ES2881949T3 - Forma cristalina de base libre de darunavir - Google Patents

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ES2881949T3 ES17794623T ES17794623T ES2881949T3 ES 2881949 T3 ES2881949 T3 ES 2881949T3 ES 17794623 T ES17794623 T ES 17794623T ES 17794623 T ES17794623 T ES 17794623T ES 2881949 T3 ES2881949 T3 ES 2881949T3
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
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Abstract

Una forma cristalina de darunavir (Fórmula I), **(Ver fórmula)** en donde la forma cristalina es la Forma I, caracterizada por tener picos a aproximadamente 7,2º, 17,8º y 25,1º 2- θ±0,2º 2-θ; y en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene además picos a aproximadamente 10,8º, 14,3º, y18,3º 2-θ±0,2º 2-θ.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de base libre de darunavir
CAMPO
La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de darunavir y formulaciones farmacéuticas de las mismas. La presente invención también se refiere a dichas nuevas formas cristalinas de darunavir para su uso en métodos de terapia.
ANTECEDENTES
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades relacionadas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los fármacos que se dirigen a la transcriptasa inversa y la proteasa se usan ampliamente y han demostrado su eficacia, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D.D. Nature (2001) 410: 995-1001).
Un objetivo de la terapia antirretroviral es lograr la supresión viral en el paciente infectado por el VIH. Las pautas de tratamiento publicadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos establecen que el logro de la supresión viral requiere el uso de terapias de combinación, es decir, varios fármacos de por lo menos dos o más clases de fármacos. Además, las decisiones referentes al tratamiento de pacientes infectados por el VIH son complicadas cuando el paciente requiere tratamiento por otras afecciones médicas. Como el estándar de atención requiere el uso de múltiples fármacos diferentes para suprimir el VIH, así como para tratar otras afecciones que el paciente pueda estar experimentando, el potencial de interacción de fármacos es un criterio para seleccionar un régimen de fármacos. Por lo tanto, hay una necesidad de terapias antirretrovirales que tengan un potencial reducido de interacciones de fármacos.
A pesar del éxito de la terapia antirretroviral (ART) potente y bien tolerada, continúan produciéndose mutaciones del virus VIH-1 en entornos clínicos. Por ejemplo, algunos pacientes tratados con ART experimentan resistencia a los fármacos. Como resultado, lograr la supresión virológica en esta población de pacientes es complejo. En vista de estos desafíos, sigue habiendo una necesidad médica significativa de nuevas terapias seguras y eficaces que aborden la resistencia virológica. Además, las nuevas terapias para pacientes que experimentan resistencia virológica también deben: (i) mostrar tolerabilidad, seguridad a largo plazo y adherencia (Costagliola D. Demographics of HIV and aging Curr. Opin. HIV AIDS, 2014, 9(4), 294); así como (ii) considerar el envejecimiento de la población de pacientes, las comorbilidades no relacionadas con el VIH y la simplificación del régimen.
Como se analiza en la Publicación PCT N° WO1995/06030, el darunavir demuestra actividad antiviral.
El darunavir (Fórmula I) tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
Hay una necesidad de formas estables del compuesto de Fórmula I con estabilidad química y física adecuada para la formulación, uso terapéutico, fabricación y almacenamiento del compuesto.
La CN104744488 se refiere a la forma cristalina de darunavir y un método de preparación de la misma.
La WO2013114382 se refiere a un darunavir cristalino no solvatado, un proceso para su preparación y una composición farmacéutica del mismo.
La CN102584844 se refiere a un cristal anhidro de darunavir y un método para preparar la forma cristalina anhidra del darunavir.
La WO2014016660 se refiere a un proceso para la preparación de darunavir o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo sustancialmente libres de impurezas de bisfuranilo.
La WO2013108105 se refiere a nuevos solvatos de darunavir.
La WO2011083287 se refiere a hidrato de darunavir cristalino sustancialmente libre de cualquier solvente no acuoso.
SUMARIO
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a nuevas formas de un compuesto de Fórmula I.
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a formas cristalinas de darunavir.
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a la Forma I de darunavir (Forma I de la Fórmula I).
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) proporcionado en la presente para su uso en métodos para tratar o prevenir profilácticamente la infección por VIH.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 muestra un patrón de XRPD del compuesto de la Forma I de la Fórmula I.
La FIG. 2 muestra un termograma de DSC del compuesto de la Forma I de la Fórmula I.
La FIG. 3 muestra un termograma de TGA del compuesto de la Forma I de la Fórmula I.
La FIG. 4 muestra un patrón de DVS del compuesto de la Forma I de la Fórmula I.
La FIG. 5 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Hidrato I de la Fórmula I.
La FIG. 6a muestra un termograma de DSC del compuesto del Hidrato I de la Fórmula I.
La FIG. 6b muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, Hidrato I que tiene aproximadamente 6 equivalentes de agua asociada.
La FIG. 7a muestra un termograma de TGA del compuesto del Hidrato I de la Fórmula I.
La FIG. 7b muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, Hidrato I, que tiene aproximadamente 6 equivalentes de agua asociada.
La FIG. 8 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Solvato I de Ácido Acético de la Fórmula I.
La FIG. 9 muestra un termograma de DSC del compuesto del Solvato I de Ácido Acético de la Fórmula I.
La FIG. 10 muestra un termograma de TGA del compuesto del Solvato I de Ácido Acético de la Fórmula I.
La FIG. 11 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Esilato I de la Fórmula I.
La FIG. 12 muestra un termograma de DSC del compuesto del Esilato I de la Fórmula I.
La FIG. 13 muestra un termograma de TGA del compuesto del Esilato I de la Fórmula I.
La FIG. 14 muestra un patrón de DVS del compuesto del Esilato I de la Fórmula I.
La FIG. 15 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Besilato I de la Fórmula I.
La FIG. 16 muestra un termograma de DSC del compuesto del Besilato I de la Fórmula I.
La FIG. 17 muestra un termograma de TGA del compuesto del Besilato I de la Fórmula I.
La FIG. 18 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Hemisulfato I de la Fórmula I.
La FIG. 19 muestra un termograma de DSC del compuesto del Hemisulfato I de la Fórmula I.
La FIG. 20 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Napsilato I de la Fórmula I.
La FIG. 21 muestra un termograma de DSC del compuesto del Napsilato I de la Fórmula I.
La FIG. 22 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Hemiedisilato I de la Fórmula I.
La FIG. 23 muestra un termograma de DSC del compuesto del Hemiedisilato I de la Fórmula I.
La FIG. 24 muestra un patrón de XRPD del compuesto del Tosilato I de la Fórmula I.
La FIG. 25 muestra un termograma de DSC del compuesto del Tosilato I de la Fórmula I.
La FIG. 26 muestra un patrón de XRPD de un compuesto de Fórmula I, Material A.
La FIG. 27 muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, Material A.
La FIG. 28 muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, Material A.
La FIG. 29 muestra un patrón de XRPD de un compuesto de Fórmula I, solvato de MEK.
La FIG. 30 muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, solvato de MEK.
La FIG. 31 muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, solvato de MEK.
La FIG. 32 muestra un patrón de XRPD de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeTHF.
La FIG. 33 muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeTHF.
La FIG. 34 muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeTHF.
La FIG. 35 muestra un patrón de XRPD de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeOAc.
La FIG. 36 muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeOAc.
La FIG. 37 muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, solvato de MeOAc.
La FIG. 38 muestra un patrón de XRPD de un compuesto de Fórmula I, solvato de formiato de etilo.
La FIG. 39 muestra un termograma de DSC de un compuesto de Fórmula I, solvato de formiato de etilo.
La FIG. 40 muestra un termograma de TGA de un compuesto de Fórmula I, solvato de formiato de etilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión exhaustiva de varias realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. La descripción a continuación de varias realizaciones se realiza con el entendimiento de que la presente divulgación debe considerarse como una ejemplificación de la materia objeto reivindicada, y no se pretende que limite las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados usados a lo largo de esta divulgación se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado. Definiciones
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma como "comprende" y "comprendiendo" deben interpretarse en un sentido abierto, inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no se limita a".
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en por lo menos una realización de la presente invención. Por tanto, las apariciones de la frase "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Las realizaciones que hacen referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "un compuesto" incluyen las formas cristalina, salina, cocristalina y de solvato de las fórmulas y/o compuestos divulgados en la presente. Por tanto, la aparición o la frase "un compuesto de Fórmula I" comprende la Forma I de la Fórmula I, Hidrato I de la Fórmula I, Solvato I de la Fórmula I (por ejemplo, Solvato I de ácido acético), Esilato I de Fórmula I, Besilato I de Fórmula I, Hemisulfato I de Fórmula I, Napsilato I de Fórmula I, Hemiedisilato I de Fórmula I y Tosilato I de Fórmula I. De manera similar, la aparición o la frase "un compuesto de Fórmula I" también comprende Fórmula I, Material A, Fórmula I, MEK (metiletilcetona)solvato, Fórmula I, solvato de MeTHF (metil tetrahidrofurano), Fórmula I, solvato de MeOAc (acetato de metilo) y Fórmula I, solvato de formiato de etilo.
También se pretende que la invención divulgada en la presente abarque todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmula I que están marcados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o el modo de acción, o la afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, l puede aumentar a vida media in vivo o pueden reducirse los requisitos de dosificación. Por tanto, en algunas circunstancias pueden preferirse isótopos más pesados.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Se pretende que "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancias descritos posteriormente pueden producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente y/o emulsionante, o una combinación de uno o más de los anteriores que ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que cuando se administra a un paciente con necesidad de ello, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados patológicos, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema de tejido o paciente que es buscada por un investigador o practicante clínico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de estado patológico o trastorno que se está tratando y su gravedad, fármacos usados en combinación con los compuestos de la invención o coincidentemente con ellos, y la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Tal cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada rutinariamente por un experto en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta divulgación.
El término "tratar", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. En ciertas realizaciones, se pretende que el término "tratamiento" signifique la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o reducir la carga viral en un paciente. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en sangre, y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH de madre a hijo, mediante la administración a la madre antes de dar a luz y al niño durante los primeros días de vida. En ciertas realizaciones, el término "tratamiento", como se usa en la presente, se pretende que signifique la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o reducir la carga viral en un paciente. En ciertas realizaciones, el término "tratamiento", como se usa en la presente, se pretende que signifique además o alternativamente la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para mantener una carga viral reducida en un paciente. En ciertas realizaciones, se pretende que el término "tratamiento", como se usa en la presente, signifique además o alternativamente la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus como una terapia posterior o adicional a una primera terapia de línea (por ejemplo, para el mantenimiento de una carga viral baja). En una realización particular, se pretende que el término "tratamiento" como se usa en la presente, signifique adicional o alternativamente la prevención de que una infección por VIH se afiance si un individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en sangre, por ejemplo, para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, los métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto de Fórmula I divulgado en la presente. En ciertas realizaciones específicas, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto de Fórmula I divulgado en la presente en combinación con prácticas sexuales más seguras. En ciertas realizaciones, los métodos para reducir el riesgo de contraer VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de un compuesto de Fórmula I a un individuo con riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de individuos con alto riesgo de contraer el VIH incluyen, sin limitación, una persona que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.
En ciertas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de por lo menos aproximadamente el 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95%. En ciertas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de por lo menos aproximadamente el 75%. En ciertas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de aproximadamente el 80%, 85% o 90%.
"Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. El término "prevención" también abarca la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención antes de la exposición del individuo al virus (por ejemplo, profilaxis previa a la exposición), para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en sangre.
Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren a un animal, como un mamífero (incluyendo un humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero (o el paciente). En algunas realizaciones, el sujeto (o el paciente) es un humano, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos) y/o animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres, cobayas, cerdos, conejos, perros y monos). En algunas realizaciones, el sujeto (o el paciente) es un humano. "Humano (o paciente) con necesidad de ello" se refiere a un humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades o afecciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, siendo tratadas con los compuestos divulgados en la presente de acuerdo con la presente solicitud.
