solvatos de Darunavir que incluem etanolato e método para a sua preparação bem como para o seu uso como um medicamento. O mesmo pedido revelou o Darunavir amorfo por espectros de Raman sem detalhes de processo. O documento WO 2005063770 revela o processo para a preparação de etanolato de Darunavir, em que 2R-hidroxi-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1S-(fenilmetil)propil amina (4) é reagido com (3R, 3aS, 6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol na presença de carbonato de N,N'-disuccinimidil, trietilamina, metilamina a 41% em etanol numa mistura de acetato de etil e acetonitrilo seguida por workup e cristalização do etanol para obter etanolato de Darunavir (Esquema B).
Estpjema 8
No processo da técnica anterior, o composto da formula 4 condensado com (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol em grande excesso de solvente ou mistura de solvente que contém grande excesso de base ou mistura de bases para obter Darunavir. Adicionalmente, os produtos obtidos pelos processos descritos na técnica anterior não são satisfatórios, a partir do ponto de vista de pureza. Repetiram-se os procedimentos sintéticos de Darunavir conforme descrito na técnica anterior e constatou-se que quantidades relativamente grandes de impurezas foram obtidas juntamente com Darunavir (Tabela 1) que precisa de repetidas cristalizações em diferentes solventes para obter a qualidade desejada do produto final resultante em rendimentos insatisfatórios. De entre outras impurezas, o éster de ácido carbónico [(IR,2S)-1-{((4-amino-benzenosulfonil)-isobutil-amino)-metil}-2-((3R, 3aS, 6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-3-fenil-propilester (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il (impureza de difuranil da fórmula 1) é identificado.
No entanto, uma necessidade ainda permanece para um processo comercialmente viável e aprimorado para preparar Darunavir amorfo ou cristalino puro que deve solucionar os problemas supracitados associados aos processos descritos na técnica anterior, que serão adequados para preparação de larga escala, em termos de simplicidade, rendimento e pureza do produto. Os inventores da presente invenção também desenvolveram um processo inovador para Darunavir amorfo, que é possível em grande escala.
SUMARIO E OBJETIVO DA INVENÇÃO 0 aspeto principal da presente invenção é fornecer um processo aprimorado para a preparação de Darunavir amorfo que tem a dita impureza de difuranil numa quantidade de menos do que 0,1 %.
Noutro aspeto, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir que compreende, a) reagir 4-amino-N-(2R,3S) (3-amino-2-hidroxi-4- fenilbutil)-N -isobutil-benzenosulfonamida (4) com derivado de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) em solvente de N-metil-2-pirrolidinona (NMPO), e b) isolar Darunavir.
Noutro aspeto, a presente invenção revela Darunavir amorfo, que tem o tamanho de partícula D50 menor do que 60 micrómetros e D90 menor do que 200 micrómetros.
Noutro aspeto, a presente invenção revela Darunavir, que tem a pureza maior do que 99,5% e impureza de difuranil menor do que 0,10 %.
Noutro aspeto, a presente invenção revela um processo aprimorado para a preparação de Darunavir amorfo que compreende as etapas de: a) dissolver Darunavir ou solvato de Darunavir num solvente orgânico, e b) remover o solvente para obter a forma amorfa de Darunavir.
Noutro aspeto, a presente invenção revela um processo aprimorado para a preparação de Darunavir amorfo que compreende as etapas de; a) dissolver Darunavir num solvente orgânico, b) remover o solvente, c) adicionar solvente de hidrocarboneto, e d) isolar a forma amorfa de Darunavir.
Noutro aspeto, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo ao formar um fundido ao aquecer o Darunavir seguido pelo arrefecimento rápido do fundido para formar Darunavir amorfo.
Noutro aspeto, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende as etapas de ; a) suspender Darunavir num solvente orgânico, b) adicionar um anti-solvente, e c) isolar Darunavir amorfo.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende: a) fornecer uma solução, suspensão ou dispersão de Darunavir ou solvato de Darunavir, sozinho ou em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, num solvente; e b) remover solvente da solução para fornecer o Darunavir amorfo desejado.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção revela uma composição farmacêutica que compreende Darunavir ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um padrão de difração em raios X representativo da forma amorfa de Darunavir
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para a preparação de Darunavir amorfo substancialmente isento de impureza de difuranil da fórmula (1). 0 termo "esmagado" utilizado na presente invenção pode ser compreendido como triturar, quebrar, pressionar ou comprimir. 0 termo "suspender" utilizado na presente invenção pode ser compreendido como empastamento, dissolução parcial, dissolução, contacto ou tratamento. 0 termo "substancialmente" utilizado na presente invenção é Darunavir que tem impureza de difuranil é menor do que 0,1 %, com mais preferência menor do que 0,05 %.
