CN103140474A - 治疗aids的萘-2-基乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供如本文描述的式I的化合物：

Description

治疗AIDS的萘-2-基乙酸衍生物
交叉引用相关申请
本专利申请要求2010年7月2日提交的美国专利系列号61/361,314的优先权权益。
发明背景
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相关疾病是全世界主要的公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码病毒复制所需要的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管药物靶向逆转录酶和蛋白酶被广泛使用，且显示出有效(特别是当组合使用时)，但是毒性和耐药性菌株的出现限制了它们的有效性(Palella，et al N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。因此，需要能够抑制HIV复制的新试剂。还需要能够针对该病毒生命周期中替代位点的试剂，其包括靶向晶状体上皮源性生长因子(LEDGF/p75)和HIV-1整合酶的相互作用的试剂。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其为式I的化合物：
Figure BPA00001674098200011
其中：
R1为R1a或R1b；
R2为R2a或R2b；
R3为R3a或R3b；
R3’为R3a’或R3b’；
R4为R4a或R4b；
R5为R5a或R5b；
R6为R6a或R6b；
R7为R7a或R7b；
R8为R8a或R8b；
R1a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、
-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自：H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，和其中每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R1a的任何芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5)个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代；且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R2a选自：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基；和
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基和其中每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中单独或作为基团部分的R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中单独或作为基团部分的R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；和R3a’为H；
R3b为-(C7-C14)烷基、-(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-NRaRb、-(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C7-C14)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中单独或作为基团部分的R3b的任意(C1-C6)烷基、-(C7-C14)烷基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或者R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与它们连接的碳一起任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
d)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任何大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；
R5a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10、和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环或桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R6a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
和其中R6a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)环烷基或杂环，其中(C3-C7)环烷基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代，且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团一部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R7a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R7a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代；
R7b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代，且任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R8a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R8b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任何螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代；和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8或R1和R2的任意的与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个(例如1、2或3)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中任意的与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7、元杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2或3个)Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
或者R1和R8或R1和R2与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7、元杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2或3个)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
X独立地选自：O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z1的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z2独立地选自：-NO、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环-碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、卤代(C1-C6)烷基、-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立地选自：-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb；
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRcRd、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd、和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z7的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、杂芳基、杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z8独立地选自：-NO2和-CN；
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中单独或作为基团部分的Z13的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2O芳基和-OS(O)2Ra，其中单独或作为基团部分的Z14的任意(C3-C7)卤代碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Ra独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；
每个Rb独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Rb的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基-，其中单独或作为基团部分的Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；或Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环、其中Rc和Rd的任意杂环与它们连接的氮一起任选地被卤素、OH或氰基取代；
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环(其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代)、(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基(其中任意(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1)取代、芳基、杂环和杂芳基(其中任意芳基、杂环和杂芳基被一个或多个Z5取代)；
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立地选自：H、-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
或其盐。
本发明还提供药物组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。
本发明还提供用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病的方法，其包括向哺乳动物给药式I的化合物或其可药用盐。
本发明还提供用于医学治疗(例如，用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒增殖或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发病)的式I的化合物或其可药用盐。
本发明还提供用于制备药物的式I的化合物或其可药用盐，该药物用于治疗(例如预防、调节或抑制)哺乳动物(例如人类)中HIV病毒制备或AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发病。
本发明还提供式I的化合物或其可药用盐，用于预防性治疗或治疗性治疗(例如，预防、调解或抑制)HIV病毒增殖或AIDS或用于治疗性治疗延迟AIDS或ARC症状发病。
本发明还提供用于制备式I的化合物或其盐的方法和本文公开的中间体。
发明详述
定义
除非另有说明，下如本文使用的下述术语和词句具有下述含义：
当本文使用商品名时，申请人意欲独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物组分。
“烷基”为包含一级、二级或三级原子的烃。例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，(C1-C20)烷基)、1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)、1至8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指具有两个一价基团中心的饱和的支链或直链烃基，该一价基团中心衍生自除去母体烷烃的相同或两个不同碳原子的两个氢原子。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)，或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即，(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括，但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“链烯基”为具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的包含一级、二级或三级碳原子的直链或支链烃。例如，链烯基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20链烯基)，2至8个碳原子(即，C2-C8链烯基)，或2至6个碳原子(即，C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括，但不限于亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的包含一级、二级或三级碳原子的直链或支链烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即，C2-C8炔)，或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基取代。例如，(C1-C6)卤代烷基为其中一个或多个氢原子已经被卤素取代基取代的(C1-C6)烷基。这样的范围包括烷基上的一个卤素取代基至烷基完全卤化。
如本文使用的术语“芳基”指单一芳香环或双环或多环。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9至14个原子的单边稠合的二环或多环基团，其中至少一个环是芳香族环(例如，稠合一个或多个芳基或碳环的芳基)。这样的双环或多环环可以任选地被双环或多环环的任何碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上定义的双环或多环基团的连接点可以位于包括环的芳基或碳环部分的环的任何位置。典型的芳基包括，但不限于苯基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。
“芳基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的芳基替代(即，芳基-烷基部分)。“芳基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。
如本文使用的术语“杂芳基”指单一芳香环或多个稠环。该术语包括在环中约1到6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的单一芳香环。所述硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是该环为芳香族环。这样的环包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语也包括多个稠环系(例如包括2或3个环的环系)，其中如上定义的杂芳基可以与一个或多个杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5，6，7，8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合，形成多个稠环。这样的多个稠环可以任选地被稠环的碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上定义的杂芳基多个稠环的连接点可以位于包括环的杂芳基、芳基或碳环部分的环的任何位置。示例性的杂芳基包括，但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。
如本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指单一饱和的或部分不饱和的环或多个稠环系统。该术语包括在环中约1至6个碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的单一饱和的或部分不饱和的环(例如3、4、5、6或7-元环)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以它们的氧化形式存在。这样的环包括，但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或哌啶基。该术语也包括多个稠环系统(例如包括2或3个环的环状系统)，其中杂环基(如上定义的)的两个相邻原子可以与一个或多个杂环(例如十氢萘啶基)、杂芳基(例如1，2，3，4-四氢萘啶基)、碳环(例如十氢喹啉基)或芳基连接(稠合杂环)。应当理解，如上定义的杂环多个稠环的连接点可以位于包括环的杂环、杂芳基、芳基或碳环部分的环的任何位置。示例性的杂环包括，但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯丙噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和1，4-苯并二噁烷基。
如本文使用的术语“桥连-杂环”指在4、5、6、7或8-元杂环的两个非-相邻原子与一个或多个(例如1或2个)如本文定义的3、4、5或6-元杂环或(C3-C7)碳环连接的如本文定义的4、5、6、7或8-元杂环。这样的桥连-杂环包括双环和三环环系统(例如2-氮杂二环[2.2.1]庚烷和4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷)。
如本文使用的术语“螺-杂环”指经3、4、5、6、7或8-元杂环的一个或多个(例如1或2个)单原子与一个或多个(例如1或2个)如定义本文的3、4、5、6-元杂环或(C3-C7)碳环连接的如本文定义的3、4、5、6、7或8-元杂环。这样的螺-杂环包括双环和三环环系统(例如1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基)。
如本文使用的术语“大杂环”指包括在环中的约5至11个碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和的或部分不饱和的8、9、10、11或12-元环，其可以任选地在大杂环的两个相邻原子稠合一个或多个(例如1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环。该大杂环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以它们的氧化形式存在。
“杂芳基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的杂芳基替代(即，杂芳基-烷基部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即，杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙-1-基等，其中“杂芳基”部分包括任何上述的杂芳基。在本领域技术人员也应当理解杂芳基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂芳基烷基的烷基部分，条件是得到的基团为化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括，例如而不限于5-元含硫、氧和/或氮杂芳基，比如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮杂芳基比如吡啶基甲基、哌啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烷基”指如本文定义的烷基，其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的杂环基替代(即，杂环基-烷基部分)。“杂环基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即杂环基(C1-C6)烷基)。典型的杂环基烷基包括，但不限于杂环基-CH2-、杂环基-CH(CH3)-、杂环基-CH2CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中所述“杂环基”部分包括任何上述杂环基。在本领域技术人员也应当理解杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分，条件是得到的基团为化学稳定的。杂环基烷基的实例包括例如而不限于5-元含硫、氧和/或氮的杂环，如四氢呋喃基甲基和吡咯烷基甲基等，和6-元含硫、氧和/或氮的杂环，比如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基等。
术语“碳环”或“碳环基”指作为单环或多环环状系统的具有3至7个碳原子的饱和的(即环烷基)或部分不饱和的(例如环链烯基、环二烯基等)环。在一个实施方案中，碳环为包括3-6个环碳的单环(即(C1-C6)碳环)。碳环包括呈二环的具有7至12个碳原子的多环碳环，和呈多环的至多约20个碳原子，条件是多环碳环的最大单环为7个碳原子。术语“螺-双环碳环”指碳环双环系统，其中双环系统的环连接单个碳原子(例如螺戊烷、螺[4，5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合-双环碳环”指碳环双环系统，其中双环系统的环连接于两个相邻碳原子，比如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统、或9或10环原子排列成二环[5，6]或[6，6]系统(例如十氢萘、去桧烷(norsabinane)、去长松针烷(norcarane))。术语“桥连-双环碳环”指其中双环系统的环连接于两个非相邻碳原子的碳环双环系统(例如降莰烷、二环[2.2.2]辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
如本文使用的术语“卤代碳环”指如本文定义的碳环，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。例如，(C3-C7)卤代碳环为其中一个或多个氢原子已经被卤素取代基替代的(C3-C7)碳环。这样的范围包括碳环基上的一个卤素取代基至碳环基完全卤化。
如本文使用的术语“大碳环”指包含8至12个碳原子的饱和的或部分不饱和的8、9、10、11或12-元环，且在该大碳环上两个相邻原子任选地稠合一个或多个(1、2或3个)芳基、碳环、杂芳基或杂环。大碳环可以被一个或多个(1、2或3个)氧代基团取代。
“碳环基烷基”指其中键合碳原子的氢原子之一被如本文描述的碳环基替代的如本文定义的烷基(即，碳环基-烷基部分)。“碳环基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即碳环基(C1-C6)烷基)。典型的碳环基烷基包括，但不限于碳环基-CH2-、碳环基-CH(CH3)-、碳环基-CH2CH2-、2-(碳环基)乙-1-基等，其中所述“碳环基”部分包括任意上述碳环基。
应当理解，当变量被取代时，例如如短语“单独或作为基团部分的(C1-C6)烷基任选地被取代”描述的，该短语指变量(C1-C6)烷基单独时可以被取代，并且当变量“(C1-C6)烷基”属于较大基团的部分时也可以被取代，所述较大基团比如例如芳基(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环基团。类似地，当指明时，其它变量(例如(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、杂环、等”)也可以“单独或作为基团部分”被取代。
应当理解，连接两个化学基团的式I的某些变量可以呈任一位向。因而，对于式I的X基团(例如O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-)某些不对称的X值可以呈任一位向。例如，-C(O)O-可以相对于它连接的基团呈-C(O)O-或-OC(O)-位向。
本领域技术人员将认识到应当选择式I的化合物的取代基及其它部分，以便提供足够稳定的化合物，其提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学有用的化合物。具有这种稳定性的式I的化合物预期落入本发明的范围之内。
与量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。在化学测量的内容中，术语“约”也可以用符号“～”表示(例如～50mg或pH～7)。
术语“手性的”指具有镜像配偶体的非-可重叠性质的分子，而术语“非手性的”指可以在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”指具有相同化学组成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心或轴并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法比如电泳和色谱法下，可以分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指为彼此非可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
本发明的某些化合物可以呈阻转异构体存在。例如，已经发现如下式星号标记的，式I在R4位置上的某些取代基存在阻转异构体。
Figure BPA00001674098200311
由星号位置的阻转异构体产生的手性为本发明某些化合物的特征。因此，本发明包括本发明化合物的所有阻转异构体，包括阻转异构体混合物，富含一种阻转异构体的混合物以及单一阻转异构体，该混合物或化合物具有本文描述的有用性质。
在一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少60％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少70％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少80％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少90％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在另一个实施方案中，本发明的式I的化合物的至少95％为在星号位置的R4取代基的单一阻转异构体。在一个实施方案中，如上对于式I所示，用星号标记的碳的R4取代基的立体化学为(R)立体化学。在另一个实施方案中，如上对于式I所示，用星号标记的碳的R4取代基的立体化学为(S)立体化学。
与疾病或病症有关的术语“治疗”范围包括预防疾病或病症的发生、抑制疾病或病症、消除疾病或病症、和/或缓解疾病或病症的一个或多个症状。
本文使用的立体化学的定义和规定通常符合S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首(D和L)或(R和S)用于表示有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、或(+)和(-)用于指示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体相同，除了它们为彼此镜像之外。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这样的异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或制备中一直没有出现立体选择性或立体专一性。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
“保护基”指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物的基团。用于保护/脱保护的化学保护基和策略是本领域所熟知的。参见，例如Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以促进期望化学反应的功效，例如，以顺序和计划的方式形成和破坏化学键。保护化合物的官能团除了改变被保护官能团的反应性之外，还改变其它物理特性之外，比如极性、亲油性(疏水性)以及可以通过常见分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以为生物学活性的或惰性的。
保护的化合物也可以在体外和体内显示出改变的和在某些情况下显示出最佳性质，比如穿透细胞膜和抗酶促降解或抗螯合的性质。在此作用中，具有预期治疗作用的被保护化合物可以称为前药。保护基的另一个功能是将母体药物转变成前药，由此在体内前药转化时释放出母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，因此在体内前药可以具有比母体药物更的大效力。保护基在体外(在化学中间体的情形下)或体内(在前药的情形下)去除。对化学中间体而言，脱保护之后得到的产物，例如醇类，虽然该产物是药理学无害的通常是更期望的，但是否为生理学可接受的并不是特别重要。
保护基是可获得的、通常已知且使用的，其任选地用于防止合成过程中被保护基团的副反应，所述合成过程即制备本发明的化合物的路线或方法。关于最重要的部分，至于要保护的基团和何时进行保护的确定以及化学保护基“PG”的性质将取决于针对保护的反应化学(例如，酸性、碱性、氧化、还原、或其它条件)和预期的合成方向。如果所述化合物被多个PG取代，则PG基团不需要相同，通常也不会相同。通常，使用PG保护官能团比如羧基、羟基、硫基或氨基，从而防止副反应或从另一方面提高合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护顺序取决于预期进行的合成的方向和反应条件，并且可以由技术人员确定的任何顺序出现。
本发明化合物的各种官能团可以被保护。例如，-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸还是其它官能团)的保护基包括“形成醚或酯的基团”。形成醚或酯的基团能够在本文列出的合成方案中起化学保护基作用。然而，如本领域技术人员应当理解的，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团，也不是成酯基团，且包括酰胺基，如下所述。
非常大量的羟基保护基和形成酰胺基团和相应化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-62301-6)(“Greene”)。也参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，将其全部内容并入本文作为参考。特别是Chapter 1，Protecting Groups：An Overview，第1-20页，Chapter 2，Hydroxyl Protecting Groups，第21-94页，Chapter 3，Diol Protecting Groups，第95-117页，Chapter 4，CarboxylProtecting Groups，第118-154页，Chapter 5，Carbonyl ProtectingGroups，第155-184页。关于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基以及酸的其他保护基参见下文阐述的Greene。
立体异构体
本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括任何或所有不对称、手性原子上富集的或拆分的光学异构体。换句话说，从描述中显而易见的手性中心提供呈手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映体混合物、以及分离或合成的单个光学异构体(基本上不含它们的对映异构的或非对映异构体的配体)都在本发明的范围之内。可以通过熟知的技术，比如例如分离与光学活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，接着转化成光学活性物质，将外消旋混合物分离成它们的单个、基本光学纯的异构体。大多数情况上，利用立体特异性反应，从期望起始原料的合适立体异构体开始，合成期望的光学异构体。
在某些情况下，本发明的化合物业也可以呈互变异构体存在。尽管仅仅可以描述一个不定域共振结构，但是预期所有这样的形式都在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统，可以存在烯-胺互变异构体，所有它们的可能互变异构形式都在本发明的范围内。
盐和水合物
本发明化合物的可药用盐的实例包括衍生自合适的碱比如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氢原子或氨基的可药用盐包括例如有机羧酸、有机磺酸和无机酸的盐，所述有机羧酸比如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；所述有机磺酸，比如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的可药用盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子比如Na+和NX4 +(其中X独立地选自：H或C1-C4烷基)。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐通常为可药用的，即它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，不是可药用的酸或碱的盐也可发现用于例如制备或纯化本发明的式I的化合物或另外的化合物。所有的盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明的范围之内。
金属盐通常是通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备的。以这种方法制备的金属盐的实例为包含Li+、Na+和K+的盐。可以通过加入合适的金属化合物，由更可溶性盐的溶液沉淀出更小可溶性金属盐。
另外，对碱性中心通常是从碱性中心，典型地胺类，或酸基团与某些有机酸和无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸的酸加成可以形成盐。最后，应当理解本文的组合物包括它们的非电离的以及两性离子形式及与化学计量的水组合呈水合物的本发明的化合物。
本发明的范围内还包括母体化合物与一个或多个氨基酸的盐。任何天然的或非天然的氨基酸都是合适的，特别是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸，尽管该氨基酸通常为含有具碱性或酸性基团的侧链的，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或含有具中性基团的，比如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
在本发明的实施方案中，基团、取代基和范围的特定值仅仅作为说明；它们不排除该基团和取代基的定义范围之内的其它定义的值或其它值。
同位素
在本领域技术人员应当理解，本发明还包括任何请求的化合物，其可以在任一个或所有的原子上被一个或多个同位素富集于天然存在的同位素比率之上，所述同位素例如如但不限于氘(2H或D)。作为一个非限制性实例，-CH3基团可以被-CD3取代。
式I的化合物
式I的化合物的一个特定组为式Ia的化合物。
Figure BPA00001674098200361
式I的化合物的另一个特定组为式Ib的化合物。
Figure BPA00001674098200362
式I的化合物的另一个特定组为式Ic的化合物。
Figure BPA00001674098200363
式I的化合物的另一个特定组为式Id的化合物。
Figure BPA00001674098200371
式I的化合物的另一个特定组为式Ie的化合物。
Figure BPA00001674098200372
式I的化合物的另一个特定组为式If的化合物。
Figure BPA00001674098200373
式I的化合物的另一个特定组为式Ig的化合物。
Figure BPA00001674098200381
式I的化合物的另一个特定组为式Ih的化合物。
Figure BPA00001674098200382
式I的化合物的另一个特定组为式Ii的化合物。
Figure BPA00001674098200383
式I的化合物的另一个特定组为式Ij的化合物。
Figure BPA00001674098200384
式I的化合物的另一个特定组为式Ik的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为式Im的化合物。
Figure BPA00001674098200392
式I的化合物的另一个特定组为式In的化合物。
Figure BPA00001674098200393
式I的化合物的另一个特定组为式Io的化合物。
Figure BPA00001674098200394
下列特定值为式I的化合物以及式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In和Io的化合物的值。
式I的化合物的一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少一个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少两个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少三个独立地选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中的R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8至少四个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b的式化合物。
式I的化合物的另一个特定组，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少五个选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b。
式I的化合物的另一个特定组，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少六个独立地选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b或R8b。
式I的化合物的另一个特定组，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少七个独立地选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b。
式I的化合物的另一个特定组，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7或R8的至少八个独立地选自R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b。
式I的化合物的另一个特定组，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7和R8为R1b、R2b、R3b、R3b’、R4b、R5b、R6b、R7b和R8b。
R3的特定值为R3b。
R3b的特定值为-OC(CH3)2CH2OH、-OC(CH3)2CH2OH、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH2、-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-N(CH3)2或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH(苯基)。
R3b的另一个特定值为-(C1-C6)烷基OH或-O(C1-C6)烷基-O-C(O)-NRcRd。
R3的另一个特定值为R3a。
R3a的一个特定值为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代。
R3a的另一个特定值为-OC(CH3)。
R3’的一个特定值为R3b’。
R3b’的一个特定值为(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R3’的一个特定值为R3a’。
R3a’的一个特定值为H。
