相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2016年10月27日申請之美國臨時申請案序列號第62/413,601號之優先權，該申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 在以下描述中，闡述某些特定細節以提供對本發明之各種實施例之全面瞭解。然而，熟習此項技術者應理解，可不使用此等細節來實施本發明。以下對於若干實施例之描述係在理解本發明應被視為所主張之主題之範例的情況下做出，且不意欲將所附申請專利範圍限制為所說明之特定實施例。在本發明通篇中使用之標題僅出於方便起見而提供，且不視為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下所說明之實施例可與在任何其他標題下所說明之實施例組合。 定義 除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，「包含(comprise)」一詞及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應以開放、包含性含義理解，亦即「包括(但不限於)」。 貫穿於本說明書中的對「一個實施例」或「一實施例」之參考意謂結合實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明之至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書在各處之出現未必皆參考同一實施例。此外，在一或多個實施例中，具體特點、結構或特徵可以任何適合方式組合。 貫穿於本說明書中對「化合物」參考之實施例包括本文所揭示之式及/或化合物之結晶型、鹽型、共晶型，及溶劑合物型。因此，形態或片語「式I化合物」包含式I型I、式I水合物I、式I溶劑合物I (例如乙酸溶劑合物I)、式I乙磺酸鹽I、式I苯磺酸鹽I、式I半硫酸鹽I、式I萘磺酸鹽I、式I半乙二磺酸鹽I，及式I甲苯磺酸鹽I。類似地，形態或片語「式I化合物」亦包含式I物質A、式I MEK (甲基乙基酮)溶劑合物、式I MeTHF (甲基四氫呋喃)溶劑合物、式I MeOAc (乙酸甲酯)溶劑合物，及式I甲酸乙酯溶劑合物。 本文揭示之發明亦意欲涵蓋藉由將一或多個原子置換為具有不同原子質量或質量數之原子而經同位素標記之所有醫藥學上可接受之式I化合物。可併入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如
2
H、
3
H、
11
C、
13
C、
14
C、
13
N、
15
N、
15
O、
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O、
18
O、
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P、
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P、
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S、
18
F、
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Cl、
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I及
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I。此等放射性標記之化合物可適用於幫助測定或量測化合物之有效性，該測定或量測藉由表徵例如作用位點或模式或結合至藥理學上重要作用位點之親和力來進行。某些經同位素標記之式I化合物(例如結合放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即
3
H)及碳-14(亦即
14
C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。 用較重同位素(諸如氘，亦即
2
H)之取代可得到由更大代謝穩定性所產生之某些治療優勢。舉例而言，活體內半衰期可增大或劑量需要可減小。因此，在一些情況下，較重同位素可為較佳的。 用正電子發射同位素(諸如
11
C、
18
F、
15
O及
13
N)之取代適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所陳述之實例中所描述的方法之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。 「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。 「視情況(optional或optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。 「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑及/或乳化劑，或以上中之一或多者之組合，其已經美國食品及藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)審核可適用於人類或家畜。 「醫藥組合物」係指本發明之化合物與此項技術中普遍接受用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物(例如人類)之介質的調配物。該介質包括其對應之所有醫藥學上可接受之賦形劑。 「有效量」或「治療有效量」係指當將根據本發明之化合物投與有需要的患者時足以有效治療該等化合物具有效用之疾病狀態、病狀或病症之量。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者之生物學或醫學反應。構成「治療有效量」之根據本發明之化合物之量將取決於諸如以下因素而變化：化合物及其生物活性、用於投藥之組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物之分泌速率、治療持續時間、治療之病狀或病症之類型及其嚴重程度、與本發明之化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食。該治療有效量可常規地由一般技術者關於其自身知識、現有技術及本發明來判定。 除非另外指明，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制此術語所應用之病症或病狀或此病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。如本文中所使用，術語「治療(treatment)」係指治療操作，如上文剛剛定義之「治療(treating)」。在某些實施例中，術語「治療」欲意謂投與根據本發明化合物或組合物以減輕或消除HIV感染之症狀且/或降低患者中之病毒負荷。術語「治療」亦涵蓋在個體暴露於病毒之後但在疾病之症狀出現之前及/或在血液中偵測到病毒之前投與根據本發明之化合物或組合物，以預防疾病之症狀出現且/或防止病毒在血液中到達可偵測之含量，以及藉由在生產前向母體投與且在生命之第一天內向兒童投與來投與根據本發明之化合物或組合物以防止HIV在圍產期自母體傳染至嬰兒。在某些實施例中，如本文所使用之術語「治療」欲意謂投與根據本發明之化合物或組合物以減輕或消除HIV感染之症狀且/或降低患者中之病毒負荷。在某些實施例中，如本文所使用之術語「治療」進一步或替代地欲意謂投與根據本發明之化合物或組合物以在患者中維持降低之病毒負荷。在某些實施例中，如本文所使用之術語「治療」進一步或替代地欲意謂在個體暴露於病毒之後投與根據本發明之化合物或組合物作為一線療法之後續或額外療法(例如用於維持低病毒負荷)。在一特定實施例中，如本文所使用之術語「治療」進一步或替代地欲意謂在個體曝露於病毒之情況下防止HIV感染固著及/或阻止病毒建立永久性感染及/或防止疾病之症狀出現及/或防止病毒在血液中達到可偵測之含量，例如，用於暴露前預防(PrEP)或暴露後預防(PEP)。因此，在某些實施例中，提供用於降低獲得HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法。舉例而言，用於降低獲得HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含投與本文所揭示之式I化合物。在某些特定實施例中，用於降低獲得HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含與更安全之性行為組合投與本文所揭示之式I化合物。在某些實施例中，用於降低獲得HIV (例如HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包含向處於獲得HIV之風險下的個體投與式I化合物。處於獲得HIV之高風險之個體的實例包括(但不限於)處於性傳染HIV之風險下的個體。 在某些實施例中，獲得HIV之風險之降低為至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在某些實施例中，獲得HIV之風險之降低為至少約75%。在某些實施例中，獲得HIV之風險之降低為約80%、85%，或90%。 「預防(prevention或preventing)」意謂疾病或病狀之促使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的任何治療。術語「預防」亦涵蓋在個體暴露於病毒之前投與治療有效量之根據本發明之化合物或組合物(例如暴露前預防)以預防疾病之症狀出現及/或預防病毒在血液中達到可偵測之含量。 「個體」或「患者」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物(或患者)。在一些實施例中，個體(或患者)為人類、家畜(例如犬及貓)、農畜(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)及/或實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、家兔、犬及猴)。在一些實施例中，個體(或患者)為人類。「有需要之人類(或患者)」係指可患有或疑似患有將受益於某一治療的疾病或病症或病狀的人類；舉例而言，該治療例如用根據本申請案之本文中所揭示之化合物治療。 如本文所使用之術語「抗病毒劑」欲意謂可有效抑制人類中病毒形成及/或複製之藥劑(化合物或生物製劑)，包括(但不限於)干擾對於病毒在人類中形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。 如本文所使用之術語「HIV複製之抑制劑」欲意謂能夠無論在試管內、活體外或活體內降低或消除HIV在宿主細胞中複製之能力的藥劑。 本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，(例如)對「化合物」之參考包括複數種此等化合物且對「分析」之參考包括對一或多種分析之參考及熟習此項技術者已知之其等效物。 「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。 術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於個體(例如人類個體及其他哺乳動物)的物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。 術語「大體上如...中所展示」在提及例如XRPD圖、DSC熱分析圖、DVS圖，或TGA熱分析圖時包括未必與本文所描繪之彼等一致，但當由一般技術者考慮時屬於實驗誤差或偏差之限制內的圖、熱分析圖或圖形。 在一些實施例中，關於化合物之特定結晶型之術語「大體上純」或「大體上不含」意謂包含結晶型之組合物按重量計含有少於99%、少於95%、少於90%、少於85%、少於80%、少於75%、少於70%、少於65%、少於60%、少於55%、少於50%、少於40%、少於30%、少於20%、少於15%、少於10%、少於5%，或少於1%之其他物質，包括其他結晶型及/或雜質。在某些實施例中，「大體上純」或「大體上不含」係指不含包括其他結晶型及/或雜質之其他物質的物質。雜質可例如包括來自化學反應之副產物或剩餘試劑、污染物、降解產物、其他結晶型、水，及溶劑。
式 I 之結晶型
期望研發一種可適用於合成式I的式I之結晶型。式I之結晶型可為合成式I之中間產物。結晶型在可適用於醫學或醫藥學上用途之某些條件下可具有諸如生物可用性、穩定性、純度及/或可製造性之特性。 包括大體上純型之式I之結晶型可提供生物可用性及穩定性之優點，適用於在醫藥組合物中用作活性成分。醫藥學原料藥或活性成分之晶體結構之變化可影響醫藥學藥品或活性成分之溶解速率(其可影響生物可用性等)、可製造性(例如易於處置、一致地製備已知強度之劑量的能力)，及穩定性(例如熱穩定性、存放期等)。此類變化可影響呈不同劑量或遞送形式之醫藥組合物之製備或調配，諸如溶液或包括錠劑及膠囊之固體口服劑型。與諸如非結晶或非晶型之其他形式相比，結晶型可提供所要的或適合的吸濕性、粒徑控制、溶解速率、可溶性、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率，及/或程序控制。因此，式I化合物之結晶型可提供諸如改良以下之優點：化合物之製造製程、化合物之藥品形式之穩定性或保存性、化合物之原料藥之穩定性或保存性及/或化合物作為活性劑之生物可用性及/或穩定性。 已經發現使用某些溶劑及/或製程來產生本文中所描述之式I化合物之不同結晶型，其可呈現上文所描述之一或多種有利特徵。下文詳細地描述用於製備本文中所描述之結晶型的製程及此等結晶型之特徵化。 熟習此項技術者理解可使用公認命名法系統及符號來命名或標識化合物結構。藉助於實例，可使用通用名稱、系統名稱或非系統名稱來命名或標識化合物。在化學領域中公認之命名法系統及符號包括(但不限於)化學摘要服務社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際理論與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。因此，上文所提供之地瑞那韋之化合物結構在IUPAC下亦可被命名或標識為 ((2S,3R)-4-(4-胺基-N-異丁基丙基磺醯胺)-3-羥基-1-苯基丁-2-基)胺基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-酯且在CAS下被命名或標識為[(1S,2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)胺基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-胺基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；CAS註冊號206361-99-1。 在特定實施例中，揭示式I之結晶型。
式 I 型 I
在一些實施例中，提供式I化合物之結晶型I(式I型I)，其中晶體結構呈現大體上如圖1中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)。結晶式I型I可呈現大體上如圖2中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。結晶式I型I可呈現大體上如圖3中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。結晶式I型I可呈現大體上如圖4中所展示之動態氣相吸附(DVS)圖。 在結晶式I型I之一些實施例中，以下(a)至(d)中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部適用：(a)結晶式I型I具有大體上如圖1中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I型I具有大體上如圖2中所展示之DSC熱分析圖；(c)結晶式I型I具有大體上如圖3中所展示之TGA圖；(d)結晶式I型I具有大體上如圖4中所展示之DVS圖。 在一些實施例中，結晶式I型I具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部： 大體上如圖1中所展示之XRPD圖 大體上如圖2中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖3中所示之TGA圖 大體上如圖4中所展示之DVS圖。 在一些實施例中，結晶式I型I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖1中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I型I具有包含在7.2°、17.8°及25.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I型I具有包含在7.2°、17.8°及25.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.8°、14.3°及18.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I型I具有包含在7.2°、17.8°及25.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.8°、14.3°及18.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I型I具有包含在7.2°、17.8°及25.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.8°、14.3°及18.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在某些實施例中，結晶式I型I具有包含在7.2°、17.8°、25.1°、10.8°、14.3°及18.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在某些實施例中，結晶式I型I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、17.8°、25.1°、10.8°、14.3°及18.3°。在某些實施例中，結晶式I型I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.9°、10.8°、11.7°、14.3°、16.9°、17.8°、18.3°、18.8°、19.3°、20.7°、21.4°、23.4°、25.1°、25.8°、26.3°、26.8°、27.5°、28.7°、29.7°、31.3°、32.0°、32.5°、33.8°、35.3°、36.5°及37.4°。在某些實施例中，結晶式I型I具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.9°、10.8°、11.7°、14.3°、16.9°、17.8°、18.3°、18.8°、19.3°、20.7°、21.4°、23.4°、25.1°、25.8°、26.3°、26.8°、27.5°、28.7°、29.7°、31.3°、32.0°、32.5°、33.8°、35.3°、36.5°及37.4°。