El término "agente antivírico", como se usa en la presente, se pretende que signifique un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluyendo pero no limitado a, agentes que interfieren con cualquiera de los huéspedes o mecanismos virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
El término "inhibidor de la replicación del VIH", como se usa en la presente, se pretende que signifique un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del VIH para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
"Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso veterinario o farmacéutico humano.
Las "formas de dosificación unitaria" son unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos (por ejemplo, sujetos humanos y otros mamíferos), cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El término "sustancialmente como se muestra en" cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón de XRPD, un termograma de DSC, un gráfico de DVS o un termograma de TGA, incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los que se representan en la presente, pero que cae dentro de los límites de error o desviaciones experimentales cuando es considerado por un experto en la técnica.
En algunas realizaciones, el término "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre" con respecto a una forma cristalina particular de un compuesto significa que la composición que comprende la forma cristalina contiene menos del 99%, menos del 95%, menos del 90%, menos del 85%, menos del 80%, menos del 75%, menos del 70%, menos del 65%, menos del 60%, menos del 55%, menos del 50%, menos del 40%, menos del 30%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10%, menos del 5% o menos del 1% en peso de otras sustancias, incluyendo otras formas cristalinas y/o impurezas. En ciertas realizaciones, "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de" se refiere a una sustancia libre de otras sustancias, incluyendo otras formas cristalinas y/o impurezas. Las impurezas pueden incluir, por ejemplo, subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de la degradación, otras formas cristalinas, agua, y solventes.
Formas cristalinas de Fórmula I
Es deseable desarrollar una forma cristalina de Fórmula I que pueda ser útil en la síntesis de la Fórmula I. Una forma cristalina de una Fórmula I puede ser un producto intermedio para la síntesis de la Fórmula I. Una forma cristalina puede tener propiedades como biodisponibilidad, estabilidad, pureza y/o capacidad de fabricación en ciertas condiciones que pueden ser adecuadas para usos médicos o farmacéuticos.
Las formas cristalinas de Fórmula I, incluyendo las formas sustancialmente puras, pueden proporcionar la ventaja de biodisponibilidad y estabilidad, adecuadas para su uso como ingrediente activo en una composición farmacéutica. Las variaciones en la estructura de cristal de una sustancia de fármaco farmacéutico o ingrediente activo pueden afectar a la tasa de disolución (que puede afectar a la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (por ejemplo, facilidad de manejo, capacidad para preparar consistentemente dosis de concentración conocida) y estabilidad (por ejemplo, estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un producto farmacéutico o ingrediente activo. Tales variaciones pueden afectar a la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, como soluciones o formas de dosificación orales sólidas que incluyen comprimidos y cápsulas. En comparación con otras formas como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad, controles del tamaño de partícula, tasa de disolución, solubilidad, pureza, estabilidad física y química, capacidad de fabricación, rendimiento y/o control del proceso deseados o adecuados. Por tanto, las formas cristalinas del compuesto de Fórmula I pueden proporcionar ventajas como mejorar: el proceso de fabricación del compuesto, la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del compuesto, la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una sustancia farmacéutica del compuesto y/o la biodisponibilidad y/o estabilidad del compuesto como agente activo.
Se ha descubierto que el uso de ciertos solventes y/o procesos produce diferentes formas cristalinas del compuesto de Fórmula I descrito en la presente que pueden mostrar o más características favorables descritas anteriormente. Los procesos para la preparación de las formas cristalinas descritos en la presente y la caracterización de estas formas cristalinas se describen en detalle a continuación.
Un experto en la técnica entenderá que una estructura compuesta puede nombrarse o identificarse usando sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, nombres sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y los símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica química, incluyen pero no se limitan a, el Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Por consiguiente, la estructura del compuesto para darunavir proporcionada anteriormente también puede nombrarse o identificarse como ((2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutilfenilsulfonamido)-3-hidroxi-1 -fenilbutan-2-il)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo bajo IUPAC y (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il éster del ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico en CAS; Número de registro CAS 206361-99-1.
En realizaciones particulares, se divulgan formas cristalinas de Fórmula I.
Forma I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona la Forma I cristalina del compuesto de Fórmula I (Forma I de la Fórmula I), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 1. La Forma I de la Fórmula cristalina I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 2. La Forma I de la Fórmula I cristalina puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 3. La Forma I de la Fórmula I cristalina puede mostrar un gráfico de sorción dinámica de vapores (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
En algunas realizaciones de la Forma I de la Fórmula I cristalina, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, o todos de los siguientes (a)-(d): (a) la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un Patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1; (b) la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 2; (c) la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 3; (d) la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un gráfico de DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 2
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 3
un gráfico de DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.
En ciertas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 17,8° y 25,1°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 17,8° y 25,1° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,8°, 14,3° y 18,3°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 17,8° y 25,1° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,8°, 14,3° y 18,3°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 17,8° y 25,1° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,8°, 14,3° y 18,3°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 17,8°, 25,1°, 10,8°, 14,3° y 18,3°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 17,8°, 25,1°, 10,8°, 14,3° y 18,3°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,9°, 10,8°, 11,7°, 14,3°, 16,9°, 17,8°, 18,3°, 18,8°, 19,3°, 20,7°, 21,4°, 23,4°, 25,1°, 25,8°, 26,3°, 26,8°, 27,5°, 28,7°, 29,7°, 31,3°, 32,0°, 32,5°, 33,8°, 35,3°, 36,5° y 37,4°. En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,9°, 10,8°, 11,7°, 14,3°, 16,9°, 17,8°, 18,3°, 18,8°, 19,3°, 20,7°, 21,4°, 23,4°, 25,1°, 25,8°, 26,3°, 26,8°, 27,5°, 28,7°, 29,7°, 31,3°, 32,0°, 32,5°, 33,8°, 35,3°, 36,5° y 37,4°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,9°, 10,8°, 11,7°, 14,3°, 16,9°, 17,8°, 18,3°, 18,8°, 19,3°, 20,7°, 21,4°, 23,4°, 25,1°, 25,8°, 26,3°, 26,8°, 27,5°, 28,7°, 29,7°, 31,3°, 32,0°, 32,5°, 33,8°, 35,3°, 36,5° y 37,4° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 2
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 3
un gráfico de DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
Hidrato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto cristalino del Hidrato I de la Fórmula I (Hidrato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 5. El Hidrato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 6a y la FIG.
6b. Las formas del Hidrato I de la Fórmula I creadas y caracterizadas aquí pueden tener un rango de contenido de agua. La FIG. 6a muestra un termograma de DSC del Hidrato I donde se ha absorbido algo de agua y se ha asociado con la Fórmula I. La FIG. 6b muestra un termograma de DSC del Hidrato I donde se ha absorbido más agua (aproximadamente 6 equivalentes) por la Fórmula I. El Hidrato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 7a. La FIG. 7a es una representación gráfica de TGA del Hidrato I donde se asocia algo de agua con la Fórmula I. La FIG. 7b muestra un gráfico de TGA para el Hidrato I de la Fórmula I donde hay más agua (aproximadamente 6 equivalentes). Por consiguiente, en algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene más de aproximadamente 6 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene aproximadamente 6-12, aproximadamente 6-10 o aproximadamente 6-8 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene aproximadamente 8 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene aproximadamente 10 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene aproximadamente 12 equivalentes de agua.
En algunas realizaciones del Hidrato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos o todos de los siguientes (a)-(c): (a) El Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5; (b) el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6; (c) el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7.
En algunas realizaciones del Hidrato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos o todos de los siguientes (a)-(c): (a) el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5; (b) el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma sustancialmente como se muestra en la FIG. 6b; y (c) el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7b.
En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una, por lo menos dos o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6a
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7a
En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una, por lo menos dos o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6b
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7b
En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5.
En ciertas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 7,6° y 15,9°. En algunas realizaciones, e1Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 7,6° y 15,9° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 18,0° y 21,9°. En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 7,6° y 15,9° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 18,0° y 21,9°. En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 7,6° y 15,9° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 18,0°, y 21,9°. En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 7,6°, 15,9°, 10,6°, 18,0° y 21,9°. En algunas realizaciones, e1Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,3°, 7,6°, 15,9°, 10,6°, 18,0° y 21,9°. En algunas realizaciones, el Hidrato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,3°, 7,4°, 7,6°, 8,3°, 10,6°, 11,7°, 13,6°, 15,9°, 17,6°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,4°, 19,9°, 20,2°, 20,5°, 20,7°, 21,0°, 21,9°, 22,4°, 22,7°, 23,5°, 24,1°, 25,6°, 26,0°, 26,6°, 27,4°, 28,8°, 34,9° y 35,4°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grados 20 cualquiera (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,3°, 7,4°, 7,6°, 8,3°, 10,6°, 11,7°, 13,6°, 15,9°, 17,6°, 18,0°, 18,8°, 19,2°, 19,4°, 19,9°, 20,2°, 20,5°, 20,7°, 21,0°, 21,9°, 22,4°, 22,7°, 23,5°, 24,1°, 25,6°, 26,0°, 26,6°, 27,4°, 28,8°, 34,9° y 35,4° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6a o 6b, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 7a o 7b.
Solvato de ácido acético de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona solvato de ácido acético cristalino de la Fórmula I (Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino), en donde la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 8. El solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 9. El Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino puede mostrar un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
En algunas realizaciones del Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos o todos de los siguientes (a)-(c): (a) el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 8; (b) el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9; (c) el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene por lo menos una, por lo menos dos o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 8
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 10
En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 8.
En ciertas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 16,8° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 16,8° y 21,3° y uno o más de las reflexiones de grado 20 (+ /-0,2 grados 20) a 14,0°, 20,5° y 23,1°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 16,8° y 21,3° y una de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 14,0°, 20,5° y 23,1°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 16,8° y 21,3° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 14,0°, 20,5° y 23,1°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 16,8°, 21,3°, 14,0°, 20,5° y 23,1°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 16,8°, 21,3°, 14,0°, 20,5° y 23,1°. En algunas realizaciones, el Solvato I de ácido acético de Fórmula I cristalino tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,3°, 10,0°, 10,7°, 11,4°, 12,8°, 14,0°, 14,7°, 16,8°, 17,3°, 18,4°, 19,1°, 20,0°, 20,5°, 21,3°, 22,1°, 22,8°, 23,1°, 23,8°, 24,5°, 25,0°, 25,8°, 26,2°, 27,0°, 28,4°, 30,5°, 31,3°, 32,7°, 33,6°, 38,8°, y 39,5°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,3°, 10,0°, 10,7°, 11,4°, 12,8°, 14,0°, 14,7°, 16,8°, 17,3°, 18,4°, 19,1°, 20,0°, 20,5°, 21,3°, 22,1°, 22,8°, 23,1°, 23,8°, 24,5°, 25,0°, 25,8°, 26,2°, 27,0°, 28,4°, 29,2°, 30,5°, 31,3°, 32,7°, 33,6°, 38,8° y 39,5° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 8,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
Esilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un Esilato I cristalino de la Fórmula I (Esilato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 11. El Esilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 12. El Esilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 13. El esilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar gráficos de sorción dinámica de vapores (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 14.
En algunas realizaciones del Esilato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o todos de los siguientes (a)-(d): (a) El Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 11; (b) el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 12; (c) el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 13; (d) el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un gráfico de sorción dinámica de vapores (DVS) como se muestra en la FIG. 14.
En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una, por lo menos dos o todas de las siguientes propiedades:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 11
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 12
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 13
un gráfico de DVS como se muestra sustancialmente en la FIG. 14.
En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 11.