式I的化合物的一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)碳环或杂环的化合物，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环的化合物，其中所述(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成(C4-C6)碳环或5或6-元杂环的化合物，其中所述(C4-C6)碳环或5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成5或6-元杂环的化合物，其中所述5或6-元杂环任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个Z1基团取代的四氢吡喃或四氢呋喃的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成
Figure BPA00001674098200421
的化合物，
其各自任选地被一个或多个Z1基团取代和其中“*”表示与式I的化合物的碳的连接点。
R4的一个特定值为R4b。
R4b的一个特定值为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值为
Figure BPA00001674098200422
任选地被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值为(C3-C7)碳环，其中(C3-C7)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C6)碳环或5-6-元杂环。
R4b的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200423
其各自任选地被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值为芳基、杂环或杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
R4b的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200431
R4的另一个特定值为R4a。
R4a的一个特定值为：
Figure BPA00001674098200432
Figure BPA00001674098200441
式I的化合物的一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环的化合物，其中R4和R3的任意大杂环或大碳环与它们连接的原子一起可以任选地被一个或多个Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基。
R3’的另一个特定值为H。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成进一步稠合Z基团的大杂环或大碳环的化合物
Figure BPA00001674098200442
其中：
Z为芳基、杂芳基或(C3-C6)碳环，
n3为2、3或4；和
W1和W2各自独立地为O、NH或CH2，和
其中“*”表示与式I的化合物连接的大杂环或大碳环的R4位点，且“**”表示与式I的化合物连接的大杂环或大碳环的R3位点，且其中所述大杂环或大碳环任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环的化合物：
Figure BPA00001674098200451
其中：
n1为3或4；n2为2、3或4；n3为2、3或4；W为O、NH或N(C1-C4)烷基；其中“*”表示与式I的化合物连接的大杂环的R4位点，且“**”表示与式I的化合物连接的大杂环的R3位点，且其中所述大杂环或大碳环任选地被一个或多个Z1基团取代。
R1的一个特定值为R1b。
R1的另一个特定值为R1a。
R1a的一个特定值为H或-CH3。
R2的一个特定值为R2b。
R2的另一个特定值为R2a。
R2a的另一个特定值为H或-CH3。
R5的另一个特定值为R5b。
R5的另一个特定值为R5a。
R5a的一个特定值为H。
R6的一个特定值为R6b。
R6的另一个特定值为R6a。
R6a的一个特定值为H。
R7的一个特定值为R7b。
R7的另一个特定值为R7a。
R7a的一个特定值为H、-CH3或卤素。
R8的一个特定值为R8b。
R8的另一个特定值为R8a。
R8a的另一个特定值为H。
式I的化合物的一个特定组为其中R4b选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
d)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或
式I的化合物的另一个特定组为其中R4b选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或
式I的化合物的另一个特定组为其中R4b选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
c)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基的化合物，其中R3的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中R3’为H。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
c)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)杂环和杂芳基，其中杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2，-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)杂芳基和稠合-杂环，其中杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)杂环，其中杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)稠合-杂环，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)双环芳基、三环芳基、双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基，其中任意双环芳基、三环芳基、双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)双环杂环和三环杂环，其中双环杂环和三环杂环各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基，其中双环杂环、三环杂环、双环杂芳基和三环杂芳基各自任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)双环稠合-杂环和三环稠合-杂环，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)三环杂环，其中三环杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)三环稠合-杂环，其中三环稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
b)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自芳基、杂芳基和稠合-杂环的化合物，其中芳基、杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自稠合-杂环的化合物，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环的化合物，其中双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自双环稠合-杂环和三环稠合-杂环的化合物，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4为三环稠合-杂环的化合物，其中三环稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
Z10的一个特定值为：
i)卤素、(C1-C6)卤代烷基；或
ii)(C1-C6)烷基，任选地被OH、-O-(C1-C6)卤代烷基取代。
Z10的另一个特定值为卤素。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自杂芳基和稠合-杂环的化合物，其中杂芳基和稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4为稠合-杂环的化合物，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环的化合物，其中双环芳基、三环芳基、双环杂芳基、三环杂芳基、双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自双环稠合-杂环和三环稠合-杂环的化合物，其中双环稠合-杂环和三环稠合-杂环各自被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自三环杂环的化合物，其中三环杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自三环稠合-杂环的化合物，其中三环稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
R4的另一个特定值为：
R4的另一个特定值为：
R4的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200541
R4的另一个特定值为：
R4的另一个特定值为：
R4的另一个特定值为：
R4的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200563
R4的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200564
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环的化合物，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4选自下述的化合物：
a)杂环，其中任意杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基的基团取代：和
b)稠合-杂环，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
R4的另一个特定值为杂环。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4取代基相对于其连接的式I的碳的立体化学为(R)立体化学的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中R4取代基相对于其连接的式I的碳的立体化学为(S)立体化学的化合物。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，和其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)氰基、芳基和杂芳基，其中任意芳基或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11，-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
c)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R1选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基、杂芳基和杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
c)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
R1的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200611
R1的另一个特定值为卤素。
R1的另一个特定值为氟。
R1的另一个特定值为H。
R1的另一个特定值为H、卤素或(C1-C6)烷基。
R1的另一个特定值为H或卤素。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11，
-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基。
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基和(C1-C6)卤代烷基；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11，-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)(C2-C6)链烯基，其中(C2-C6)链烯基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基和(C1-C6)卤代烷基；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)链烯基，其中(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)链烯基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
b)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
b)(C2-C6)链烯基，其中(C2-C6)链烯基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R2选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
b)(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)链烯基，其中(C1-C6)卤代烷基和(C2-C6)链烯基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
R2的另一个特定值为：
R2的另一个特定值为甲基。
R2的另一个特定值为H。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中任意R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基和-(C2-C6)炔基-杂环，其中作为基团部分的任意(C3-C7)碳环、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-OH、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环、单独或作为基团部分的被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-OH和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基和-(C2-C6)炔基-杂环，其中作为基团部分的任意(C3-C7)碳环、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa，其中作为基团部分的任意(C3-C7)碳环、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-OH、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地一个或多个Z1基团取代；和
d)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R6选自下述的化合物：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-OH和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa，其中作为基团部分的任意(C3-C7)碳环、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
R6的另一个特定值为：
R6的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200742
R6的另一个特定值为H。
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
h)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自下述的化合物：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C3-C7)环烷基、氰基、芳基和杂芳基，其中任意芳基、或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf。
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)-C(O)NReRf。
式I的化合物的另一个特定组为其中R7选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C3-C7)环烷基、氰基、芳基和杂芳基，其中任意芳基或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-O-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
h)-C(O)NReRf。
R7的另一个特定值为：
R7的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200782
R7的另一个特定值为
R7的另一个特定值为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代。
R7的另一个特定值为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
R7的另一个特定值为H。
式I的化合物的另一个特定组为其中R8选自下述的化合物：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环、单独或作为基团部分的被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R8选自：
a)卤素和氰基；
b)R11、-O-R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
c)-C(＝O)-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf。
式I的化合物的另一个特定组为其中R8选自：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环、单独或作为基团部分的被一个或多个Z5取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代。
式I的化合物的另一个特定组为其中R8选自下述的化合物：
a)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
d)-C(O)NReRf。
R8的另一个特定值为：
Figure BPA00001674098200821
R8的另一个特定值为H。
R8的另一个特定值为H、(C1-C6)烷基或卤素。
式I的化合物的另一个特定组为其中每个Rg独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代。
在一个实施方案中，式I的化合物包括化合物：
其中：
R1为R1a或R1b
R2为R2a或R2b
R3为R3a或R3b
R3’为R3a’或R3b’
R4为R4a或R4b
R5为R5a或R5b
R6为R6a或R6b
R7为R7a或R7b
R8为R8a或R8b
R1a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R1a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13，-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和X-杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
R2a选自：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、
-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基和杂环和杂芳基；其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基；
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C6)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环和-O(C1-C6)烷基-杂芳基；其中R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；且其中R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或发芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3)选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代：且R3a’为H；
R3b为-(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)烷基-NRaRb、-(C2-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C2-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’与它们连接的碳一起形成的杂环或(C3-C7)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
R4b选自；
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环；其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺-杂环或桥连-杂环；其中螺-杂环或桥连-杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
d)芳基、杂芳基、螺-、稠合-或桥连-杂环；其中芳基、杂芳基、或螺-、稠合-或桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；或
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任何大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和R3b’为H或(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基。
R5a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R6a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环或杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R6a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z10基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成碳环或杂环，其中所述碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R7a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R1a的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2或3)Z10基团取代；
R7b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C6)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；且其中(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环；其中芳基、杂芳基和杂环各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
R8a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11；其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2或3个)Z11基团取代；
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10；其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11；其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R8b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环；其中螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基；其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环；其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基各自独立地被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；且其中任意(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和(C3-C7)碳环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z4基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z5基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf；其中每个(C1-C6)烷基独立地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z6基团取代和任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)Z1基团取代；
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8或R1和R2的任意与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环；其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个(例如1、2或3个)各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中任意与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6、7-元杂环；其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个多个(例如1、2、3个)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
或者R1和R8或R1和R2与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6、7-元杂环；其中所述5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个多个(例如1、2、3个)Z7或Z8基团取代；其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
X独立地选自：O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-、-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、-(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z2独立地选自：-NO2、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立地选自：卤素、-(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、-卤代(C1-C6)烷基、-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立地选自：-NO、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb；
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z13、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z13、-(C3-C7)碳环OH、-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd。
每个Z8独立地选自：-NO2或-CN；
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd；其中Z13的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Ra独立地为：H、(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-；其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；
每个Rb独立地为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-；其中Rb的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；或者Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环；其中Rc和Rd与它们连接的氮一起形成的任意杂环任选地被卤素、OH或氰基取代；
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)烷基或(C3-C7)碳环被一个或多个Zd取代和任选地被一个或多个Z1取代；-(C2-C6)卤代烷基、-(C2-C6)链烯基或-(C2-C6)炔基其中任意卤代烷基、链烯基或炔基任选地被一个或多个Z1取代；芳基、杂环或杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基被一个或多个Zc取代；
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg或-C(O)NReRg；和
每个Rg独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201041
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201042
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201051
其中每个Ry独立地为H或(C1-C6)烷基及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201061
Figure BPA00001674098201071
Figure BPA00001674098201081
或其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201082
Figure BPA00001674098201091
Figure BPA00001674098201101
Figure BPA00001674098201111
Figure BPA00001674098201121
Figure BPA00001674098201131
Figure BPA00001674098201141
Figure BPA00001674098201161
Figure BPA00001674098201171
Figure BPA00001674098201181
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括：
Figure BPA00001674098201191
及其盐。
在另一个实施方案中，式I的化合物包括如在实施例149中描述的化合物151-180。
一般合成方法
方案1提供作为本发明的进一步实施方案，且阐述用于制备式I的化合物及可用于制备其它式I的化合物的方法。方案2-6也提供作为本发明的进一步实施方案，且阐述可用于制备式I的化合物的方法。
方案1
Figure BPA00001674098201211
使用钯催化剂和卤化铜盐例如碘化亚铜(I)、N，N-二异丙基乙胺、四(三苯基膦)钯(0)和二甲基甲酰胺或碘化亚铜(I)、二乙胺和二氯化二(三苯基膦)钯(II)，可以使芳香族或杂芳香族卤化物或三氟甲磺酸酯(1A)交联偶合被适当保护的炔(1B)，比如乙炔基(三甲基)硅烷。交联偶合炔(1C)脱保护得到相应末端炔(1D)，比如例如使用氟化物源比如例如氟化四丁铵使用三甲基甲硅烷基-保护的炔脱保护。末端烷基(1D)的金属化反应，比如例如使用正-丁基锂的去质子化，得到相应金属乙炔化物，比如例如乙炔化锂，其对合适的亲电试剂(1E)进行亲核加成，得到相应羟基炔加成物1F。一种合适取代的苯基亲电试剂比如苯基-2-丙酮可以是购买的或由本领域技术人员通过例如苯与氯丙酮的Friedel-Crafts烷基化制备的。
羟基炔1F可以在合适的反应条件(比如例如碘和碳酸氢钠)下进行6-endo-dig亲电环化反应，得到相应取代的萘，比如例如碘代萘1G。取代的萘1G可以进行交叉偶合反应，比如使用锡试剂比如三丁基(乙烯基)锡和钯催化剂比如二氯化二(三苯基膦)钯(II)的Stille交叉偶合，得到相应交叉偶合的萘比如例如乙烯萘1H。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如使用例如市售可获得的AD-mix-α的Sharpless不对称二羟基化反应，可以使乙烯萘1H二羟基化。
通过合适的保护基比如例如新戊酸酯酯，使用新戊酰基氯和吡啶，可以使得到的二醇1I的一级羟基被保护，以提供1J。使用本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酸叔丁酯和高氯酸，可以将二级羟基转变成相应醚1K，比如叔丁基醚。通过本领域技术人员已知的方法，比如在碱性条件(比如例如氢氧化钠)下使新戊酸酯保护基脱保护，可以使保护的一级羟基脱保护，得到相应的一级羟基化合物1L。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如高碘酸和三氧化铬，可以将一级羟基氧化成相应羧酸1M。
方案2
合适地功能化的和保护的末端炔的金属化反应，比如例如用正丁基锂去质子化，可以得到相应金属乙炔化物，比如例如乙炔化锂，其对合适的亲电试剂比如例如1E进行亲核加成，得到相应羟基炔加成物2A。羟基炔2A可以在合适的反应条件(比如例如碘和碳酸氢钠)下进行6-endo-dig亲电环化反应，得到相应取代的萘，比如例如碘代萘2B。取代的萘2B可以进行交叉偶合反应，比如使用锡试剂比如三丁基(乙烯基)锡和钯催化剂比如例如二氯化二(三苯基膦)钯(II)的Stille交叉偶合，得到相应交叉偶合的萘比如例如乙烯萘2C。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如使用例如市售可获得的AD-mix-α的Sharpless不对称二羟基化反应，可以使链烯基萘2C二羟基化。
通过正交(orthogonal)保护基比如例如新戊酸酯，使用新戊酰基氯和吡啶，可以使得到的二醇2D的一级羟基被保护。使用本领域技术人员已知的方法，例如乙酸叔丁酯和高氯酸，可以将2E的二级羟基转变成相应醚2F，比如叔丁基醚。可以通过本领域技术人员已知的方法使萘酚保护基可区别地脱保护，且转化成已知的离去基团(例如三氟甲磺酸酯)，以进行交叉偶合反应。相应活化的萘2G可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡烷试剂的Stille反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，从而提供2H的碳连接的和氮连接的R4基团。通过本领域技术人员已知的方法，比如在碱性条件(比如例如氢氧化钠)下使新戊酸酯保护基脱保护，可以使保护的一级羟基脱保护，得到相应的一级羟基。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如高碘酸和三氧化铬，可以将一级羟基氧化成相应羧酸类似物2I。
方案3
使用合适的卤素源和催化剂比如例如N-氯代琥珀酰亚胺和氯化锆(IV)，可以使取代的羟基萘2J进行卤化反应，得到2K。通过用三氟甲烷磺酸酐和碱比如例如2，6-二甲基吡啶处理，可以将羟基萘2K转化为离去基团比如例如三氟甲烷磺酸酯的酯，得到2L。萘2L可以进行选择性交叉偶合反应，比如使用锡试剂比如三丁基(乙烯基)锡和钯催化剂比如二氯化二(三苯基膦)钯(II)的Stille交叉偶合，得到相应交叉偶合的萘比如例如乙烯萘2M。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如使用例如市售可获得的AD-mix-α的Sharpless不对称二羟基化反应，可以使链烯基萘二羟基化，得到2N。
通过合适的保护基比如例如新戊酸酯的酯，使用新戊酰基氯和吡啶，可以使得到的二醇2N的一级羟基被保护，以提供2P。使用本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酸叔丁酯和高氯酸，可以将二级羟基转变成相应醚，比如叔丁基醚，以提供2Q。卤代萘2Q可以进行交叉偶合反应，比如使用硼酸和钯催化剂比如乙酸钯(II)与SPhos的Suzuki交叉偶合，得到相应交联偶合的萘2R。通过本领域技术人员已知的方法，比如在碱性条件(例如使用氢氧化钠)下使新戊酸酯保护基脱保护，可以使保护的一级羟基脱保护，得到相应的一级羟基化合物2R。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如高碘酸和三氧化铬，可以将一级羟基氧化成相应羧酸2S。
方案4
Figure BPA00001674098201271
用合适官能化且保护的萘酚(比如例如4A”)与亲电试剂(比如例如乙醛酸乙酯)在合适的条件(比如例如四氯化钛)下的亲电芳香族取代反应，可以提供4B”。该仲醇可以被保护基保护，且萘酚被转化为已知进行交叉偶合反应的离去基团(例如三氟甲磺酸酯)，得到4C”。可以除去醇保护基，并使用氧化剂比如Dess-Martin过碘烷(Periodinane)将得到的醇氧化成酮，例如以提供4E”。使用非对称还原方法(比如例如Corey-Bakshi-Shibata还原方法)，可使该酮立体选择性还原，以提供4F”。
使用本领域技术人员已知的方法，比如乙酸叔丁酯和高氯酸，可以将二级羟基转化成相应醚比如叔丁基醚，以提供4G”。该官能化的萘4G”可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡烷试剂的Stille反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，从而得到碳连接的和氮连接的产物，使用钯催化剂比如乙酸钯(II)与SPhos，得到相应交叉偶合的萘4H”。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酯保护基在碱性条件(比如例如氢氧化钠)下脱保护，可以使所述保护的酯脱保护，得到相应羧酸4I”。
本领域技术人员已知，包含卤素或假卤素(例如三氟甲磺酸酯)的官能化的萘(例如4E”、4G”或4H”)可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡烷试剂的Stille反应、使用炔的Sonogashira反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，且以类似的方法进行反应，以提供4I”。
方案5
Figure BPA00001674098201291
该官能化的萘4C”可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡试剂的Stille反应、使用炔的Sonogashira反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，从而得到碳连接的和氮连接的产物，使用钯催化剂比如四钯(palladiumtetrakis)，得到相应交叉偶合的萘5A”。可以除去醇保护基，并使用氧化剂比如Dess-Martin过碘烷将得到的醇氧化成酮，例如以提供5B”。使用非对称还原方法(比如例如Corey-Bakshi-Shibata还原方法)，可使该酮立体选择性还原，以提供5C”。使用本领域技术人员已知的方法，比如乙酸叔丁酯和高氯酸，可以将二级羟基转化成相应醚比如叔丁基醚，以提供5D”。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酯保护基在碱性条件(比如例如氢氧化钠)下脱保护，可以使所述保护的酯脱保护，得到相应羧酸5E”。
本领域技术人员已知，包含卤素或假卤素(例如三氟甲磺酸酯)的官能化的萘(例如5A”或5D”)可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡烷试剂的Stille反应、使用炔的Sonogashira反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，且以类似的方法进行反应，以提供5E”。