式 I 水合物 I
在一些實施例中，提供式I水合物I之結晶化合物(結晶式I水合物I)，其中晶體結構呈現大體上如圖5中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I水合物I可呈現大體上如圖6a及圖6b中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。此處產生且特徵化之式I之水合物I型可具有一定範圍之水含量。圖6a展示水合物I之DSC熱分析圖，其中部分水已經吸收且與式I相結合。圖6b展示水合物I之DSC熱分析圖，其中較多水(約6當量)已被式I所吸收。結晶式I水合物I可呈現大體上如圖7a中所展示之熱重量分析(TGA)圖。圖7a為水合物I之TGA圖示，其中部分水與式I相結合。圖7b展示式I水合物I之TGA圖，其中存在較多(約6當量)水。因此，在一些實施例中，式I水合物I具有超過約6當量的水。在一些實施例中，式I水合物I具有約6至12當量、約6至10當量，或約6至8當量的水。在一些實施例中，式I水合物I具有約8當量的水。在一些實施例中，式I水合物I具有約10當量的水。在一些實施例中，式I水合物I具有約12當量的水。 在結晶式I水合物I之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者或全部適用：(a)結晶式I水合物I具有大體上如圖5中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I水合物I具有大體上如圖6a中所展示之DSC熱分析圖；(c)結晶式I水合物I具有大體上如圖7a中所展示之TGA圖。 在結晶式I水合物I之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者或全部適用：(a)結晶式I水合物I具有大體上如圖5中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I水合物I具有大體上如圖6b中所展示之熱分析圖；及(c)結晶式I水合物I具有大體上如圖7b中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I水合物I具有以下特性中之至少一者、至少兩者，或全部： 大體上如圖5中所展示之XRPD圖 大體上如圖6a中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖7a中所示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I水合物I具有以下特性中之至少一者、至少兩者，或全部： 大體上如圖5中所展示之XRPD圖 大體上如圖6b中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖7b中所示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I水合物I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖5中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I水合物I具有包含在5.3°、7.6°及15.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含在5.3°、7.6°及15.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.6°、18.0°及21.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含在5.3°、7.6°及15.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.6°、18.0°及21.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含在5.3°、7.6°及15.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.6°、18.0°及21.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含在5.3°、7.6°、15.9°、10.6°、18.0°及21.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.3°、7.6°、15.9°、10.6°、18.0°及21.9°。在一些實施例中，結晶式I水合物I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.3°、7.4°、7.6°、8.3°、10.6°、11.7°、13.6°、15.9°、17.6°、18.0°、18.8°、19.2°、19.4°、19.9°、20.2°、20.5°、20.7°、21.0°、21.9°、22.4°、22.7°、23.5°、24.1°、25.6°、26.0°、26.6°、27.4°、28.8°、34.9°及35.4°。
式 I 乙酸溶劑合物
在一些實施例中，提供結晶式I乙酸溶劑合物(結晶式I乙酸溶劑合物I)，其中晶體結構呈現大體上如圖8中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I乙酸溶劑合物I可呈現大體上如圖9中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。結晶式I乙酸溶劑合物I可呈現大體上如圖10中所展示之熱重量分析(TGA)圖。 在結晶式I乙酸溶劑合物I之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者或全部適用：(a)結晶式I乙酸溶劑合物I具有大體上如圖8中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I乙酸溶劑合物I具有大體上如圖9中所展示之DSC熱分析圖；(c)結晶式I乙酸溶劑合物I具有大體上如圖10中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有以下特性中之至少一者、至少兩者，或全部： 大體上如圖8中所展示之XRPD圖 大體上如圖9中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖10中所示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖8中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含在7.2°、16.8°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含在7.2°、16.8°及21.3°處之2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)及在14.0°、20.5°及23.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含在7.2°、16.8°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在14.0°、20.5°及23.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含在7.2°、16.8°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在14.0°、20.5°及23.1°處之2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含在7.2°、16.8°、21.3°、14.0°、20.5°及23.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、16.8°、21.3°、14.0°、20.5°及23.1°。在一些實施例中，結晶式I乙酸溶劑合物I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.3°、10.0°、10.7°、11.4°、12.8°、14.0°、14.7°、16.8°、17.3°、18.4°、19.1°、20.0°、20.5°、21.3°、22.1°、22.8°、23.1°、23.8°、24.5°、25.0°、25.8°、26.2°、27.0°、28.4°、29.2°、30.5°、31.3°、32.7°、33.6°、38.8°及39.5°。
式 I 乙磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供結晶式I乙磺酸鹽I (結晶式I乙磺酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖11中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I乙磺酸鹽I可呈現大體上如圖12中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。結晶式I乙磺酸鹽I可呈現大體上如圖13中所展示之熱重量分析(TGA)圖。結晶式I乙磺酸鹽I可呈現大體上如圖14中所展示之動態氣相吸附(DVS)圖。 在結晶式I乙磺酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(d)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)結晶式I乙磺酸鹽I具有大體上如圖11中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I乙磺酸鹽I具有大體上如圖12中所展示之DSC熱分析圖；(c)結晶式I乙磺酸鹽I具有大體上如圖13中所展示之TGA圖；(d)結晶式I乙磺酸鹽I具有大體上如圖14中所展示之DVS圖。 在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有以下特性中之至少一者、至少兩者，或全部： 大體上如圖11中所展示之XRPD圖 大體上如圖12中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖13中所示之TGA圖 大體上如圖14中所展示之DVS圖。 在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖11中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含在9.9°、17.9°及21.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含在9.9°、17.9°及21.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在8.2°、18.6°及19.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含在9.9°、17.9°及21.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在8.2°、18.6°及19.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含在9.9°、17.9°及21.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在8.2°、18.6°及19.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含在9.9°、17.9°、21.5°、8.2°、18.6°及19.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：9.9°、17.9°、21.5°、8.2°、18.6°及19.7°。在一些實施例中，結晶式I乙磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：9.9°、10.2°、11.1°、11.3°、13.4°、14.1°、15.6°、16.6°、17.9°、19.0°、19.6°、19.9°、20.3°、20.9°、21.5°、22.1°、22.6°、22.9°、23.8°、24.8°、25.0°、26.6°、27.3°、28.0°、28.6°、29.6°、32.5°、34.9°、35.7°、36.0°、36.6°、37.1°及38.9°。
式 I 苯磺酸鹽 I
在一些實施例中，通過結晶式I苯磺酸鹽I (結晶式I乙苯磺酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖15中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I苯磺酸鹽I可呈現大體上如圖16中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。結晶式I苯磺酸鹽I可呈現大體上如圖17中所展示之熱重量分析(TGA)圖。 在結晶式I苯磺酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者或全部適用：(a)結晶式I苯磺酸鹽I具有大體上如圖15中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I苯磺酸鹽I具有大體上如圖16中所展示之DSC熱分析圖；(c)結晶式I苯磺酸鹽I具有大體上如圖17中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有以下特性中之至少一者、至少兩者，或全部： 大體上如圖15中所展示之XRPD圖 大體上如圖16中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖17中所示之TGA圖。 在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖15中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含在8.4°、19.4°及25.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含在8.4°、19.4°及25.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在13.9°、16.6°及30.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含在8.4°、19.4°及25.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在13.9°、16.6°及30.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含在8.4°、19.4°及25.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在13.9°、16.6°及30.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含在8.4°、19.4°、25.0°、13.9°、16.6°及30.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：8.4°、19.4°、25.0°、13.9°、16.6°及30.6°。在一些實施例中，結晶式I苯磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：8.4°、12.3°、13.9°、16.6°、17.5°、18.8°、19.4°、21.4°、22.2°、24.0°、25.0°、26.5°、30.6°、33.5°及36.7°。
式 I 半硫酸鹽 I