Numa modalidade, Darunavir amorfo que tem a impureza de difuranil menor do que 0,1% é preparado pelo processo que compreende as etapas de: a) reagir isobutilamina com (2S,3S)-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano (2) protegido, seguido por cloreto de p-nitrobenzenosulfonil num solvente na presença de uma base para obter N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N isobutil-4-nitro-benzenosulfonamida (3) protegida correspondente,
b) reduzir o composto da fórmula 3, seguido pela hidrolisação para obter um composto da fórmula 4,
c) acoplar o composto da fórmula 4 com derivado de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) em N-metil-2-pirrolidona (NMPO) para obter Darunavir,
d) opcionalmente converter o Darunavir em solvato de Darunavir,
e) dissolver o Darunavir ou solvato de Darunavir num solvente, e f) isolar o Darunavir amorfo.
De acordo com a presente invenção, o composto da fórmula 2 é reagido com isobutilamina sob temperatura de refluxo e, então, isobutilamina em excesso é removida sob pressão removida. 0 resíduo obtido é dissolvido num solvente e reagido com cloreto de p-nitrobenzenosulfonil na presença de uma base em temperatura de refluxo. 0 composto da fórmula 3 é isolado por filtração e submetido adicionalmente à recristalização para obter composto puro da fórmula 3. 0 solvente utilizado na etapa a) é selecionado a partir de dicloreto de metileno, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetil, N-metil-2-pirrolidinona, acetato de etil, dimetilacetamida ou mistura dos mesmos. A base utilizada na etapa a) é selecionada a partir de alquil aminas como amónia, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina e aminas aromáticas como, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilaminopiridina ou mistura das mesmas. 0 solvente utilizado para a recristalização do composto 3 é selecionado a partir do metanol, etanol, álcool isopropílico, acetato de etil, acetato de isopropil ou mistura dos mesmos. 0 grupo de proteção na etapa a) é selecionado a partir de t-butoxi-carbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), tritil (Trt), 9-fluoroenilmetoxicarbonil (Fmoc), 2- (4-bifenilil)propil (2)oxicarbonil (Bpoc), 2-fenilpropil(2)oxicarbonil (Poc), 2 —(4 — xenil)isopropoxicarbonil, isopropoxicarbonil, 1,1-difeniletil (I)oxicarbonil, 1, 1-difenilpropil(I)oxicarbonil, 2-(3,5-dimetoxifenil)-propil (2)-oxicarbonil (Ddz), 2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonil, 1-metilciclil-opentaniloxicarbonil, ciclohcxaniloxi-carbonil, 1-metilciclohcxaniloxo carbonil, 2-mctilciclohexanloxicarbonil, etoxicarbonil, 2—(4— toluilsulfonil)etoxicarbonil, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonil, 2- (trifenil-fosfino)etoxicarbonil, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonil, aliloxicarbonil, 1-prop-l-eniloxiearbonil, 5-benzisoxalilmetoxicarbonil, 4-acetoxibenziloxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, tribromoetoxicarbonil, 2-etil (2)propoxicarbonil, ciclopropihnetoxicarbonil, isoborniloxicarbonil, 1-piperidiloxicarbonil, 4-fenilbenziloxicarbonil, 2-metilbenziloxicarbonil, a-2,4,5,-tetrametilbenziloxi-carbonil (Tmz), 4-metoxibenziloxicarbonil, 4-fluorobenziloxicarbonil, 4-clorobenzil oxicarbonil, 3-clorobenziloxicarbonil, 2-clorobenziloxicarbonil, diclorobenziloxicarbonil, 4-bromo-benziloxicarbonil, orto-bromobenziloxicarbonil, 3-bromo-benziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, 4-cianobenziloxicarbonil, 4-(deciloxi)-benziloxicarbonil, e similares; o grupo benzoilmetilsulfonil, grupo ditiasuccionil (Dts), o grupo 2- (nitro)fenilsulfenil (Nps), o grupo óxido de disfenilfosfina.
De acordo com a presente invenção, a redução é executada ao dissolver o composto da fórmula 3 num solvente, que contém, opcionalmente, trietanolamina e reduzir com reagentes redutores metálicos, opcionalmente, sob atmosfera de hidrogénio. 0 produto obtido é submetido à hidrólise com um ácido no mesmo solvente seguido pela recristalização para isolar um composto da fórmula 4. 0 composto da fórmula 3 é dissolvido num solvente selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropilico, acetato de etil ou mistura dos mesmos. A redução foi executada na temperatura na faixa de 30 a 55 °C. O agente redutor adequado para a redução da porção química nitro é selecionado a partir de complexos de borano como diborano, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto-LiCl de sódio, alumínio hidrato de lítio, ou hidreto de diisobutilalumínio; metais como ferro, zinco, estanho e similares; e metais de transição como paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, ruténio e similares. Quando a redução catalítica for aplicada, formato de amónio, di-hidrogenofosfato sódico, hidrazina podem ser utilizados como a fonte de hidrogénio. O reagente para a hidrólise é selecionado a partir de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico; ácidos de Lewis como trifluoreto de boro; resinas de troca iónica catiónica acidica como Dowex SOWTM. 0 solvente utilizado para a recristalização do composto da fórmula 4 é selecionado a partir do metanol, etanol, álcool isopropilico, acetato de etil ou mistura dos mesmos.