方案6
Figure BPA00001674098201301
本领域技术人员已知6A”可以进行使用稳定的膦酸酯负碳离子比如例如(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和氢化钠的Horner-Wadsworth-Emmons，以提供6B”。通过使用碳载钯的氢化反应，可以将烯烃还原，例如以提供6C”。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酯保护基在碱性条件(比如例如氢氧化锂)下脱保护，可以使保护的酯脱保护，得到相应羧酸，使用草酰氯可以将其转化成相应酰基氯，得到6D”。由路易斯酸比如例如三氯化铝催化的FriedelCrafts反应得到四氢萘酮6E”。
在酸催化下，6E”与例如乙醛酸乙酯的缩合得到6F”，其可以在自由基条件比如例如N-溴代琥珀酰亚胺和AIBN下溴化，并使用醇化物(比如来源于4-甲氧基苄醇和LHMDS的反应)将其转化为6H”。
通过本领域技术人员已知的方法，萘酚6H”可以转化成已知的离去基团(例如三氟甲磺酸酯)以进行交叉偶合反应。化合物6I”可以进行交叉偶合反应，比如但不限于使用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应、使用三烷基锡试剂的Stille反应、使用炔的Sonogashira反应、和使用胺的Buchwald-Hartwig反应，从而得到碳连接的和氮连接的产物，使用钯催化剂比如四钯，得到相应交叉偶合的萘6J”。
可以通过本领域技术人员已知的方法除去醇保护基，并且使用本领域技术人员已知的方法，比如乙酸叔丁酯和高氯酸将得到的羟基转化成相应醚比如叔丁基醚，以提供6K”。通过本领域技术人员已知的方法，比如例如乙酯保护基在碱性条件(比如例如氢氧化钠)下脱保护，可以使保护的酯脱保护，得到相应羧酸6L”。
前药
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物的前药。如本文使用的术语“前药”指当向生物系统给药时产生抑制HIV复制的本发明的化合物(“活性抑制化合物”)的任何化合物。所述化合物可以由前药作为下述结果形成：(i)自发化学反应，(ii)酶催化化学反应，(iii)光分解作用，和/或(iv)代谢性化学反应。
“前药部分”指在代谢期间，系统地细胞内由水解、酶催化裂解或某些其它方法与活性抑制化合物分离的不稳定的官能团(BundgaaRd、Hans，“Design和Application of Prodrugs”in A  Textbook of Drug Design和Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能够使本发明的前药化合物进行酶催化活化机制的酶包括，但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以增加溶解性、吸收性及亲油性以使药物递送、生物利用度及功效最佳化。前药部分可包括活性代谢物或药物本身。
示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R99和碳酸酰氧基甲酯-CH2OC(＝O)OR99，其中R99为C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。该酰氧基烷基酯首先用作羧酸类的前药策略且随后施用于磷酸盐和膦酸酯，(根据Farquhar et al.(1983)J.Pharm.Sci.72：324；及用途专利号4816570，4968788，5663159和5792756。接着，所述酰氧基烷基酯用于递送膦酸跨越细胞膜和增强口服生物利用度。所述酰氧基烷基酯的近变体烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可在本发明的化合物组合中作为前药部分增强口服生物利用度。一个示例性的酰氧基甲基酯是新戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是碳酸新戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
据报道磷基的芳基酯，特别是苯酯，能增强口服生物利用度(DeLombaert et al.(1994)J.Med.Chem.37：498)。还描述了包含与磷酸酯呈邻位的羧酸酯的苯酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道苄基酯产生母体膦酸。在某些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化的苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物经酶例如酯酶、氧化酶等的作用可以产生酚类化合物，其依次在苄基C-O键裂解产生磷酸和醌的甲基化物中间体。这类前药的实例为由Mitchell et al.(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。已经描述了包括含有羧酸酯的基团与苄基亚甲基连接的基团的又一个其它的苄基前药(Glazier WO91/19721)。据报道含硫前药用于细胞内递送膦酸酯药物。这些前酯包含乙硫基，其中该硫醇基被酰基酯化或与另一个硫醇基结合形成二硫化物。该二硫化物的脱酯或还原产生游离硫基中间体，其接着分解成磷酸和环硫化物(Puech et al.(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria et al.(1996)J.Med.Chem.39：4958)。
药物制剂
采用常规载体和赋形剂配制本发明的化合物，所述载体和赋形剂将根据通常习惯进行选择。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂制备成无菌形式，并且当意欲以不同于口服给药的方式递送时，其通常将是等渗的。所有制剂都将任选地包含赋形剂，比如在H and book of Pharmaceutical Excipients(1986)中列出的那些。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧剂，螯合剂比如EDTA，碳水化合物比如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为从约3到约11，但是通常为约7到10。
虽然可以单独给药活性成分，但是活性成分优选地呈药物制剂。用于兽医和人类使用的本发明的制剂包括至少一种如上定义的活性成分和一种或多种可接受的载体及任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且对其接受者而言生理学无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂方便地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法配制成制剂。技术和制剂一般可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。通常，通过使活性成分均匀且直接地与液体载体或微细的固体载体或它们两者结合，然后如果必要，使产物成形来制备所述制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以呈分散的单元比如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分；呈粉剂或颗粒剂；呈含水液体或非水液体的溶液或混悬液；或呈水包油液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以呈丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选地使用一种或多种辅助组分压制或模压制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式比如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合制备压制片。可以通过在合适的机器中模压使用经惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物制备模压片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选地配制以提供活性成分由其中缓慢或控释释放。
对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的给药而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其包含一定量，例如0.075至20％w/w的量的活性成分(包括0.1％至20％范围的活性成分，增量为0.1％w/w，比如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选地为0.2至15％w/w，最优选地为0.5至10％w/w。当配制成软膏剂时，可以使用活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质。可选地，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，比如丙二醇，丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括促进活性成分通过皮肤或其它受影响区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂(或者称为乳胶液)，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂制剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳胶液和乳剂稳定剂包括Tween
Figure BPA00001674098201341
60、Span
Figure BPA00001674098201342
80、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性、非染色性和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一元-或二元烷基酯类，比如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。这些物质可以单独或组合使用，取决于所需的特性。可选地，使用高熔点脂质，比如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任何形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域公知的任意方法制备预期用于口服应用的组合物，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含与适于制备片剂的无毒药学可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，比如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微囊化包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，比如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂还可以呈硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，所述油介质比如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的水性混悬剂包含活性物质与适合于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂包括助悬剂，比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，及分散剂或湿润剂，比如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂比如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来制备，所述植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油比如液体石蜡。口服悬浮液可包含增稠剂，比如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，比如上述列出的那些，并且可以加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂比如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂为上述公开那些所示例的。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，比如橄榄油或花生油，或者矿物油，比如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，比如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂，比如大豆磷脂或衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，比如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，比如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以采用甜味剂比如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射的水性或油脂性悬浮液。该混悬液可以根据已知的技术，使用上述提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。无菌可注射制剂也可以为溶于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，比如呈在1，3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以使用无菌的不挥发油作作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸比如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可与载体物质组合生成单个剂型的活性成分的量可根据治疗的宿主和特定的给药方式改变。例如，预期用于对于向人类口服给药的延时释放制剂可以包含与合适和适宜用量的载体物质混合的约1至1000mg活性成分，所述的载体物质的合适和适宜用量可以占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。药物组合物可以经制备以提供用于给药容易可测量的量。例如，预期用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以按约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于向眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是活性成分的含水溶剂中。活性成分在这样的制剂中的存在浓度优选地为0.5至20％，有利的为0.5至10％，特别是约1.5％w/w。
适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；含药锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质比如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以呈具有合适基质的栓剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内给药或鼻腔给药的制剂具有的粒径范围为例如0.1至500微米(包括粒径范围介于0.1和500微米之间，增量微米，例如为0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其可通过鼻腔快速吸入给药或通过口吸入给药以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂，并且可以与其它治疗剂一起递送。
适于阴道给药的制剂可以呈阴道环、塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含如本领域已知合适的这类载体。
适于非肠道给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和包括水性和非水性的无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)的条件下，在使用前仅需要立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由之前描述类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为包含活性成分的如上文所述每日剂量或每日单位亚剂量或其适当部分的那些的。
应当理解，除上述具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中通常的有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供兽医组合物，其包括至少一种如上定义的活性成分与兽医载体一起。
兽医载体为用于给药组合物目的的材料，且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域另外是呈惰性的或可接受的，且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、肠胃外或通过任何其它期望的途径给药。
本发明的化合物也可以配制以提供活性成分的控制释放，以允许较少的剂量给药或改善活性成分的药代动力学或毒性特性。因此，本发明还提供包括配制用于缓释或控制释放的本发明的一种或多种化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性，无论化合物是否预防性使用(较低剂量)、递送方法和药物制剂，且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)是通过适合于受治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
可以使用如下所述试验A确定本发明的化合物的抗病毒性质。
试验A：MT4细胞的抗病毒测定
对于使用MT-4细胞的抗病毒测定，将0.4μL 189X试验浓度的3倍系列稀释的化合物的DMSO溶液加入到384-孔测定板(10个浓度)的每孔中的40μL的细胞生长培养基(RPMI 1640，10％FBS，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)中，一式四份。
将2×10e6 MT-4细胞的1mL等分试样在37℃下，分别用25μL(MT4)或细胞生长培养基(模拟感染)或新1∶250稀释的HIV-IIIb浓缩ABI原液(对于MT4细胞，0.004m.o.i.)预感染1小时和3小时。将感染的和未感染的细胞稀释在细胞生长培养基中，且将35uL的2000(MT4)细胞加入到该测定板的每孔中。
然后，将测定板在37℃恒温箱中培养。在培养5天之后，将25μl的2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(编目#-G7573，PromegaBiosciences，Inc.，Madison，WI)加入到该测定板的每孔中。通过在室温下培养2-3分钟进行细胞溶解，然后使用Envision读数器(PerkinElmer)读取化学发光。
如下表描述的，本发明的化合物在该测定(试验A)中证实了抗病毒活性。
  化合物编号   EC50(μM)
  3K   0.056
  4K   0.301
  4L   22
  5K   4.6
  6D   0.014
  7D   1.7
  7E   20
  8   0.025
  9   1.3
  10   36
  11   8.9
  12   0.11
  13   0.010
  14   0.011
  15   0.015
  16   7.0
  17   7.7
  19   5.4
  20   0.093
  22   0.54
  23   0.024
  24   29
  25   26
  26   0.84
  27   3.5
  28   0.40
  29A   0.13
  29B   0.50
  30   0.044
  31   0.11
  32   0.086
  33   0.12
  34   0.35
  37   1.2
  38   3.4
  39   0.70
  40   0.21
  41   0.40
  42   0.11
  43   0.022
  44   0.12
  45   1.8
  46   1.4
  47   0.11
  48   0.21
  49   0.65
  53   0.12
  54   0.055
  55   0.054
  56   0.21
  57   0.082
  58   0.042
  59   0.16
  60   0.032
  61   0.264
  62   0.136
  63   0.099
  64   0.052
  65   0.19
  66   0.29
  67   0.29
  68A   0.014
  68B   0.005
  69   0.38
  70   8.8
  71   35
  72   2.0
  73   0.13
  74   1.2
  75   0.98
  76   0.93
  77   8.9
  78   0.30
  79   0.089
  80   0.051
  81   0.15
  82   0.058
  83   0.078
  84   0.014
  85   0.018
  86   0.98
  87   0.072
  88   0.024
  89   0.28
  90   31
  91   0.25
  92   7.1
  93   0.086
  94   12
  95   0.38
  96   0.088
  97   0.30
  98   0.010
  99   0.107
  100   0.023
  101   0.041
  102   0.037
  103   0.026
  104   0.036
  105   0.043
  106A   0.086
  106B   0.091
  107   0.092
  108   0.028
  109   29
  110   0.067
  111   1.1
  112   0.009
  113A   0.91
  113B   0.46
  114   1.9
  115   0.037
  116   0.016
  117   0.011
  118   0.036
  119   0.011
  120   0.032
  121   0.014
  122   0.036
  123   0.024
  124   0.15
  126   0.833
  127   0.087
  128   5.3
  129   0.17
  131   0.062
  132   0.118
  133   0.123
  134   0.15
  135   0.045
  136   0.34
  137   0.13
  138   0.040
  139   0.010
  140   1.6
  143   0.056
  144   1.3
  145   0.050
  146   10
  147   1.1
  149   0.20
  150A   29.150
  150B   0.26
  151   0.85
  152   5.8
  153   11
  154   29
  155   29
  156   7.3
  157   10
  158   35
  159   1.3
  160   36
  161   4.7
  162   1.4
  163   16
  164   25
  165   53
  166   16
  167   29
  168   45
  169   18
  170   29
  171   36
  172   50
  173   3.2
  174   3.2
  175   20
  176   12
  177   37
  178   34
  179   18.7
  180   29
  181   0.005
  183   0.351
  185   0.024
  186A   1.694
  186B   0.024
在某些实施方案中，化合物证实EC50＜50μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜30μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜10μM。在某些实施方案中，化合物证实EC50＜1μM。
观察到的具体药理学反应可以根据下述因素变化且取决于下述因素：选择的具体活性化合物或是否存在用载体、以及制剂类型和应用的给药方式，并且根据本发明的实施，可以设想这样的预期结果的变化或差异。
本发明将参照多个具体的和优选的实施方案和技术来进行描述，然而，应当理解在本发明的精神和范围内，可进行多种改变和修饰。
在此，本发明将通过下述非限制性实施例来阐述。本文提供的实施例描述本发明的化合物(即式I的化合物)以及用于制备本发明的化合物的中间体的合成。
实施例1.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(3K)
Figure BPA00001674098201471
根据WO 99/52850，通过将高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)溶解在湿乙腈(0.75％H2O)中至体积114mL来制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃下将该储备溶液(0.80mL)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(3J)(51.7mg，0.14mmol)在湿乙腈(2.0mL，0.75％H2O)中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并用1.5M K2HPO4溶液猝灭。加入乙酸乙酯，分离有机层，并用1∶1盐水/H2O(2X)和饱和的NaHSO3/盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，并通过反相HPLC(Gemini，50至95％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，且冻干产物，得到呈白色粉末的3K(27.8mg)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.28-7.22(m，3H)，5.25(s，1H)，2.54(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H22ClO3的理论值：381.88；实测值：380.9，382.9。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(3J)的制备：
1-苯基丙-2-酮(3B)的制备：根据WO 99/52850，通过将高碘酸(11.4g，50.0mmol)和三氧化铬(23mg，1.2mol％)溶解在湿乙腈(0.75％H2O)中至体积114mL来制备高碘酸/三氧化铬的储备溶液。在0℃下，经1小时，将该储备溶液(104.5mL)加入到1-苯基丙-2-醇(3A)(5.0g，36.71mmol)在湿乙腈(150mL，0.75％H2O)中的溶液中，保持内部温度低于5℃。用在H2O(60mL)中的K2HPO4(11.5g，50.5mmol)猝灭反应。加入二氯甲烷，将有机层分离，并用盐水/H2O(2×100mL)洗涤，接着用饱和的NaHSO3/盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的3B(5.1g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.35-7.10(m，5H)，3.65(s，2H)，2.11(s，3H)。
4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丁-3-炔-2-醇(3D)的制备：在0℃下，向1-氯-4-乙炔基苯(3C)(1.75mL，12.81mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入正-丁基悝(2.5M己烷溶液，5.13mL，12.81mmol)并搅拌1小时。加入1-苯基丙-2-酮(3B)(1.38g，10.25mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物温热至室温过夜。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，并用二乙醚(2x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈黄色油状物的3D(2.29g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.35-7.20(m，9H)，3.0(AB四重峰，J＝13.2，9.9Hz，2H)，1.59(s，3H)。
1-(4-氯苯基)-2-碘-3-甲基萘(3E)的制备：向4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-苯基丁-3-炔-2-醇(3D)(1.77g，6.53mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(1.097g，13.06mmol)，接着加入碘(4.974g，19.60mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后用二乙醚稀释。用1M硫代硫酸钠溶液(50mL)洗涤有机层。将水层再用二乙醚反萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，吸附在硅胶上，并通过快速柱色谱(硅胶，己烷)纯化，得到呈固体油状物的3E(1.8733g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，2.64(s，3H)。
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-乙烯基萘(3F)的制备：将1-(4-氯苯基)-2-碘-3-甲基萘(3E)(1.50g，3.98mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.28mL，4.37mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.279g，0.398mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃和氩气下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用5％LiCl溶液(2x)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将该混合物过滤，浓缩和通过快速柱色谱(硅胶，己烷)纯化，得到呈白色固体的3F(0.9894g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.40-7.13(m，5H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.50(dd，J＝18，11.7Hz，1H)，5.27(d，J＝11.7Hz，1H)，5.03(d，J＝18Hz，1H)，2.50(s，3H)。
(S)-1-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙烷-1，2-二醇(3G)的制备：将AD-mix-α(4.928g)在叔丁醇(17.5mL)/H2O(17.5mL)中的双相混合物冷却至0℃，并加入1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-乙烯基萘(3F)(0.980g，3.52mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，然后贮存在-20℃下过夜。使该反应在0℃下再进行10小时，然后贮存在-20℃下过夜。使该反应在0℃下再进行8小时，直到反应完全。在0℃加入亚硫酸钠(5.3g)，然后温热至室温，并搅拌30分钟，得到白色混合物。将该混合物用二氯甲烷和H2O稀释。用二氯甲烷(3x)萃取该混合物，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的3G(0.9813g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.50-7.303(m，3H)，7.26-7.07(m，4H)，4.92(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.2，10.2Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，3.6Hz，1H)，2.69(s，3H)。
(S)-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙基新戊酸酯(3H)的制备：向(S)-1-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙烷-1，2-二醇(3G)(0.981g，3.14mmol)在吡啶(5.0mL)/DCM(15.0mL)中的溶液中加入新戊酰氯(0.463mL，3.77mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至30％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的3H(1.296g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.26-7.10(m，4H)，4.99(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.7，9.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.11(s，9H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(3J)的制备：将(S)-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙基新戊酸酯(3H)(0.4582g，1.15mmol)和高氯酸(70％，0.138mL，2.3mmol)在乙酸叔丁酯(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。用固体碳酸氢钠(0.5g)猝灭该反应混合物1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(3I)，其用于下一步而无需进一步纯化。将来自上述反应的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(3I)溶于MeOH(1mL)和THF(7mL)中。加入氢氧化钠(2M，0.75mL，1.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的氢氧化钠(2M，0.75mL，1.5mmol)，并将反应混合物再搅拌24小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的3J(0.1889g)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.46-7.05(m，7H)，4.60(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，3.46(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.00(s，9H)。
实施例2.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙酸(4K)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙酸(4L)
Figure BPA00001674098201511
将(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(4I)(22mg，0.0468mmol)溶于THF(1.0mL)和MeOH(0.1mL)中，并加入2.0M NaOH(94μL)。将该反应混合物搅拌24小时，并加入2.0M NaOH(94μL)。在室温下搅拌60小时之后，将反应在55℃下加热1小时，期间转化有些微改变。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，过滤并用于下一步而无需进一步纯化。将来自上述的残余物溶于湿乙腈(0.75％H2O)中，在0℃下加入H5IO6/CrO3储备溶液(0.439M，0.266mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，加入另外的H5IO6/CrO3储备溶液(0.439M，0.266mL)。在搅拌30分钟之后，用饱和的NaHCO3溶液猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用H2O/盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％乙腈/H2O+0.1％TFA)纯化，得到呈膜的化合物4K(12.1mg，50％)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ9.35(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.86(dd，J＝5.6，1.2Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，8.13-8.07(m，2H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，1H)，2.80(s，3H)，0.84(s，9H)。19F-NMR：376MHz，(CD3OD)δ：-77.87.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H26NO3的理论值：400.5；实测值：400.1。
按照用于制备化合物4K的方法制备化合物4L(1.8mg，32％)，不同在于使用化合物4J代替化合物4I。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ9.23(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5-7.45(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，2.75(s，3H)，0.83(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H26NO3的理论值：400.5；实测值：400.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(4I)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(4J)的制备：
1-氯-3-甲基萘-2-醇(4B)的制备：在-78℃下，向N-氯代琥珀酰亚胺(8.02g，60.05mmol)在二氯甲烷(475mL)中的溶液中加入氯化锆(IV)((2.80g，12.01mmol)，接着在Ar下加入3-甲基-萘-2-醇(4A)(9.5g，60.05mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，除去冷却浴，并将反应在室温下搅拌5小时。用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭该反应，并搅拌5分钟。将该混合物用H2O稀释，用二氯甲烷(3x)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的4B(9.05g，78％)。
1-氯-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(4C)的制备：在-78℃下，向1-氯-3-甲基萘-2-醇(4B)(9.05g，46.98mmol)在二氯甲烷(235mL)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(11.9mL，70.47mmol)，接着加入2，6-二甲基吡啶(8.2mL，70.47mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，得到黄色溶液，将其用二氯甲烷稀释，并用H2O/盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状物的4C(14.75g，97％)。