在一些實施例中，提供結晶式I半硫酸鹽I (結晶式I半硫酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖18中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I半硫酸鹽I可呈現大體上如圖19中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。 在結晶式I半硫酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(b)中之至少一者或全部適用：(a)結晶式I半硫酸鹽I具有大體上如圖18中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I半硫酸鹽I具有大體上如圖19中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有以下特性中之至少一者或全部： 大體上如圖18中所展示之XRPD圖 大體上如圖19中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖18中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含在3.4°、7.6°及19.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含在3.4°、7.6°及19.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在4.8°、21.7°及22.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含在3.4°、7.6°及19.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在4.8°、21.7°及22.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含在3.4°、7.6°及19.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在4.8°、21.7°及22.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含在3.4°、7.6°、19.5°、4.8°、21.7°及22.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：3.4°、7.6°、19.5°、4.8°、21.7°及22.3°。在一些實施例中，結晶式I半硫酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：3.4°、4.8°、7.6°、8.7°、9.7°、10.2°、12.1°、13.0°、14.1°、15.5°、17.0°、17.5°、18.9°、19.5°、20.8°、21.7°、22.3°、22.9°、23.9°、25.0°、25.8°、26.3°、28.4°、29.3°、31.1°、31.7°及33.2°。
式 I 萘磺酸鹽 I
在一些實施例中，通過結晶式I萘磺酸鹽I (結晶式I萘磺酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖20中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I萘磺酸鹽I可呈現大體上如圖21中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。 在結晶式I萘磺酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(b)中之至少一者或全部適用：(a)結晶式I萘磺酸鹽I具有大體上如圖20中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I萘磺酸鹽I具有大體上如圖21中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有以下特性中之至少一者或全部： 大體上如圖20中所展示之XRPD圖 大體上如圖21中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖20中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含在3.4°、10.0°及20.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含在3.4°、10.0°及20.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.8°、13.3°及23.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含在3.4°、10.0°及20.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.8°、13.3°及23.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含在3.4°、10.0°及20.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.8°、13.3°及23.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含在3.4°、10.0°、20.0°、11.8°、13.3°及23.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：3.4°、10.0°、20.0°、11.8°、13.3°及23.4°。在一些實施例中，結晶式I萘磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：3.4°、6.7°、8.0°、10.1°、11.8°、13.3°、16.3°、16.7°、17.9°、20.0°、21.1°、23.4°、25.6°、26.8°、28.1°及33.1°。
式 I 半乙二磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供結晶式I半乙二磺酸鹽I (結晶式I半乙二磺酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖22中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I半乙二磺酸鹽I可呈現大體上如圖23中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。 在結晶式I半乙二磺酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(b)中之至少一者或全部適用：(a)結晶式I半乙二磺酸鹽I具有大體上如圖22中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I半乙二磺酸鹽I具有大體上如圖23中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有以下特性中之至少一者或全部： 大體上如圖22中所展示之XRPD圖 大體上如圖23中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖22中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含在8.0°、13.5°及24.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含在8.0°、13.5°及24.2°處之2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)及在16.1°、18.8°及32.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含在8.0°、13.5°及24.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在16.1°、18.8°及32.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含在8.0°、13.5°及24.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在16.1°、18.8°及32.6°處之2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在某些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含在8.0°、13.5°、24.2°、16.1°、18.8°及32.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：8.0°、13.5°、24.2°、16.1°、18.8°及32.6°。在一些實施例中，結晶式I半乙二磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.4°、8.0°、9.1°、10.7°、13.5°、14.9°、16.1°、18.8°、21.5°、24.2°、27.0°及32.6°。
式 I 甲苯磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供結晶式I甲苯磺酸鹽I (結晶式I甲苯磺酸鹽I)，其中晶體結構呈現大體上如圖24中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。結晶式I甲苯磺酸鹽I可呈現大體上如圖25中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。 在結晶式I甲苯磺酸鹽I之一些實施例中，以下(a)至(b)中之至少一者或全部適用：(a)結晶式I甲苯磺酸鹽I具有大體上如圖24中所展示之XRPD圖；(b)結晶式I甲苯磺酸鹽I具有大體上如圖25中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有以下特性中之至少一者或全部： 大體上如圖24中所展示之XRPD圖 大體上如圖25中所展示之DSC熱分析圖。 在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖24中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含在5.3°、18.9°及23.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含在5.3°、18.9°及23.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.4°、14.6°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含在5.3°、18.9°及23.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.4°、14.6°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含在5.3°、18.9°及23.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.4°、14.6°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之兩者的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含在5.3°、18.9°、23.6°、9.4°、14.6°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.3°、18.9°、23.6°、9.4°、14.6°及21.3°。在一些實施例中，結晶式I甲苯磺酸鹽I具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.3°、6.7°、9.4°、10.5°、11.7°、12.5°、13.8°、14.3°、14.6°、15.0°、16.8°、17.3°、18.9°、19.7°、20.7°、21.3°、22.1°、23.3°、23.6°、24.5°、25.2°、26.8°及29.1°。
式 I 物質 A 型
在一些實施例中，提供游離鹼式I物質A (式I物質A)，其中晶體結構呈現大體上如圖26中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。物質A在水合物I (不穩定水合物)於真空下、在高溫下或在高溫及真空之組合下經脫水時形成。式I物質A可呈現大體上如圖27中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。式I物質A可呈現大體上如圖28中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。在一些實施例中，式I物質A具有少於約0.2當量的水。在一些實施例中，式I水合物I具有約0.05至0.2，或約0.1至0.2。 在式I物質A之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)式I物質A具有大體上如圖26中所展示之XRPD圖；(b)式I物質A具有大體上如圖27中所展示之DSC熱分析圖；(c)式I物質A具有大體上如圖28中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I物質A具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部： 大體上如圖26中所展示之XRPD圖 大體上如圖27中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖28中所示之TGA圖。 在一些實施例中，式I物質A型具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖26中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，式I物質A具有包含在5.2°、11.7°及18.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含在5.2°、11.7°及18.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在7.1°、9.9°及19.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含在5.2°、11.7°及18.2°處之2θ角度反射 (+/- 0.2 2θ角度)及在10.6°、20.6°及28.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含在7.1°、9.9°及19.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.6°、20.6°及28.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含在5.2°、11.7°及18.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)、在7.1°、9.9°及19.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者及在10.6°、20.6°及28.7°處之2θ角度反射(+/-0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含在5.2°、11.7°、18.2°、7.1°、9.9°、19.2°、10.6°、20.6°及28.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I物質A具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.2°、11.7°、18.2°、7.1°、9.9°、19.2°、10.6°、20.6°及28.7°。在一些實施例中，式I物質A具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.2°、7.1°、7.6°、8.3°、9.9°、10.6°、11.7°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、17.6°、18.2°、18.4°、18.8°、19.2°、19.8°、20.6°、21.3°、21.6°、22.6°、23.1°、23.4°、24.7°、25.1°、25.7°、26.2°、26.8°、27.4°、28.7°、29.7°、31.7°、32.0°、35.3°、36.5°及37.4°。在一些實施例中，式I物質A具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：5.2°、7.1°、7.6°、8.3°、9.9°、10.6°、11.7°、13.5°、14.1°、15.9°、16.8°、17.6°、18.2°、18.4°、18.8°、19.2°、19.8°、20.6°、21.3°、21.6°、22.6°、23.1°、23.4°、24.7°、25.1°、25.7°、26.2°、26.8°、27.4°、28.7°、29.7°、31.7°、32.0°、35.3°、36.5°及37.4°。
溶劑化地瑞那韋 ( 式 I MEK 溶劑合物 )