De acordo com a presente invenção, uma solução de composto da fórmula 4 num solvente orgânico é adicionado lentamente a uma solução de composto da fórmula 5 no mesmo solvente orgânico a -5 °C a 5 °C e mantida em temperatura ambiente por 4 a 10 horas para obter Darunavir bruto. O Darunavir bruto obtido é opcionalmente convertido no seu solvato seguido pela recristalização num solvente. O solvato de Darunavir é adicionalmente convertido em Darunavir amorfo ao dissolver num solvente orgânico e evaporar o solvente com a utilização de técnicas conhecidas. O composto da fórmula 5 é gerado ao ativar (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3 —b]furan-3-ol (5a) com agentes de ligação que podem passar por carbamoilação com o composto da fórmula 4. O composto da fórmula 5a é ativado com o agente de ligação e ocorre, de preferência, antes da ligação com o composto da fórmula 4 e é uma vantagem adicional ser um procedimento de única etapa, visto que o isolamento do intermediário ativado não é necessário. Os exemplos de agentes de ligação utilizados nas reações de carbamoilação são carbonatos como carbonato de bis-(4-nitrofenil), carbonato de disuccinimidil (DSC) , carbonil diimidazol (CDI). Outros agentes de ligação incluem cloroformatos, como p-nitrofenilcloroformato, fosgénios como fosgénio ou trifosgénio. 0 solvente utilizado na etapa d) para preparar uma solução de composto da fórmula 4 é N-metil-2-pirrolidinona (NMPO). 0 solvente utilizado para preparar solvato de Darunavir é selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropílico, n-propanol, n-butanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil éter, diisopropil éter ou misturas dos mesmos. 0 solvente utilizado para a recristalização de Darunavir é selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropílico, n-propanol, n-butanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil éter, diisopropil éter ou misturas dos mesmos. 0 solvente orgânico utilizado para dissolver Darunavir ou solvato de Darunavir para preparar Darunavir amorfo é selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tetra-hidrofurano, acetato de etil ou mistura dos mesmos. A técnica para evaporar o solvente é selecionada a partir de destilação, evaporação, secagem por aspersão, secagem por congelamento, liofilisação ou secador de filme fino agitado (ATFD).
As reações envolvidas na presente invenção são retratadas no Esguema C:
Esqsuema C
Noutra modalidade, Darunavir amorfo que tem a impureza de difuranil da fórmula (1) menor do que 0,1% é preparado pelo processo que compreende as etapas de: a) reagir o composto da fórmula 6 com isobutilamina na presença de base para obter composto da fórmula 7,
b) reagir o composto da fórmula 7 com cloreto de p- nitrobenzenosulfonil num solvente orgânico na presença de uma base para obter N-((2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4- fenilbutil)-N-isobutil-4-nitrobenzenosulfonamida (3) protegida correspondente,
c) reduzir o composto da fórmula 3 para obter um composto da fórmula 4,
d) acoplar o composto da fórmula 4 com derivado de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3 —b]furan-3-ol (5) em N-metil-2-pirrolidinona (NMPO) para obter Darunavir,
e) opcionalmente converter o Darunavir em solvato de
Darunavir,
f) dissolver o Darunavir ou solvato de Darunavir num solvente, e g) isolar o Darunavir amorfo.
De acordo com a presente invenção, o composto da fórmula 6 é reagido com isobutilamina num solvente ou mistura dos mesmos na presença de base na temperatura de refluxo e, então, isobutilamina em excesso é removida sob pressão reduzida para obter composto da fórmula 7. 0 solvente utilizado na etapa a) é selecionado a partir de água, metilenodicloreto, metanol, etanol, 3-propanol, n-butanol, 2-butanol, acetato de etil, acetato de isopropil, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metil-2-pirrolidinona (NMPO), sulfóxido de dimetil ou mistura dos mesmos. A base utilizada na etapa a) é selecionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de litio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio ou bicarbonato de litio. 0 grupo de saida na presente invenção é selecionado a partir de cloro, bromo, iodo ou ciano. 0 composto obtido da fórmula 7 é reagida com cloreto de p-nitrobenzenosulfonil num solvente orgânico na presença de uma base em temperatura de refluxo para obter composto da fórmula 3. Adicionalmente, o composto da fórmula 3 é submetido à recristalização para obter produto puro. 0 solvente utilizado na etapa b) é selecionado a partir de dicloreto de metileno, tolueno, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetil, N-metil-2-pirrolidinona, acetato de etil, dimetilacetamida ou mistura dos mesmos. A base utilizada na etapa b) é selecionada a partir de alquil aminas como amónia, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e aminas aromáticas como, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetilaminopiridina ou mistura das mesmas. 0 solvente utilizado para a recristalização do composto da etapa b) é selecionado a partir do metanol, etanol, álcool isopropilico, acetato de etil, acetato de isopropil ou mistura dos mesmos.