En ciertas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,9°, 17,9° y 21,5°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,9°, 17,9° y 21,5° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,2°, 18,6° y 19,7°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,9°, 17,9° y 21,5° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,2°, 18,6° y 19,7°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,9°, 17,9° y 21,5° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,2°, 18,6°, y 19,7°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,9°, 17,9°, 21,5°, 8,2°, 18,6° y 19,7°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 9,9°, 17,9°, 21,5°, 8,2°, 18,6° y 19,7°. En algunas realizaciones, el Esilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 9,9°, 10,2°, 11,1°, 11,3°, 13,4°, 14,1°, 15,6°, 16,6°, 17,9°, 19,0°, 19,6°, 19,9°, 20,3°, 20,9°, 21,5°, 22,1°, 22,6°, 22,9°, 23,8°, 24,8°, 25,0°, 26,6°, 27,3°, 28,0°, 28,6°, 29,6°, 32,5°, 34,9°, 35,7°, 36,0°, 36,6°, 37,1° y 38,9°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 9,9°, 10,2°, 11,1°, 11,3°, 13,4°, 14,1°, 15,6°, 16,6°, 17,9°, 19,0°, 19,6°, 19,9°, 20,3°, 20,9°, 21,5°, 22,1°, 22,6°, 22,9°, 23,8°, 24,8°, 25,0°, 26,6°, 27,3°, 28,0°, 28,6°, 29,6°, 32,5°, 34,9°, 35,7°, 36,0°, 36,6°, 37,1° y 38,9° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 11
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 12
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 13
un gráfico de DVS como se muestra sustancialmente en la FIG. 14.
Besilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona Besilato I cristalino de la Fórmula I (Besilato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 15. El Besilato cristalino I de Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 16. El Besilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 17.
En algunas realizaciones del Besilato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno, por lo menos dos o todos de los siguientes (a)-(c): (a) el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 15; (b) el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 16; (c) el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 17.
En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una, por lo menos dos o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 15
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 16
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 17.
En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 15.
En ciertas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,4°, 19,4° y 25,0°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,4°, 19,4° y 25,0° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 13,9°, 16,6° y 30,6°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,4°, 19,4° y 25,0° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 13,9°, 16,6° y 30,6°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,4°, 19,4° y 25,0° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 13,9°, 16,6° y 30,6°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,4°, 19,4°, 25,0°, 13,9°, 16,6° y 30,6°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 8,4°, 19,4°, 25,0°, 13,9°, 16,6° y 30,6°. En algunas realizaciones, el Besilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 8,4°, 12,3°, 13,9°, 16,6°, 17,5°, 18,8°, 19,4°, 21,4°, 22,2°, 24,0°, 25,0°, 26,5°, 30,6°, 33,5° y 36,7°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grados 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 8,42, 12,3°, 13,9°, 16,6°, 17,5°, 18,8°, 19,4°, 21,4°, 22,2°, 24,0°, 25,0°, 26,5°, 30,6°, 33,5° y 36,7° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 15,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 16, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 17.
Hemisulfato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I (Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 18. El hemisulfato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 19.
En algunas realizaciones del Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I, se aplica por lo menos uno o todos de los siguientes (a)-(b): (a) el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 18; (b) el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 19.
En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 18 y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 19.
En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 18.
En ciertas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 7,6° y 19,5°. En algunas realizaciones, e1Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 7,6° y 19,5° y una o más de las reflexiones de grado 2 ((+/- 0,2 grados 20) a 4,8°, 21,7° y 22,3°. En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 7,6° y 19,5° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,8°, 21,7° y 22,3°. En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 7,6° y 19,5° y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 4,8°, 21,7° y 22,3°. En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 7,6°, 19,5°, 4,8°, 21,7° y 22,3°. En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3,4°, 7,6°, 19,5°, 4,8°, 21,7° y 22,3°. En algunas realizaciones, el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3,4°, 4,8°, 7,6°, 8,7°, 9,7°, 10,2°, 12,1°, 13,0°, 14,1°, 15,5°, 17,0°, 17,5°, 18,9°, 19,5°, 20,8°, 21,7°, 22,3°, 22,9°, 23,9°, 25,0°, 25,8°, 26,3°, 28,4°, 29,3°, 31,1°, 31,7° y 33,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3.4°, 4,8°, 7,6°, 8,7°, 9,7°, 10,2°, 12,1°, 13,0°, 14,1°, 15,5°, 17,0°, 17,5°, 18,9°, 19,5°, 20,8°, 21,7°, 22,3°, 22,9°, 23,9°, 25,0°, 25,8°, 26,3°, 28,4°, 29,3°, 31,1°, 31,7° y 33,2° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 18 y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 19.
Napsilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona Napsilato I cristalino de la Fórmula I (Napsilato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 20. El Napsilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
En algunas realizaciones del Napsilato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno o todos de los siguientes (a)-(b): (a) el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 20; (b) el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una o todas las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 20, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 20.
[A-Z] En ciertas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 10,0° y 20,0°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 10,0° y 20,0° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,8°, 13,3° y 23,4°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 10,0° y 20,0° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,8°, 13,3° y 23,4°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 10,0° y 20,0° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,8°, 13,3° y 23,4°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 3,4°, 10,0°, 20,0°, 11,8°, 13,3° y 23,4°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3,4°, 10,0°, 20,0°, 11,8°, 13,3° y 23,4°. En algunas realizaciones, el Napsilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3,4°, 6,7°, 8,0°, 10,1°, 11,8°, 13,3°, 16,3°, 16,7°, 17,9°, 20,0°, 21,1°, 23,4°, 25,6°, 26,8°, 28,1° y 33,1°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 3,4°, 6,7°, 8,0°, 10,1°, 11,8°, 13,3°, 16,3°, 16,7°, 17,9°, 20,0°, 21,1°, 23,4°, 25,6°, 26,8°, 28,1° y 33,1° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 20, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 21.
Hemiedisilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I (Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 22. El hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 23.
En algunas realizaciones del Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I, se aplican por lo menos uno o todos de los siguientes (a)-(b): (a) el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22; (b) el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 23.
En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 23.
En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22.
En ciertas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,0°, 13,5° y 24,2°. En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,0°, 13,5° y 24,2° y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 18,8° y 32,6°. En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,0°, 13,5° y 24,2° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,1°, 18,8° y 32,6°. En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,0°, 13,5° y 24,2° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0. 2 grados 20) a 16,1°, 18,8° y 32,6°. En algunas realizaciones, e1Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 8,0°, 13,5°, 24,2°, 16,1°, 18,8° y 32,6°. En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 8,0°, 13,5°, 24,2°, 16,1°, 18,8° y 32,6°. En algunas realizaciones, el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,4°, 8,0°, 9,1°, 10,7°, 13,5°, 14,9°, 16,1°, 18,8°, 21,5°, 24,2°, 27,0° y 32,6°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,4°, 8,0°, 9,1°, 10,7°, 13,5°, 14,9°, 16,1°, 18,8°, 21,5°, 24,2°, 27,0° y 32,6° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres, o todas las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 22, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 23.
Tosilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona Tosilato I cristalino de la Fórmula I (Tosilato I cristalino de la Fórmula I), en el que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 24. El tosilato I cristalino de la Fórmula I puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
En algunas realizaciones del Tosilato I cristalino de la Fórmula I, se aplica por lo menos uno, o todos de los siguientes (a)-(b): (a) el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 24; (b) el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene por lo menos una o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 24, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 24.
En ciertas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 ((+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 18,9° y 23,6°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 18,9° y 23,6° y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,4°, 14,6° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 18,9° y 23,6° y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,4°, 14,6° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 18,9° y 23,6° y dos de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,4°, 14,6° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,3°, 18,9°, 23,6°, 9,4°, 14,6° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,3°, 18,9°, 23,6°, 9,4°, 14,6° y 21,3°. En algunas realizaciones, el Tosilato I cristalino de la Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,3°, 6,7°, 9,4°, 10,5°, 11,7°, 12,5°, 13,8°, 14,3°, 14,6°, 15,0°, 16,8°, 17,3°, 18,9°, 19,7°, 20,7°, 21,3°, 22,1°, 23,3°, 23,6°, 24,5°, 25,2°, 26,8°, y 29,1°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionados del grupo que consiste de 5,3°, 6,7°, 9,4°, 10,5°, 11,7°, 12,5°, 13,8°, 14,3°, 14,6°, 15,0°, 16,8°, 17,3°, 18,9°, 19,7°, 20,7°, 21,3°, 22,1°, 23,3°, 23,6°, 24,5°, 25,2°, 26,8° y 29,1° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 24, y
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 25.
Fórmula I, Forma material A
En algunas realizaciones, se proporciona una base libre de Fórmula I, material A (Fórmula I, Material A), en donde la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 26. El material A se forma cuando el Hidrato I, un hidrato lábil, se deshidrata al vacío, a temperaturas elevadas o mediante una combinación de temperaturas elevadas y vacío. La Fórmula I, Material A, puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 27. La Fórmula I, Material A, puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 28. En algunas realizaciones, el Material A de la Fórmula I tiene menos de aproximadamente 0,2 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, el Hidrato I de la Fórmula I tiene aproximadamente 0,05-0,2, o aproximadamente 0,1-0,2.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, Material A, se aplica por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, o todos de los siguientes (a)-(c): (a) Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 26; (b) Fórmula I, Material A tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 27; (c) Fórmula I, Material A tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG.
28.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 26,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 27, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 28.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, forma Material A tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 26.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende una reflexión de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,2°, 11,7° y 18,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,2°, 11,7° y 18,2°, y una o más reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 7,1°, 9,9° y 19,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,2°, 11,7° y 18,2°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 20,6° y 28,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 9,9° y 19,2°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 20,6° y 28,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,2°, 11,7° y 18,2°, una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 9,9° y 19,2°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,6°, 20,6° y 28,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 5,2°, 11,7°, 18,2°, 7,1°, 9,9°, 19,2°, 10,6°, 20,6° y 28,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,2°, 11,7°, 18,2°, 7,1°, 9,9°, 19,2°, 10,6°, 20,6° y 28,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Material A tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0. 2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,2°, 7,1°, 7,6°, 8,3°, 9,9°, 10,6°, 11,7°, 13,5°, 14,1°, 15,9°, 16,8°, 17,6°, 18,2°, 18,4°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,6°, 21,3°, 21,6°, 22,6°, 23,1°, 23,4°, 24,7°, 25,1°, 25,7°, 26,2°, 26,8°, 27,4°, 28,7°, 29,7°, 31,7°, 32,0°, 35,3°, 36,5° y 37,4°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, forma de Material A tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,2°, 7,1°, 7,6°, 8,3°, 9,9°, 10,6°, 11,7°, 13,5°, 14,1°, 15,9°, 16,8°, 17,6°, 18,2°, 18,4°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,6°, 21,3°, 21,6°, 22,6°, 23,1°, 23,4°, 24,7°, 25,1°, 25,7°, 26,2°, 26,8°, 27,4°, 28,7°, 29,7°, 31,7°, 32,0°, 35,3°, 36,5° y 37,4°, 6°, 23,1°, 23,4°, 24,7°, 25,1°, 25,7°, 26,2°, 26,8°, 27,4°, 28,7°, 29,7°, 31,7°, 32,0°, 35,3°, 36,5° y 37,4°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 5,2°, 7,1°, 7,6°, 8,3°, 9,9°, 10,6°, 11,7°, 13,5°, 14,1°, 15,9°, 16,8°, 17,6°, 18,2°, 18,4°, 18,8°, 19,2°, 19,8°, 20,6°, 21,3°, 21,6°, 22,6°, 23,1°, 23,4°, 24,7°, 25,1°, 25,7°, 26,2°, 26,8°, 27,4°, 28,7°, 29,7°, 31,7°, 32,0°, 35,3°, 36,5° y 37,4° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes: un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 26,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 27, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 28.