在一些實施例中，提供地瑞那韋之甲基乙基酮(MEK)溶合型(式I MEK溶劑合物)，其中晶體結構呈現大體上如圖29中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。式I MEK溶劑合物可呈現大體上如圖30中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。式I MEK溶劑合物可呈現大體上如圖31中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。 在式I MEK溶劑合物之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)式I MEK溶劑合物具有大體上如圖29所展示之XRPD圖；(b)式I MEK溶劑合物具有大體上如圖30中所展示之DSC熱分析圖；(c)式I MEK溶劑合物具有大體上如圖31中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部： 大體上如圖29中所展示之XRPD圖 大體上如圖30中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖31中所示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖29中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在7.1°、13.9°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在7.1°、13.9°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在16.8°、20.7°及23.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在7.1°、13.9°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在17.5°、19.3°及28.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在16.8°、20.7°及23.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在17.5°、19.3°及28.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在7.1°、13.9°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)，及在16.8°、20.7°及23.0°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者及在17.5°、19.3°及28.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在某些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含在7.1°、13.9°、21.3°、16.8°、20.7°、23.0°、17.5°、19.3°及28.2°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、13.9°、21.3°、16.8°、20.7°、23.0°、17.5°、19.3°及28.2°。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、9.4°、10.5°、10.8°、11.4°、13.0°、13.7°、14.1°、14.5°、15.0°、16.6°、17.5°、18.8°、19.1°、19.6°、20.1°、20.8°、21.1°、21.5°、22.6°、22.9°、23.3°、25.0°、25.5°、26.1°、27.2°、27.9°、28.2°、28.7°、29.1°、29.8°、31.4°、33.6°、36.4°、37.7°及39.1°。在一些實施例中，式I MEK溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、9.4°、10.5°、10.8°、11.4°、13.0°、13.7°、14.1°、14.5°、15.0°、16.6°、17.5°、18.8°、19.1°、19.6°、20.1°、20.8°、21.1°、21.5°、22.6°、22.9°、23.3°、25.0°、25.5°、26.1°、27.2°、27.9°、28.2°、28.7°、29.1°、29.8°、31.4°、33.6°、36.4°、37.7°及39.1°。
溶劑化地瑞那韋 ( 式 I MeTHF 溶劑合物 )
在一些實施例中，提供地瑞那韋之甲基四氫呋喃溶合型(式I MeTHF溶劑合物)，其中晶體結構呈現大體上如圖32中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。式I MeTHF溶劑合物可呈現大體上如圖33中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。式I MeTHF溶劑合物可呈現大體上如圖34中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。 在式I MeTHF溶劑合物之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)式I MeTHF溶劑合物具有大體上如圖32所展示之XRPD圖；(b)式I MeTHF溶劑合物具有大體上如圖33中所展示之DSC熱分析圖；(c)式I MeTHF溶劑合物具有大體上如圖34中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部： 大體上如圖32中所展示之XRPD圖 大體上如圖33中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖34中所示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有顯示具有如大體上如圖32中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者的XRPD圖。 在某些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在7.1°、20.4°及22.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在7.1°、20.4°及22.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在10.5°、13.7°及16.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在7.1°、20.4°及22.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.3°、17.2°及21.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在10.5°、13.7°及16.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.3°、17.2°及21.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在7.1°、20.4°及22.7°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)、在10.5°、13.7°及16.5°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者及在11.3°、17.2°及21.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在某些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含在7.1°、20.4°、22.7°、10.5°、13.7°、16.5°、11.3°、17.2°及21.1°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、20.4°、22.7°、10.5°、13.7°、16.5°、11.3°、17.2°及21.1°。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、9.2°、10.5°、11.3°、13.7°、14.0°、14.5°、14.8°、16.5°、17.2°、18.6°、19.0°、19.5°、20.4°、21.1°、21.4°、22.7°、23.3°、25.4°、26.9°、27.5°、27.9°、29.0°、29.7°及33.2°。在一些實施例中，式I MeTHF溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.1°、9.2°、10.5°、11.3°、13.7°、14.0°、14.5°、14.8°、16.5°、17.2°、18.6°、19.0°、19.5°、20.4°、21.1°、21.4°、22.7°、23.3°、25.4°、26.9°、27.5°、27.9°、29.0°、29.7°及33.2°。
式 I MeOAc 溶劑合物
在一些實施例中，提供地瑞那韋之乙酸甲酯溶解型(式I MeOAc溶劑合物)，其中晶體結構呈現大體上如圖35中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。式I MeOAc溶劑合物型可呈現大體上如圖36中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。式I MeOAC溶劑合物型可呈現大體上如圖37中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。 在式I MeOAc溶劑合物型之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)式I MeOAc溶劑合物型具有大體上如圖35所展示之XRPD圖；(b)游離鹼式I MeOAc溶劑合物型具有大體上如圖36中所展示之DSC熱分析圖；(c)游離鹼式I MeOAC溶劑合物具有大體上如圖37中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物型具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少者或全部： 大體上如圖35中所展示之XRPD圖 大體上如圖36中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖37中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物型具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖35中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.5°、16.7°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.4°、22.9°及29.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在9.5°、16.7°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.5°、16.7°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)，及在9.5°、16.7°及21.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者及在11.4°°、22.9°及29.3°下處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)、在9.5°、16.7°及21.3°處之2θ角度反射(+/ -0.2 2θ角度)中之一者及在11.4°、22.9°及29.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在某些實施例中，式I MeOAc溶劑合物具有包含在7.2°、13.8°、17.6°、9.5°、16.7°、21.3°、11.4°、22.9°及29.3°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I之MeOAc溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、13.8°、17.6°、9.5°、16.7°、21.3°、11.4°、22.9°及29.3°。在一些實施例中，式I之MeOAc溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.5°、10.2°、10.5°、11.4°、13.0°、13.8°、14.2°、15.1°、16.7°、17.6°、18.9°、19.2°、19.7°、20.3°、20.9°、21.3°、21.5°、22.9°、23.4°、25.6°、27.4°、28.0°、28.5°、29.3°、29.9°、30.4°、31.4°、35.6°及36.5°。在一些實施例中，式I之MeOAc溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.5°、10.2°、10.5°、11.4°、13.0°、13.8°、14.2°、15.1°、16.7°、17.6°、18.9°、19.2°、19.7°、20.3°、20.9°、21.3°、21.5°、22.9°、23.4°、25.6°、27.4°、28.0°、28.5°、29.3°、29.9°、30.4°、31.4°、35.6°及36.5°。
式 I 甲酸乙酯溶劑合物
在一些實施例中，提供地瑞那韋之甲酸乙酯溶合型(式I甲酸乙酯溶劑合物)，其中晶體結構呈現大體上如圖38中所展示之X射線粉末繞射(XRPD)圖。式I甲酸乙酯溶劑合物可呈現大體上如圖39中所展示之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。式I甲酸乙酯溶劑合物可呈現大體上如圖40中所展示之熱重量分析(TGA)熱分析圖。 在式I甲酸乙酯溶劑合物之一些實施例中，以下(a)至(c)中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部適用：(a)式I甲酸乙酯溶劑合物具有大體上如圖38所展示之XRPD圖；(b)式I甲酸乙酯溶劑合物具有大體上如圖39中所展示之DSC熱分析圖；(c)式I甲酸乙酯溶劑合物具有大體上如圖40中所展示之TGA圖。 在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有以下特性中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部： 大體上如圖38中所展示之XRPD圖 大體上如圖39中所展示之DSC熱分析圖 大體上如圖40中所示之TGA圖。 在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有XRPD圖，該圖顯示具有如大體上如圖38中所展示之XRPD圖之最大強度的2θ角度反射中之至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或至少六者。 在某些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在7.2°、14.0°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在7.2°、14.0°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在9.5°、16.6°及21.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在7.2°、14.0°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.5°、20.9°及22.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在9.5°、16.6°及21.4°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)及在11.5°、20.9°及22.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一或多者的XRPD圖。在一些實施例中，游離鹼式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在7.2°、14.0°及17.6°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)、在9.5°、16.6°及21.4°處之2θ角度反射(+/-0.2 2θ角度)中之一者及在11.5°、20.9°及22.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)中之一者的XRPD圖。在某些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含在7.2°、14.0°、17.6°、9.5°、16.6°、21.4°、11.5°、20.9°及22.9°處之2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、14.0°、17.6°、9.5°、16.6°、21.4°、11.5°、20.9°及22.9°。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何三個2θ角度反射(+/- 0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.5°、10.2°、10.5°、10.8°、11.5°、13.1°、14.0°、16.6°、17.6°、18.9°、19.4°、20.3°、20.9°、21.4°、21.4°、22.9°、23.4°、24.5°、26.1°、26.6°、27.4°、28.0°、28.5°、29.5°、30.6°、31.7°、32.8°及34.9°。在一些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物具有包含選自由以下組成之群的任何六個2θ角度反射(+/-0.2 2θ角度)的XRPD圖：7.2°、9.5°、10.2°、10.5°、10.8°、11.5°、13.1°、14.0°、16.6°、17.6°、18.9°、19.4°、20.3°、20.9°、21.4°、21.4°、22.9°、23.4°、24.5°、26.1°、26.6°、27.4°、28.0°、28.5°、29.5°、30.6°、31.7°、32.8°及34.9°。
醫藥組合物