De acordo com a presente invenção, a redução é executada ao dissolver o composto da fórmula 3 num solvente, que contém, opcionalmente, trietanolamina e reduzir com reagentes redutores metálicos, opcionalmente, sob atmosfera de hidrogénio. 0 produto obtido é submetido à hidrólise com um ácido no mesmo solvente seguido pela recristalização para isolar um composto da fórmula 4. 0 composto da fórmula 3 é dissolvido num solvente selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropílico, acetato de etil ou mistura dos mesmos. A redução foi executada na temperatura na faixa de 30 a 55 °C. 0 agente redutor adequado para a redução da porção química nitro é selecionado a partir de complexos de borano como diborano, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto-LiCl de sódio, alumínio hidrato de lítio, ou hidreto de diisobutilalumínio; metais como ferro, zinco, estanho e similares; e metais de transição como paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, ruténio e similares. Quando a redução catalítica for aplicada, formato de amónio, di-hidrogenofosfato sódico, hidrazina podem ser utilizados como a fonte de hidrogénio. O reagente para a hidrólise é selecionado a partir de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico (grau laboratorial ou comercialmente puro), ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico; ácidos de Lewis como trifluoreto de boro; resinas de troca iónica catiónica acídica como Dowex SOWTM. O solvente utilizado para a recristalização do composto da fórmula 4 é selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropílico, acetato de etil ou mistura dos mesmos.
De acordo com a presente invenção, o composto da fórmula 4 é condensado com o composto da fórmula 5 em N-metil-2-pirrolidinona a - 10 °C a 40 °C e mantido em temperatura ambiente durante 4 a 10 horas para obter Darunavir bruto. O Darunavir bruto obtido é opcionalmente convertido no seu solvato seguido pela recristalização a partir de um solvente orgânico. O solvato de Darunavir é adicionalmente convertido em Darunavir amorfo ao dissolver num solvente orgânico e evaporar o solvente com a utilização de técnicas conhecidas. O composto da fórmula 5 é gerado ao ativar (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3 —b]furan-3-ol (5a) com agentes de ligação que podem passar por carbamoilação com o composto da fórmula 4. O composto da fórmula 5a é ativado com o agente de ligação e ocorre, de preferência, antes da ligação com o composto da fórmula 4 e é uma vantagem adicional ser um procedimento em única etapa, visto que o isolamento do intermediário ativado não é necessário. Os exemplos de agentes de ligação utilizados nas reações de carbamoilação são carbonatos como carbonato de bis-(4-nitrofenil), carbonato de disuccinimidil (DSC) , carbonil diimidazol (CDI). Outros agentes de ligação incluem cloroformatos, como p-nitrofenilcloroformato, fosgénios como fosgénio ou trifosgénio. O solvente utilizado para preparar solvato de Darunavir é selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropilico, n-propanol, n-butanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil éter, diisopropil éter ou misturas dos mesmos. O solvente utilizado para a recristalização de Darunavir é selecionado a partir de metanol, etanol, álcool isopropilico, n-propanol, n-butanol, acetato de etil, tetra-hidrofurano, metil etil cetona, metil t-butil éter, diisopropil éter ou misturas dos mesmos. 0 solvente orgânico utilizado para dissolver Darunavir ou solvato de Darunavir para preparar Darunavir amorfo é selecionado a partir de diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tetra-hidrofurano, acetato de etil ou mistura dos mesmos. A técnica para evaporar o solvente é selecionada a partir de destilação, evaporação, secagem por aspersão, secagem por congelamento, liofilisação ou secador de filme fino agitado (ATFD).
Noutra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação do Darunavir gue tem a impureza de difuranil da fórmula (1) menor do que 0,1 % é preparado ao ligar o composto da fórmula 4 com derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (5) em N-metil-2-pirrolidinona (NMPO).
De acordo com a presente invenção, o composto da fórmula 4 em N-metil-2-pirrolidinona é adicionado lentamente a uma solução de composto da fórmula 5 no mesmo solvente orgânico a -5 °C a 5 °C e mantido à temperatura ambiente durante 4 a 10 horas para obter Darunavir. O composto da fórmula 5 é gerado ao ativar (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b]furan-3-ol (5a) com agentes de ligação que podem passar por carbamoilação com o composto da fórmula 4. 0 composto da fórmula 5a é ativado com o agente de ligação e ocorre, de preferência, antes da ligação com o composto da fórmula 4 e é uma vantagem adicional ser um procedimento em única etapa, visto que o isolamento do intermediário ativado não é necessário. Os exemplos de agentes de ligação utilizados nas reações de carbamoilação são carbonatos como carbonato de bis-(4-nitrofenil), carbonato de disuccinimidil (DSC), carbonil diimidazol (CDI). Outros agentes de ligação incluem cloroformatos, como p-nitrofenilcloroformato, fosgénios como fosgénio ou trifosgénio.
Noutra modalidade, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende etapas de: a) dissolver Darunavir num solvente, e b) isolar Darunavir amorfo.
De acordo com a presente revelação Darunavir é dissolvido num solvente como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrilo, acetato de etil ou misturas dos mesmos e, então, o solvente é removido por técnicas convencionais como destilação, evaporação, secagem por aspersão, secagem por congelamento, liofilisação ou secador de filme fino agitado (ATFD) e, portanto, a isolar o Darunavir amorfo.
Noutra modalidade, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende etapas de: a) dissolver Darunavir num solvente, b) remover o solvente, c) adicionar solvente de hidrocarboneto, e d) isolar Darunavir amorfo.