Darunavir solvatado (Fórmula I, solvato de MEK)
En algunas realizaciones, se proporciona una forma solvatada de metiletilcetona (MEK) de darunavir (Fórmula I, solvato de MEK), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 29. La Fórmula I, solvato de MEK, puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 30. La Fórmula I, solvato de MEK, puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 31.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, solvato de MEK, se aplica por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, o todos de los siguientes (a)-(c): (a) Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 29; (b) Fórmula I, solvato de MEK tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 30; (c) Fórmula I, solvato de MEK tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 31.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 29,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 30, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 31.
En algunas realizaciones, el solvato de MEK de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra. en la FIG. 29.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende una reflexión de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 13,9° y 21,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 13,9° y 21,3°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 16,8°, 20,7° y 23,0°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 13,9° y 21,3°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 17,5°, 19,3° y 28,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 16,8°, 20,7° y 23,0°, y una o más de los reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,5°, 19,3° y 28,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 13,9° y 21,3°, una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 16,8°, 20,7° y 23,0°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 17,5°, 19,3° y 28,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 7,1°, 13,9°, 21,3°, 16,8°, 20,7°, 23,0°, 17,5°, 19,3° y 28,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 13,9°, 21,3°, 16,8°, 20,7°, 23,0°, 17,5°, 19,3° y 28,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,4°, 10,5°, 10,8°, 11,4°, 13,0°, 13,7°, 14,1°, 14,5°, 15,0°, 16,6°, 17,5°, 18,8°, 19,1°, 19,6°, 20,1°, 20,8°, 21,1°, 21,5°, 22,6°, 22,9°, 23,3°, 25,0°, 25,5°, 26,1°, 27,2°, 27,9°, 28,2°, 28,7°, 29,1°, 29,8°, 31,4°, 33,6°, 36,4°, 37,7° y 39,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MEK tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,4°, 10,5°, 10,8°, 11,4°, 13,0°, 13,7°, 14,1°, 14,5°, 15,0°, 16,6°, 17,5°, 18,8°, 19,1°, 19,6°, 20,1°, 20,8° °, 29,8°, 31,4°, 33,6°, 36,4°, 37,7° y
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En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,4°, 10,5°, 10,8°, 11,4°, 13,0°, 13,7°, 14,1°, 14,5°, 15,0°, 16,6°, 17,5°, 18,8°, 19,1°, 19,6°, 20,1°, 20,8°, 21,1°, 21,5°, 22,6°, 22,9°, 23,3°, 25,0°, 25,5°, 26,1°, 27,2°, 27,9°, 28,2°, 28,7°, 29,1°, 29,8°, 31,4°, 33,6°, 36,4°, 37,7° y 39,1° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 29,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 30, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 31.
Darunavir solvatado (Fórmula I, solvato de MeTHF)
En algunas realizaciones, se proporciona una forma solvatada con metil tetrahidrofurano de darunavir (Fórmula I, solvato de MeTHF), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 32. La Fórmula I, solvato de MeTHF puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 33. La Fórmula I, solvato de MeTHF puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 34.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, solvato de MeTHF, se aplica por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, o todos de los siguientes (a)-(c): (a) Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 32; (b) Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 33; (c) Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 34.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 32,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 33, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 34.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 32.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende un grado de reflexión 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 20,4° y 22,7°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 20,4° y 22,7°, y una o más reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 10,5°, 13,7° y 16,5°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 20,4° y 22,7°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,3°, 17,2° y 21,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,5°, 13,7° y 16,5°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,3°, 17,2° y 21,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 7,1°, 20,4° y 22,7°, una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 10,5°, 13,7° y 16,5°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,3°, 17,2° y 21,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,1°, 20,4°, 22,7°, 10,5°, 13,7°, 16,5°, 11,3°, 17,2° y 21,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 20,4°, 22,7°, 10,5°, 13,7°, 16,5°, 11,3°, 17,2° y 21,1°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/-0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,2°, 10,5°, 11,3°, 13,7°, 14,0°, 14,5°, 14,8°, 16,5°, 17,2°, 18,6°, 19,0°, 19,5°, 20,4°, 21,1°, 21,4°, 22,7°, 23,3°, 25,4°, 26,9°, 27,5°, 27,9°, 29,0°, 29,7° y 33,2°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeTHF tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,2°, 10,5°, 11,3°, 13,7°, 14,0°, 14,5°, 14,8°, 16,5°, 17,2°, 18,6°, 19,0°, 19,5°, 20,4°, 21,1°, 21,4°, 22,7°, 23,3°, 25,4°, 26,9°, 27,5°, 27,9°, 29,0°, 29,7° y 33,2°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,1°, 9,2°, 10,5°, 11,3°, 13,7°, 14,0°, 14,5°, 14,8°, 16,5°, 17,2°, 18,6°, 19,0°, 19,5°, 20,4°, 21,1°, 21,4°, 22,7°, 23,3°, 25,4°, 26,9°, 27,5°, 27,9°, 29,0°, 29,7° y 33,2° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 32,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 33, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 34.
Fórmula I, solvato de MeOAc
En algunas realizaciones, se proporciona una forma de darunavir solvatada con acetato de metilo (Fórmula I, solvato de MeOAc), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 35. La Fórmula I, forma de solvato de MeOAc puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 36. La Fórmula I, forma de solvato de MeOAC puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 37.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, forma de solvato de MeOAc, se aplica por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres o todos de los siguientes (a)-(c): (a) la Fórmula I, forma de solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 35; (b) la Fórmula de base libre I, forma de solvato de MeOAc tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 36; (c) la Fórmula de base libre I, forma de solvato de MeOAC de la Fórmula I tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG.
37.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, forma de solvato de MeOAc tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 35,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 36, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 37.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, forma de solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 35.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende un grado de reflexión 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8° y 17,6°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8° y 17,6°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 9,5°, 16,7° y 21,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8° y 17,6°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,4°, 22,9° y 29,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,5°, 16,7° y 21,3°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,5°, 16,7° y 21,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8° y 17,6°, una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,5°, 16,7° y 21,3°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,4°, 22,9° y 29,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8° y 17,6°, una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,5°, 16,7° y 21,3°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,4°, 22,9° y 29,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 13,8°, 17,6°, 9,5°, 16,7°, 21,3°, 11,4°, 22,9° y 29,3°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de MeOAc tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 13,8°, 17,6°, 9,5°, 16,7°, 21,3°, 11,4°, 22,9° y 29,3°. En algunas realizaciones, el solvato de MeOAc de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionados del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 11,4°, 13,0°, 13,8°, 14,2°, 15,1°, 16,7°, 17,6°, 18,9°, 19,2°, 19,7°, 20,3°, 20,9°, 21,3°, 21,5°, 22,9°, 23,4°, 25,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,3°, 29,9°, 30,4°, 31,4°, 35,6° y 36,5°. En algunas realizaciones, la forma de solvato de MeOAc de Fórmula I tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 11,4°, 13,0°, 13,8°, 14,2°, 15,1°, 16,7°, 17,6°, 18,9°, 19,2°, 19,7°, 20,3°, 20,9°, 21,3°, 21,5°, 22,9°, 23,4°, 25,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,3°, 29,9°, 30,4°, 31,4°, 35,6° y 36,5°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 11,4°, 13,0°, 13,8°, 14,2°, 15,1°, 16,7°, 17,6°, 18,9°, 19,2°, 19,7°, 20,3°, 20,9°, 21,3°, 21,5°, 22,9°, 23,4°, 25,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,3°, 29,9°, 30,4°, 31,4°, 35,6° y 36,5°, 29,7° y 33,2° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 35,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 36, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 37.
Fórmula I, solvato de formiato de etilo
En algunas realizaciones, se proporciona una forma solvatada de formiato de etilo de darunavir (Fórmula I, solvato de formiato de etilo), en la que la estructura cristalina muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 38. La Fórmula I, solvato de formiato de etilo puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 39. La Fórmula I, solvato de formiato de etilo puede mostrar un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 40.
En algunas realizaciones de la Fórmula I, solvato de formiato de etilo, se aplica por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, o todos de los siguientes (a)-(c): (a) Fórmula I, formato de etilo tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 38; (b) la Fórmula I, formato de etilo tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 39; (c) la Fórmula I, formato de etilo tiene un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 40.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 38,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 39, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 40.
En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que muestra por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco o por lo menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 38.
En ciertas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende un grado de reflexión 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 14,0° y 17,6°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 14,0° y 17,6°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+ /-0,2 grados 20) a 9,5°, 16,6° y 21,4°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 14,0° y 17,6°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,5°, 20,9° y 22,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 9,5°, 16,6° y 21,4°, y una o más de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 11,5°, 20,9° y 22,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I de base libre, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 14,0° y 17,6°, una de las reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grados 20) a 9,5°, 16,6° y 21,4°, y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 11,5°, 20,9° y 22,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) a 7,2°, 14,0°, 17,6°, 9,5°, 16,6°, 21,4°, 11,5°, 20,9° y 22,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones cualquiera de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 14,0°, 17,6°, 9,5°, 16,6°, 21,4°, 11,5°, 20,9° y 22,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,220) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 10,8°, 11,5°, 13,1°, 14,0°, 16,6°, 17,6°, 18,9°, 19,4°, 20,3°, 20,9°, 21,4°, 21,4°, 22,9°, 23,4°, 24,5°, 26,1°, 26,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,5°, 30,6°, 31,7°, 32,8° y 34,9°. En algunas realizaciones, la Fórmula I, solvato de formiato de etilo tiene un patrón de XRPD que comprende seis reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 10,8°, 11,5°, 13,1°, 14,0°, 16,6°, 17,6°, 18,9°, 19,4°, 20,3°, 20,9°, 21,4°, 21,4°, 22,9°, 23,4°, 24,5°, 26,1°, 26,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,5°, 30,6°, 31,7°, 32,8° y 34,9°.
En algunas realizaciones, la Forma I de la Fórmula I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grados 20) seleccionadas del grupo que consiste de 7,2°, 9,5°, 10,2°, 10,5°, 10,8°, 11,5°, 13,1°, 14,0°, 16,6°, 17,6°, 18,9°, 19,4°, 20,3°, 20,9°, 21,4°, 21,4°, 22,9°, 23,4°, 24,5°, 26,1°, 26,6°, 27,4°, 28,0°, 28,5°, 29,5°, 30,6°, 31,7°, 32,8° y 34,9° y por lo menos una, por lo menos dos, por lo menos tres, o todas de las propiedades siguientes:
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 38,
un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 39, y
un gráfico de TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 40.
Composiciones farmacéuticas
Para los propósitos de administración, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se administran como una sustancia química en bruto o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de Fórmula I está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o afección particular de interés. Un experto en la técnica puede determinar la actividad de los compuestos de Fórmula I, por ejemplo, como se describe en la presente. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente las concentraciones y dosificaciones apropiadas terapéuticamente eficaces. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 320 mg y 1.280 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 790 mg y 810 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 795 mg y 805 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 800 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 75 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 100 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 150 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 300 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 400 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 600 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 800 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 75 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg o aproximadamente 800 mg. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula I está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 800 mg.
La administración de los compuestos de la invención en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los modos de administración de agentes aceptados para servir a utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un compuesto de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un compuesto de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, como dispersiones sólidas y soluciones sólidas. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. En una realización específica, la composición farmacéutica es un comprimido. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una única unidad de dosificación, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Se conocen métodos reales para preparar tales formas de dosificación, o resultará evidente para los expertos en esta técnica; por ejemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Facultad de Farmacia y Ciencia de Filadelfia, 2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a administrarse mediante inyección puede prepararse combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril para formar una solución. Puede añadirse un surfactante u otro excipiente solubilizante para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los surfactantes son compuestos que interactúan de manera no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso. En otras realizaciones, puede prepararse una composición farmacéutica sólida destinada a la administración oral mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención con por lo menos un excipiente adecuado farmacéuticamente aceptable para formar una composición de preformulación sólida, que luego puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica, que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el momento de la administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o afección particular; y el sujeto sometido a terapia. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes antivirales una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día, o cuatro veces al día, durante tanto tiempo como el paciente esté infectado, infectado de manera latente o para prevenir una infección (por ejemplo, durante varios años, meses, semanas o días).