在某些實施例中，出於投藥之目的，將本文所描述之化合物以化學原料形式投與，或調配為醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。式I化合物以可有效地治療相關特定疾病或病狀之量存在於組合物中。式I化合物之活性可由熟習此項技術者判定，例如如本文所描述。適當的治療有效濃度及劑量可容易地由熟習此項技術者判定。在某些實施例中，式I化合物以約320 mg及1,280 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約790 mg及810 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約795 mg及805 mg之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，式I化合物以約75 mg至約800 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約75 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約100 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約150 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約300 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約400 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約600 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約800 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約75 mg、100 mg、150 mg、300 mg、400 mg、600 mg或約800 mg之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，式I化合物以約800 mg之量存在於醫藥組合物中。 以純形式或以適當醫藥組合物形式投與本發明之化合物可藉助於起相似作用之藥劑的已接受之投與模式中之任一者來進行。本發明之醫藥組合物可藉由將本發明之化合物與適當醫藥學上可接受之賦形劑組合而製備，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體及氣溶膠。本發明之醫藥組合物可藉由將本發明之化合物與適當醫藥學上可接受之賦形劑組合而製備，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如固態分散體及固溶體。投與此類醫藥組合物之典型途徑包括(但不限於)經口、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、經頰、經直腸、經陰道及鼻內。在一特定實施例中，醫藥組成物為錠劑。本發明之醫藥組合物經調配以便允許在向患者投與組合物時其內所含有之活性成分為生物可用的。將投與個體或患者之組合物採用一或多個劑量單位之形式，其中例如，錠劑可為單個劑量單位，且呈氣溶膠形式之本發明之化合物的容器可容納複數個劑量單位。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或應顯而易知；例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。在任何情況下，待投與之組合物將含有治療有效量之用於治療根據本發明之教示之相關疾病或病狀的本發明之化合物。 本發明之醫藥組合物可藉由醫藥技術中熟知的方法製備。舉例而言，意欲藉由注射投與之醫藥組合物可藉由將本發明之化合物與無菌蒸餾水組合以便形成溶液來製備。可添加界面活性劑或其他增溶賦形劑以促進均質溶液或懸浮液之形成。界面活性劑為與本發明之化合物非共價相互作用以促進化合物溶解或均勻懸浮於水性遞送系統中之化合物。 在其他實施例中，意欲經口投與投藥之固體醫藥組合物可藉由將治療有效量之本發明之化合物與至少一種適合之醫藥學上可接受之賦形劑混合以形成固體預調配組合物來製備，該固體預調配組合物可容易地再分為同樣有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。因此，在一些實施例中，提供醫藥組合物，其包括治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 以治療有效量投與本發明之化合物，該治療有效量將視各種因素而變化，該等因素包括：所採用之特定化合物之活性；化合物之代謝穩定性及作用之持續時間；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；分泌速率；藥物組合；特定病症或病狀之嚴重程度；及個體進行之療法。在一些實施例中，本發明之化合物可一天一次，或一天兩次，或一天三次，或一天四次單獨投與或與其他抗病毒劑組合投與持續於患者感染、潛伏地感染或預防感染之時間一樣長(例如持續多年、多個月、多週，或多天)。 亦提供包含如本文所描述之式I化合物之組合物。在一特定實施例中，提供包含本文中所描述之式I化合物中之一者的組合物。在一特定實施例中，提供包含本文中所描述之式I化合物中之兩者的組合物。在一特定實施例中，提供包含本文中所描述之式I化合物中之三者的組合物。在一特定實施例中，提供包含本文中所描述之式I化合物中之四者的組合物。在其他實施例中，本文中所描述之組合物可包含大體上純的結晶型，或可大體上不含其他結晶型及/或雜質。 在一些實施例中，組合物包含式I之結晶型。在某些實施例中，提供包含如本文所描述之結晶型的組合物，其中組合物內之式I為大體上純的(亦即，本文中所描述之大體上純的式I型I、式I乙酸溶劑合物、式I水合物I、式I乙磺酸鹽I、式I苯磺酸鹽I、式I半硫酸鹽I、式I萘磺酸鹽I、式I半乙二磺酸鹽I、式I甲苯磺酸鹽I、式I物質A、式I MEK溶劑合物、式I MeTHF溶劑合物、式I MeOAc溶劑合物，及式I甲酸乙酯溶劑合物)。在包含式I之結晶型之組合物的特定實施例中，存在於組合物中之式I之至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%，或至少約99%為本文中所揭示之結晶型中之一者。在某些實施例中，組合物包括式I之結晶型中之一者的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%，或至少約99%。 在包含本文所揭示之結晶型之組合物的其他實施例中，存在於組合物中之式I之少於約50%、少於約40%、少於約30%、少於約20%、少於約10%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%為式I之其他非晶型或晶體型及/或雜質。 在包含本文所揭示之結晶型之組合物的又其他實施例中，雜質相對於存在的結晶型之質量佔總質量的少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%或少於約1%。雜質可例如包括來自合成式I之副產物、污染物、降解產物、其他結晶型、非晶型、水，及溶劑。在某些實施例中，雜質包括來自合成式I之過程的副產物。在某些實施例中，雜質包括來自合成式I之過程的污染物。在某些實施例中，雜質包括式I之降解產物。在某些實施例中，雜質包括式I之其他結晶型。在某些實施例中，雜質包括式I之其他結晶型及/或式I之非晶型。在某些實施例中，雜質包括水或溶劑。在包含本文所揭示之結晶型之組合物的某些實施例中，雜質係選自由以下組成之群：來自合成式I之副產物、污染物、降解產物、其他結晶型、非晶型、水、溶劑，及其組合。
組合療法
在某些實施例中，提供用於治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下之人類中的HIV感染的方法，其包含與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供用於治療患有感染或處於患有感染之風險下之人類中的HIV感染的方法，其包含與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供包含與一或多種(例如一種、兩種、三種或四種；或一種或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於治療HIV感染之方法，其包含與治療有效量之適用於治療HIV感染之一或多種額外治療劑組合向有需要之個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑的不同治療劑，及/或其可選自不同類別之治療劑。
HIV 組合療法之投藥
在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑一起投與。本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑之共同投藥大體上係指同步或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑，從而使得治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑均存在於個體之身體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投藥來投與。 共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與一或多種額外治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與。在一些實施例中，首先，投與單位劑量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。替代地，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之化合物。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，接著在數小時(例如1至12小時)之時間段之後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)之時間段之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。 在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合成單位劑型用於向個體同步投與。在某些實施例中，該單位劑型可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與。適合途徑包括經口、直腸、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在某些實施例中，所揭示之化合物可非經腸給藥。在某些實施例中，單位劑型可靜脈內給藥、皮下給藥或肌內給藥。在某些實施例中，單位劑型為經口生物可用的且可經口給藥。在某些實施例中，單位劑型可為用於經口投藥之固體劑型。 在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。在某些實施例中，該等錠劑適用於每日一次給藥。
HIV 組合療法
在上述實施例中，額外治療劑可為選自由以下組成之群的抗HIV藥劑：用於治療HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物共軛物、基因改造劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶(homing nucleases)、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞CAR-T，及經工程改造之T細胞受體TCR-T)、潛伏期逆轉劑、針對HIV蛋白殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體類」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、 HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒傳染性因子抑制劑、TAT蛋白質抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1拼接抑制劑、Rev蛋白質抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、拼接因子調節劑、含有COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3抓握非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白質抑制劑、HIV POL蛋白質抑制劑、補體因子H調節劑、泛素接合酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗，及其組合。 在一些實施例中，額外治療劑選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、蛋白殼抑制劑、基於免疫的療法、PI3K抑制劑、HIV抗體，及雙特異性抗體，及「抗體類」治療蛋白，及其組合。
HIV 組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA
®
(依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil fumarate)，及安卓西他賓(emtricitabine))；COMPLERA
®
(EVIPLERA
®
；利匹韋林(rilpivirine)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯，及安卓西他賓)；STRIBILD
®
(埃替格韋(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯，及安卓西他賓)；TRUVADA
®
(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY®(替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及安卓西他賓)；ODEFSEY®(替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓，及利匹韋林)；GENVOYA®(替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他，及埃替格韋)；地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓，及考比西他；依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)，及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；替諾福韋(tenofovir)及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓，及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他，及埃替格韋；COMBIVIR
®
(齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM
®
(LIVEXA
®
；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA
®
(ALUVIA
®
；洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ
®
(都魯拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋，及拉米夫定)；TRIZIVIR
®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定，及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；(atazanavir)及考比西他；硫酸阿紮那韋(atazanavir sulfate)及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；都魯拉韋及利匹韋林；都魯拉韋及鹽酸利匹韋林(rilpivirine hydrochloride)；卡伯拉韋(cabotegravir)及利匹韋林；卡伯拉韋及鹽酸利匹韋林；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋，及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)，及齊多夫定；雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定，及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定，及替諾福韋雙索酯；都魯拉韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin)；及APH-0812。
其他 HIV 藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括乙醯嗎喃(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP-9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo，及VIR-576。
HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008，及TMC-310911。
HIV 逆轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括：達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023，及VM-1500。 HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、VIDEX
®
及VIDEX EC
®