De acordo com a presente revelação Darunavir é dissolvido num solvente como acetato de etil, acetato de isopropil, acetato de metil, acetona ou tetra-hidrofurano, então aquece-se a solução para 35 a 50 °C e mantém-se a mesma na mesma temperatura por cerca de 1 hora. O solvente é removido por destilação, seguido pela adição de solvente de hidrocarboneto selecionado a partir de n-hexano, n-heptano, ciclohexano, dietil éter, éter de petróleo, metil terc-butil éter, octano ou tolueno e o sólido obtido é filtrado para obter a forma amorfa do Darunavir.
Noutra modalidade, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende etapas de: a) aquecer o Darunavir para temperatura superior a fim de formar o fundido, b) arrefecer o fundido, e c) isolar o Darunavir amorfo.
De acordo com a presente revelação o Darunavir é aquecido para 110 a 120 °C a fim de formar um fundido e manteve o fundido por 3 a 5 horas na mesma temperatura em vácuo. 0 fundido foi arrefecido até 25 a 35 °C para formar cristais do tipo de vidro. Os cristais do tipo de vidro obtidos foram esmagados para obter Darunavir amorfo.
Noutra modalidade, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo que compreende etapas de: a) suspender Darunavir num solvente, b) aquecer a massa de reação para temperaturas superiores, c) arrefecer a massa de reação, d) adicionar um anti-solvente, e e) isolar Darunavir amorfo.
De acordo com a presente revelação o Darunavir é suspenso num solvente como glicerol e, então, aquecido para 80 a 130 °C, de preferência, 80 a 120 °C e mantido em vácuo por cerca de 1 hora. A solução resultante foi arrefecida até a uma temperatura ambiente e foi adicionado anti-solvente selecionado a partir de água, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, dietil éter, éter de petróleo, metil terc-butil éter, octano ou tolueno e o sólido obtido é filtrado para obter Darunavir amorfo.
De acordo com a presente revelação o Darunavir utilizado como entrada nos processos acima podem estar na forma de hidrato, anidro ou solvato como solvato de etanol, solvato de metanol, solvato de isopropanol, solvato de acetona ou hidrato solvatado.
Noutra modalidade, a presente invenção revela etanolato de Darunavir obtido a partir do presente processo que tem a pureza maior do que 99,5% e impureza de difuranil menor do que 0, 0 8%.
Noutra modalidade, a presente invenção revela Darunavir amorfo obtido a partir do presente processo que tem a pureza maior do que 99,5% e impureza de difuranil menor do que 0, 0 8%.
Noutra modalidade, a presente invenção revela Darunavir amorfo, que tem tamanho de partícula D50 menor do que 60 micrómetros e D90 menor do que 200 micrómetros.
Noutra modalidade, a presente invenção revela uma composição farmacêutica de Darunavir, solvatos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm impureza de difuranil menor do que 0,1 %.
Noutra modalidade, a presente invenção revela um processo para a preparação de Darunavir amorfo, que compreende: a) fornecer uma solução, suspensão ou dispersão de Darunavir ou solvato de Darunavir, sozinho ou em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, num solvente; e b) remover solvente da solução para fornecer o Darunavir amorfo desejado.
De acordo com a presente revelação Darunavir é dissolvido num solvente, o transportador farmaceuticamente aceitável como povidona é adicionado e removido do solvente por destilação, filtração, secagem por congelamento de secador de filme fino azitado.
Noutra modalidade, a presente invenção revela uma composição farmacêutica que compreende Darunavir ou solvato ou sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
Darunavir foi preparado pelos processos dados na técnica anterior e os resultados são fornecidos na Tabela 1. 0 produto obtido é de baixa qualidade e rendimento insatisfatório.
Tabela 1
Os resultados experimentais de algumas reações que incluem uma reação em N-metil-2-pirrolidinona, de acordo com a presente invenção, são dados na Tabela 2.
Tabela - 2
As composições que compreendem o Darunavir preparado de acordo com a presente invenção podem ser produzidas por métodos convencionais, por exemplo, compressão ou granulação dos Darunavir acima com excipientes farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, comprimindos oblongos etc. 0 Darunavir preparado pelo presente processo superou as dificuldades na técnica anterior e tem as seguintes vantagens: a) o processo é simples de operar; b) o processo resulta em qualidade e rendimento aprimorados; c) o processo resulta em Darunavir com impureza de difuranil em menos do que 0,1 % por HPLC.
Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não são destinados a limitar o âmbito da invenção de qualquer modo.
SECÇÃO EXPERIMENTAL
Difração de raios X em pó (PXRD)
Os padrões de difração de raios X dos ditos polimorfos da invenção foram medidos no difactómetro de pó Bruker D8 Discover equipado com goniómetro de configuração Θ/Θ e detetor LynxEye. O tubo de raios X de ânodo de Cu foi operado a 40 kv e 30 mA. As experiências foram conduzidas ao longo da faixa 2Θ de 2,0° a 50,0°, extensão de etapa de 0,030° e tempo de etapa de 50 segundos.
Os exemplos que não são abrangidos nas reivindicações anexas devem ser considerados apenas como exemplos de referência.