También se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente. En una realización particular, se proporciona una composición que comprende uno de los compuestos de Fórmula I descritos en la presente. En una realización particular, se proporciona una composición que comprende dos de los compuestos de Fórmula I descritos en la presente. En una realización particular, se proporciona una composición que comprende tres de los compuestos de Fórmula I descritos en la presente. En una realización particular, se proporciona una composición que comprende cuatro de los compuestos de Fórmula I descritos en la presente. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente pueden comprender formas cristalinas sustancialmente puras, o pueden estar sustancialmente libres de otras formas cristalinas y/o impurezas.
En algunas realizaciones, la composición comprende una forma cristalina de Fórmula I. En ciertas realizaciones se proporcionan composiciones que comprenden una forma cristalina como se describe en la presente, en donde la Fórmula I dentro de la composición es sustancialmente pura (es decir, Forma I de la Fórmula I, Solvato de ácido acético de la Fórmula I, Hidrato I de la Fórmula I, Esilato I de la Fórmula I, Besilato I de la Fórmula I, Hemisulfato I de la Fórmula I, Napsilato I de la Fórmula I, Hemiedisilato I de la Fórmula I, Tosilato I de la Fórmula I, Material A de la Fórmula I, Solvato de MEK de la Fórmula I, solvato de MeTHF de la Fórmula I, solvato de MeOAc la Fórmula I y solvato de formiato de etilo de la Fórmula I sustancialmente puros descritos en la presente). En realizaciones particulares de composiciones que comprenden una forma cristalina de Fórmula I, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 85%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 96%, por lo menos aproximadamente el 97%, por lo menos aproximadamente el 98% o por lo menos aproximadamente el 99% de la Fórmula I presente en la composición es una de las formas cristalinas divulgadas en la presente. En ciertas realizaciones, la composición incluye por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 85%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 96%, por lo menos aproximadamente el 97%, por lo menos aproximadamente el 98% o por lo menos aproximadamente el 99% de una de las formas cristalinas de Fórmula I.
En otras realizaciones de composiciones que comprenden una forma cristalina divulgada en la presente, menos de aproximadamente el 50%, menos de aproximadamente el 40%, menos de aproximadamente el 30%, menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 2% o menos de aproximadamente el 1% de la Fórmula I presente en la composición son otras formas amorfas o cristalinas de la Fórmula I y/o impurezas.
En otras realizaciones más de composiciones que comprenden las formas cristalinas divulgadas en la presente, las impurezas constituyen menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 2% o menos de aproximadamente el 1% de la masa total con respecto a la masa de las formas cristalinas presentes. Las impurezas pueden incluir, por ejemplo, subproductos de la síntesis de la Fórmula I, contaminantes, productos de degradación, otras formas cristalinas, formas amorfas, agua y solventes. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen subproductos del proceso de síntesis de la Fórmula I. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen contaminantes del proceso de síntesis de la Fórmula I. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen productos de degradación de la Fórmula I. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen otras formas cristalinas de Fórmula I. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen otras formas cristalinas de Fórmula I y/o formas amorfas de Fórmula I. En ciertas realizaciones, las impurezas incluyen agua o solvente. En ciertas realizaciones de composiciones que comprenden una forma cristalina divulgada en la presente, las impurezas se seleccionan del grupo que consiste de subproductos de la síntesis de Fórmula I, contaminantes, productos de degradación, otras formas cristalinas, formas amorfas, agua, solventes y combinaciones de los mismos.
Terapia de combinación
En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o de uno a tres; o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o de uno a tres; o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro; o uno o dos; o de uno a tres; o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean adecuados para tratar una infección por VIH.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de clases diferentes de agentes terapéuticos.
Administración de terapia de combinación contra el VIH
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes terapéuticos adicionales se refiere generalmente a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del sujeto. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
La coadministración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en el plazo de segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido en el plazo de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos o minutos. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones más, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en la presente.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un sujeto. En ciertas realizaciones, dicha forma de dosificación unitaria puede administrarse por cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados pueden dosificarse por vía parenteral. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación unitaria puede dosificarse por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación unitaria está biodisponible por vía oral y puede dosificarse por vía oral. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación unitaria puede ser una forma de dosificación sólida para administración oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener uno o más compuestos útiles para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de integrasa de sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, estos comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
Terapia de combinación contra el VIH
En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH seleccionado del grupo que consiste de fármacos de combinación para tratar el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores del VIH no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de genes, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas con dedos de zinc, nucleasas autodirigidas, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como receptores de antígenos quiméricos de células T, CAR-T y receptores de células T modificados, TCR-T), agentes de inversión de latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de proteína isomerasa disulfuro, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de tirosina quinasa Hck, inhibidores de quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de corte y empalme de VIH-1, inhibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteína, moduladores de factor de corte y empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H de VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la proteína dendrítica ICAM-3 que no agarran a la integrerina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de PC9 de proproteína convertasa, inhibidores de DDX3X la helicasa del ARN dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de fármacos de combinación contra el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias de base inmunitaria, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" y combinaciones de los mismos. Fármacos de combinación contra el VIH
Los ejemplos de fármacos de combinación incluyen ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUViA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; cabotegravir y rilpivirina; cabotegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir+lamivudina; lamivudina+abacavir+zidovudina; lamivudina+abacavir; lamivudina+tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina+zidovudina+nevirapina; lopinavir+ritonavir; lopinavir+ritonavir+abacavir+lamivudina; lopinavir+ritonavir+zidovudina+lamivudina; tenofovir+lamivudina; y tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina+clorhidrato de rilpivirina; lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4 x y romidepsina; y APH-0812.
Otros fármacos contra el VIH
Ejemplos de otros fármacos para tratar el VIH incluyen acemannan, alisporivir, BanLec, deferiprone, Gamimune, metenkefalin, naltrexona, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicaffeoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5Rz, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
Inhibidores de la proteasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, Bl-008 y TMC-310911.
Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, AIC-292, KM-023 y VM-1500..
Los ejemplos de inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemoifumarato, VIDEX® y VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, tenofovir dixoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148, MK-8504 y KP-1461.
Inhibidores de la integrasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de diceto quinolin-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
Los ejemplos de inhibidores de la integrasa de sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
Inhibidores de entrada del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del VIH incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión de CD4, inhibidores de gp120 e inhibidores de CXCR4.
Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, C25P de polipéptido, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
Los ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión del VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero PIE-12 y sifuvirtida.
Los ejemplos de inhibidores de la unión de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831 y BMS-663068.
Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu). Inhibidores de la maduración del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2838232.
Agentes de reversión de la latencia
Los ejemplos de agentes de reversión de la latencia incluyen inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de proteasoma como velcade, activadores de proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores de bromodominio 4 de BET (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoilo)., anilida y ácido hidroxámico), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NkTr-255, anticuerpos moduladores de IL-15, JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina como análogos de largazol, y GSK-343.
Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
Los ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas.
Inhibidores de la cápside
Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápsida p7 del VIH (NCp7) como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH, AVI-621, AVI-101, Av I-201, AVI-301 y las series AVI-CAN1-15. Terapias inmunitarias
Los ejemplos de terapias inmunitarias incluyen moduladores de receptores tipo toll como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 y tlr13; moduladores de la proteína 1 de muerte celular programada (Pd-1); moduladores del ligando 1 de muerte programada (Pd-L1); agonistas de IL-15; moduladores de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado de éster micofenolato mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusión interleucina-15/Fc, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interleucina 15 recombinante, RPI-MN, GS-9620, moduladores de STING, moduladores de RIG-I, moduladores de NOD2, e IR-103.
Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, songolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, y ZSTK-474. Antagonistas alfa-4/beta-7
Los ejemplos de antagonistas alfa-4/beta-7 de integrina incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metilo y vedolizumab.
Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos”
Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, bnABs (anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH-1), BMS-936559, TMB -360, y los que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH, moléculas de reclutamiento de anticuerpos que se dirigen al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos de anti-GB virus C, anti-GP120/CD4, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos anti-nef de dominio único, anticuerpo anti-rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos a gp140, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en gp41, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), ibalizumab, Immuglo, MB- 66
Los ejemplos de los que se dirigen al VIH de tal manera incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01, PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 y VRC07. Un ejemplo de anticuerpo biespecífico contra el VIH incluye MGD014.
Potenciadores farmacocinéticos
Los ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
Agentes terapéuticos adicionales
Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen los compuestos divulgados en la WO 2004/096286 (Gilead Sciences), la WO 2006/015261 (Gilead Sciences), la WO 2006/110157 (Gilead Sciences), la WO 2012/003497 (Gilead Sciences), la WO 2012/003498 (Gilead Sciences), la WO 2012/145728 (Gilead Sciences), la WO 2013/006738 (Gilead Sciences), la WO 2013/159064 (Gilead Sciences), la WO 2014/100323 (Gilead Sciences), la US 2013/0165489 (Universidad de Pennsylvania), la US 2014/0221378 (Japan Tobacco), la US 2014/0221380 (Japan Tobacco), la WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), la WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), la WO 2013/006792 (Pharma Resources), la US 20140221356 (Gilead Sciences), la US 20100143301 (Gilead Sciences) y la WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacunas contra el VIH
Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 HIV-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-05, VAC-3S, adenovirus recombinante de ADN multiclade 5 (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna VIH-TriMix-ARNm, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FiT-06), gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna rVSVIN VIH-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2,PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHlVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, vacuna Ad26.Mod.HIV, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirion, CombiVlCHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env contra el VIH, vacuna anti-TAT del VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna de gp41 para VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos de epítopo I i-key/MHC clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag de VlH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna de péptido recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna RNActive contra el VIH,SCB-703, vacuna Tat Oyi, t Bc -M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UB1HIV gp120, Vacc-4x+romidepsina, vacuna polipeptídica gp120 variante, vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA. HTI.
Terapia de combinación contra el VIH
En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxilo; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
Un experto en la técnica apreciará que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden incluirse en más de una de las clases enumeradas anteriormente. No se pretende que las clases particulares limiten la funcionalidad de los compuestos enumerados en esas clases.
En una realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o dos nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa. En una realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido del VIH de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido del VIH de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con por lo menos un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa. En otra realización, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la integrasa.
En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de emtricitabina y lamivudina.
En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina. En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina. En una realización particular, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional el agente es emtricitabina. En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el primer y segundo agentes terapéuticos adicionales divulgados anteriormente se administran simultáneamente. Opcionalmente, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el primer y el segundo agente terapéuticos adicionales divulgados anteriormente se combinan en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un sujeto. En otras realizaciones, el compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el primer y el segundo agente terapéuticos adicionales divulgados anteriormente se administran secuencialmente.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales, en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg del compuesto).
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 o 10­ 30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosificaciones se enumerase específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil, y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se divulga en la presente (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de las dosificaciones se enumerase específica e individualmente.
En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
Terapia de combinación de control de la natalidad (anticonceptivo)
Los agentes terapéuticos usados para el control de la natalidad (anticonceptivos) incluyen acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromin, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, omeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
Terapia génica y terapia celular
La terapia génica y la terapia celular, incluyendo la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para destruir directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para destruir las células infectadas, o encontrar y destruir las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección. Los ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen AGS-004.
Editores de genes
El sistema de edición del genoma se selecciona del grupo que consiste de: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasaa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas autodirigidas y un sistema de meganucleasa. Los ejemplos de sistemas CRISPR/Cas9 dirigidos al VIH incluyen EBT101.
Terapia de células CAR-T
Una población de células efectoras inmunes diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. El antígeno del VIH incluye una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de la membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Los ejemplos de CAR-T de VIH incluyen VC-CAR-T.