(地達諾新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林(etravirine)、OCR-5753、乳清酸替諾福韋雙索酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148、MK-8504及KP-1461。
HIV 整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素、槲皮素之衍生物、雷特格韋、都魯拉韋、JTK-351、比克拉韋(bictegravir)、AVX-15567、卡伯拉韋(長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、立德巾(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169及卡伯拉韋。 HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168，及CX-14442。
HIV 進入 抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括森尼韋若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑，及CXCR4抑制劑。 CCR5抑制劑之實例包括阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680，及vMIP(海米普(Haimipu))。 gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋地生物更佳藥、恩夫韋地生物類似藥、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV -2、ITV -3、ITV -4、PIE-12三聚體及西夫韋他(sifuvirtide)。 CD4附接抑制劑之實例包括伊利祖單抗(ibalizumab)及CADA類似物。 gp120抑制劑之實例包括Radha-108(受體) 3B3-PE38、BanLec、膨潤土基奈米醫學、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831，及BMS-663068。 CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽，及vMIP (海米普)。
HIV 成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。
潛伏期逆轉劑
潛伏期逆轉劑之實例包括組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、諸如萬珂(velcade)之蛋白酶體抑制劑、蛋白質激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸，或辛二醯基、苯胺，及氧肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15調節抗體、JQ1、二硫龍、兩性黴素B，及諸如拉格唑拉類似物(largazole analog)之泛素抑制劑，及GSK-343。 HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)，及帕比諾他(panobinostat)。 PKC活化劑之實例包括印得拉嗒(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇B，及DAG內酯。
蛋白殼抑制劑
蛋白殼抑制劑之實例包括蛋白殼聚合抑制劑或蛋白殼分裂化合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核蛋白衣p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301，及AVI-CAN1-15系列。
基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12，及tlr13；漸進式細胞死亡蛋白質1 (Pd-1)調節劑；漸進式死亡配位體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15促進劑；IL-15調節劑；德瑪韋(DermaVir)；介白素-7；氯奎寧(羥基氯奎)；普留淨(proleukin) (阿地白介素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；瑞他立德(rintatolimod)、聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉泊(gepon)；瑞他立德；IL-12；WF-10；VGV -1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、normferon、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、RPI-MN、GS-9620、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑，及IR-103。
磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾德斯布(idelalisib)、艾德昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維力絲(duvelisib)、吉達力絲(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克立西(pictilisib)、皮拉力絲(pilaralisib)、普喹替尼甲磺酸酯(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765，及ZSTK-474。
α -4/ β -7 拮抗劑
整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡替寡絲甲基(carotegrast methyl)，及維多珠單抗(vedolizumab)。
HIV 抗體、雙特異性抗體 ， 及「抗體類」治療蛋白
HIV抗體、雙特異性抗體，及「抗體類」治療蛋白之實例包括DARTs
®
、DUOBODIES
®
、BITES
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、XmAbs
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、TandAbs
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、Fab衍生物、bnABs(廣譜中和HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360，及靶向HIV gp120或gp41之彼等、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單克隆抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝衍生之抗CD18抗體、駱駝衍生之抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療劑抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊利祖單抗(ibalizumab)、Immuglo、MB-66。 以此方式靶向HIV之彼等之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010 (伊派利單抗(ipilimumab))、DH511、N6、VRC01、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014及VRC07。HIV雙特異性抗體之實例包括MGD014。
藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。
額外治療劑
額外治療劑之實例包括揭示於以下中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (賓夕法尼亞大學)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。
HIV 疫苗
HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單位蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC輔佐疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK -4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX -2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE -H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001，及諸如假病毒粒子疫苗之病毒樣粒子疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共軛多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II級抗原決定基混雜肽疫苗、ITV -2、ITV -3、ITV -4、LIPO -5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71-缺陷HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI。
HIV 組合療法
在特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之額外治療劑組合：ATRIPLA
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(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；COMPLERA
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(EVIPLERA
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；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；STRIBILD
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(埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓)；TRUVADA
®
(反丁烯二酸替諾福韋雙索酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；安卓西他賓；替諾福韋；替諾福韋雙索酯；反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ
®
(都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地ALUVIA
®
(KALETRA
®
；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR
®
(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM
®
(LIVEXA
®
；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR
®
(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣、依法韋侖；依曲韋林、奈非那韋、奈非那韋甲磺酸酯；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙喹那韋；沙喹那韋甲磺酸酯；阿地白介素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；地拉韋定甲磺酸酯；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋雙索酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平齊多夫定齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。 熟習此項技術者應瞭解上列額外治療劑可包括於上列類別中之超過一者中。特定類別不欲限制彼等類別中所列之彼等化合物的功能。 在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與非核苷逆轉錄酶抑制劑及整合酶抑制劑組合。 在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。 在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺。 在一特定實施例中，本發明所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下各者組合：選自由以下組成之群的第一額外治療劑：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；及選自由安卓西他賓及拉米夫定組成之群的第二額外治療劑。 在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由替諾福韋、替諾福韋雙索酯、反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中第二額外治療劑為安卓西他賓。在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中第二額外治療劑為安卓西他賓。在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自由反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯組成之群的第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中第二額外治療劑為安卓西他賓。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一及第二額外治療劑同時投與。視情況，將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一及第二額外治療劑組合於單位劑型中用於向個體同時投與。在其他實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及如上文所揭示之第一及第二額外治療劑依序投與。 在某些實施例中，提供一種用於治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下的人類中之HIV感染的方法，該方法包含與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種，或一至三種)額外治療劑組合向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供一種用於治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下的人類中之HIV感染的方法，該方法包含與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種，或一至三種)額外治療劑組合以任何劑量之化合物(例如1 mg至500 mg之化合物)向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5 mg至30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5 mg至10 mg、5 mg至15 mg、5 mg至20 mg、5 mg至25 mg、25 mg至30 mg、20 mg至30 mg、15 mg至30 mg，或10 mg至30 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25 mg反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可以如與特定且單獨列出之各劑量組合相同的任何劑量之化合物(例如1 mg至500 mg之化合物)與本文所提供之藥劑組合。 在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200 mg至400 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200 mg至250 mg、200 mg至300 mg、200 mg至350 mg、250 mg至350 mg、250 mg至400 mg、350 mg至400 mg、300 mg至400 mg，或250 mg至400 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300 mg反丁烯二酸替諾福韋雙索酯、半反丁烯二酸替諾福韋雙索酯或替諾福韋雙索酯及200 mg安卓西他賓組合。如本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可以如與特定且單獨列出之各劑量組合相同的任何劑量之化合物(例如1 mg至500 mg之化合物)與本文所提供之藥劑組合。 在一個實施例中，提供一種套組，其包含與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種，或一至三種)額外治療劑組合之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
生育控制 ( 避孕 ) 組合療法