Exemplo - 1:
Preparação de éster de terc-butil de ácido (1S,2R)-{1-benzil-2-hidroxi-3-[isobutil-(4-nitrobenzeno sulfonil)- amino]propil}-carbâmico (3a).
Método A
Uma solução de (2S, 3S)-1, 2-epoxi-3-(butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano ( 2a, 100 g, 0,380 mol) em isobutilamina (150 g, 2,05 mol) foi aquecida sob e mantida por 3 horas. Após a completação da reação, o excesso de isobutilamina foi removido em pressão reduzida. Os traços de isobutilamina foram removidos por purga com dicloreto de metileno. O sólido resultante foi dissolvido em dicloreto de metileno (1.200 mL), trietilamina (50 g, 0,495 mol) foi adicionada e aquecida para refluxo. Uma solução de cloreto de p-nitrobenzenosulfonil (93,Og, 0,42 mol) em cloreto de metileno (300 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação à temperatura de refluxo. Após a reação estar de acordo com HPLC, água (500 mL) foi carregada à mistura de reação. As duas camadas foram separadas e dicloreto de metileno foi destilado sob pressão atmosférica. Finalmente, os traços de dicloreto de metileno foram removidos por codestilação com álcool isopropílico. O álcool isopropílico (1.000 mL) foi adicionado à massa, aquecido para refluxo e mantido por 60 minutos. A massa de reação foi arrefecida até 30 a 35 °C, filtrada e lavada com álcool isopropílico. O produto obtido foi seco a 70-75 °C para obter o composto da fórmula 3a em 184 g (rendimento de 92,88%) com pureza de HPLC de 99,26%.
Método B
Uma mistura de [N-(t-butoxicarbonil)L- fenilalanine]clorohidrina (6** 114 g, 0,38 mol), isobutilamina (28,5, 0,39 mol) e uma solução de bicarbonato de sódio (33,6 g, 0,4 mol em 100 mL) em cloreto de metileno (500 mL g**) é aquecido num refluxo suave por 5 horas. Água (1.000 g) é adicionada e isobutil amina em excesso é removida por destilação em nitrogénio numa temperatura de reação interna de 70° C. Água adicional (500 g) é adicionada e o produto é isolado por filtração e seco. Finalmente, os traços de Isobutilamina foram removidos por purga com dicloreto de metileno para obter o composto da fórmula 7. O sólido resultante da fórmula 7 foi dissolvido em dicloreto de metileno (1.200 mL) , trietilamina (50 g, 0,495 mol) foi adicionada e aquecida para refluxo. Uma solução de cloreto de p-nitrobenzenosulfonil (93, Og, 0,42 mol) em cloreto de metileno (300 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação à temperatura de refluxo. Após a reação estar de acordo com HPLC, água (500 mL) foi carregada à mistura de reação. As duas camadas foram separadas e dicloreto de metileno foi destilado sob pressão atmosférica. Finalmente, os traços de dicloreto de metileno foram removidos por codestilação com álcool isopropilico. O álcool isopropilico (1.000 mL) foi adicionado à massa, aquecido para refluxo e mantido por 60 minutos. A massa de reação foi arrefecida até 30 a 35 °C, filtrada e lavada com álcool isopropilico. O produto obtido foi seco a 70-75 °C para obter o composto da fórmula 3a em 188 g com pureza de HPLC de 99,3%.
Exemplo - 2
Preparação de 4-amino-N - (2R ,3S ) (3-amino-2-hidroxi-4- fenilbutil)-N -isobutil-benzenosulfonamida (4) . O composto da fórmula 3a (100 g), paládio em carbono a 10% (10 g) e trietanolamina (2g) foram suspensos em metanol e, então, hidrogenados a 40 a 45 °C por 2 horas. Após a completação da reação (monitoramento de TLC), filtra-se a massa de reação para remover paládio em carbono, cp. HC1 (62 mL) foi adicionado ao filtrado, aquecido para refluxo e mantido por 2 horas. A massa de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, o pH da massa de reação foi ajustado para 6,0 a 7,0 com solução de hidróxido de sódio a 20 %. Metanol foi destilado em vácuo abaixo de 50 °C. O resíduo resultante foi dissolvido numa mistura de álcool isopropílico (300 mL) e água purificada (600 mL) e pH foi ajustado adicionalmente para 9,0 a 10,0 com solução de hidróxido de sódio a 20 % à temperatura ambiente. A massa de reação foi mantida por 10 horas, arrefecida até 0 a 5 °C, filtrada e lavada com água purificada. O depósito húmido foi suspenso em álcool isopropílico (350 mL), aquecido para refluxo e mantido por 30 minutos. A massa de reação foi arrefecida até 2 a 4 °C, mantida por 1 hora, filtrada e lavada com álcool isopropílico. O produto húmido foi seco por ar para obter o composto da fórmula 4 em 71,3 g (rendimento de 95%) com pureza de HPLC de 99,76%.