Terapia de células TCR-T
Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del VIH presentes en la superficie de las células infectadas por virus.
Datos de XRPD
En ciertas realizaciones, las formas cristalinas se caracterizan por los intervalos de los planos de entramado determinados por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El difractograma de XRPD se representa típicamente mediante un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la localización de los picos, es decir, el ángulo de difracción 20 (dos theta) en grados. Los picos característicos de un XRPD dado pueden seleccionarse de acuerdo con las localizaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
Los patrones de XRPD se recogieron en un difractómetro PANanalytical XPERT-PRO en condiciones ambientales bajo las siguientes configuraciones experimentales: 45 KV, 40 mA, Ka1 = 1,5406 Á, rango de escaneo 2° a 40°, tamaño de paso 0,0084° o 0,0167°, tiempo de medición: 5 minutos.
Los expertos en la técnica reconocen que las mediciones de las localizaciones y/o la intensidad de los picos de XRPD para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de grado 20 permiten márgenes de error apropiados. Típicamente, los márgenes de error están representados por “±”. Por ejemplo, el grado 20 de aproximadamente "8,7±0,3" denota un intervalo de aproximadamente 8,7+0,3, es decir, aproximadamente 9,0, a aproximadamente 8,7-0,3, es decir, aproximadamente 8,4. Dependiendo de las técnicas de preparación de la muestra, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, la variación operativa humana, etc., los expertos en la técnica reconocen que el error apropiado de los márgenes para un XRPD puede ser de ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05; o menos. En ciertas realizaciones de la invención, el margen de error de XRPD es ±0,2. En ciertas realizaciones de la invención, el margen de error de XRPD es ±0,5.
Los detalles adicionales de los métodos y equipos usados para el análisis XRPD se describen en la sección de Ejemplos.
Los picos de XRPD para la Forma I cristalina se encuentran a continuación en la Tabla 1A.
T l 1A: Pi XRPD r F rm I ri lin
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Los picos de XRPD para el Hidrato I de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1B.
Tabla 1B: Pi XRPD r l Hi r I ri lin l Frmula I
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Los picos de XRPD para el solvato de ácido acético de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1C.
Tabla 1 : Pi XRPD r lv i i Fórmula I
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Los picos de XRPD para el Esilato I de Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1D.
Tabla 1D: Pi XRPD r Eil I ri lin l Fórmula I
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Los picos de XRPD para el Besilato I cristalino de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1E.
Tabla 1E: Pi XRPD r B il i I ri lin l Fórmula I
Figure imgf000033_0002
Los picos de XRPD para el Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla Tabla 1F: Pi XRPD r Hmi lf I ri lin l Fórmula I
Figure imgf000033_0001
Los picos de XRPD para el Napsilato I cristalino de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla Tabla 1 : Pi XRPD r N il I ri lin Fórmula I
Figure imgf000034_0002
Los picos de XRPD para el Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1H.
Tabla 1H: Fórmula I
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Los picos de XRPD para el Tosilato I cristalino de la Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1I.
Tabla 11: Pi XRPD r l T il I ri lin l Fórmula I
Figure imgf000035_0001
Los picos de XRPD para la Fórmula I, Material A se encuentran a continuación en la Tabla 1J.
Ta al A
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Los picos de XRPD para el solvato de MEK de Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1K.
Tabla 1K: Pic XRPD r Frml I olvato de MEK
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Los picos de XRPD para el solvato de MeTHF de Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1L.
Tabla 1L: Picos XRPD r lv M THF de Fórmula I
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Los picos de XRPD para el solvato de MeOAc de Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1M.
Tabla 1M: Picos de XRPD r l lv M OAc de la Fórmula I
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Los picos de XRPD para el solvato de formiato de etilo de Fórmula I se encuentran a continuación en la Tabla 1N.
Tabla 1N: Picos de X tilo de la Fórmula I
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Preparación de formas cristalinas
Un método para sintetizar darunavir (por ejemplo, Fórmula I) se ha descrito previamente en la Publicación de PCT N° WO1995/006030, presentada el 23 de agosto de 1994.
Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas de Fórmula I, en donde el método comprende combinar un compuesto de Fórmula I con un solvente adecuado o una mezcla de solventes adecuados para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas del compuesto de Fórmula I. En otro aspecto, se proporciona otro método para producir una composición que comprende una o más formas cristalinas de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente adecuado o una mezcla de solventes.
La elección de un solvente particular o combinación de solventes o método de combinación de solventes afecta a la formación favoreciendo una forma cristalina de la Fórmula I sobre otra. Los solventes adecuados para la formación de cristales pueden incluir, por ejemplo: acetato de isopropilo, metil terc-butil éter, n-heptano, acetato de butilo, acetato de etilo, metil isobutil cetona, ácido acético, agua, acetonitrilo y cualquier mezcla de los mismos.
La presencia de impurezas puede afectar a la formación favoreciendo una forma cristalina de Fórmula I sobre otra. En algunas realizaciones, la forma se prepara mediante un proceso que comprende la Fórmula I que tiene impurezas. En otra realización, la forma se prepara mediante un proceso que comprende la Fórmula I sustancialmente pura.
En otro aspecto, también se proporciona una o más formas cristalinas de la Fórmula I producidas de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en la presente.
Debe entenderse que los métodos para preparar las formas cristalinas descritos en la presente pueden producir diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar un compuesto de Fórmula I producido a escala de laboratorio.
Forma I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de isopropilo.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de isopropilo.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es metil terc-butil éter.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es metil terc-butil éter.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente y un antisolvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de etilo y el antisolvente es hexano o n-heptano.
Se proporciona la Forma I cristalina de la Fórmula I producida combinando la Fórmula I con un solvente y un antisolvente, en donde el solvente es acetato de etilo y el antisolvente es hexano o n-heptano.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es metil isobutil cetona.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es metil isobutil cetona.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de isopropilo y n-heptano.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de isopropilo y n-heptano.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de isopropilo y metil terc-butil éter.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de isopropilo y metil terc-butil éter.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de butilo. Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de butilo.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de butilo y metil terc-butil éter.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de butilo y metil terc-butil éter.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende la Forma I cristalina, en donde el solvente es acetato de butilo y n-heptano.
Se proporciona la Forma I cristalina producida combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es acetato de butilo y n-heptano.
Hidrato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende el Hidrato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente para producir una composición que comprende el Solvato cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es agua. La Fórmula I, Hidrato I puede tener un intervalo de contenido de agua dependiendo de las condiciones de secado o hidratación. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Hidrato I tiene aproximadamente 6 equivalentes de agua. En algunas realizaciones, la Fórmula I, Hidrato I tiene más de aproximadamente 6 equivalentes de agua.
Se proporciona el Hidrato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es agua.
Solvato de ácido acético de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Solvato cristalino de ácido acético de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con un solvente para producir una composición que comprende Solvato cristalino de ácido acético de la Fórmula I, en donde el solvente es ácido acético y n-heptano.
Se proporciona Solvato cristalino de ácido acético de Fórmula I producido combinando la Fórmula I con un solvente, en donde el solvente es ácido acético y n-heptano.
Esilato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Esilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido etanosulfónico y un solvente para producir una composición que comprende Esilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona Esilato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido etanosulfónico y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Besilato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Besilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido bencenosulfónico y un solvente para producir una composición que comprende Besilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona Besilato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido bencenosulfónico y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Hemisulfato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido sulfúrico y un solvente para producir una composición que comprende Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona Hemisulfato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido sulfúrico y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Napsilato I de Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Napsilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido 2-naftalenosulfónico y un solvente para producir una composición que comprende Napsilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona Napsilato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido 2-naftalenosulfónico y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Hemiedisilato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido etano-1,2-disulfónico y un solvente para producir una composición que comprende Hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona hemiedisilato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido etano-1,2-disulfónico y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Tosilato I de la Fórmula I
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende Tosilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el método comprende combinar la Fórmula I con ácido ptoluenosulfónico monohidrato y un solvente para producir una composición que comprende Tosilato I cristalino de la Fórmula I, en donde el solvente es acetonitrilo.
Se proporciona Tosilato I cristalino de la Fórmula I producido combinando la Fórmula I con ácido ptoluenosulfónico monohidrato y un solvente, en donde el solvente es acetonitrilo.
Fórmula I, Material A
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende una base libre de Fórmula I, Material A, en donde el método comprende deshidratar la Fórmula I, Hidrato I.
En la presente se proporciona una base libre cristalina, forma Material A de la Fórmula I producida deshidratando una forma de hidrato I de base libre de la Fórmula I.
Fórmula I, solvato de MEK
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MEK, en donde el método comprende combinar la Fórmula I de base libre con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MEK, en donde el solvente es metiletilcetona y nheptano.
En la presente se proporciona la Fórmula I, solvato de MEK producido combinando la Fórmula I de base libre con un solvente o una combinación de solventes. En ciertas realizaciones, el solvente es metiletilcetona. En ciertas realizaciones, el solvente es metiletilcetona y n-heptano.
Fórmula I, solvato de MeTHF
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MeTHF, en donde el método comprende combinar la Fórmula I de base libre con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MEK, en donde el solvente es MeTHF y nheptano.
En la presente se proporciona la Fórmula I, solvato de MeTHF producido combinando la Fórmula I de base libre con un solvente o una combinación de solventes. En ciertas realizaciones, el solvente es MeTHF. En ciertas realizaciones, el solvente es MeTHF y n-heptano.
Fórmula I, solvato de MeOAc
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MeOAc, en donde el método comprende combinar la Fórmula I de base libre con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de MeOAc, en donde el solvente es MeTHF y nheptano.
En la presente se proporciona la Fórmula I, solvato de MeOAc producido combinando la Fórmula I de base libre con un solvente o una combinación de solventes. En ciertas realizaciones, el solvente es MeOAc. En ciertas realizaciones, el solvente es MeOAc y n-heptano.
Fórmula I, solvato de formiato de etilo
En algunas realizaciones, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Fórmula I, forma de solvato de formiato de etilo, en donde el método comprende combinar la Fórmula I de base libre con un solvente para producir una composición que comprende la Fórmula I, solvato de formiato de etilo, en donde el solvente es formiato de etilo y n-heptano.
En la presente se proporciona la Fórmula I, solvato de formiato de etilo producido combinando la Fórmula I de base libre con un solvente o una combinación de solventes. En ciertas realizaciones, el solvente es formiato de etilo. En ciertas realizaciones, el solvente es formiato de etilo y n-heptano.
Usos en la fabricación de productos farmacéuticos
También se proporciona el uso de las formas cristalinas descritas en la presente en la fabricación de un producto farmacéutico. La una o más de las formas cristalinas descritas en la presente (por ejemplo, los compuestos de Fórmula I descritos en la presente) pueden usarse en el proceso de fabricación para producir el producto farmacéutico. La una o más de las formas cristalinas descritas en la presente (por ejemplo, los compuestos de Fórmula I descritos en la presente) pueden usarse como producto intermedio en el proceso de fabricación para producir el producto farmacéutico.
En ciertas realizaciones, los compuestos cristalinos de Fórmula I se usan en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Forma I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el solvato de ácido acético de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa e1Hidrato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa Hidrato I de la Fórmula I que tiene aproximadamente 6 equivalentes de agua en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el Esilato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el Besilato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el Hemisulfato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el Napsilato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, e se usa l Hemiedisilato I de la Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa el Tosilato I de Fórmula I en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Fórmula I, Material A en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Fórmula I, solvato de MEK (metiletilcetona) en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Fórmula I, solvato de MeTHF (metil tetrahidrofurano) en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Fórmula I, solvato de MeOAc (acetato de metilo) en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En ciertas realizaciones, se usa la Fórmula I, solvato de formiato de etilo en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo.
Artículos de fabricación y kits
Las composiciones que comprenden una o más de las formas cristalinas descritas en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I descrito en la presente) y formuladas en uno o más excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. Por consiguiente, también se contempla un artículo de fabricación, como un recipiente que comprende una forma de dosificación de una o más de las formas cristalinas descritas en la presente y una etiqueta que contiene instrucciones para el uso del compuesto o compuestos.