1-氯-3-甲基-2-乙烯基萘(4D)的制备：在Ar下，向1-氯-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(4C)(14.75g，45.43mmol)、三丁基(乙烯基)锡(14.59mL，49.97mmol)和氯化锂(5.78g，136.29mmol)中的溶液中加入二氯化二(三苯基膦)钯(II)。将该反应混合物在50℃下加热20小时，然后在90℃下加热8小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并5％氯化锂溶液(3x)、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到有机锡污染的4D。将残余物溶于二氯甲烷中，并用10％KF溶液搅拌过夜。将得到的白色混合物过滤穿过硅藻土垫，并用二氯甲烷(2x)萃取。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的4D(10.1g)。
(S)-1-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙烷-1，2-二醇(4E)的制备：将AD-mix-α(6.907g)在叔丁醇(24.5mL)/H2O(24.5mL)中的双相混合物冷却至0℃，并加入1-氯-3-甲基-2-乙烯基萘(4D)(1.00g，4.93mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌8小时。在0℃下，加入亚硫酸钠(7.4g)，并搅拌反应40分钟，得到白色混合物。将该混合物用二氯甲烷和H2O稀释。用二氯甲烷(3x)萃取该混合物，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的4E(0.920g)。
(S)-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙基新戊酸酯(4F)的制备：向(S)-1-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙烷-1，2-二醇(4E)(0.920g，3.89mmol)在吡啶(5.0mL)/二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中加入新戊酰氯(0.574mL，4.67mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。反应不完全，加入另外的新戊酰氯(0.574mL，4.67mmol)。在搅拌1小时之后，用1NHCl猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色油状物的4F(1.139g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-O]+C18H21ClO2的理论值：304.80；实测值：303.0，305.0。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(4G)的制备：将(S)-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙基新戊酸酯(4F)(1.13g，3.52mmol)和高氯酸(70％，0.605mL，7.04mmol)在乙酸叔丁酯(35mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。用固体碳酸氢钠(1.5g)猝灭该反应混合物1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯(3x)萃取该反应。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色油状物的4G(1.1889g，90％)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(4I)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-3-甲基-1-(喹啉-8-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(4J)的制备：向微波小瓶中加入(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(4G)(0.100g，0.265mmol)、8-喹啉硼酸(4H)(0.069g，0.398mmol)、乙酸钯(II)(0.003g，0.013mmol)、SPhos(0.011g，0.0265mmol)和磷酸钾(0.169g，0.795mmol)。将该小瓶排空，并反填充氩气(3x)。加入无水THF(0.53mL)和H2O(53μL)，并将混合物在室温下2小时，然后在50℃下加热2小时。给反应中加入PdCl2(CH3CN)2(10mg)和SPhos(20mg)，并在100℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到分离的阻转异构体；阻转异构体4I(22.0mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H36NO3的理论值：470.62；实测值：470.1；和阻转异构体4J(5.2mg)LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H36NO3的理论值：470.62；实测值：470.1。
实施例3.(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(5K)
按照与实施例1的化合物3K类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(5K)，不同在于使用化合物5J代替化合物3J。1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ8.54(d，1H)，8.08(d，1H)，7.86(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，6.88(m，1H)，5.21(s，1H)，4.64(dd，2H)，3.58(dd，2H)，2.66(s，3H)，0.84(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28NO4的理论值：442.2；实测值：442.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(5J)的制备
1-溴-3-甲基萘-2-醇(5B)的制备：将3-甲基萘-2-醇(4A)(2.09g，13.2mmol)置于乙酸(50mL)中，并向其中加入溴(2.11g)。将该混合物在室温下搅拌20分钟，浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望的产物(2.7g，80％)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.60(d，1H)，7.58(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.05(s，1H)，2.48(s，3H)。
1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-醇(5D)的制备：将1-溴-3-甲基萘-2-醇(5B)(340mg，1.43mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸TFA盐(5C)(566mg，1.72mmol)、Pd(PPh3)4(166mg，0.14mmol)和K2CO3(991mg，7.15mmol)加入到DMA(6mL)和水(2mL)的脱气溶液中，并在微波中加热至110℃1小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤和干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5D(136mg，29％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H18NO2的理论值：328.38；实测值：328.2。
1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(5E)的制备：在-78℃下，将1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-醇(5D)(136mg，0.415mmol)置于2ml DCM中，并向其中加入2，6-二甲基吡啶(72mL，0.622mmol)，接着加入三氟甲烷磺酸酐(210mL，1.24mmol)，并使反应在-78℃下搅拌1小时。通过加入饱和的NaCl溶液猝灭反应。将反应用DCM萃取，用盐水洗涤，并浓缩。通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到期望的产物5E(79mg，41％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H17F3NO4S的理论值：460.45；实测值：460.0。
7-(3-甲基-2-乙烯基萘-1-基)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉(5F)的制备：将1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(5E)(89mg，0.194mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.23mL，0/776mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.029mmol)和LiCl(16mg，0.39mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在110℃和Ar下搅拌5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液(2x)、盐水洗涤和干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，己烷)纯化，得到呈白色固体的5F(74mg，91％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H20NO的理论值：338.42；实测值：338.2。
(1S)-1-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙烷-1，2-二醇(5G)的制备：按照与实施例1的化合物3G类似的方法制备化合物5G，不同在于使用化合物5F代替化合物3F：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H22NO3的理论值：372.44；实测值：372.3。
(S)-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙基新戊酸酯(5H)的制备：按照与实施例1的化合物3H类似的方法制备化合物5H，不同在于使用化合物5G代替化合物3G。将这两种阻转异构体(化合物5H和6A)在此阶段分离，并分别进行下述步骤。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H30NO4的理论值：456.6；实测值：456.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(5I)的制备：按照与实施例1的化合物3I类似的方法制备化合物5I，不同在于使用化合物5H代替化合物3H。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H38NO4的理论值：512.7；实测值：512.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(5J)的制备：按照与实施例1的化合物3J类似的方法制备化合物5J，不同在于使用化合物5I代替化合物3I。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H30NO3的理论值：428.5；实测值：428.0。
实施例4.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(6D)
按照与用于制备实施例3的化合物5K类似的方法制备(2S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(6D)。1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ8.58(d，1H)，7.83(m，2H)，7.66(m，2H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，6.80(m，1H)，5.18(s，1H)，4.61(m，2H)，3.56(dd，2H)，2.63(s，3H)，0.84(s，9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28NO4的理论值：442.5；实测值：442.1。
实施例5.(R)-2-叔-丁氧基-[3-甲基-1-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)-萘-2-基]-乙酸(7D)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)萘-2-基)乙酸(7E)
按照与实施例2的化合物4K类似的方法制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)萘-2-基)乙酸(7D)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：9.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-7.88(m，3H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，2.78(s，3H)，0.75(s，9H)；19F-NMR：376MHz，(CD3OD)δ：-60.81；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H25F3NO3的理论值：468.5；实测值：468.0。
按照与实施例2的化合物4L类似的方法制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)萘-2-基)乙酸(7E)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝5.2，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89-7.73(m，3H)，7.40(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(s，1H)，2.70(s，3H)，0.75(s，9H)；19F-NMR：376MHz，(CD3OD)δ：-60.87；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H25F3NO3的理论值：468.5；实测值：468.0。
实施例6.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸(8)
Figure BPA00001674098201611
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙醇的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙基新戊酸酯(4G，1.72g，4.56mmol)溶于MeOH(10mL)和THF(10mL)中。加入氢氧化钠(2M，9.13mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色液体(1.12g，84％)。1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.23(d，1H)，7.78(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52(dd，2H)，5.69(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.61(m，1H)，2.71(s，3H)，1.18(s，9H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸的制备：在0℃下，将高碘酸/三氧化铬储备溶液(26mL)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙醇(1.12g，3.83mmol)在湿乙腈(50mL)(0.75％H2O)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并用1.5M K2HPO4溶液猝灭。加入乙酸乙酯，并分离有机层，且用1∶1盐水/H2O(2x)洗涤，然后用饱和的NaHSO3/盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体(0.9g，78％)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.24(d，1H)，7.73(d，1H)，7.56(m，3H)，6.22(br，1H)，2.57(s，3H)，1.23(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C17H18ClO3的理论值：305.78；实测值：304.9，306.9。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：在室温下，将乙基碘(0.35mL，1.5当量)加入到(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸(900mg，2.93mmol，1当量)和Cs2CO3(1.91g，2当量)在DMF(920mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，分离有机层，并用盐水(2x)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(0.911g，93％)。1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.23(d，1H)，7.62(d，1H)，7.63(s，1H)，7.46(m，3H)，6.10(s，1H)，4.06(dd，2H)，2.42(s，3H)，1.18(s，9H)，1.08(t，3H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸(8)的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(15mg，0.045mmol，1当量)、环己烯基硼酸(9mg，1.5当量)、Sphos前催化剂(5mg，15％)和磷酸钾(29mg，3当量)，加入THF(0.2mL)和水(0.2mL)，并用氮气sparge混合物10分钟，然后在110℃下于微波中加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(8mg)。分析HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA，运行10分钟)：tR(min)＝7.06。
将上述中间体(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(8mg，0.021mmol，1当量)在乙醇(1.5mL)和1N氢氧化钠(0.42mL，20当量)中的溶液在60℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到呈白色粉末的8(4.4mg)。Analytical HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA，运行10分钟)：tR(min)＝6.10.1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.83(m，1H)，7.70(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，2H)，5.82，5.62(s，s，1H)，2.58(m，3H)，2.62-2.16(m，4H)，1.92-1.80(m，4H)，1.03(m，9H).LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H27O3的理论值：351.46；实测值：351.1。
实施例7.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-6-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(9)
Figure BPA00001674098201631
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-6-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(9)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-6-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(9)，不同在于使用6-氟喹啉-8-基硼酸代替环己烯基硼酸。通过快速柱色谱分离阻转异构体。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.96(m，1H)，7.82(m，2H)，7.76(m，1H)，7.42(dd，J＝7.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，2.72(s，3H)，0.82(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.9，-113.1.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H25FNO3的理论值：418.48；实测值：418.11。
实施例8.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(5-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(10)
Figure BPA00001674098201641
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(5-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(10)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(5-氟喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(10)，不同在于使用5-氟喹啉-8-基硼酸代替环己烯基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.70(dd，J＝3.3Hz，J＝4.7Hz，1H)，8.09(t，J＝6.2Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.78(m，1H)，7.63(t，J＝9.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，2.68(s，3H)，0.80(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.9，-123.2.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H25FNO3的理论值：418.47；实测值：418.1。
实施例9.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(3，3-二甲基-6-氧代环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(11)
Figure BPA00001674098201651
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(3，3-二甲基-6-氧代环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(11)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(3，3-二甲基-6-氧代环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(11)，不同在于使用4，4-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-2-烯酮代替环己烯基硼酸。通过快速柱色谱分离阻转异构体。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.37(m，1H)，7.02(s，1H)，5.42(s，1H)，2.82(m，1H)，2.67(m，1H)，2.58(s，3H)，2.18(m，2H)，1.38(s，6H)，1.08(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-H]-C25H29O4的理论值：393.50；实测值：393.0。
实施例10.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环戊烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸(12)
Figure BPA00001674098201652
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环戊烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸(12)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环戊烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸(12)，不同在于使用环戊烯基硼酸代替环己烯基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.78(m，1H)，7.53(s，1H)，7.40(m，2H)，6.10-5.54(m，3H)，2.90(m，1H)，2.65(m，5H)，2.57(s，3H)，1.18(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C22H25O3的理论值：337.44；实测值：337.1。
实施例11.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(4-甲基环己-1-烯基)萘-2-基)乙酸(13)
Figure BPA00001674098201661
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(4-甲基环己-1-烯基)萘-2-基)乙酸(13)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(4-甲基环己-1-烯基)萘-2-基)乙酸，不同在于使用4-甲基环己-1-烯基硼酸代替环己烯基硼酸。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.92-7.78(m，1H)，7.70(m，1H)，7.52(s，1H)，7.39(m，2H)，6.10-5.58(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65-1.84(m，6H)，1.50(m，1H)，1.22(s，9H)，1.14(t，3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H29O3的理论值：365.49；实测值：365.1。
实施例12.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(14)
Figure BPA00001674098201671
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(74mg，0.22mmol)和2-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(78mg，0.33mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入磷酸钾(153mg，0.66mmol)和(2-二环己基-膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物、(SPhos)苯乙胺氯化钯(II)(15mg，0.022mmol)，并用氩气使该反应脱气10分钟。将反应在微波反应器中加热至110℃1小时。将粗反应吸附在二氧化硅上，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到澄清白色油状物(36mg)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.83-7.78(m，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，5.66-5.61(m，2H)，4.20-4.03(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.26-2.03(m，4H)，1.87-1.59(m，5H)，1.24-1.20(m，9H)，1.19-1.11(m，6H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(14)的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(36mg，0.087mmol)在四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(21mg，0.88mmol)，并将该反应加热至35℃过夜。然后，将反应加热至45℃2小时，接着加入5当量的氢氧化锂，使反应在室温下搅拌2天。然后，将反应加热至50℃过夜。通过反相HPLC(Gemini，20-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化粗反应。冻干产物，得到白色粉末(8.6mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.39(m，2H)，5.66(m，2H)，2.66(m，1H)，2.58(s，3H)，2.13(m，3H)，1.64(m，2H)，1.23(s，9H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C25H31O3的理论值：379.24；实测值：379.27。
实施例13.(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)萘-2-基)乙酸(15)
Figure BPA00001674098201681
(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)萘-2-基)乙酸(15)的制备：按照制备实施例12的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)萘-2-基)乙酸，不同在于使用4，4，5，5-四甲基-2-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷代替2-(4，4-二甲基环己-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，并且在最后步骤中，将反应加热至50℃过夜，接着加入10当量的氢氧化锂，并加热至60℃四小时，然后在45℃下过夜。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(m，2H)，5.88(s，1H)，5.70(s，1H)，2.73(m，1H)，2.78(s，3H)，2.31(m，2H)，2.09(m，1H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)，1.24(s，9H)，0.49(m，4H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C25H29O3的理论值：377.22；实测值：377.34。
实施例14.(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(喹啉-3-基)萘-2-基)乙酸(16)
Figure BPA00001674098201691
(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(喹啉-3-基)萘-2-基)乙酸(16)的制备：按照制备实施例6的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-环己烯基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(喹啉-3-基)萘-2-基)乙酸(16)，不同在于使用喹啉-3-基硼酸代替环己烯基硼酸。该化合物为阻转异构体混合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：9.20-8.50(m，2H)，8.18(m，1H)，8.08(m，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，3H)，7.40(t.1H)，7.25(t，1H)，7.06(m，1H)，5.19(s，1H)，2.62(d，3H)，0.95，0.86(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H26NO3的理论值：400.48；实测值：400.2。
实施例15.(S)-2-(叔-丁氧基)-2-((S)-1-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(17)
Figure BPA00001674098201701
(S)-2-(叔-丁氧基)-2-((S)-1-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(17)的制备：按照用于制备化合物4K的方法，制备(S)-2-(叔-丁氧基)-2-((S)-1-(7-氟-2-甲基喹啉-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(17)，不同在于使用7-氟-2-甲基喹啉-8-基硼酸代替化合物4H。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.76(m，2H)，7.58-7.43(m，1H)，7.30(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，5.17(s，1H)，2.80(s，3H)，2.79(s，3H)，0.87(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H27FNO3的理论值：432.5；实测值：432.1。
实施例16.(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(18)
Figure BPA00001674098201711
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(18)的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(实施例6的化合物)(116mg，0.348mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(96mg，0.383mmol)、Sphos前催化剂(35mg，0.0522mmol)、氟化铯(233mg，1.54mmol)，并用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(3.0mL，从Na/二苯甲酮中蒸馏出)，并将混合物在微波中于120℃下中加热1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过反相HPLC(Gemini，5至100％乙腈/H2O+0.1％TFA)纯化，得到黄色粉末(16.8mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3Cl)δ：8.93(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.13(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.98-3.86(m，2H)，3.52(q，J＝5.6Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(s，9H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H32NO4的理论值：470.5；实测值：470.1。
实施例17.(S)-2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(19)
Figure BPA00001674098201721
1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷的制备：将1，3-溴苯(1.0g，4.24mmol)、氮杂环丁烷(0.19mL，2.83mmol)、Pd2(dba)3(0.129g，0.142mmol)、Xantphos(0.164g，0.283mmol)和叔丁醇钠(0.816g，8.49mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物用氮气喷射15分钟。将反应混合物在100℃下加热3小时，然后冷却至室温。将得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，并用水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色油状物(0.4474g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C9H11BrN的理论值：213.1；实测值：212.0，214.0。
1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷的制备：将1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(0.4474g，2.11mmol)、双频哪醇二硼(bis-pinacolatodiboron)(0.803g，3.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.172g，0.211mmol)和乙酸钾(0.621g，6.33mmol)在二噁烷(21mL)中的混合物用氮气喷射30分钟。将反应混合物在90℃下加热1.5小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色蜡状物(0.6474g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H23BNO2的理论值：260.2；实测值：260.1。
(S)-乙基2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-氯-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(60.5mg，0.181mmol)、1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷(93.7mg，0.361mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]Pd(II)甲基-叔-丁基醚加合物(12.2mg，0.0181mmol)和磷酸钾(153mg，0.543mmol)，加入THF(2mL)和水(1mL)，并用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于110℃下加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到包含一些杂质的期望的产物，将其用于下一步中而无需进一步纯化。
(S)-2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(19)的制备：将在THF(1.0mL)、MeOH(0.1mL)和5M NaOH(0.1mL)中包含(S)-乙基2-(1-(3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯的上述残余物在45℃下加热18小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯和水稀释，并用饱和的氯化铵溶液洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到白色粉末(4.6mg)，其再进行反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)。将包含级分的产物用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3x)萃取该混合物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并从乙腈/水中冻干，得到呈白色粉末的阻转异构体混合物(1.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.67(m，1H)，7.62(s，0.6H)，7.60(s，0.4H)，7.4-7.18(m，4H)，6.78(s，0.5H)，6.70(d，J＝7.7Hz，0.5H)，6.64-6.57(m，1H)，5.32(s，0.6H)，5.30(s，0.4H)，3.90-3.83(m，3H)，2.60(s，3H)，2.40-2.35(m，2H)，0.99(s，4H)，0.97(s，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H30NO3的理论值：404.5；实测值：404.1。