Exemplo - 3
Preparação de etanolato de Duranavir
Uma solução de carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il 4-nitrofenil (5b, 75,4 g) em N-metil-2- pirrolidinona (300 mL) foi adicionada a uma solução pré-arrefecida (-2 ± 2 °C) do composto da fórmula 4 (100 g) em N-metil-2-pirrolidinona (200 mL) a -4 a 0 °C ao longo de um período de 2 horas. A temperatura da massa de reação foi elevada lentamente para 25 a 30 °C e mantida por 8 horas. Após a completação da reação (monitoramento de TLC), acetato de etil (1.000 mL) e água purificada (500 mL) foram adicionados à massa de reação. As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio (2 X 500 mL) seguida pela solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi concentrada; etanol (300 mL) foi adicionado, aquecido para 45 a 50 °C, mantido por 1 hora, filtrada e lavada com etanol. O composto húmido foi tomado para o interior de uma mistura de acetato de etil-etanol (7:93, 600 mL), aquecido para refluxo, carvão vegetal foi adicionado e filtrado. O filtrado resultante foi arrefecido até 0 a 5 °C, filtrou-se o sólido separado e lavado com etanol. O composto húmido foi seco a 45 °C para obter 124,3 g (rendimento de 82,5%). O etanolato de Darunavir tinha pureza de 99,79% em área por HPLC e contido 0,08% em área por HPLC da impureza de difuranil.
Preparação de Darunavir Amorfo
Exemplo - 4 A solução de etanolato de Darunavir (200 g) em diclorometano (10 L) foi tomada para o interior do tanque de alimentação de ATFD. O solvente foi evaporado ao alimentar a solução lentamente ao vaso de ATFD (taxa de alimentação de 5 L/h) a 36 a 40 °C e alto vácuo (580 mm/Hg) ao longo de 2 horas e, então, purgado com diclorometano (3 L) . O material é coletado no coletor de material em 160 g com a Pureza de HPLC de 99, 60 % e tamanho de partícula D50 de aproximadamente 50 micrómetros e D90 de aproximadamente 100 a 180 micrómetros.
Exemplo - 5
Etanolato de Darunavir (200 gm) foi dissolvido em Cloreto de metileno (1.000 ml) e solvente foi evaporado ao aplicar vácuo seguido pelo isolamento de Darunavir amorfo como um sólido como tal ou ao carregar n-Heptano ou Éter de isopropil.
Exemplo - 6
Etanolato de Darunavir (10 g) foi dissolvido em acetato de etil (50 mL) . A solução foi aquecida para 40 a 45 °C e mantida por 30 minutos. O acetato de etil foi destilado em vácuo completamente para obter resíduo na forma de semissólido. n-Heptano (50 mL) foi adicionado ao resíduo e agitado por 30 minutos à temperatura ambiente. O sólido separado foi filtrado, lava-se o depósito húmido com n-heptano (5 mL) e seco a 40 a 45 °C em vácuo para obter 8,0 g de Darunavir amorfo.
Exemplo - 7
Etanolato de Darunavir (10 g) foi colocado num balão de fundo redondo seco e aquecido para 110 a 120 °C para derreter e mantido em vácuo por 4 horas. A massa de reação foi arrefecida lentamente até 25 a 35 °C. O cristal do tipo de vidro obtido foi quebrado em pó para proporcionar 8,5 g de Darunavir amorfo.
Exemplo - 8
Etanolato de Darunavir (5,0 g) foi suspenso em glicerol (25 g) , aquecido para 110 a 120 °C em vácuo e mantido por 30 minutos. Água (50 mL) foi adicionada à massa de reação arrefecida a 25 a 35 °C em agitação e a suspensão obtida foi agitada por 30 minutos a 25 a 35 °C. O sólido separado foi filtrado e seco a 40 - 45 °C em vácuo para produzir 3,5 g de Darunavir amorfo.
Exemplo - 9 Éster de ácido carbónico [(IR,2S)-1-{((4-amino-benzenosulfonil)-isobutil-amino)-metil}-2-((3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-iloxicarbonilamino)-3-fenil-propilester (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-il (impureza de difuranil, 1). A impureza de difuranil (1) isolada do licor-mãe por HPLC preparativa com a utilização de uma mistura de ácido fórmico-água (1:99) como eluente. A RMN de 1H, RMN de 13C e dados espectrais de massa estão de acordo com a estrutura proposta.