En algunas realizaciones, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende una forma de dosificación de una o más de las formas cristalinas descritas en la presente, y uno o más excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones de los artículos de fabricación descritos en la presente, la forma de dosificación es una solución.
También se contemplan kits. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosificación de una composición farmacéutica y un prospecto que contiene instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de una afección médica. En otra realización, un kit puede comprender múltiples formas de dosificación individuales, cada una de las cuales comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente, e instrucciones para su administración a un humano con necesidad de ello. Cada una de las formas de dosificación individuales puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente eficaz. Las formas de dosificación individuales pueden estar en forma de, como ejemplos, una solución, un comprimido, una píldora, una cápsula, una bolsita, un medicamento sublingual, un polvo liofilizado, un polvo secado por pulverización o una composición líquida para uso oral, administración parenteral o tópica. Las instrucciones de uso del kit pueden ser para tratar una infección por el virus del VIH. Las instrucciones pueden estar dirigidas a cualquiera de las infecciones virales y métodos descritos en la presente. Las instrucciones pueden ser para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral existente.
En ciertas realizaciones, las formas cristalinas o de sal descritas en la presente pueden mostrar potencialmente propiedades mejoradas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las formas cristalinas o de sal descritas en la presente pueden mostrar potencialmente una estabilidad mejorada. Tal estabilidad mejorada podría tener un impacto potencialmente beneficioso sobre la fabricación del compuesto de Fórmula I como, por ejemplo, ofrecer la capacidad de almacenar producto intermedio del proceso durante períodos de tiempo prolongados. La estabilidad mejorada también podría beneficiar potencialmente a una composición o composición farmacéutica del compuesto de Fórmula I. En ciertas realizaciones, el cristalino o la sal descritos en la presente también pueden dar como resultado un rendimiento mejorado del compuesto de Fórmula I, o potencialmente dar como resultado una mejora de la calidad del compuesto de Fórmula I. En ciertas realizaciones, las formas cristalinas, de sal y solvato descritas en la presente pueden mostrar propiedades farmacocinéticas mejoradas y/o biodisponibilidad potencialmente mejorada.
Métodos
Forma I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 300 mg) a un vial de vidrio. Se añadió acetato de isopropilo (aproximadamente 1 ml), se tapó el vial y la suspensión se calentó a aproximadamente 70° C durante aproximadamente 16 horas. Se añadió acetato de isopropilo (aproximadamente 0,5 ml), la suspensión se enfrió a aproximadamente la temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 24 horas. La Forma I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
En un método alternativo, se añadió la Fórmula I (aproximadamente 300 mg) a un vial de vidrio. Se añadió metil terc-butil éter (aproximadamente 1 ml), se tapó el vial y la suspensión se calentó a aproximadamente 70° C durante aproximadamente 20 horas, se enfrió a aproximadamente temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 24 horas. La Forma I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
En un método alternativo, se suspendió la Fórmula I (aproximadamente 1 gramo) en aproximadamente 5 ml de tolueno en un vial durante aproximadamente 4 días a aproximadamente 22°C. La suspensión resultante se aisló como un sólido por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
En un método alternativo, se suspendió la Fórmula I (aproximadamente 1 gramo) en aproximadamente 5 ml de solución de acetato de butilo/n-heptano 1/1 (v/v) en un vial durante aproximadamente 5 días a aproximadamente 22° C. La suspensión resultante se aisló como un sólido por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Hidrato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 500 mg) a un vial de vidrio. Se añadió agua (aproximadamente 5 ml) y el vial se tapó aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente nueve días. El Hidrato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
En la FIG. 7b se muestra que la Fórmula I, Hidrato I que tiene más contenido de agua tiene una pérdida de peso del 16,3% a 150° C que puede atribuirse a la pérdida de agua. En base al peso molecular de la Fórmula I de base libre, esta pérdida de peso corresponde a aproximadamente 6 equivalentes de agua. El análisis de DSC del mismo hidrato I del material (FIG. 6b) muestra un endotermo amplio que se extiende desde la temperatura ambiente hasta 75° C, seguido de otro endotermo amplio que comienza a 100° C.
Solvato de ácido acético de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1000 mg) a un vial de vidrio. Se añadieron ácido acético (aproximadamente 1 ml) y n-heptano (aproximadamente 0,25 ml) y el vial se agitó aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El solvato de ácido acético de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Esilato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido etanosulfónico (aproximadamente 0,20 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El Esilato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Besilato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido bencensulfónico (aproximadamente 0,29 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó, se diluyó con acetonitrilo (aproximadamente 10 ml) y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El Besilato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación. Hemisulfato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido sulfúrico (aproximadamente 0,05 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó, se diluyó con acetonitrilo (aproximadamente 10 ml) y se agitó durante aproximadamente 12 horas. E1Hemisulfato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación. Napsilato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido 2-naftalenosulfónico (aproximadamente 0,38 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó, se diluyó con acetonitrilo (aproximadamente 10 ml) y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El Napsilato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Hemiedisilato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido etano-1,2-disulfónico (aproximadamente 0,10 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó, se diluyó con acetonitrilo (aproximadamente 10 ml) y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El Hemiedisilato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Tosilato I de la Fórmula I
Se añadió la Fórmula I (aproximadamente 1 g) a un vial de vidrio. Se añadieron acetonitrilo (aproximadamente 5 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (aproximadamente 0,35 g) y se tapó el vial. La solución se sonicó, se diluyó con acetonitrilo (aproximadamente 10 ml), se tapó parcialmente y se agitó durante aproximadamente 12 horas. El Tosilato I de la Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión por filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Fórmula I, Material A
La Fórmula I, Material A (base libre) se obtiene a partir de la Fórmula I, Hidrato I mediante deshidratación al vacío o a temperaturas elevadas o una combinación de ambos. La FIG. 26 muestra el patrón de XRPD de la Fórmula I, Material A, producido por secado de la Fórmula I, Hidrato I al vacío a 50° C. El análisis de TGA de Fórmula I, Material A se muestra en la FIG. 28. Los sólidos perdieron aproximadamente un 0,64% de peso a 150° C. En base al peso molecular de la Fórmula I de base libre, esto corresponde a aproximadamente 0,2 equivalentes de agua. El termograma de DSC de la Fórmula I, Material A que se ha secado a 50° C al vacío, se muestra en la FIG.
27.
Fórmula I, solvato de MEK
Se agitó una solución que contenía aproximadamente 300 mg de la Fórmula I de base libre en 1 ml de MEK a aproximadamente 22° C durante la noche, luego a aproximadamente 70° C durante 1 día y a aproximadamente 22° C durante otro día. Quedó como solución. Se añadió una pequeña cantidad de semillas de Fórmula I, Forma I y la muestra se convirtió en una lechada espesa después de 1 día. La muestra se filtró, se secó en el horno de vacío a 50° C para que se desolvatara parcialmente.
Un método alternativo para obtener la Fórmula I de base libre, solvato de MEK de es: se disolvieron 20 g de Fórmula I amorfa en 40 ml de MEK a 20° C. Después se añadieron a la solución semillas de solvato de MEK del experimento anterior. Después de agitar durante 30 min, se añadieron 40 ml de metil terc-butil éter (MTBE) durante 2 h y se mantuvo durante la noche. Se añadieron 40 ml más de n-hexano durante 1 hora. La lechada se filtró, se lavó con 20 ml de heptano y se secó a 50° C en el horno de vacío durante 2 días. El patrón de XRPD de la Fórmula I de base libre, solvato de MEK, como torta húmeda, se muestra en la FIG. 29. El análisis de TGA de la Fórmula I de base libre, forma de solvato de MEK (después del secado) se muestra en la FIG. 31. El material perdió aproximadamente un 7,8% de peso a 189° C. El termograma de DSC de la Fórmula I base libre, solvato de MEK se muestra en la FIG. 30. El inicio de la fusión es a aproximadamente 71,3° C.
Fórmula I, solvato de MeTHF
La Fórmula I, solvato de MeTHF se obtuvo primero de la siguiente manera: se agitó una solución que contenía aproximadamente 200 mg de Fórmula I de base libre en 1 ml de 2-metiltetrahidrofurano a aproximadamente 22° C durante la noche, luego a 70° C durante 1 día y aproximadamente a 22°C durante otro día. La composición resultante era una lechada espesa, y se filtró y se secó en el horno de vacío a 50° C.
Alternativamente, la Fórmula I, solvato de MeTHF puede obtenerse mediante el siguiente método: se disolvieron 20 g de Fórmula I amorfa en 60 ml de 2-metiltetrahidrofurano a 20° C, se agitó durante 1 h para formar una lechada. A la lechada se le añadieron 40 ml de n-heptano durante 2 h. La lechada se filtró, se lavó con 40 ml de heptano y se secó en el horno de vacío a 50° C durante 2 h.
El patrón de XRPD de Fórmula I de darunavir, solvato de MeTHF se muestra en la FIG. 32. El análisis de TGA de la Fórmula I de base libre, solvato de MeTHF se muestra en la FIG. 34. El material perdió aproximadamente el 12,5% de peso a 200° C. El termograma de DSC de Fórmula I, solvato de MeTHF se muestra en la FIG. 33. El inicio de la fusión para la Fórmula I, solvato de MeTHF es de aproximadamente 85,5° C.
Darunavir solvatado (Fórmula I, solvato de MeOAc)
El solvato de acetato de metilo (MeOAc) de Fórmula I se obtuvo en primer lugar de la siguiente manera: se disolvió 1 g de Fórmula I amorfa en 5 ml de acetato de metilo a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron 1,5 ml de n-heptano y la mezcla se sonicó durante 15 segundos para formar una lechada, a la que se añadieron 1,5 ml más de n-heptano. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío a aproximadamente 20° C.
Alternativamente, también puede prepararse la Fórmula I, solvato de acetato de metilo de la siguiente manera: se disolvieron 12 g de Fórmula I de base libre en 60 ml de acetato de metilo a 40° C para proporcionar una solución transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente (22° C), seguido de la adición de 18 ml de nheptano. La solución se sembró (opcional) con semillas obtenidas anteriormente. Se añadieron 42 ml adicionales de n-heptano para completar la cristalización. Se filtró solvato de acetato de metilo cristalino y se secó en el horno de vacío a temperatura ambiente.
El patrón de XRPD del acetato de metilo de la Fórmula I se muestra en la FIG. 35. El monocristal se cultivó con éxito a partir de acetato de metilo y n-heptano usando un procedimiento similar al proceso descrito anteriormente. La aclaración de la estructura indica que es un solvato en canal API:solvente = 1:1 con acetato de metilo que reside en el espacio vacío dentro de la estructura cristalina. El patrón de XRPD simulado (basado en una estructura monocristalina) coincide bien con el patrón de XRPD experimental (FIG. 35). Debido a la naturaleza de solvato en canal de los cristales y al punto de ebullición relativamente bajo, el acetato de metilo tiende a escapar de la estructura cristalina al secarse. El análisis de TGA de la base libre de Fórmula I, solvato de acetato de metilo, tras secar a 50° C al vacío, se muestra en la FIG. 37. El material perdido aproximadamente el 7,6% peso a 200° C. El análisis 1H NMR de la misma muestra indica 0,6 equivalentes de acetato de metilo en la muestra. A pesar de la deficiencia de acetato de metilo en base a los resultados de TGA y 1H NMR, la estructura cristalina permanece prácticamente intacta con patrones de XRPD similares. El termograma de DSC de la Fórmula I de base libre, en forma de solvato de acetato de metilo se muestra en la FIG. 36. El endotermo de fusión/desolvatación enrevesado tiene un inicio de aproximadamente 74,8° C.