用於生育控制(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、脫氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔基雌二醇、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、甲基四氫葉酸鹽、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、迷索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、諾孕曲明(norelgestromin)、炔諾酮、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。
基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用於使基因沉默之基因改造；用於直接殺滅感染細胞之基因方法；經設計以將患者之自身免疫系統之大部分替換以增強對感染細胞之免疫反應或將患者之自身免疫系統活化以殺滅感染細胞或尋找並殺滅感染細胞的免疫細胞輸注；用於改變細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性的基因方法。樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。
基因編輯劑
基因組編輯系統選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統，及大範圍核酸酶系統。靶向HIV之CRISPR/Cas9系統之實例包括EBT101。
CAR-T 細胞 療法
將一群免疫效應細胞工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中CAR包含HIV抗原結合結構域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導結合位點、gp120上之N聚糖、gp120之V2、gp41上之近膜區域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞，或其組合。HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T。
TCR-T 細胞 療法
將TCR-T細胞工程改造以靶向存在於病毒感染細胞之表面上的HIV衍生肽。
XRPD 資料
在某些實施例中，該結晶型表徵為由X射線粉末繞射圖(XRPD)判定之晶格間平面間隔。XRPD之繞射圖通常表示為繪製峰之強度相對於峰之位置的圖式，亦即以度表示的繞射角2θ (二θ)。可根據峰位置及其相對強度選擇給定XRPD之特徵峰以適宜地將此結晶結構與其他結晶結構區分開。 在PANanalytical XPERT-PRO繞射儀上在環境條件下在以下實驗設置下採集XRPD圖：45 KV，40 mA，Kα1 = 1.5406 Å，掃描範圍2°至40°，步長0.0084°或0.0167°，量測時間：5 min。 熟習此項技術者認識到，相同化合物之給定結晶型之XRPD峰位置及/或強度之量測值將在誤差容限內變化。角度2θ之值允許適當之誤差容限。通常，誤差容限表示為「±」。舉例而言，約「8.7±0.3」之角度2θ表示約8.7+0.3 (亦即約9.0)至約8.7-0.3 (亦即約8.4)之範圍。取決於樣品製備技術、應用至儀器之測定技術、人類操作變化等，熟習此項技術者認識到，XRPD之適當之誤差容限可為±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05；或更小。在本發明之某些實施例中，XRPD誤差容限為±0.2。在本發明之某些實施例中，XRPD誤差容限為±0.5。 用於XRPD分析之方法及設備之其他細節描述於實例部分中。 結晶型I之XRPD峰在以下表1A中。
表 1A
：結晶型I之XRPD峰
式I水合物I之XRPD峰在以下表1B中。
表 1B
：結晶式I水合物I之XRPD峰
式I乙酸溶劑合物之XRPD峰在以下表1C中。
表 1C ：
式I乙酸溶劑合物之XRPD峰
式I乙磺酸鹽I之XRPD峰在以下表1D中。
表 1D ：
結晶式I乙磺酸鹽I之XRPD峰
結晶式I苯磺酸鹽I之XRPD峰在以下表1E中。
表 1E
：結晶式I苯磺酸鹽I之XRPD峰
結晶式I半硫酸鹽I之XRPD峰在以下表1F中。
表 1F
：結晶式I半硫酸鹽I之XRPD峰
結晶式I萘磺酸鹽I之XRPD峰在以下表1G中。
表 1G ：
結晶式I萘磺酸鹽I之XRPD峰
結晶式I半乙二磺酸鹽I之XRPD峰在以下表1H中。
表 1H ：
結晶式I半乙二磺酸鹽I之XRPD峰
結晶式I甲苯磺酸鹽I之XRPD峰在以下表1I中。
表 1I ：
結晶式I甲苯磺酸鹽I之XRPD峰
式I物質A之XRPD峰在以下表1J中。
表 1J ：
式I物質A之XRPD峰
式I之MEK溶劑合物之XRPD峰在以下表1K中。
表 1K ：
式I MEK溶劑合物之XRPD峰
式I之MeTHF溶劑合物之XRPD峰在以下表1L中。
表 1L ：
式I MeTHF溶劑合物之XRPD峰
式I之MeOAc溶劑合物之XRPD峰在以下表1M中。
表 1M ：
式I MeOAc溶劑合物之XRPD峰
式I之甲酸乙酯熔合物之XRPD峰在以下表1N中。
表 1N ：
式I之甲酸乙酯溶劑合物之XRPD峰
結晶型之製備
一種合成地瑞那韋(例如式I)之方法已先前描述於1994年8月23日申請之PCT公開案第WO1995/006030號中。此參考文獻在此以全文引用之方式併入本文中，且特定言之係關於合成地瑞那韋。 舉例而言，在一個態樣中，提供一種產生包含式I之一或多種結晶型之組合物的方法，其中該方法包含將式I化合物與適合之溶劑或適合之溶劑之混合物組合以產生包含式I化合物之一或多種結晶型的組合物。在另一態樣中，提供另一種產生包含式I之一或多種結晶型之組合物的方法，其中該方法包含將式I與適合之溶劑或適合之溶劑之混合物組合。 對特定溶劑或溶劑之組合或組合溶劑之方法的選擇影響有利於形成式I之一種結晶型超過另一種。適用於晶體形成之溶劑可包括例如：乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、正庚烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、乙酸、水、乙腈，及其任何混合物。 雜質之存在可影響有利於形成式I之一種結晶型超過另一種。在一些實施例中，該型式係藉由包含具有雜質之式I的製程來製備。在另一實施例中，該型式係藉由包含大體上純式I的製程來製備。 在另一態樣中，亦提供根據本文所描述之方法中之任一者產生的式I之一或多種結晶型。 應理解，用於製備本文中所描述之結晶型的方法與用於製備按實驗室規模產生之式I化合物的方法相比可產生數量及品質差異。
式 I 型 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸異丙酯。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸異丙酯。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為甲基第三丁基醚。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為甲基第三丁基醚。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑及反溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸乙酯且反溶劑為己烷或正庚烷。 提供藉由將式I與溶劑及反溶劑組合來製備的結晶式I型I，其中溶劑為乙酸乙酯且反溶劑為己烷或正庚烷。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為甲基異丁基酮。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為甲基異丁基酮。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸異丙酯及正庚烷。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸異丙酯及正庚烷。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸異丙酯及甲基第三丁基醚。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸異丙酯及甲基第三丁基醚。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸丁酯。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸丁酯。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸丁酯及甲基第三丁基醚。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸丁酯及甲基第三丁基醚。 在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶型I之組合物，其中溶劑為乙酸丁酯及正庚烷。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶型I，其中溶劑為乙酸丁酯及正庚烷。
式 I 水合物 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶型I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與化學計算量或非化學計算量之溶劑組合以產生包含結晶式I溶劑合物之組合物，其中溶劑為水。式I水合物I可具有取決於乾燥或水合條件之一定範圍的水含量。在一些實施例中，式I水合物I具有約6當量之水。在一些實施例中，式I水合物I具有超過約6當量之水。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶式I水合物I，其中溶劑為水。
式 I 乙酸溶劑合物
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I乙酸溶劑合物之組合物的方法，其中該方法包含將式I與溶劑組合以產生包含結晶式I乙酸溶劑合物之組合物，其中溶劑為乙酸及正庚烷。 提供藉由將式I與溶劑組合製備之結晶式I乙酸溶劑合物，其中溶劑為乙酸及正庚烷。
式 I 乙磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I乙磺酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與乙磺酸及溶劑組合以產生包含結晶式I乙磺酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與乙磺酸及溶劑組合製備之結晶式I乙磺酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 苯磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I苯磺酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與苯磺酸及溶劑組合以產生包含結晶式I苯磺酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與苯磺酸及溶劑組合製備之結晶式I苯磺酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 半硫酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I半硫酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與硫酸及溶劑組合以產生包含結晶式I半硫酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與硫酸及溶劑組合製備之結晶式I半硫酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 萘磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I萘磺酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與2-萘磺酸及溶劑組合以產生包含結晶式I萘磺酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與2-萘磺酸及溶劑組合製備之結晶式I萘磺酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 半乙二磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I半乙二磺酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與乙烷-1,2-二磺酸及溶劑組合以產生包含結晶式I半乙二磺酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與乙烷-1,2-二磺酸及溶劑組合製備之結晶式I半乙二磺酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 甲苯磺酸鹽 I
在一些實施例中，提供一種產生包含結晶式I甲苯磺酸鹽I之組合物的方法，其中該方法包含將式I與對甲苯磺酸單水合物及溶劑組合以產生包含結晶式I甲苯磺酸鹽I之組合物，其中溶劑為乙腈。 提供藉由將式I與對甲苯磺酸單水合物及溶劑組合製備之結晶式I甲苯磺酸鹽I，其中溶劑為乙腈。
式 I 物質 A
在一些實施例中，提供一種產生包含游離鹼式I物質A之組合物的方法，其中該方法包含使式I水合物I脫水。 本文提供藉由使式I之游離鹼水合物I型脫水製備之式I之結晶游離鹼物質A型。
式 I MEK 溶劑合物
在一些實施例中，提供一種產生包含式I MEK溶劑合物之組合物的方法，其中該方法包含將游離鹼式I與溶劑組合以產生包含式I MEK溶劑合物之組合物，其中溶劑為甲基乙基酮及正庚烷。 本文提供藉由將游離鹼式I與溶劑或溶劑之組合組合而製備的式I MEK溶劑合物。在某些實施例中，溶劑為甲基乙基酮。在某些實施例中，溶劑為甲基乙基酮及正庚烷。
式 I MeTHF 溶劑合物
在一些實施例中，提供一種產生包含式I MeTHF溶劑合物之組合物的方法，其中該方法包含將游離鹼式I與溶劑組合以產生包含式I MeTHF溶劑合物之組合物，其中溶劑為MeTHF及正庚烷。 本文提供藉由將游離鹼式I與溶劑或溶劑之組合組合而製備的式I MeTHF溶劑合物。在某些實施例中，溶劑為MeTHF。在某些實施例中，溶劑為MeTHF及正庚烷。
式 I MeOAc 溶劑合物
在一些實施例中，提供一種產生包含式I MeOAc溶劑合物之組合物的方法，其中該方法包含將游離鹼式I與溶劑組合以產生包含式I MeOAc溶劑合物之組合物，其中溶劑為MeOAc及正庚烷。 本文提供藉由將游離鹼式I與溶劑或溶劑之組合組合而製備的式I MeOAc溶劑合物。在某些實施例中，溶劑為MeOAc。在某些實施例中，溶劑為MeOAc及正庚烷。
式 I 甲酸乙酯溶劑合物
在一些實施例中，提供一種產生包含式I甲酸乙酯溶劑合物型之組合物的方法，其中該方法包含將游離鹼式I與溶劑組合以產生包含式I甲酸乙酯溶劑合物之組合物，其中溶劑為甲酸乙酯及正庚烷。 本文提供藉由將游離鹼式I與溶劑或溶劑之組合組合而製備的式I甲酸乙酯溶劑合物。在某些實施例中，溶劑為甲酸乙酯。在某些實施例中，溶劑為甲酸乙酯及正庚烷。
製造藥品中之用途
亦提供本文中所描述之結晶型在製造藥品中之用途。本文中所描述之結晶型中之一或多者(例如本文中所描述之式I化合物)可用於產生藥品之製造製程中。本文中所描述之結晶型中之一或多者(例如本文中所描述之式I化合物)可在產生藥品之製造製程中用作中間物。 在某些實施例中，結晶式I化合物用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I型I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I乙酸溶劑合物用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I水合物I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，具有約6當量之水的式I水合物I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I乙磺酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I苯磺酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I半硫酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I萘磺酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I半乙二磺酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I甲苯磺酸鹽I用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I物質A用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I MEK(甲基乙基酮)溶劑合物用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I MeTHF(甲基四氫呋喃)溶劑合物用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I MeOAc(乙酸甲酯)溶劑合物用於製造活性醫藥成分。在某些實施例中，式I甲酸乙酯溶劑合物用於製造活性醫藥成分。
製品及套組