实施例18.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(20)
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(20)的制备：将(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(130mg)溶于20mL EtOH中，并向该溶液中加入1滴HOAc。加入10％Pt/C(30mg)，并在室温和一大气压的氢气(气球)下搅拌反应过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过快速柱色谱(硅胶，0至20％MeOH/DCM)纯化，得到(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(130mg)。将8mg的物质通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到白色粉末(5.5mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.40(m，2H)，7.27(m，1H)，6.70(d，J＝8.21Hz，1H)，6.22(d，J＝8.21Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，1H)，3.18(m，2H)，2.83(m，1H)，2.59(s，3H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，1.70(m，1H)，1.32(m，1H)，1.05(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H32NO4的理论值：446.55；实测值：446.1。
实施例19.(2S)-甲基2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(21)
Figure BPA00001674098201751
(2S)-甲基2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(21)的制备：在0℃下，将NaH(60％，5mg)加入到(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(26mg，0.06mmol，1当量)的1.5mL DMF中。在搅拌30分钟之后，将MeI(50μL，过量)加入到该溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时，将反应混合物真空浓缩，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到呈白色粉末的(2S)-甲基2-叔-丁氧基-2-(1-((7R)-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(11mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.42(m，1H)，7.32(m，2H)，6.70(m，1H)，6.34(d，1H)，5.26(s，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(m，2H)，2.91(m，1H)，2.59(s，3H)，2.18(m，1H)，2.08(m，1H)，1.72(m，1H)，1.39(m，1H)，1.05(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H34NO4的理论值：460.58；实测值：460.1。
实施例20.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸(22)
Figure BPA00001674098201761
(R)-7-(2-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基萘-1-基)-6-甲基-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-6-鎓碘化物的制备：混合MeI(0.8mL，大过量)和(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(37mg)。将反应在50℃下加热2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％MeOH/DCM)纯化得到呈绿色油状的期望物质(50mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C34H34NO4的理论值：484.61；实测值：484.3。
(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(R)-7-(2-((S)-1-叔-丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基萘-1-基)-6-甲基-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-6-鎓碘化物(50mg)溶于20mL EtOH中，并向该溶液中加入1滴HOAc。加入10％Pt/C(30mg)，并将得到的反应混合物在室温和氢气(1atm，气球)下下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，且用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％MeOH/DCM)纯化得到呈灰色固体的(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸酯(15mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H38NO4的理论值：488.63；实测值：488.2。
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸(22)的制备：向(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢-吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸酯(12mg，0.021mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠(1mL)，并将得到的反应混合物在80℃下加热过夜。然后，将反应混合物浓缩，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到呈白色粉末的(2S)-2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-((7R)-6-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢吡喃[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸(22)(2.6mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.43(m，2H)，7.38(m，1H)，6.92(m，1H)，6.71(m，1H)，5.06(s，1H)，4.41(m，1H)，4.28(m，1H)，3.52(m，1H)，3.04(m，2H)，2.67，2.62(s，s，3H)，2.29(s，3H)，2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.72(m，1H)，1.59(m，1H)，0.95(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H34NO4的理论值：460.58；实测值：461.3。
实施例21.7-((R)-2-((S)-叔-丁氧基(羧基)甲基)-3-甲基萘-1-基)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉6-氧化物(23)
Figure BPA00001674098201781
7-((R)-2-((S)-1-叔-丁氧基-2-羟基乙基)-3-甲基萘-1-基)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉6-氧化物的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙醇(6C，31mg，0.727mmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(77％，36mg，0.161mmol)，并将反应混合物搅拌7小时。加入另外的3-氯过苯甲酸(26mg，0.116mmol)，并使反应混合物搅拌过夜，用饱和的硫代硫酸钠溶液猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将产物冻干，得到黄色粉末(4.7mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C28H30NO4的理论值：443.5；实测值：443.9。
7-((R)-2-((S)-叔-丁氧基(羧基)甲基)-3-甲基萘-1-基)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉6-氧化物(23)的制备：在0℃下，向7-((R)-2-((S)-1-叔-丁氧基-2-羟基乙基)-3-甲基萘-1-基)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉6-氧化物(4.7mg，0.0106mol)在湿乙腈(0.75％H2O，1mL)中的溶液中加入H5IO6/CrO3储备溶液(0.439M，0.1mL，0.423mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，并加入另外的H5IO6/CrO3储备溶液(0.439M，0.1mL)。在搅拌90分钟之后，将反应混合物用饱和的NaHCO3溶液猝灭，并用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机层用H2O、饱和的NaHSO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过反相HPLC(Gemini，5至100％乙腈/H2O+0.1％TFA)纯化，得到黄色粉末(1.2mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.1Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.13(m，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.67-4.55(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.61(s，3H)，0.97(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28NO5的理论值：458.5；实测值：458.1。
实施例22.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基乙基)萘-2-基)乙酸(24)
Figure BPA00001674098201801
(S)-乙基2-(3-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(3K，43mg，0.0105mmol)在CCl4(2mL)中的溶液中加入NBS(24mg，0.13mmol)和AIBN(饱和量)。将反应混合物回流5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和的NaHCO3洗涤，用DCM萃取，且将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到12mg的期望产物。1H-MNR 400MHz(CDCl3)δ：8.01(s，1H)，7.77(d，J＝4Hz，1H)，7.43-7.15(m，7H)，5.11(d，J＝5.2Hz，1H)，5.06(s，1H)，5.00(d，J＝5，2Hz，1H)，4.07-4.02(m，2H)，1.20-1.15(m，3H)，0.96(s，9H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((二甲基-氨基)甲基)萘-2-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-(3-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯(12mg，0.0245mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，0.12μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，接着通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到8mg的期望产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H33ClNO3的理论值：454.2；实测值：454.2，456.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((二甲基-氨基)甲基)萘-2-基)乙酸(24)的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((二甲基氨基)甲基)萘-2-基)乙酸(S)-##乙酯在THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入NaOH溶液(2N，100μL)。将反应混合物在室温下搅拌1天。通过HOAc中和反应混合物，并浓缩。将残余物溶于MeOH中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到期望产物(3.7mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.12(s，1H)，8.00(d，J＝4.2Hz，1H)，7.65-7.52(m，5H)，7.32-7.30(m，2H)，5.36(s，1H)，4.93(d，J＝6.8Hz，1H)，4.47(d，J＝7Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.89(s，3H)，1.12(s，9H).
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H29ClNO3的理论值：426.2；实测值：426.1，428.1。
实施例23.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(25)
Figure BPA00001674098201811
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(25)的制备：按照与实施例22类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(25)，不同在于在步骤2中使用K2CO3和吡啶-3-醇代替二甲胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96-7.86(m，3H)，7.64-7.49(m，5H)，7.34-7.31(m，2H)，6.44(d，J＝7.4Hz，1H)，6.12(d，J＝7.6Hz，1H)，5.24(s，1H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27ClNO4的理论值：476.2；实测值：476.0，478.0。
实施例24.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((嘧啶-5-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(26)
Figure BPA00001674098201821
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((嘧啶-5-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(26)的制备：按照与实施例22类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-((嘧啶-5-基氧基)甲基)萘-2-基)乙酸(26)，不同在于在步骤2中使用K2CO3和嘧啶-5-醇代替二甲胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.75(s，1H)，8.60(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J＝3.8Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.58-7.26(m，4H)，5.72-5.70(m，2H)，5.21(s，1H)，1.02(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O4的理论值：477.2；实测值：477.1，478.1。
实施例25(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(吗啉代甲基)萘-2-基)乙酸(27)
Figure BPA00001674098201831
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(吗啉代甲基)萘-2-基)乙酸(27)的制备：按照与实施例22类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(吗啉代甲基)萘-2-基)乙酸(27)，不同在于在步骤2中使用吗啉代替二甲胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.14(s，1H)，7.99(d，J＝4Hz，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.53-7.49(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，5.38(s，1H)，4.81-4.78(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.55-3.41(m，4H)，1.16(s，9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H31ClNO4的理论值：468.2；实测值：468.0，470.1。
实施例26.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)萘-2-基)乙酸(28)
Figure BPA00001674098201841
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)萘-2-基)乙酸(28)的制备：按照与实施例22类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲基)萘-2-基)乙酸(28)，不同在于使用甲醇钠和甲醇代替二甲胺和THF，并将反应混合物在50℃下加热3小时。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.91(s，1H)，7.77(d，J＝4.2Hz，1H)，7.50-7.13(m，7H)，5.06(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)，4.71(d，J＝6.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，0.90(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-H]+C24H24ClO4的理论值：411.1；实测值：411.0，413.0。
实施例27.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙烯基萘-2-基)乙酸(29A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙基萘-2-基)乙酸(29B)
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲酰基萘-2-基)乙酸酯的制备：向来自实施例22的(S)-乙基2-(3-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯(200mg，0.408mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(478mg，4.08mmol)和
Figure BPA00001674098201852
分子筛(200mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的N-甲基吗啉N-氧化物(500mg，4.27mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后，将反应混合物过滤，并将有机层用饱和的NaHCO3洗涤，通过DCM萃取，经MgSO4干燥。然后，将有机层过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到110mg(64％)的期望产物。1H-MNR 400MHz(CDCl3)δ：10.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.01(d，J＝4Hz，1H)，7.55-7.23(m，7H)，5.19(s，1H)，4.17-4.13(m，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)，1.04(s，9H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙烯基萘-2-基)乙酸酯的制备：在-78℃下，向溴化甲基三苯基膦鎓(60mg，0.168mmol)在THF(1mL)中的悬浮液中滴加正-BuLi(1.6M己烷溶液，90μL)，接着在30分钟之后，加入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲酰基萘-2-基)乙酸酯(12mg，0.028mmol)在THF(1mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌2小时。将该混合物加入到另一种混合物中，该另一种混合物是通过将正-BuLi(1.6M己烷溶液，300μL)加入到溴化甲基三苯基膦鎓(200mg，0.56mmol)于THF(2mL)悬浮液中，并在-78℃下搅拌15分钟制备的。然后，使反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并饱和的NH4Cl洗涤，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.4mg的期望产物。1H-MNR 400MHz(CDCl3)δ：7.95(s，1H)，7.78(d，J＝4.2Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.43-7.17(m，6H)，5.62(dd，J＝8.1，2Hz，1H)，5.25(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.06-4.02(m，2H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)，0.93(s，9H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙烯基萘-2-基)乙酸(29A)的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(7.4mg，0.0175mmol)在THF/MeOH(1/1，1mL)中的溶液中加入NaOH(2N，280μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将温度升至40℃，且将反应混合物搅拌4小时。然后，将反应冷却，并通过加入HOAc中和。真空浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化残余物，得到5.3mg的期望产物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.07(s，1H)，7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60-7.54(m，4H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，5.76-5.71(m，1H)，5.29-5.26(m，1H)，5.21(s，1H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H23ClO3的理论值：393.1；实测值：393.0。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙基萘-2-基)乙酸(29B)的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-乙烯基萘-2-基)乙酸(4mg，0.010mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中加入Rh/Al2O3(饱和量)，并将得到的混合物在氢气(1atm，气球)和室温下搅拌2小时。将反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化残余物，得到0.8mg的期望产物。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.81(d，J＝4.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33-7.20(m，3H)，5.20(s，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H24ClO3的理论值：395.1；实测值：395.0。
实施例28.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)萘-2-基)乙酸(30)
Figure BPA00001674098201881
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)萘-2-基)乙酸酯的制备：在0℃下，向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲酰基萘-2-基)乙酸酯(12mg，0.0283mmol)在DCM/EtOH(1/1，1mL)中的溶液中加入NaBH4(2mg，0.053mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过加入饱和的NH4Cl猝灭该反应。用DCM萃取得到的混合物，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到8mg的期望产物。1H-MNR 400MHz(CDCl3)δ：7.85(s，1H)，7.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，5.13(s，1H)，5.02(d，J＝6.2Hz，1H)，4.54(d，J＝6Hz，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.82(bs，1H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，1.01(s，9H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)萘-2-基)乙酸(30)的制备：使用与用于实施例22中的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基乙基)萘-2-基)乙酸类似的方法，制备该化合物。通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O)纯化该化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.98(s，1H)，7.78(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.39-7.35(m，1H)，7.26-7.13(m，3H)，5.09(s，1H)，5.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H22ClO4的理论值：397.1；实测值：396.9，399.0。
实施例29.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙酸(31)
Figure BPA00001674098201901
(S)-2-((R)-3-(溴甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙基新戊酸酯的制备：与用于制备实施例22的(S)-乙基2-(3-(溴甲基)-1-(4-氯-苯基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯类似的方法，制备该化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H37BrNO4的理论值：590.2；实测值：590.0，592.0。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-(3-(溴甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙基新戊酸酯(15mg，0.0255mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入AgF(8mg，0.063mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1天。然后，通过饱和的NaHCO3洗涤反应混合物，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到13mg的期望产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H37FNO4的理论值：530.3；实测值：530.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙醇的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙基新戊酸酯(13mg，0.024mol)在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入NaOH(2N，240μL)。使反应混合物在室温下反应1天。用饱和的NaHCO3洗涤反应混合物，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5mg的期望产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H29FNO3的理论值：446.2；实测值：446.0。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙酸(31)的制备：在0℃下，向(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙醇(5mg，0.0112mmol)在湿乙腈(0.75％wt H2O)中的溶液中加入H5IO6/CrO3(在湿乙腈中的0.439M储备溶液，400μL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化，得到0.8mg的期望产物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝4Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.88(d，J＝4.4Hz，1H)，6.01-5.74(m，2H)，5.06(s，1H)，4.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.49(t，J＝6Hz，2H)，0.81(s，9H)。19F-NMR 400MHz(CD3OD)δ：-77.51(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.2；实测值：460.1。
实施例30.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸(32)
Figure BPA00001674098201921
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲酰基萘-2-基)乙基新戊酸酯的制备：类似于制备实施例27的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲酰基萘-2-基)乙酸酯，制备该化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H36NO5的理论值：526.2；实测值：526.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙基新戊酸酯的制备：向(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲酰基萘-2-基)乙基新戊酸酯(18mg，0.0343mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入Deoxofluor(20μL，0.105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更多Deoxofluor(300μL，1.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过周末。通过饱和的NaHCO3洗涤反应混合物，并用DCM萃取。将有机层合并，真空浓缩，并通过快速柱色谱纯化(硅胶，0至30％乙酸乙酯/己烷)，得到20mg的期望产物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H36F2NO4的理论值：548.2；实测值：548.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙醇的制备：按照与制备实施例29的(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙醇类似的方法，制备该化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28F2NO3的理论值：464.2；实测值：464.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-3-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)萘-2-基)乙酸(32)的制备：通过制备实施例29的(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-(氟甲基)萘-2-基)乙酸的类似方法，制备该化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.66(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，8.00-7.81(m，3H)，7.69-7.54(m，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝4.2Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.75(t，J＝6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，1.07(s，9H)。19F-NMR 400MHz(CD3OD)δ：-77.77(s，2F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.1；实测值：478.1。
实施例31.叔-丁氧基-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(33)
Figure BPA00001674098201941
1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基萘-2-醇的制备：将2，4-二氯苯基硼酸(1.0g)、四(三苯基膦)钯(0)(300mg)、1-溴-3-甲基-萘-2-醇(5B，625mg)在K2CO3(2M，5.3mL)和DME(26mL)中的混合物用氩气脱气，并密封在Schlenk管中。将反应加热至80℃75分钟，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应，并过滤穿过二氧化硅胶垫。用EtOAc洗涤该二氧化硅，并将合并的有机物浓缩。通过快速柱色谱(0-18％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物，得到784mg的期望产物。
1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯的制备：按照与实施例2中的化合物4C类似的方法，制备1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯，不同在于由1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基萘-2-醇代替4B开始。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.85-7.90(m，2H)，7.62(d，1H)，7.55(app dt，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.32-7.49(m，2H)，2.64(s，3H)。
叔-丁氧基-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(33)的制备：按照与实施例1中的化合物3K的类似方法，制备叔-丁氧基-[1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(33)，不同在于由1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基萘-2-基三氟甲烷磺酸酯代替3E开始。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：7.84(d，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(d，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.37(app dt，1H)，7.16(d，1H)，5.17(s，1H)，2.60(s，3H)，1.06(s，9H)。
实施例32.叔-丁氧基-[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(34)：
Figure BPA00001674098201961
Figure BPA00001674098201971
4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯的制备：在装有内部温度计和加料漏斗的3-颈圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中60％，4.14g)在THF(200mL)中的混合物在氩气下冷却至10℃。滴加(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(21mL)(产热和气体逸出)，保持内部温度低于室温。在加入之后，将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。经5分钟，滴加2-甲氧基苯基丙酮(5g)在THF(25mL)中的溶液。将反应温热至室温过夜。在有效冷却下，用H2O(200mL)猝灭反应，然后加入AcOH(至pH～6)，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化粗残余物，得到期望的化合物(5.73g)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.24(app dt，1H)，7.10(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，5.58(s，1H)，4.13(q，2H)，3.82(s，3H)，3.46(s，2H)，1.26(t，3H)。