Fórmula I, solvato de formiato de etilo
Se preparó la Fórmula I, solvato de formiato de etilo de la siguiente manera: se disolvió 1 g de Fórmula I de base libre amorfa en 5 ml de formiato de etilo a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron 1,5 ml de nheptano y la mezcla se sonicó durante 15 segundos para formar una lechada. Se añadieron 0,5 ml adicionales de nheptano y la mezcla se sonicó durante otros 30 segundos. Una carga final de 1 ml de n-heptano fue seguida de 1 minuto de sonicación y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente.
Alternativamente, el solvato de formiato de etilo de Fórmula I puede prepararse de la siguiente manera: se disolvieron 12 g de fórmula I de base libre en 60 ml de formiato de etilo a 40°C para dar una solución transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente (22° C), seguido de la adición de 18 ml de n-heptano. La solución se sembró (opcional) con semillas obtenidas anteriormente. Se añadieron 42 ml adicionales de n-heptano a la mezcla durante 6 horas para completar la cristalización. La Fórmula cristalina I, forma de solvato de formiato de etilo se filtró y se secó en el horno de vacío a temperatura ambiente.
El monocristal se cultivó con éxito a partir de formiato de etilo y n-heptano usando un procedimiento similar al proceso descrito anteriormente. La aclaración de la estructura indica que es un solvato en canal API:solvente = 1:1 con formiato de etilo que reside en el espacio vacío dentro de la estructura cristalina. El patrón de XRPD simulado (basado en la estructura monocristalina) coincide bien con el patrón de XRPD experimental como se muestra en la FIG. 38.
Debido a la naturaleza de solvato en canal del cristal y al punto de ebullición relativamente bajo, el formiato de etilo tiende a escapar de la estructura cristalina al secarse. El análisis de TGA de Fórmula I, solvato de formiato de etilo, tras secar a 50° C al vacío, se muestra en la FIG. 40. El material perdió aproximadamente el 8,2% de peso a 200° C.
El análisis de 1H NMR de la Fórmula I, forma de solvato de formiato de etilo, indicó 0,6 equivalentes de formiato de etilo en la muestra. A pesar de la deficiencia de formiato de etilo en base a los resultados de TGA y 1H NMR, la estructura cristalina permanece prácticamente intacta con patrones de XRPD similares (FIG. 38). El termograma de DSC del solvato de formiato de etilo de la Fórmula I se muestra en la FIG. 39. El endotermo de desolvatación/fusión enrevesado comienza a aproximadamente 75,5° C.
Las formas cristalinas de la presente invención se caracterizaron mediante varias técnicas analíticas, que incluyen difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y sorción dinámica de vapores (DVS) usando los procedimientos descritos a continuación.
Difracción de rayos X en polvo:
El análisis de XRPD se realizó en un difractómetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Países Bajos) usando radiación de cobre (Cu Ka, A = 1.5406 Á). Las muestras se prepararon para el análisis depositando la muestra en polvo en el centro de un soporte de acero equipado con una placa de fondo cero. El generador se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y un amperaje de 40 mA. Las rendijas usadas fueron Soller 0.02 rad., antidispersión 1.0° y divergencia. La velocidad de rotación de la muestra fue de 2 revoluciones/segundo. Se realizaron escaneos de 2 a 40° 20 durante 5 min con un tamaño de paso de 0,0084 a 0,0167° 20. El análisis de datos se realizó mediante X'Pert Date Viewer versión 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Países Bajos) y X'Pert data viewer versión 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Países Bajos).
El patrón de XRPD para la Forma I de la Fórmula I se representa en la FIG. 1.
El patrón de XRPD para el Hidrato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 5.
El patrón de XRPD para el solvato de ácido acético de la Fórmula I se representa en la FIG. 8.
El patrón de XRPD para el Esilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 11.
El patrón de XRPD para el Besilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 15.
El patrón de XRPD para el Hemisulfato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 18.
El patrón de XRPD para el Napsilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 20.
El patrón de XRPD para el Hemiedisilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 22.
El patrón de XRPD para el Tosilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 24.
El patrón de XRPD para la Fórmula I, Material A se representa en la FIG. 26.
El patrón de XRPD para la Fórmula I, solvato de MEK se representa en la FIG. 29.
El patrón de XRPD para la Fórmula I, solvato de MeTHF se representa en la FIG. 32.
El patrón de XRPD para la Fórmula I, solvato de MeOAc se representa en la FIG. 35.
El patrón de XRPD para la Fórmula I, solvato de formiato de etilo se representa en la FIG. 38.
Calorimetría diferencial de barrido:
Se evaluaron las propiedades térmicas usando un instrumento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (TA Q2000, TA Instruments, New Castle, DE, USA). Se colocaron aproximadamente de 1 a 5 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar ventilada con un orificio para cada experimento y se calentó a una velocidad de aproximadamente 10°C/min bajo una purga de nitrógeno de 50 ml/min. El análisis de datos se realizó usando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (Ta Instruments, New Castle, DE, USA).
El DSC para la Forma I de la Fórmula I se representa en la FIG. 2.
El DSC para el Hidrato I de la Fórmula I se representa en FIGS. 6a y 6b.
El DSC para el solvato de ácido acético de la Fórmula I se representa en la FIG. 9.
El DSC para el Esilato I de Fórmula I se representa en la FIG. 12.
El DSC para el Besilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 16.
El DSC para el Hemisulfato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 19.
El DSC para el Napsilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 21.
El DSC para el Hemiedisilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 23.
El DSC para el Tosilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 25.
El DSC para la Fórmula I, Material A se representa en la FIG. 27.
El DSC para la Fórmula I, forma de solvato de MEK se representa en la FIG. 30.
El DSC para la Fórmula I, forma de solvato
Figure imgf000048_0001
THF se representa en la FIG. 33.
El DSC para la Fórmula I, forma de solvato
Figure imgf000048_0002
de MeOAc se representa en la FIG. 36.
El DSC para la Fórmula I, forma de solvato de formiato de etilo se representa en la FIG. 39.
Análisis termogravimétrico:
El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó en un instrumento TGA (TA Q5000, TA Instruments, New Castle, DE, USA). Se colocaron aproximadamente de 1 a 5 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio abierto para cada experimento y se calentó a una velocidad de aproximadamente 10° C/min bajo una purga de nitrógeno de 25 ml/min usando. El análisis de datos se realizó usando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, USA).
El TGA para la Forma I de la Fórmula I se representa en la FIG. 3.
El TGA para el Hidrato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 7.
El TGA para el solvato de ácido acético de la Fórmula I se representa en la FIG. 10.
El TGA para el Esilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 13.
El TGA para el Besilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 17.
El TGA para la Fórmula I, Material A se representa en la FIG. 28.
El TGA para la Fórmula I, forma de solvato de MEK se representa en la FIG. 31.
El TGA para la Fórmula I, forma de solvato de MeTHF se representa
Figure imgf000049_0001
la FIG. 34.
El TGA para la Fórmula I, forma de solvato de MeOAc se representa en la FIG. 37.
El TGA para la Fórmula I, forma de solvato de formiato de etilo se representa en la FIG. 40.
Sorción dinámica de vapores:
La higroscopicidad se evaluó a temperatura ambiente usando un instrumento de sorción dinámica de vapores (DVS) (TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE). La adsorción y desorción de agua se estudiaron en función de la humedad relativa (HR) en el intervalo del 0 al 90% a 25° C. La humedad relativa en la cámara se incrementó en un 10% de HR y se mantuvo hasta que el sólido y la atmósfera alcanzaron el equilibrio. La prueba de equilibrio se continuó hasta que pasó o expiró después de 5 o 10 horas. En este punto, la HR se elevó un 10% más y el proceso se repitió hasta que se alcanzó el 90% de HR y se equilibró. Durante este período, se monitorizó la absorción de agua. Para la desorción, la humedad relativa se redujo de manera similar para medir un ciclo completo de sorción/desorción. El ciclo se repitió opcionalmente. Todos los experimentos se hicieron funcionar en modo dm/dt (variación de masa a lo largo del tiempo) para determinar el punto final de equilibrio. Se usaron aproximadamente 5­ 10 mg de sólido. El análisis de datos se realizó usando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, USA).
El DVS para la Forma I de la Fórmula I se representa en la FIG. 4.
El DVS para el Esilato I de la Fórmula I se representa en la FIG. 14.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de darunavir (Fórmula I),
Figure imgf000050_0001
en donde la forma cristalina es la Forma I, caracterizada por tener picos a aproximadamente 7,2°, 17,8° y 25,1° 2­ 0±0,2° 2-0; y en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene además picos a aproximadamente 10,8°, 14,3°, y18,3° 2-0±0,2° 2-0.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se expone en la FIG. 1.
3. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se expone en la FIG. 2.
4. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente como se expone en la FIG. 3.
5. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por un patrón de sorción dinámica de vapores (DVS) sustancialmente como se expone en la FIG. 4.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de las formas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende además de uno a tres agentes terapéuticos adicionales.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde los agentes terapéuticos adicionales son cada uno activos contra el VIH.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la forma de dosificación unitaria es un comprimido.
11. Una forma de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para tratar una infección provocada por el VIH.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
CN109053753A (zh) * 2018-08-05 2018-12-21 浙江大学 一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN137763B (es) 1972-07-04 1975-09-13 Council Scient Ind Res
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT2336134T (pt) 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
EP2319824A3 (en) 1999-12-23 2012-04-11 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)amine
AU2002333809C1 (en) 2001-09-10 2009-02-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
EP2767539B1 (en) 2002-05-16 2017-07-12 Janssen Sciences Ireland UC Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
WO2005063209A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Self-microemulsifying drug delivery systems of a hiv protease inhibitor
EP1725566B1 (en) 2003-12-23 2009-06-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
FR2906296A1 (fr) 2006-09-26 2008-03-28 Snecma Sa Dispositif de fixation d'une aube fixe dans un carter annulaire de turbomachine, turboreacteur incorporant le dispositif et procede de montage de l'aube.
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
MX2012002237A (es) 2009-08-26 2012-03-07 Bayer Materialscience Ag Pieza moldeada de poliuretano reforzada con fibras con estructuras alzadas tridimensionales.
DK2477992T3 (en) 2009-09-17 2017-03-27 Mylan Laboratories Ltd PROCEDURES FOR PREPARING DARUNAVIR AND ITS AMORPHIC FORM
US9062065B2 (en) 2009-10-30 2015-06-23 Lupin Limited Process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size
CN102686594A (zh) 2009-12-16 2012-09-19 熙德隆研究基金会 地瑞那韦的多晶型物
US20130029945A1 (en) 2010-01-05 2013-01-31 Cipla Limited Darunavir Polymorph and Process for Preparation Thereof
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
EP2568810B1 (en) 2010-05-10 2018-09-19 Hetero Research Foundation Darunavir compositions
ES2595235T3 (es) 2010-05-20 2016-12-28 Hetero Research Foundation Sal clorhidrato cristalina de darunavir
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
AU2011274323B2 (en) 2010-07-02 2015-08-06 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
CN102584844B (zh) * 2011-01-11 2016-04-13 浙江九洲药业股份有限公司 一种达芦那韦晶型及其制备方法
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9216990B2 (en) 2011-12-05 2015-12-22 Mylan Labs Limited Crystalline Darunavir
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
US9643976B2 (en) 2012-01-18 2017-05-09 Aurobindo Pharma Ltd. Solvates of darunavir
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
EP3795572B1 (en) * 2012-07-24 2023-11-15 Laurus Labs Limited Darunavir propionate solvate
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
JP6320039B2 (ja) 2012-12-27 2018-05-09 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
CN104744488A (zh) 2013-12-31 2015-07-01 浙江九洲药业股份有限公司 一种达芦那韦晶型及其制备方法
WO2016092525A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Lupin Limited Darunavir n-propanol solvate and process for preparation thereof
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base

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AR109893A1 (es) 2019-01-30
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