RMN de XH (DMSO-de, 300 MHz, ppm) - δ 0,79 (d, J=6, 6 Hz, 6H, 15 &amp; 15'), 1,14 e 1,20 (m, 1H, 20Ha) , 1,34 e 1,42 (m, 1H, 20Hb), 1,75 e 1,85 (m, 2H, 20'Ha &amp; 14), 1,94 e 2,01(m, 1H, 20 ' Hb) , 2,54 e 2,64 (m, 2H, 8Ha &amp; 13Ha) , 2,74 e 2,89 (m, 3H, 8Hb, 13Hb &amp; 19), 3,00 e 3,11 (m, 2H, 5Ha &amp; 19'), 3,34 e 3,39 (m, 1H, 5Hb) , 3,54 e 2,63 (m, 3H, 21 Ha &amp; 17Ha), 3,65 e 3,74 (m, 3H, 21'Ha, 2lHb &amp;17Hb), 3,81 e 3,89 (m, 2H, 21 ' Hb &amp; 17’Ha), 3,94 e 4,04 (m, 2H, 7 &amp; 17'Hb), 4,81 e 4,88 (m, 1H, 6), 4,92 e 4,96 (m, 1H, 18'), 5,03 e 5,10 (m, 1H, 18), 5,11 (d, J=5,4 Hz, 1 H, 22'), 5,61 (d, J=5,l Hz, 1H. 22), 6,03 (brs, 2H, NH2, D20 trocável), 6,63 (d, J=8,7 Hz, 2H, 2 &amp; 2'), 7,15 e 7,28 (m, 5H, 10H, 10Ή, 11H, 11' &amp; 12), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 2H, 3 &amp; 3'), 7,55 (d, J=9,3 Hz, 1 Η, NH, D20 trocável). RMN de1H (DMSO-de, 75 MHz, ppm)- δ 19,56 &amp; 19,81 (15C &amp; 15'C), 25,42 (20'C), 25,47 (20C), 26,28 (14C), 35,14 (8C), 44,45 (19'C), 45,01 (19C), 49,21 (5C), 53,39 (7C), 57,55 (13C), 68,70 (21'C), 68,74 (21C), 69, 95 (17'C), 70,20(17C), 72, 65 (6C), 76, 27 (18C), 79,59 (18'C), 108,70 (22'C), 108,75 (220, 112,69 (20, 122,56 (40, 126,12 (12C), 128,04 (11C &amp; ll'C), 129,03 (IOC &amp; 10'C), 129,08 (3C), 138,03 (9C), 152,99 (1C), 153,55 (16'C), 155,32 (16C). DIP MS: m/z (%) 1.108 [M+H]< + >, 1.131 [M+Na]<+>
Exemplo - 10
Composição da Unidade:
Breve processo de fabrico: a. Compressão direta: 1. Peneirar Darunavir, Celulose microcristalina, Crospovidona, Dióxido de silicone coloidal e misturar no misturador 2. Peneirar Estearato de magnésio e misturar ao adicionar à Etapa 1 3. Comprimir a mistura da etapa 2 em comprimidos. 4. Revestir os comprimidos centrais com a utilização de Opadry. b. Compactação por rolos: 1. Compactar Darunavir e Celulose microcristalina com a utilização de compactador por rolos 2. Moer os compactos com a utilização de tela adequada para obter grânulos 3. Peneirar Crospovidona e Dióxido de silicone coloidal e misturar juntamente com os grânulos da Etapa 2. 4. Peneirar Estearato de magnésio e misturar ao adicionar à
Etapa 3 5. Comprimir a mistura da etapa 4 em comprimidos. 6. Revestir os comprimidos centrais com a utilização de Opadry.
Exemplo - 11
Composição da Unidade:
Breve processo de fabrico: 1. Peneirar e misturar Darunavir e Celulose microcristalina
2. Preparar solução de PVP ao agitar IPA / água e PVP
3. Granular os ingredientes da Etapa 1 com a utilização de solução de PVP 4. Secar os grânulos e moer para obter grânulos 5. Peneirar Crospovidona e Dióxido de silicone coloidal e misturar juntamente com os grânulos da Etapa 4. 6. Peneirar Estearato de magnésio e misturar ao adicionar à Etapa 5 7. Comprimir a mistura da etapa 4 em comprimidos. 8. Revestir os comprimidos centrais com a utilização de Opadry.
Exemplo -12
Composição da Unidade:
Breve processo de fabrico: 1. Peneirar e misturar Darunavir, Celulose microcristalina, Crospovidona, Glicolato de Amido Sódico e Dióxido de Silício Coloidal (parte intragranular). 2. Preparar solução de Hipromelose ao dissolver em água com a utilização de um agitador. 3. Granular os ingredientes da Etapa 1 com a utilização de solução de Hipromelose 4. Secar os grânulos e moer para obter grânulos 5. Peneirar a celulose microcristalina, Crospovidona, Glicolato de Amido Sódico e Dióxido de Silício Coloidal (parte extragranular) e misturar com os grânulos da Etapa 4 . 6. Peneirar estearato de magnésio e adicionar à mistura da Etapa 5 e misturar os mesmos. 7. Comprimir a mistura da etapa 6 em comprimidos. 8. Revestir os comprimidos centrais com a utilização de Opadry.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de Darunavir amorfo que contém menos que 0,1% da impureza de difuranil da fórmula 1
    caracterizado por compreender as etapas de: a) acoplar o composto da fórmula 4 com derivado de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3 —b]furan-3-ol (5) em N-metil-2-pirrolidinona (NMPO) para obter Darunavir;
    b) dissolver o Darunavir num solvente; e c) isolar Darunavir amorfo por secagem de filme fino agitado (ATFD).
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente a conversão do Darunavir da etapa a) em solvato de álcool de Darunavir
    Dertaanrir CSasuam'ir SssSsate antes da dissolução do solvato de álcool de Darunavir num solvente .
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvato ser formado com metanol, etanol, álcool isopropilico, n-propanol, n-butanol, ou misturas dos mesmos.
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente utilizado na etapa b) ser selecionado a partir do grupo que consiste em diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, álcool isopropilico, acetonitrilo, acetato de etil e misturas dos mesmos.
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