包含本文中所描述之結晶型中的一或多者(例如本文中所描述之式I化合物)且調配於一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或其他成分中之組合物可經製備、放入適當之容器中，且經標記以用於治療指定病狀。因此，亦涵蓋製品，諸如包含本文中所描述之結晶型中的一或多者之劑型的容器及含有該等化合物之使用說明書之標記。 在一些實施例中，製品為包含本文中所描述之結晶型中的一或多者之劑型及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或其他成分的容器。在本文中所描述之製品的一些實施例中，劑型為溶液。 亦涵蓋套組。舉例而言，套組可包含醫藥組合物之劑型及含有組合物在治療醫學病狀中之使用說明書的藥品說明書。在另一實施例中，套組可包含多個單獨劑型，各自包含治療有效量之如本文所描述之化合物，及其向有需要之人類投藥的說明書。單獨劑型中之每一者可包含與至少一種醫藥學上有效之賦形劑組合的治療有效量之如本文所描述之化合物。作為實例，單獨劑型可呈以下形式：作為實例，溶液、錠劑、丸劑、膠囊、藥囊、舌下藥物、凍乾粉劑、噴霧乾燥粉劑，或用於經口、非經腸或局部投藥之液態組合物。供用於套組中之說明書可用於治療
HIV
病毒感染。該說明書可針對病毒感染中之任一者及本文中所描述之方法。說明書可用於預防或治療存在之病毒感染。 在某些實施例中，本文中所描述之結晶或鹽型可潛在地呈現改良之特性。舉例而言，在某些實施例中，本文中所描述之結晶或鹽型可潛在地呈現改良之穩定性。此類改良之穩定性可對於製造式I化合物具有潛在有益的影響，諸如提供儲存製程中間物持續延長之時間段的能力。改良之穩定性亦可潛在地有益於式I化合物之組合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文中所描述之結晶或鹽亦可潛在地使得式I化合物之產率改良，或潛在地使得式I化合物之品質改良。在某些實施例中，本文中所描述之結晶鹽及溶劑合物型亦可呈現改良之藥物動力學特性及/或潛在改良之生物可用性。 方法
式 I 型 I
將式I (約300 mg)添加至玻璃瓶。添加乙酸異丙酯(約1 mL)，將瓶加蓋，且將懸浮液加熱至約70℃持續約16小時。添加乙酸異丙酯(約0.5 mL)，使懸浮液冷卻至約室溫且攪拌約24小時。藉由過濾將式I型I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。 在一替代方法中，將式I (約300 mg)添加至玻璃瓶。添加甲基第三丁基醚(約1 mL)，將瓶加蓋，且將懸浮液加熱至約70℃持續約20小時，且冷卻至約室溫並攪拌約24小時。藉由過濾將式I型I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。 在一替代方法中，在瓶中在約22℃下將式I (約1公克)漿化於約5 mL之甲苯中持續約4天。藉由過濾將所得懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。 在一替代方法中，在瓶中在約22℃下將式I (約1公克)漿化於約5 mL之乙酸丁酯/正庚烷1/1 (v/v)溶液中持續約5天。藉由過濾將所得懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 水合物 I
將式I (約500 mg)添加至玻璃瓶。添加水(約5 mL)且在約室溫下將瓶加蓋。攪拌混合物持續約九天。藉由過濾將式I水合物I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。 具有較多水含量之式I水合物I展示於圖7b中，其在150℃下具有16.3%之重量耗損，此可歸因於水之損耗。基於游離鹼式I之分子量，此重量耗損對應於約6當量之水。對相同物質水合物I之DSC分析(圖6b)展示涵括環境溫度至75℃之廣泛吸熱，隨後在100℃下開始之另一廣泛吸熱。
式 I 乙酸溶劑合物
將式I (約1000 mg)添加至玻璃瓶。添加乙酸(約1 mL)及正庚烷(約0.25 mL)且在約室溫下攪拌瓶約16小時。藉由過濾將式I乙酸溶劑合物自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 乙磺酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及乙磺酸(約0.20 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理且攪拌約12小時。藉由過濾將式I乙磺酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 苯磺酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及苯磺酸(約0.29 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理，用乙腈(約10 mL)稀釋且攪拌約12小時。藉由過濾將式I苯磺酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 半硫酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及硫酸(約0.05 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理，用乙腈(約10 mL)稀釋且攪拌約12小時。藉由過濾將式I半硫酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 萘磺酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及2-萘磺酸(約0.38 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理，用乙腈(約10 mL)稀釋且攪拌約12小時。藉由過濾將式I萘磺酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 半乙二磺酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及乙烷-1,2-二磺酸(約0.10 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理，用乙腈(約10 mL)稀釋且攪拌約12小時。藉由過濾將式I半乙二磺酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 甲苯磺酸鹽 I
將式I (約1 g)添加至玻璃瓶。添加乙腈(約5 mL)及對甲苯磺酸單水合物(約0.35 g)且將瓶加蓋。將溶液超聲處理，用乙腈(約10 mL)稀釋，部分加蓋且攪拌約12小時。藉由過濾將式I甲苯磺酸鹽I自懸浮液分離為固體，且如下文所論述來表徵。
式 I 物質 A
經由藉由真空或在高溫下或兩者之組合來脫水而自式I水合物I獲得式I物質A (游離鹼)。 圖26展示藉由在真空下在50℃下將式I水合物I乾燥而製備之式I物質A之XRPD圖。對式I物質A之TGA分析展示於圖28中。在150℃下固體損耗約0.64%重量。基於游離鹼式I之分子量，此對應於約0.2當量之水。已在50℃下在真空下乾燥之式I物質A之DSC熱分析圖展示於圖27中。
式 I MEK 溶劑合物
在約22℃下攪拌含有於1 mL MEK中之約300 mg之游離鹼式I的溶液隔夜，接著在約70℃下攪拌1天，且在約22℃下再攪拌一天。其保持為溶液。添加少量式I型I之晶種且樣品在1天後變為黏稠漿體。將樣品過濾，在真空烘箱中在50℃下乾燥以變得部分去溶劑化。 獲得游離鹼式I MEK溶劑合物之替代方法為：在20℃下將20 g之非晶型式I溶解於40 mL MEK中。接著將來自以上實驗之MEK溶劑合物之晶種添加至溶液。在攪拌30 min之後，歷時2 h添加40 mL甲基第三丁基醚(MTBE)且固持隔夜。歷時1h添加額外40 mL正庚烷。將漿體過濾，用20 mL庚烷洗滌，且在真空烘箱中在50℃下乾燥2天。呈濕濾餅之游離鹼式I MEK溶劑合物之XRPD圖展示於圖29中。對游離鹼式I MEK溶劑合物型之TGA分析(在乾燥之後)展示於圖31中。在189℃下物質損耗約7.8%重量。游離鹼式I MEK溶劑合物之DSC熱分析圖展示於圖30中。熔融起始為約71.3℃。
式 I MeTHF 溶劑合物
按以下獲得式I MeTHF溶劑合物：在約22℃下攪拌含有於1 mL 2-甲基四氫呋喃中之約200 mg游離鹼式I的溶液隔夜，接著在70℃下攪拌1天，且在約22℃下再攪拌一天。所得組合物為黏稠漿體，且將其過濾，在真空烘箱中在50℃下乾燥。 替代地，可經由以下方法獲得式I MeTHF溶劑合物：在20℃下將20 g之非晶型式I溶解於60 mL 2-甲基四氫呋喃中，攪拌1 h以形成漿體。歷時2 h向漿體中添加40 mL正庚烷。將漿體過濾，用40 mL庚烷洗滌，且在真空烘箱中在50℃下乾燥2 h。 地瑞那韋式I MeTHF溶劑合物之XRPD圖展示於圖32中。對游離鹼式I MeTHF溶劑合物之TGA分析展示於圖34中。在200℃下物質損耗約12.5%重量。游離鹼式I MeTHF溶劑合物之DSC熱分析圖展示於圖33中。式I MeTHF溶劑合物之熔融起始為約85.5℃。
溶劑化地瑞那韋 ( 式 I MeOAc 溶劑合物 )
首先按以下獲得式I乙酸甲酯(MeOAc)溶劑合物：在室溫下將1 g非晶型式I溶解於5 mL乙酸甲酯中。向該溶液中添加1.5 mL正庚烷且將混合物超聲處理15秒以形成漿體，向該漿體中添加額外1.5 mL正庚烷。過濾所得固體且在約20℃下在真空下乾燥。 替代地，亦可按以下製備式I乙酸甲酯溶劑合物：在40℃下將12 g游離鹼式I溶解於60 mL乙酸甲酯中以得到澄清溶液。將溶液冷卻至室溫(22℃)，接著添加18 mL正庚烷。用自以上獲得之晶種將溶液接種(視情況選用之)。添加額外42 mL正庚烷來完成結晶。過濾結晶乙酸甲酯溶劑合物且在真空烘箱中在室溫下乾燥。 式I乙酸甲酯之XRPD圖展示於圖35中。使用類似上文所描述之製程成功地自乙酸甲酯及正庚烷生長單晶。結構說明指示其為晶體結構內具有駐存在空隙中之乙酸甲酯之API:溶劑=1:1通道溶劑合物。模擬XRPD圖(基於單晶結構)與實驗XRPD圖(圖35)良好匹配。歸因於晶體之通道溶劑合物性質及相對較低之沸點，當乾燥時，乙酸甲酯易於自晶體結構漏出。當在真空下在50℃下乾燥時對游離鹼式I乙酸甲酯溶劑合物之TGA分析展示於圖37中。在200℃下物質損耗約7.6%重量。對相同樣品之
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H NMR分析指示樣品中0.6當量之乙酸甲酯。儘管基於TGA及
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H NMR結果，乙酸甲酯不足，但晶體結構保持大部分完好，具有類似的XRPD圖。游離鹼式I乙酸甲酯溶劑合物型之DSC熱分析圖展示於圖36中。回旋熔融/去溶劑化吸熱具有約74.8℃之起始。
式 I 甲酸乙酯溶劑合物
按以下製備式I甲酸乙酯溶劑合物：在室溫下將1 g非晶型游離鹼式I溶解於5 mL甲酸乙酯中。向該溶液中添加1.5 mL正庚烷且將混合物超聲處理15秒以形成漿體。添加額外0.5 mL正庚烷，將混合物再超聲處理30秒。最終裝入1 mL正庚烷，隨後進行1分鐘超聲處理且將所得固體過濾且在室溫下在真空下乾燥。 替代地，可按以下製備式I甲酸乙酯溶劑合物：在40℃將12 g游離鹼式I溶解於60 mL甲酸乙酯中以得到澄清溶液。將溶液冷卻至室溫(22℃)，接著添加18 mL正庚烷。用自以上獲得之晶種將溶液接種(視情況選用之)。歷時6小時將額外42 mL正庚烷添加至混合物以完成結晶。將結晶式I甲酸乙酯溶劑合物型過濾且在真空烘箱中在室溫下乾燥。 使用類似上文所描述之製程成功地自甲酸乙酯及正庚烷生長單晶。結構說明指示其為晶體結構內具有駐存在空隙中之甲酸乙酯之API:溶劑=1:1通道溶劑合物。模擬XRPD圖(基於單晶結構)與如圖38中所示之實驗XRPD圖良好匹配。 歸因於晶體之通道溶劑合物性質及相對較低之沸點，當乾燥時，甲酸乙酯易於自晶體結構漏出。當在真空下在50℃下乾燥時對式I甲酸乙酯溶劑合物之TGA分析展示於圖40中。在200℃下物質損耗約8.2%重量。 對式I甲酸乙酯溶劑合物型之
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H NMR分析指示樣品中之0.6當量之甲酸乙酯。儘管基於TGA及
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H NMR結果，甲酸乙酯不足，但晶體結構保持大部分完好，具有類似的XRPD圖(圖38)。式I甲酸乙酯溶劑合物之DSC熱分析圖展示於圖39中。回旋去溶劑化/熔融吸熱具有約75.5℃之起始。 藉由各種分析技術使用以下描述之程序表徵本發明之結晶型，該等技術包括：X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)，及動態蒸氣吸附(DVS)。
X 射線粉末繞射 ：
XRPD分析在繞射儀(PANanalytical XPERT-PRO，PANanalytical B.V.， Almelo，Netherlands)上使用銅輻射(Cu Kα，λ = 1.5406 Å)進行。藉由將粉末樣品置放於裝備有零背景板之鋼製固持器的中心來準備樣品以用於分析。在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作產生器。所使用狹縫為索勒(Soller) 0.02弧度、抗散射1.0°及發散。樣品旋轉速度為2轉/秒。在5 min期間以0.0084° 2θ至0.0167° 2θ之步長自2° 2θ至40° 2θ進行掃描。藉由X'Pert Date Viewer 2.2c版(PANalytical B.V., Almelo, Netherlands)及X'Pert Date Viewer 1.2d版(PANalytical B.V., Almelo，Netherlands)進行資料分析。 式I型I之XRPD圖展現於圖1中。 式I水合物I之XRPD圖展現於圖5中。 式I乙酸溶劑合物I之XRPD圖展現於圖8中。 式I乙磺酸鹽I之XRPD圖展現於圖11中。 式I苯磺酸鹽I之XRPD圖展現於圖15中。 式I半硫酸鹽I之XRPD圖展現於圖18中。 式I萘磺酸鹽I之XRPD圖展現於圖20中。 式I半乙二磺酸鹽I之XRPD圖展現於圖22中。 式I甲苯磺酸鹽I之XRPD圖展現於圖24中。 式I物質A之XRPD圖展現於圖26中。 式I MEK溶劑合物之XRPD圖展現於圖29中。 式I MeTHF溶劑合物之XRPD圖展現於圖32中。 式I MeOAc溶劑合物之XRPD圖展現於圖35中。 式I甲酸乙酯溶劑合物之XRPD圖展現於圖38中。
差示掃描熱量測定 ：
使用差示掃描熱量測定(DSC)儀器(TA Q2000，TA Instruments，New Castle，DE，USA)評估熱特性。對於各實驗將大約1 mg至5 mg之固體樣品放入用氣孔排氣之標準鋁盤中且以約10℃/min之速率在50 mL/min之氮淨化下加熱。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行資料分析。 式I型I之DSC展現於圖2中。 式I水合物I之DSC展現於圖6a及圖6b中。 式I乙酸溶劑合物I之DSC展現於圖9中。 式I乙磺酸鹽I之DSC展現於圖12中。 式I苯磺酸鹽I之DSC展現於圖16中。 式I半硫酸鹽I之DSC展現於圖19中。 式I萘磺酸鹽I之DSC展現於圖21中。 式I半乙二磺酸鹽I之DSC展現於圖23中。 式I甲苯磺酸鹽I之DSC展現於圖25中。 式I物質A之DSC展現於圖27中。 式I MEK溶劑合物型之DSC展現於圖30中。 式I MeTHF溶劑合物之DSC展現於圖33中。 式I MeOAc溶劑合物型之DSC展現於圖36中。 式I甲酸乙酯溶劑合物型之DSC展現於圖39中。
熱重量分析 ：
在TGA儀器(TA Q5000，TA Instruments，New Castle，DE，USA)上進行熱重量分析(TGA)。對於各實驗將大約1 mg至5 mg之固體樣品放入開放式鋁盤中且以約10℃/min之速率在使用25 mL/min之氮淨化之情況下加熱。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行資料分析。 式I型I之TGA展現於圖3中。 式I水合物I之TGA展現於圖7中。 式I乙酸溶劑合物I之TGA展現於圖10中。 式I乙磺酸鹽I之TGA展現於圖13中。 式I苯磺酸鹽I之TGA展現於圖17中。 式I物質A之TGA展現於圖28中。 式I MEK溶劑合物型之TGA展現於圖31中。 式I MeTHF溶劑合物之TGA展現於圖34中。 式I MeOAc溶劑合物型之TGA展現於圖37中。 式I甲酸乙酯溶劑合物型之TGA展現於圖40中。
動態氣相吸附 ：
在室溫下使用動態蒸氣吸附(DVS)儀器(TGA Q5000 TA Instruments，New Castle，DE)評估吸濕性。水吸附及解吸附作以25℃下在0至90%之範圍內之相對濕度(RH)的函數來研究。使腔室中之相對濕度增加10%RH且保持直至固體及大氣達到平衡。繼續平衡測試直至平衡測試通過或在5小時或10小時之後到期。此時，使RH升高10%且重複該過程直至達到90%RH且平衡。在此時間段期間，監測到水吸附。對於解吸附，以類似方式使相對濕度降低以量測完全吸附/解吸附週期。視情況重複該週期。所有實驗在dm/dt模式(質量隨時間之變化)中操作以測定平衡端點。使用大約5 mg至10 mg之固體。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)進行資料分析。 式I型I之DVS展現於圖4中。 式I乙磺酸鹽I之DVS展現於圖14中。 包括本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之參考案中之每一者以全文引用之方式併入本文中，如同其中之每一者單獨地併入。此外，將理解，在本發明之以上教示中，熟習此項技術者可對本發明進行某些變化或修改，且此等等效物仍將處於由本申請案之所附申請專利範圍限定之本發明之範疇內。包括本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之參考案中之每一者以全文引用之方式併入本文中，如同其中之每一者單獨地併入。此外，將理解，在本發明之以上教示中，熟習此項技術者可對本發明進行某些變化或修改，且此等等效物仍將處於由本申請案之所附申請專利範圍限定之本發明之範疇內。