4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸乙酯的制备：使碳载钯(10％，湿Degussa，300mg)脱气。加入用氩气脱气的乙醇(60mL)，接着加入4-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(5.7g，24mmol)。氢气通过乙醇冒出，并使反应在1atm的H2(气球)下搅拌过夜。除去气球，用氩气吹扫反应，并使反应过滤穿过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，并将滤液经硫酸镁干燥和浓缩。使用粗残余物而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C14H20O3的理论值：236.14；实测值：236.96。
4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸的制备：将4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酸乙酯(24mmol，来自上述反应的粗物质)在THF(50mL)、EtOH(50mL)和LiOH(1M，50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用1MHCl酸化反应，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩得到期望的产物，使用其而无需进一步纯化。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C12H16O3的理论值：208.11；实测值：208.86。
4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁酰氯的制备：向4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(24mmol，来自上述反应的粗物质)在二氯甲烷(36mL)中的溶液中加入草酰氯(2M的DCM溶液，36mL)。将反应在室温下搅拌1小时。真空除去所有挥发物，并使用粗残余物而无需进一步纯化。
5-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的制备：将AlCl3(6.4g)和CH2Cl2(100mL)的混合物冷却至0℃。向该混合物中加入4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁酰氯(24mmol，来自上述反应的粗物质)。使反应慢慢地温热至室温，然后通过慢慢地倾倒在冰上猝灭。用二氯甲烷(3x)萃取该混合物，并将合并的有机层用1M HCl、水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。通过快速柱色谱纯化，得到期望产物(1.65g，从4-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯的产率36％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H15O2的理论值：191.11；实测值：191.19。
(5-甲氧基-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-萘-2-基亚基)-乙酸乙酯的制备：在厚壁密封管中，将5-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.3g，6.8mmol)、乙醛酸乙酯(3mL，在甲苯中50％溶液)、苯磺酸(100mg)、硫酸镁(5g)和甲苯(30mL)加热至120℃13小时。将反应冷却至室温，过滤，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化粗残余物，得到期望产物(960mg，产率51％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19O4的理论值：275.13；实测值：275.26。
(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-萘-2-基亚基)-乙酸乙酯的制备：将(5-甲氧基-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-萘-2-基亚基)-乙酸乙酯(480mg)、NBS(420mg)和AIBN(30mg)在CCl4(18mL)中的混合物回流3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭，并用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过快速柱色谱纯化，得到浅褐色固体(420mg)LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H18BrO4的理论值：353.03；实测值：352.91。
(1-羟基-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酸乙酯的制备：在0℃下，向4-甲氧基苄醇(0.27mL，4当量)在THF(11mL)中的溶液中加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，3.4mL，3当量)，并使得到的混合物在0℃下搅拌10分钟。慢慢地加入(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-萘-2-基亚基)-乙酸乙酯(200mg)在THF(1mL)中的溶液。在0℃下搅拌3分钟之后，用柠檬酸(1M)猝灭反应，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(5-20％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到157mg的淡橙色油状物(产率68％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H27O6的理论值：411.18；实测值：411.21。
(4-甲氧基苄氧基)-(5-甲氧基-3-甲基-1-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-基)-乙酸乙酯的制备：将(1-羟基-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酸乙酯(157mg，0.38mmol)在二氯甲烷(3.8mL)中的溶液在Ar下冷却至-78℃。向该溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.1mL)和三氟酸酐(0.1ml)，并在-78℃下搅拌2.5小时。加入饱和的碳酸氢钠(3mL)，并使反应混合物温热至室温，且用二氯甲烷稀释。分离二氯甲烷，用CH2Cl2萃取水层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥和浓缩。通过快速柱色谱纯化粗残余物，得到期望产物(128mg，62％产率)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+C25H25F3NaO8S的理论值：565.11；实测值：565.23。
[1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基萘-2-基]-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯的制备：在Schlenk管中，使(4-甲氧基-苄氧基)-(5-甲氧基-3-甲基-1-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-基)-乙酸乙酯(128mg，0.236mmol)、4-氯苯基硼酸(74mg，2当量)、EtOH(0.5mL)、K2CO3(2M，0.5mL)和甲苯1.3mL)的溶液在室温下用氩气脱气。然后，加入Pd(dppf)Cl2(17mg)，并密封该管。将反应加热至60℃14小时。通过LCMS分析反应混合物，显示40％转化，且目视分析显示显著量的钯黑。将粗混合物经注射器穿过微过滤器过滤到装有Pd(PPh3)4的新密封管中。将该管密封，并加热至100℃16小时。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并过滤穿过硅藻土。浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化粗残余物，得到期望产物(60mg，50％产率)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+C30H29ClNaO5的理论值：527.99；实测值：527.44。
[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-羟基-乙酸乙酯的制备：向[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酸乙酯(58mg，0.115mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入三氟乙酸(58μL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和的NaHCO3猝灭。将水层用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过快速柱色谱纯化，得到期望产物(23mg)。
叔-丁氧基-[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸乙酯的制备：将[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-羟基-乙酸乙酯(23mg)和高氯酸，70％(3μl)在乙酸叔丁酯(1ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。在2小时之后，反应表面上停止，因此加入3μl另外的高氯酸。在加入2小时之后，没有观察到进一步的转化(LCMS分析)。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯(3x)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速柱色谱纯化粗混合物，得到叔-丁氧基-[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸乙酯(9mg)和7mg的回收起始原料。使回收起始原料再接受类似的反应条件，得到另外3mg的期望产物。
1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.10(s，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.25(s，1H)，7.17(app t，1H)，6.78(app t，2H)，5.09(s，1H)，4.06-4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，2.61(s，3H)，1.185(t，3H)，0.98(s，9H)。
叔-丁氧基-[1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(34)的制备：向叔-丁氧基-[1-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基]-乙酸乙酯(12mg)在THF(0.3mL)和EtOH(0.1mL)中的溶液中加入0.1ml的1M LiOH。将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入各自0.3mL的THF、EtOH和1M NaOH。将反应加热至70℃2.5小时，然后冷却至室温。加入甲酸直到pH～5。通过HPLC(Gemini，50-100％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)直接纯化反应混合物。将产物冻干，得到白色粉末(8mg)。
1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.09(s，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.32(br d，1H)，7.26(app t，1H)，6.91(d，1H)，6.81(d，1H)，5.19(s，1H)，3.99(s，3H)，2.57(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-OtBu]+C20H16ClO3的理论值：339.79；实测值：339.07。
实施例33.2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(35)
Figure BPA00001674098202011
2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(35)的制备：类似于实施例32的2-(6-甲氧基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯，使用1-(2-溴苯基)丙-2-酮作为起始原料代替1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮制备2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(35)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.11(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，2H)，5.61(s，1H)，4.62(q，J＝11.2Hz，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例34.2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36A)和2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36B)：
Figure BPA00001674098202021
2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：与实施例67的2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备类似，使用2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯代替2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.20(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.40t，J＝7.6Hz，3H)。
2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36A)和2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36B)的制备：向2-(5-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，2.56mmol)和4-氯苯基硼酸(440mg，2.81mmol)在甲苯中的溶液中加入2M碳酸钾(2.8mL，5.63mmol)和PdCl2(dppf)(187mg，0.256mmol)，并用氩气使反应脱气10分钟。将反应在室温下搅拌4小时。将反应过滤，用水稀释，用乙酸乙酯萃取并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，接着用反相HPLC(Gemini，40-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化粗反应。冻干产物，得到670mg呈黄色油状物的2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36A)，1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.20(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，3.95(q，J＝6.8Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，5H)；和109mg呈白色固体的2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(36B)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.72(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，2H)，7.46-7.44(m，5H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，3.94(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例35.2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(37)
Figure BPA00001674098202041
2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯的制备：与实施例67的2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯的制备类似，使用2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯代替2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯。粗产物用于下一个反应中。
2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(37)的制备：向2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(30mg，0.061mmol)在四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(7mg，0.31mmol)，并将反应加热至50℃过夜。通过反相HPLC(Gemini，40-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化粗反应。冻干产物，得到白色粉末(5.9mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.07(s，1H)，7.77(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.55(as，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(m，1H)，5.17(s，1H)，2.67(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21BrClO3的理论值：460.8，实测值：460.2。
实施例36.2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(38)
Figure BPA00001674098202051
2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸
2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(38)的制备：类似于实施例35的2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸，使用2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯代替2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯，制备2-(1，5-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(38)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.59(m，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.28(m，1H)，5.18(s，1H)，2.51(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C29H26Cl2O3的理论值：491.13；实测值：491.42。
实施例37.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(39)
Figure BPA00001674098202061
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：向2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.20mmol)和N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.065mL，0.61mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中加入碘化亚铜(8mg，0.04mmol)和PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)。将反应加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，给反应中加入PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)、碘化亚铜(8mg，0.04mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.065mL，0.61mmol)和三乙胺(1mL)。将反应加热至100℃过夜。然后，向反应中加入N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.065mL，0.61mmol)，并加热至100℃过夜。将粗反应混合物吸附到硅胶上，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物(6.5mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H35ClNO3的理论值：492.22；实测值：492.15。
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(39)的制备：向2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(6.5mg，0.013mmol)在四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2mg，0.066mmol)，并将反应加热至50℃过夜。通过反相HPLC(Gemini，40-60％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化反应。将产物冻干，得到白色粉末(1.2mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.14(s，1H)，7.74(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.56(as，1H)，7.33(m，3H)，5.18(s，1H)，4.42(s，2H)，3.04(s，6H)，2.67(s，3H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H31ClNO3的理论值：464.19；实测值：464.51。
实施例38.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基萘-2-基)乙酸(40)
Figure BPA00001674098202081
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：向2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(100mg，0.204mmol)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(trioxatriborinane)(0.086mL，0.61mmol)在甲苯∶乙醇(2∶1，3ml)和水(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(282mg，2.04mmol)和PdCl2(dppf)(15mg，0.02mmol)，并用氩气使反应脱气10分钟。在微波反应器中，将反应加热至100℃20分钟。通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应，得到黄色油状物(32mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.08-7.87(m，2H)，7.87(s，1H)，7.65-7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)。5.10(s，1H)，4.14(m，2H)，2.69(s，3H)，2.65(s，3H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H)，0.99(s，9H)。
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基萘-2-基)乙酸(40)的制备：向2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基萘-2-基)乙酸乙酯(32mg，0.075mmol)在四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，3ml)中的溶液中加入氢氧化锂(9mg，0.377mmol)，并将反应加热至50℃过夜。通过反相HPLC(Gemini，40-100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化反应。将产物冻干，得到白色粉末(16.8mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.86(s，1H)，7.54(m，3H)，7.29(m，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(s，1H)，2.69(s，3H)，2.65(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H24ClO3的理论值：395.15；实测值：394.97。
实施例39.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(41)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(41)的制备：
类似于实施例38的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，5-二甲基萘-2-基)乙酸，使用嘧啶-5-基硼酸代替2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(41)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：9.27(s，1H)，8.95(s，2H)，7.60(s，2H)，7.58(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43(m，3H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(s，1H)，2.55(s，3H)，1.00(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O3的理论值：461.16；实测值：461.45。
实施例40.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(42)
Figure BPA00001674098202101
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(42)的制备：类似于实施例35的2-(5-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸，使用6-氟-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮代替5-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(42)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.67(s，1H)，7.57(s，2H)，7.55(as，1H)，7.45(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.4，5.2Hz，1H)，7.11(td，J＝9.0，2.4Hz，1H)5.16(s，1H)，2.60(s，3H)，0.98(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-118.01(s)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21ClFO3的理论值：399.12；实测值：399.19。
实施例41.2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(43)：
Figure BPA00001674098202111
2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(43)的制备：类似于实施例40的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸，使用1-(3-氟苯基)丙-2-酮代替1-(2-溴苯基)丙-2-酮和2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸代替4-氯苯基硼酸，制备2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(43)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(td，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.98(m，1H)，5.21(s，1H)，4.71(m，2H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，0.93(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-116.92(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.18；实测值：460.15。
实施例42.2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(44)
Figure BPA00001674098202121
2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(44)的制备：类似于2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(43)，使用1-(2-氟苯基)丙-2-酮代替1-(3-氟苯基)丙-2-酮，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(44)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43m，1H)，7.19(m，2H)，6.73(M，1H)，5.23(s，1H)，4.67(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，0.85(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-125.97(t，J＝7.54Hz)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C28H27FNO4的理论值：458.18；实测值：457.76。
实施例43.2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(45)。
Figure BPA00001674098202131
2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(45)的制备：类似于实施例40的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸，使用1-(2-氯苯基)丙-2-酮代替1-(3-氟苯基)丙-2-酮，制备2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(45)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.14(s，1H)，7.64(m，1H)，7.54(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，5.27(s，1H)，2.64(s，3H)，1.03(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21Cl2O3的理论值：415.09；实测值：415.09。
实施例44.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(46)
Figure BPA00001674098202132
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(46)的制备：类似于实施例40的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸，使用1-(2-氟苯基)丙-2-酮代替1-(3-氟苯基)丙-2-酮，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(46)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.94(s，1H)，7.59(s，2H)，7.57(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1h)，7.27(m，1h)，7.16(m，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，5.21(s，1H)，2.66(s，3H)，1.01(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-126.85(dd，J＝10.2，5.3Hz)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21ClFO3的理论值：399.12；实测值：399.14。
实施例45.2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(47)
Figure BPA00001674098202141
2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(47)的制备：类似于实施例41的2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸，使用1-(2-氯苯基)丙-2-酮代替1-(3-氟苯基)丙-2-酮，制备2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(47)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.70(m，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，0.93(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C28H25ClNO4的理论值：474.16；实测值：474.08。
实施例46.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)乙酸(48)
Figure BPA00001674098202151
2-(6-甲氧基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯的制备：类似于制备实施例32的2-(5-甲氧基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯，使用6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮代替5-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，制备2-(6-甲氧基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25-7.21(m，3H)，7.07(d，J＝2.41H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.27-4.13(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)，2.53(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)。
2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯的制备：向2-(6-甲氧基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(100mg，0.184mmol)和4-氯苯基硼酸(58mg，0.37mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中加入2M碳酸钾(0.368mL，0.74mmol)和Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)，并用氩气使反应脱气15分钟。将在微波反应器中该混合物加热至120℃20分钟。将粗反应吸附在二氧化硅上，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色油状物(66mg)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.58(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.13-7.07(m，4H)，7.01(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(m，1H)，4.50(s，1H)，4.42(ABd，J＝11.2Hz，1H)，4.34(ABd，J＝11.2Hz，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，2.60(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯和2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在0℃下，向2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(185mg，0.37mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(0.185mL，2.4mmol)，并经2小时使反应温热至室温。用饱和的碳酸氢钠猝灭反应，同时有效地冷却，用二氯甲烷萃取并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应，然后通过反相HPLC(Gemini，20-100％ACN/H2O+0.1％TFA)进一步纯化，得到两种产物：2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯：27mg澄清油状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-H2O]+C22H19ClO3的理论值：367.09；实测值：367.05；和2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯：105mg，呈褐色油状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-H2O]+C30H27ClO4的理论值：487.15；实测值：486.90。
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：向2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(27mg，0.07mmol)在乙酸叔丁酯(1.0mL)中的溶液中加入70％高氯酸(0.012mL，0.14mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5小时。用固体碳酸氢钠猝灭反应，加入水(2mL)，并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取产物，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(16.2mg)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.48(s，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(br s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.82(s，3H)，2.52(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(s，9H)。
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)乙酸(48)的制备：向2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(16.2mg，0.037mmol)在四氢呋喃∶乙醇∶水(2∶2∶1，2.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(4mg，0.183mmol)，并将反应在50℃下加热过夜。通过反相HPLC(Gemini，20-90％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化反应，得到白色粉末(12mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.60(s，1H)，7.55(m，3H)，7.30(m，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，5.15(s，1H)，3.90(s，3H)，2.58(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H24ClO4的理论值：411.14；实测值：411.14。
实施例47.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(49)
Figure BPA00001674098202181
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(49)的制备：按照用于实施例46的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，使用2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯代替2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(49)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.75(s，1H)，7.54(m，3H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，1H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.72(s，3H)，2.52(s，3H)，0.97(s，9H)。
LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C32H32ClO5的理论值：531.20；实测值：531.01。
实施例48.6-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(50)
Figure BPA00001674098202191
6-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(50)的制备：给烧瓶装入三氟甲基磺酸(450g，3mol)，并用冰-水浴冷却至0℃。将按照如在实施例32中描述的类似方法制备的4-(3-溴苯基)-3-甲基丁酸(15.5g，60mmol)作为在DCM(30mL)中的溶液慢慢地加入，得到澄清暗褐色溶液。在15分钟之后，用500mL的CHCl3稀释反应，并慢慢地倾倒在约1L的碎冰中。将得到的浆液搅拌，直到溶液温热至室温且呈现双相。在层分离之后，用CHCl3萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥，之后真空浓缩。经由Isco柱色谱(50％DCM/己烷，等浓度)纯化，得到定量产率的呈浅黄色无定形固体的标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C11H11BrO的理论值：239.11；实测值：239.20。
实施例49.7-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(51)。
Figure BPA00001674098202192
7-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(51)的制备：在75℃下，将按照如在实施例32中描述的类似方法制备的4-(4-溴苯基)-3-甲基丁酸(6.43g，25.0mmol)在H2SO4(25mL)中的溶液搅拌3小时。将该混合物慢慢地倾倒在冰上。用EtOAc(2×100mL)萃取得到的浆液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到5.74g(96％)的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，2.91(d，J＝16Hz)，2.71(d，J＝13Hz)，2.58(m，1H)，2.28(m，2H)，1.12(d，J＝6Hz，3H)。
实施例50.(6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-基氧基)三异丙基硅烷(52)
Figure BPA00001674098202201
(6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-基氧基)三异丙基硅烷(52)的制备
步骤1：6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-1-基三氟甲烷磺酸酯的制备：向冷却至0℃的6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(10.06g，53mmol；类似于实施例48的6-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(50)，由1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮开始制备)溶液中加入2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(19.6g，95.4mmol)，接着加入三氟甲烷磺酸酐(13.3mL，79.4mmol)。经1.5小时，使得到的溶液慢慢地温热至室温，然后通过加入1M HCl(100mL)猝灭。在分离之后，用DCM(3X100mL)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤。在真空浓缩之后，将残余物收集在己烷中。经由过滤除去得到的沉淀固体，并经无水MgSO4干燥母液，然后真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(3％至35％EtOAc/Hex)纯化得到的残余物，得到9.88g(57％)呈无色糖浆的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.28(s，1H)；6.75(m，2H)；5.74(d，J＝4Hz，1H)；3.82(s，3H)；2.77(m，1H)2.89(dd，J＝15.2，10Hz；1H)；2.61(dd，J＝15.2，10Hz；1H)；1.14(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢萘的制备：在厚壁压力烧瓶中，在室温下，将6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-1-基三氟甲烷磺酸酯(9.88g，30.7mmol)、4-氯苯基硼酸(6.23g，39.9mmol)和K2CO3(12.7g，91.9mmol)与甲苯/乙醇/水(80ml/40ml/40ml)的混合物混合。在用Ar喷射该混合物30分钟之后，一次性加入PdCl2(dppf)(1.12g，1.53mmol)，并密封该烧瓶，且加热至50℃2.5小时。在回到室温之后，分离有机层，并用EtOAc和Hex(各自为2x50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，过滤穿过硅藻土垫，并经无水MgSO4干燥。将得到的溶液在真空中吸附在硅胶上，并经由Yamazen柱色谱(0-15％EtOAc/Hex)纯化，得到7.7g(88％)呈无定形白色固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.32(d，J＝8Hz，2H)；7.26(d，J＝8Hz，2H)；6.87(d，J＝8.4Hz，1H)；6.57(d，J＝2.8Hz，1H)；6.62(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)；5.74(d，J＝2.8Hz，1H)；3.79(s，3H)；2.81(ABq，J＝20.8，12.4Hz，1H)；2.60(m，1H)；2.59(ABq，J＝8.4，2.8Hz，1H)；1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：3-溴-4-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢萘的制备：将4-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢萘(5g，17.6mmol)在DCM(120mL)中的溶液在冰-水浴中冷却，之后一次性加入固体过溴化吡啶鎓(6.2g，19.3mmol)。将深蓝色溶液搅拌30分钟，并通过加入饱和的Na2S2O3(200mL)猝灭。将反应进一步用水和DCM稀释，之后分离，并用DCM萃取水层。将合并的粉红色有机层用盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。在过滤和真空浓缩之后，将得到的残余物通过Yamazen柱色谱(0-10％EtOAc/Hex)纯化，得到5.5(86％)呈橙色凝胶的标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H17BrClO的理论值：364.68；实测值：364.89。
步骤4：2-溴-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘的制备：将3-溴-4-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢萘(5.5g，15.1mmol)在甲苯(100mL)中的溶液用Ar真空吹扫。加入DDQ(5.2g，22.7mmol)，并将该混合物加热回流1.5小时。将该不同成分形成的红色-褐色混合物冷却至室温，并真空除去甲苯。将得到的残余物置于DCM(300mL)中，并过滤除去沉淀的DDHQ。将得到的母液吸附在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(15％DCM/Hex)纯化，得到5.21g(95％)呈无定形黄色固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.66(s，1H)；7.49(br d，J＝2Hz，2H)；7.24-7.18(m，3H)；7.07(d，J＝2Hz，1H)；6.97(dd，J＝9.2，2Hz，1H)；3.91(s，3H)；2.60(s，3H)。
步骤5：6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-醇的制备：给容器中装入三溴化硼(1M的DCM溶液，0.7mL，0.7mmol)，并冷却至-78℃。加入2-溴-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘(0.1g，0.28mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。经3.5小时，将反应慢慢地温热至室温。将该过程重复两次，分别使用1g和4.1g的2-溴-1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-3-甲基萘与其它试剂规模的合适调整量。将该三批混合，冷却至0℃，并使用MeOH使反应的体积缓慢地倍增。在温热至室温之后，将混合物真空浓缩，并将残余物置于EtOAc(150mL)中，用饱和的NaHCO3(150mL)处理，然后用小份的固体NaHCO3处理，直到溶液为pH～7。分离层，用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(5-25％EtOAc/Hex)纯化得到的残余物，得到4.54g(91％)呈无色糖浆的标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H13BrClO的理论值：348.64；实测值：348.79。
步骤6：(6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-基氧基)三异丙基硅烷(52)的制备：将6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-醇(4.5g，12.9mmol)溶于DCM(65mL)中。向该溶液中加入TIPSCl(4.1mL，19.4mmol)、DBU(3.5mL，23.2mmol)和DMAP(0.16g，1.3mmol)。在室温下搅拌过夜，真空除去DCM，并将残余物溶于己烷(200mL)中。用1M HCl(100mL)洗涤该溶液，并分离层。在用己烷萃取水层之后。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(2-5％DCM/Hex)纯化得到的残余物，得到5.12g(79％)呈无色糖浆的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.61(s，1H)；7.49(br d，J＝8.4Hz，2H)；7.23(br d，J＝8.4Hz，2H)；7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)；6.95(dd，J＝8.8，2.4Hz；1H)；2.60(s，3H)；1.30(hep，J＝7.2Hz，3H)；1.12(d，J＝7.2Hz，18H)。
实施例51.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)萘-2-基)乙酸(53)
Figure BPA00001674098202241
步骤1：2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三异丙基-甲硅烷氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：向冷却至-78℃的(6-溴-5-(4-氯苯基)-7-甲基萘-2-基氧基)三异丙基硅烷(2.5g，4.9mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，4.6mL，7.4mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟，之后加入草酸二乙酯(1.7mL，12.4mmol)。在-78℃下45分钟之后，除去冷浴，并经1小时使反应温热至室温。加入5％柠檬酸(50mL)溶液，且分离层。在用EtOAc萃取之后，将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(0-10％EtOAc/Hex)纯化得到的残余物，得到2.10g(81％)呈无色糖浆的标题化合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H38ClO4Si的理论值：526.16；实测值：526.89。
步骤2：2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：向冷却至0℃的2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三异丙基甲硅烷氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(5.11g，9.7mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入TBAF(1M的THF溶液，10.7mL，10.7mmol)。在15分钟之后，加入N-苯基-二(三氟甲烷-磺酰亚胺)(5.2g，14.6mmol)在THF(20mL)中溶液，得到澄清的黄色溶液。加入固体碳酸钾(2.7g，19.4mmol)，并除去冷浴。在室温下4小时之后，将反应用EtOAc和1M NaOH(各自100mL)稀释，并用力摇动5分钟。分离层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(0-20％EtOAc/Hex)纯化得到的残余物，得到产生3.12g(64％)的无定形浅黄的固体。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.80(s，1H)；7.76(d，J＝2.4Hz，1H)；7.67(d，J＝9.6Hz，1H)；7.48(br d，J＝8.4Hz，2H)；7.30(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)；7.25(br d，J＝8.4Hz，2H)；3.95(q，J＝7.2Hz，2H)；2.53(s，3H)；1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：(S)-乙基2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的制备：向冷却至-20℃的2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，2mmol)和(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(oxazaborolidine)(0.11g，0.4mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中加入新蒸馏的儿茶酚硼烷(0.29mL，2.6mmol)在甲苯(3mL)中的溶液。在3小时之后，加入饱和的Na2CO3(10mL)，使该混合物温热至室温，并分离层。在用EtOAc萃取之后，将合并的有机层用另外饱和的Na2CO3(15mL)洗涤，直到洗涤液不再呈现颜色，然后，再用饱和的NH4Cl(15mL)洗涤一次。在经无水MgSO4干燥之后，将溶液真空吸附在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(10-65％EtOAc/Hex)纯化，得到0.61g(61％，98％ee)呈无色无定形固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.72(s，1H)；7.69(d，J＝2.4Hz，1H)；7.50(m，2H)；7.37(d，J＝9.2Hz，1H)；7.30(m，2H)；7.19(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)；5.21(d，J＝2Hz，1H)；4.21(m，2H)；3.25(d，J＝2Hz，1H)；2.53(s，3H)；1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：在室温下，将高氯酸(70％，0.28mL，3.2mmol)加入到(S)-乙基2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(0.82g，1.6mmol)在乙酸叔丁酯(5mL)中的溶液中。在3小时之后，加入固体NaHCO3，并强力搅拌浆液30分钟。慢慢地加入饱和的NaHCO3，直到混合物为pH～8。在用EtOAc萃取有机层之后，将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(0-35％EtOAc/Hex)纯化得到的残余物，得到产生0.52g(57％)呈无定形固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.69(s，1H)；7.66(d，J＝2.4Hz，1H)；7.51(m，2H)；7.44(m，1H)；7.34(d，J＝9.4Hz，1H)；7.27(m，1H)；7.15(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)；5.12(s，1H)；4.17(m，2H)；2.63(s，3H)；1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；1.01(s，9H)。
步骤5：(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(0.060g，0.11mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.020g，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(0.012g，0.011mmol)在DME(1mL)中的溶液用2M K2CO3(0.16mL，0.32mmol)处理，并用Ar喷射10分钟。在110℃下微波加热20分钟之后，将反应混合物真空吸附在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(15-100％EtOAc/Hex)纯化，得到0.043g(82％)无色玻璃状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31ClNO3的理论值：488.20；实测值：488.70。
步骤6：(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)萘-2-基)乙酸(53)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)萘-2-基)乙酸酯(0.043g，0.088mmol)在THF/MeOH/H2O(各自1mL)中的溶液用LiOH·H2O(0.025g，0.59mmol)处理，并加热至50℃过夜。将得到的溶液用DMF稀释，并通过制备反相HPLC(Gemini column，15至100％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化。冻干合适的级分，得到0.021g呈灰白色无定形粉末的53。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.77(br s，2H)；8.37(br s，1H)；8.17(br s，2H)；7.91(s，1H)；7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)；7.62-7.54(m，3H)；7.46(d，J＝8.8Hz，1H)；7.38(br d，J＝8.8Hz，1H)；5.25(s，1H)；2.61(s，3H)；0.99(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-H]-C56H51Cl2N2O6的理论值：917.31；实测值：917.51。
实施例52.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(54)
Figure BPA00001674098202271
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(54)的制备：按照与实施例51的化合物53类似的方法，在步骤5中采用吡啶-3-基硼酸代替吡啶-4-基硼酸，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(54)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.024g)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-H]-C56H51Cl2N2O6的理论值：917.31；实测值：917.39.1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.08(s，1H)；8.74(d，J＝5.2Hz，1H)；8.61(d，J＝8Hz，1H)；8.19(s，1H)；7.93-7.88(m，1H)；7.84(s，1H)；7.66-7.53(m，4H)；7.44-7.35(m，2H)；5.24(s，1H)；2.59(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例53.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(55)：
Figure BPA00001674098202281
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(55)的制备：按照与实施例51的化合物53类似的方法，在步骤5采用嘧啶-5-基硼酸代替吡啶-4-基硼酸，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(55)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.004g)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-H]-C54H49Cl2N4O6的理论值：919.30；实测值：919.76。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.16(s，1H)；9.12(br s，2H)；8.19(br s，1H)；7.85(br s，1H)；7.67(dd.J＝9.2H，1.6Hz，1H)；7.61-7.54(m，3H)；7.43(d，J＝9.2Hz，1H)；7.41-7.37(m，1H)；5.24(s，1H)；2.60(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例54.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)萘-2-基)乙酸(56)：
Figure BPA00001674098202291
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)萘-2-基)乙酸(56)的制备：按照与实施例51的化合物53类似的方法，在步骤5采用1H-吡唑-5-基硼酸代替吡啶-4-基硼酸，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)萘-2-基)乙酸(56)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.004g)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-H]-C52H49Cl2N4O6的理论值：895.30；实测值：895.45。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.23(br s，1H)；7.93(d，J＝9.6Hz，1H)；7.79(s，1H)；7.68(s，1H)；7.61-7.53(m，3H)；7.40-7.35(m，1H)；7.30(d，J＝9.6Hz，1H)；6.78(s，1H)；5.22(s，1H)；2.57(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例55.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)萘-2-基)乙酸(57)
Figure BPA00001674098202292
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)萘-2-基)乙酸(57)的制备：按照与实施例51的化合物53类似的方法，在步骤5采用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替吡啶-4-基硼酸，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)萘-2-基)乙酸(57)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.004g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H26ClN2O3的理论值：449.95；实测值：449.57。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.03(br s，2H)；8.00(br s，1H)；7.71(s，1H)；7.59-7.52(m，4H)；7.38-7.34(m，1H)；7.26(d，J＝9.6Hz，1H)；5.20(1H)；2.56(3H)；0.98(s，9H)。
实施例56.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(58)
Figure BPA00001674098202311
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(58)的制备：采用与实施例51的化合物53描述的类似路线，由3，6-二甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(由1-(3-甲基苯基)丙-2-酮制备)开始，并省略实施例50的步骤5和6以及实施例51的步骤2和5，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(58)。用在室温下在EtOH中的NaBH4处理代替实施例51的步骤3，得到外消旋的物质。分离呈白色无定形粉末的标题化合物(0.075g)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H24ClO3的理论值：395.14；实测值：394.96。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.69-7.61(m，1H)；7.58(s，1H)；7.54(s，1H)；7.53-7.46(m，2H)；7.30-7.23(m，1H)；7.21(d，J＝8.4Hz，1H)；7.14(d，J＝8.4Hz，1H)；5.27(s，2H)；2.56(s，3H)；2.48(s，3H)；1.01(s，9H)。
实施例57.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-2-基)萘-2-基)乙酸(59)
Figure BPA00001674098202321
步骤1.(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(0.56g，1mmol)在DME(6.5mL)中的溶液用双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.51g，2mmol)、乙酸钾(0.20g，2mmol)和PdCl2(dppf)(0.073g，0.1mmol)处理，并用Ar喷射10分钟。在密封容器中于100℃加热3小时之后，将该混合物冷却至室温，并在真空中吸附在硅胶上。通过Yamazen柱色谱(2-35％EtOAc/Hex)纯化，得到0.46g(85％)呈无色油状物的标题化合物，其被少量频哪醇污染。将该物质用于随后的反应中而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.28(s，1H)；7.69(s，1H)；7.63(br d，J＝8.4Hz，1H)；7.51-7.42(m，3H)；7.29-7.26(m，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，1H)；5.13(s，1H)；4.15(m，2H)；2.61(s，3H)；1.38(s，12H)；1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；0.99(s，9H)。
步骤2：(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-2-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)乙酸酯(0.072g，0.13mmol)、2-溴嘧啶(0.032g，0.20mmol)、PdCl2(dppf)(0.005g，0.007mmol)溶于3/1PhMe/EtOH(1mL)中。将得到的溶液用2MK2CO3(0.35mL，0.70mmol)处理，密封，并用Ar喷射10分钟。在50℃下加热2.5小时并冷却至室温之后，通过Yamazen柱色谱(20-100％EtOAc/Hex)纯化粗反应混合物，得到0.042g(64％)的无色膜状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+C29H29ClN2O3的理论值：489.01；实测值：489.51。
步骤3：(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-2-基)萘-2-基)乙酸(59)的制备：使用与实施例51的步骤6类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-2-基)萘-2-基)乙酸(59)，得到0.021g呈灰白色无定形粉末的59。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O3的理论值：461.96；实测值：461.34。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.92(s，1H)；8.87(d，J＝4.4Hz，2H)；8.36(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)；7.94(s，1H)；7.61-7.55(m，3H)；7.43-7.36(m，2H)；7.34(t，J＝4.4Hz，1H)；5.24(s，1H)；2.59(s，3H)；1.0(s，9H)。
实施例58.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡嗪-2-基)萘-2-基)乙酸(60)
Figure BPA00001674098202341
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡嗪-2-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡嗪-2-基)萘-2-基)乙酸(60)的制备：与化合物59类似的方法，在步骤2中采用2-氯吡嗪代替2-溴氯吡嗪，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡嗪-2-基)萘-2-基)乙酸。分离呈无定形浅黄色粉末的标题化合物(0.026g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O3的理论值：461.96；实测值：461.30。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.23(s，1H)；8.67(s，1H)；8.56(s，2H)；8.05(d，J＝8.8Hz，1H)；7.89(s，1H)；7.61-7.54(m，3H)；7.42(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(br d，J＝8.8Hz，1H)；5.23(s，1H)；2.60(s，3H)；1.00(s，9H)。
实施例59.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(61)
Figure BPA00001674098202342
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(61)的制备：与化合物59类似的方法，在步骤2中采用8-氯咪唑并[1，2-a]吡嗪氢溴化物(参见Guzi，T.J，Paruch，K.等，US20070105864，第121页)代替2-溴嘧啶，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-6-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(61)。分离呈无定形浅黄色粉末的标题化合物(0.017g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H27ClN3O3的理论值：500.7；实测值：500.0。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.00(d，J＝1.2Hz，1H)；8.39(d，J＝4.4Hz，1H)；8.20(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)；8.11(d，J＝4.4Hz，1H)；8.06(d，J＝1.2Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.62-7.56(m，3H)；7.38(d，J＝8.8Hz，1H)；7.36(br d，J＝8.8Hz，1H)；5.25(s，1H)；2.58(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例60.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4-甲基嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(62)
Figure BPA00001674098202361
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4-甲基嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4-甲基嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(62)的制备：与化合物59类似的方法，在步骤2中采用5-溴-4-甲基嘧啶代替2-溴嘧啶，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(4-甲基嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(62)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.015g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28ClN2O3的理论值：475.99；实测值：475.69。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：9.13(br s，1H)；8.77(br s，1H)；7.87(s，1H)；7.81(s，1H)；7.60-7.54(m，3H)；7.42-7.37(m，3H)；5.25(s，1H)；2.59(s，3H)；2.50(s，3H)；1.00(s，9H)。
实施例61.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-2-基)萘-2-基)乙酸(63)
步骤1.(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-2-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(0.070g，0.13mmol)在NMP(1mL)中的溶液用LiCl(0.008g，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.013mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(85％，0.071mL，0.19mmol)处理。在用Ar喷射该混合物10分钟且在100℃下微波加热10分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并直接装载于二氧化硅上进行Yamazen柱色谱(20-100％EtOAc/Hex)的纯化，得到0.015g(25％)无色膜状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31ClNO3的理论值：488.20；实测值：488.90。
步骤2.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-2-基)萘-2-基)乙酸(63)的制备：使用与实施例51的步骤6类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(吡啶-2-基)萘-2-基)乙酸(63)，得到0.0041g呈灰白色无定形粉末的63。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27ClNO3的理论值：460.97；实测值：460.70。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.75(d，J＝4.4Hz，1H)；8.49(br s，1H)；8.07-7.96(m，3H)；7.87(s，3H)；7.60-7.53(m，3H)；7.46(t，J＝5.6Hz，1H)；7.40(d，J＝8.8Hz，1H)；7.39(br s，1H)；5.23(s，1H)；2.59(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例62.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)乙酸(64)
Figure BPA00001674098202381
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)乙酸(64)的制备：按照与化合物63类似的方法，在步骤1中采用1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑代替2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)乙酸(64)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.026g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H28ClN2O3的化合物：463.98；实测值：463.86。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：6.46(br s，1H)；8.24(br s，1H)；7.73(br s，1H)；7.65(s，1H)；7.62-7.51(m，4H)；7.36-7.25(m，2H)；5.21(s，1H)：3.85(s，3H)；2.56(s，3H)；0.97(s，9H)。
实施例63.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)乙酸(65)
Figure BPA00001674098202391
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)乙酸
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)乙酸(65)的制备：按照与化合物63类似的方法，在步骤1中采用1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑代替2-(三丁基甲锡烷基)吡啶，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)乙酸(65)。分离呈无定形白色粉末的标题化合物(0.026g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H28ClN2O3的理论值：463.98；实测值：463.81。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.54(s，1H)；7.99(s，1H)；7.84(s，1H)：7.62-7.50(m，3H)；7.45-7.32(m，3H)，5.24(s，1H)；3.80(s，3H)；2.60(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例64.2-(1，6-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(66)
步骤1.2-(6-溴-3-甲基-1-(全氟丁基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：将2-(6-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(0.78g，1.7mmol；类似于实施例32的(1-羟基-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯，由1-(3-溴苯基)丙-2-酮开始制备)在DCM(17mL)中的溶液冷却至-78℃，并用DIPEA(0.44mL，2.6mmol)和全氟丁烷磺酸酐(0.68mL，2.2mmol)处理。将得到的浆液慢慢地温热至室温过夜。加入饱和的NaHCO3，并用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物经由Yamazen柱色谱(0-15％EtOAc/Hex)纯化，得到0.52g(95％)呈黄色固体的标题化合物。使用其而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.97(d，J＝6.4Hz，1H)；7.94(d，J＝9.2Hz，1H)；7.66(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)；7.59(s，1H)；5.78(br s，1H)；4.31(m，1H)；4.22(m，1H)；3.39(br s，1H)：2.50(s，3H)；1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.2-(6-溴-3-甲基-1-(全氟丁基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在室温下，将2-(6-溴-3-甲基-1-(全氟丁基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(0.52g，0.84mmol)在DCM(8.5mL)中的溶液用Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.43g，1.01mmol)处理。在1.5小时之后，加入饱和的NaHCO3和饱和的Na2S2O3(10mL)的1/1混合物，并在室温下使浆液搅拌10分钟。将反应用水和DCM进一步稀释，并用DCM萃取水层。将合并的有机物用水、盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。在真空浓缩之后，使用Yamazen柱色谱(0-15％EtOAc/Hex)纯化残余物，得到0.38g(73％)呈无定形固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.04(s，1H)；7.97(d，J＝9.2Hz，1H)；7.72(d，J＝9.2Hz，1H)；7.68(s，1H)；4.41(q，J＝7.2Hz，2H)；2.50(s，3H)；1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3.2-(1，6-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：制备2-(6-溴-3-甲基-1-(全氟丁基磺酰基-氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.379g，0.612mmol)、4-氯苯基硼酸(0.105g，0.67mmol)、碳酸钾(0.254g，1.84mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.022g，0.031mmol)在PhMe(3mL)、EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液。将暗褐色溶液用氩气喷射10分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。在纯化之后，测定产物为单取代和二取代的混合物。将该混合物再置于反应条件下，并加热50℃2小时。在冷却至室温之后，将反应用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层真空吸附在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(0-20％EtOAc/Hex)纯化，得到0.145g(53％)呈无定形固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.98(s，1H)；7.78(s，1H)；7.64-7.56(m，4H)；7.48-7.41(m，4H)；7.30-7.22(m，2H)；3.91(q，J＝7.2Hz，2H)；2.51(s，3H)；1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4.2-(1，6-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在0℃下将2-(1，6-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(0.145g，0.31mmol)在EtOH(2mL)和DCM(1mL)中的溶液用一份的NaBH4(0.018g，0.048mmol)处理。经30分钟，使反应温热至室温，并用饱和的NaHCO3(3mL)处理。将该混合物强力搅拌30分钟，然后用EtOAc和水稀释。在用EtOAc萃取之后，将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和浓缩，得到0.121g(84％)呈白色泡沫状物的标题化合物，其用于随后步骤而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.94(s，1H)；7.73(s，1H)；7.60(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.42(m，6H)；7.38-7.30(m，2H)；5.23(s，1H)；4.20(m，2H)；2.52(s，3H)；1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5和6.2-(1，6-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(66)的制备：与实施例51的步骤4类似，进行步骤5。与实施例51的步骤6类似且在60℃下加热过夜，进行步骤6，得到0.053g呈无定形白色粉末的标题化合物。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-2H+Na]-C58H50Cl4NaO6的理论值：1007.82；实测值：1007.05.1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.93(br s，1H)；7.23(s，1H)；7.60(br d，J＝8.8Hz，2H)；7.58-7.49(m，3H)；7.43(br d，J＝8.8Hz，2H)；7.39(br d，J＝8.8Hz，1H)；7.32(br s，1H)；5.30(s，1H)；2.60(s，3H)；1.03(s，9H)。
实施例65.2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(67)
Figure BPA00001674098202431
步骤1-4.2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯的制备：将对-甲氧基苄醇(5.9mL，47.2mmol)用THF(180mL)稀释，并在Ar气氛下冷却至-78℃。经20分钟，滴加KHMDS(0.5MPhMe溶液，71mL，35.4mmol)，并使该溶液在该温度下熟化20分钟，得到不透明白色悬浮液。制备(E)-乙基2-((3R，4R)-4-溴-6-氯-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢萘-2(1H)-基亚基)乙酸酯(4.22g，11.8mmol；类似于实施例32的(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1-氧代-3，4-二氢-1H-萘-2-基亚基)乙酸乙酯，从1-(3-氯苯基)丙-2-酮开始制备)在THF(50mL)中的溶液，并按照保持内部温度低于-65℃的速率加入到反应中。在5分钟之后，加入丙酸(10mL，134mmol)，并经1.5小时将反应混合物温热至室温，之后用水(150mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层，接着用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤合并的有机物。在经无水MgSO4干燥和真空浓缩之后，在Yamazen柱色谱上洗脱得到的残余物，得到产物(5.56g)的不可分离的混合物，其包括2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯、2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸4-甲氧基苄酯、2-((3R，4R)-4-溴-6-氯-3-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯和2-((3R，4R)-4-溴-6-氯-3-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸4-甲氧基苄酯。将该物质溶于氯仿(60mL)中，并在室温下用DBU(5.1mL，33.9mmol)处理。在1小时之后，加入5％的棕檬酸溶液，并用DCM萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。在通过Yamazen柱色谱洗脱之后，回收1.68g的物质，其主要是2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯和2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸4-甲氧基苄酯。将该物质溶于THF/MeOH/H2O(分别为10/5/5mL)中，并用LiOH一水合物(0.86g，20.5mmol)处理。将该混合物加热至50℃1.5小时，然后使其冷却，之后用2M HCl溶液酸化。用EtOAc萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈白色泡沫状物的2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸(0.658g)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。将2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸(0.658g，1.7mmol)稀释在DCM和MeOH(各自20mL)中，并用TMSCHN2(2M的己烷溶液)处理，直到反应保持亮黄色。在45分钟之后，滴加冰醋酸，直到反应褪色至浅黄色，表明任何残留的TMSCHN2已经被破坏。将反应真空吸附在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱纯化，得到0.649(经4个步骤14％)呈无定形白色固体的标题化合物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.54(s，1H)；8.18(d，J＝8.8Hz，1H)；7.63(d，J＝1.6Hz，1H)；7.33(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)；7.27(d，J＝8.8Hz，2H)；7.09(s，1H)；6.90(s，J＝8.8Hz，2H)；5.38(s，1H)；4.65(AB d，J＝11.2Hz，1H)；4.59(AB d，J＝11.2Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.73(s，3H)；2.39(s，3H)。
步骤5.2-(6-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯的制备：将2-(6-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯(0.649g，1.62mmol)在DCM(16mL)中的溶液在Ar下冷却至-78℃，并用2，6-二甲基吡啶(0.56mL，4.9mmol)和三氟甲烷磺酸酐(1.15mL，2.4mmol)处理。在4小时之后，在-78℃下加入饱和的NaHCO3溶液，并将反应混合物温热至室温，同时搅拌。在用水和DCM稀释之后，用DCM萃取水层，并将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。使用Yamazen柱色谱(5-25％EtOAc/hex)纯化残余物，得到0.765g呈无定形固体的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.97(d，J＝9.2Hz，1H)；7.78(d，J＝1.6Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.53(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)；7.24(d，J＝8.8Hz，2H)；6.82(d，J＝8.8Hz，2H)；5.62(s，1H)；4.66(ABd，J＝11.2Hz，1H)；4.59(ABd，J＝11.2Hz，1H)；3.78(s，3H)；3.75(s，3H)；2.55(s，3H)。
步骤6.2-(6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯的制备：将2-(6-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯(0.106g，0.2mmol)、4-氯苯基硼酸(0.038g，0.24mmol)和Pd(PPh3)4(0.23g，0.02mmol)在DME(1mL)中混合，并用2M K2CO3溶液(1.2mL，0.6mmol)处理。将得到的混合物用Ar喷射10分钟，然后在微波反应器中于100℃下加热20分钟。将得到的混合物直接装载在硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(3-25％EtOAc/Hex)纯化，得到0.051g呈无定形泡沫状物的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.67(d，J＝2.4Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.42(dd，J＝8，2.4Hz，1H)；7.32(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)；7.28(dd(模糊的)，J＝8.2，2.4Hz，1H)；7.22(dd，J＝8.8，2Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，1H)；7.08(br d，J＝8.4Hz，2H)；6.99(dd，J＝8，2Hz，1H)；6.79(brd，J＝8.4Hz，2H)；5.05(s，1H)；4.46(ABd，J＝11.6Hz，1H)；4.35(ABd，J＝11.6Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.72(s，3H)；2.57(s，3H)。
步骤7.2-(6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸甲酯的制备：在室温下，将2-(6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯在DCM(1mL)中的溶液用三氟乙酸(0.052mL，0.67mmol)处理。在45分钟之后，将反应用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3处理。在分离之后，将有机层在真空中直接吸附在硅胶上。经由Yamazen柱色谱纯化，得到0.039g的无色膜状物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.76(d，J＝1.6Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.34-7.27(m，2H)；7.25(dd(模糊的)J＝8.8，2Hz，1H)；7.20(d，J＝8.8Hz，1H)；5.23(s，1H)；3.74(s，3H)，2.49(s，3H)。
步骤8和9.2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(67)的制备：类似于实施例51的步骤4，进行步骤8。类似于实施例51的步骤6，进行步骤9，采用合适规模的调整量，得到0.006g的呈无定形白色粉末的标题化合物的外消旋混合物。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21Cl2O3的理论值：415.09；实测值：415.56。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：7.85(d，J＝2Hz，1H)；7.70(s，1H)；7.59-7.50(m，3H)；7.36-7.23(m，3H)；5.20(s，1H)；2.56(s，3H)；0.97(s，9H)。
实施例66.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(68A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(68B)
Figure BPA00001674098202471
步骤1：(±)-(S)-甲基2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸酯的制备。将2-(6-氯-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸甲酯(1.24g，2.32mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸盐酸盐(0.70g，2.79mmol)和Pd(PPh3)4(0.27g，0.232mmol)在DME(6.2mL)中混合，并用2M K2CO3溶液(4.6mL，9.3mmol)处理。在用Ar喷射10分钟之后，在微波反应器中于100℃下加热20分钟。然后，将反应混合物直接吸附到硅胶上，并通过Yamazen柱色谱(20-59％EtOAc/Hex)纯化，得到呈白色无定形固体的两种非对映异构体对。反式-消旋物(Anti racemate)：0.348g；1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.70(d，J＝4.4Hz，1H)；7.75(d，J＝2Hz，1H)；7.63(s，1H)；7.35(d，J＝8Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，2H)；7.09(d，J＝4.4Hz，1H)；7.06(dd，J＝8，2Hz，1H)；6.99(d，J＝8Hz，1H)；6.95(d，J＝8.8Hz，1H)；6.81(d，J＝8.8Hz，2H)；4.97(s，1H)；4.57(t，J＝5.6Hz，2H)；4.53(AX d，J＝11.2Hz，1H)；4.24(AX d，J＝11.2Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.58(s，3H)；3.33(t，J＝5.6Hz，2H)；2.59(s，3H)。
顺式消旋物：0.166g；1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.64(d，J＝4Hz，1H)；7.74(d，J＝2Hz，1H)；7.62(s，1H)；7.57(d，J＝8Hz，1H)；7.08(br d，J＝4Hz，1H)；7.04(dd，J＝8，2Hz，1H)；7.03(d，J＝9Hz，1H)；6.87(d，J＝9Hz，1H)；6.77(d，J＝8.4Hz，2H)；6.57(d，J＝8.4Hz，2H)；5.04(s，1H)；4.52(m，2H)；4.23(AM d，J＝12.4Hz，1H)；3.99(AM d，J＝12.4Hz，1H)；3.71(s，3H)；3.67(s，3H)；3.31(m，2H)；2.56(s，3H)。
步骤2.类似于实施例65的步骤7，制备(±)-(S)-甲基2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯，得到0.238g的无定形泡沫状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H21ClNO4的理论值：434.89；实测值：434.53。以相同的方式处理顺式消旋物，得到0.106g的无定形泡沫状物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H21ClNO4的理论值：434.89；实测值：434.57。
步骤3.类似于实施例51的步骤4，制备(S)-甲基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯，采用合适规模的调整量，得到0.154g呈无色膜状物的反式对映异构体(anti enantiomers)，通过在Chiracel OJ-H柱(4.6X250mm，15mL/min)上的制备性HPLC分离，采用100％MeOH洗脱，得到0.063g呈无色膜状物的(R)-甲基2-叔-丁氧基-2-((S)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯和0.057g(S)-甲基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29ClNO4：的理论值：490.99；实测值：490.59。以类似的方式处理顺式对映异构体，得到0.047g无色膜状物的外消旋混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29ClNO4的理论值：490.99；实测值：490.62。
步骤4.与实施例51的步骤6类似的方式，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(68A)，采用合适规模的调整量，得到0.043g的浅黄色无定形粉末。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C28H25ClNO4的理论值：474.96；实测值：474.37。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.58(d，J＝5.2Hz，1H)；7.93(d，J＝2Hz，1H)；7.75(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(d，J＝5.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8Hz，1H)；7.20(dd，J＝8，2Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H)；5.16(s，1H)；4.64(m，2H)；3.52(t，J＝5.6Hz，2H)；2.68(s，3H)；0.92(s，9H)。
步骤5和6.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(68B)的制备。将(S)-甲基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(0.020g，0.041mmol)在甲苯(0.5mL)和EtOH(0.25mL)中的溶液用三甲基环硼氧烷(0.021mL，0.123mmol)、S-Phos前催化剂(0.001g，0.002mmol)和K2CO3(2M，0.105mL，0.21mmol)处理。将该混合物用Ar喷射10分钟，然后在微波反应器中于100℃下加热30分钟。将反应混合物直接装载在硅胶上，并用Yamazen柱色谱洗脱。将收集的物质溶于THF/MeOH/H2O(各自1mL)中，并在50℃下用LiOH·H2O(0.030g，0.72mmol)处理过夜。在通过制备性HPLC纯化之后，得到0.007g的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(68B)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H30NO4的理论值：456.55；实测值：456.15。1H-NMR：400MHz，(CD3CN)δ：8.56(d，J＝4.8Hz，1H)；7.79(s，1H)；7.72(br d，J＝8，1H)；7.65(s，1H)；7.53(br s，1H)；7.30(d，J＝8Hz，1H)；7.08(d，J＝8Hz，1H)；6.76(d，J＝8Hz，1H)；5.15(br s，1H)；4.62(m，2H)；3.49(t，J＝6Hz，2H)；2.65(s，3H)；2.44(s，3H)；0.92(s，9H)。
实施例67.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(69)
Figure BPA00001674098202511
步骤1.2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯的制备：在-78℃下，向2-(7-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(4.0g，8.7mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三乙胺(1.46mL，10.5mmol)和三氟甲烷磺酸酐(1.0M的CH2Cl2溶液，9.6mL，9.6mmol)。在15分钟之后，加入饱和的NH4Cl溶液。将该混合物温热至室温。分离层，干燥，过滤，并真空浓缩。使用粗产物而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.30(s，1H)，7.77(m，3H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，5.73(s，1H)，4.73(m，2H)，4.36(m，2H)，3.89(s，3H)，2.67(s，3H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)。
步骤2.2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯(8.7mmol，来自之前的步骤)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(4mL)。在1.5小时之后，加入水(40mL)。分离层。将有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。使用粗产物而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.21(s，1H)，7.65(m，3H)，5.79(s，1H)，4.27(m，2H)，2.48(s，3H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。19F-NMR：377MHz，(CDCl3)δ：-73.0。
步骤3.2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(～8.7mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(4.07g，9.6mmol)。在1.5小时之后，加入饱和的Na2S2O4溶液(20mL)和水(20mL)。将该混合物强力搅拌30分钟。分离层，并将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到3.22g(79％)的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.22(s，1H)，7.70(m，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.39(t，J＝7Hz，3H).19F-NMR：377MHz，(CDCl3)δ：-73.2。
步骤4.2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(235mg，0.50mmol)在PhCH3(1.2mL)、EtOH(0.6mL)、H2O(0.6mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(86mg，0.55mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和PdCl2dppf(11mg，0.015mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O和EtOAc稀释。分离层，将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到129mg(60％)的标题化合物和37mg的双偶合产物(2-(1，7-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.60-7.72(m，4H)，7.45(m，2H)，7.23(m，2H)，3.93(q，J＝7Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。
步骤5.2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.6g，2.78mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(NaBH4)(157mg，4.17mmol)。在20分钟之后，加入饱和的NH4Cl溶液和EtOAc。分离层，并将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。使用粗物质而无需进一步纯化。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.64(m，2H)，7.45(m，3H)，7.39(s，1H)，7.28(m，2H)，5.18(s，1H)，4.17(m，2H)，2.48(s，3H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。
步骤6.2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(～2.78mmol)在t-BuOAc(14mL)中的溶液中加入高氯酸(HClO4)(334μL，5.56mmol)。在3小时之后，加入水。分离层，并将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到877mg的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.62(m，2H)，7.51(m，4H)，7.27(m，2H)，5.09(s，1H)，4.15(m，2H)，2.59(s，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.00(s，9H)。
步骤7.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：向2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(30mg，0.061mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(15mg，0.18mmol)、CuI(1mg，0.006mmol)、Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)和Et3N(50μL，0.36mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl溶液。分离层，将有机层干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到22mg的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(m，2H)，7.48(m，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.15(s，1H)，4.16(m，2H)，2.57(s，3H)，1.51(s，6H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.99(s，9H)。
步骤8.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(69)的制备：向2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(22mg，0.045mmol)在2∶2∶1THF/MeOH/H2O(共1mL)中的溶液中加入NaOH溶液(4M，0.2mL)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物部分浓缩，并用MeCN和H2O稀释，并通过反相HPLC纯化(MeCN/H2O)，得到12mg的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(m，3H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.16(s，1H)，2.60(s，3H)，1.51(s，6H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.40。
实施例68.2-(1，7-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(70)
Figure BPA00001674098202541
2-(1，7-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(70)的制备：按照实施例67的步骤5、6和8.的方法，由2-(1，7-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(其为步骤4的副产物)制备2-(1，7-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(70)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.58(m，3H)，7.44(m，3H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，5.19(s，1H)，2.62(s，3H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.83。
实施例69.2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(71)
2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(71)的制备：按照实施例67的方法，跳过步骤7，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(71)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.71(m，2H)，7.58(m，3H)，7.52(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(m，2H)，5.15(s，1H)，2.59(s，3H)，0.97(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.67。
实施例70.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(72)
Figure BPA00001674098202561
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(72)的制备。按照实施例67的方法，使用叔丁基乙炔，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(72)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(m，3H)，7.33(m，2H)，7.19(s，1H)，5.16(s，1H)，2.59(s，3H)，1.27(s，9H)，0.97(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.78。
实施例71.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(73)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(73)的制备：按照实施例67的方法，使用1-乙炔基环戊醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(73)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(m，3H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.17(s，1H)，2.60(s，3H)，1.93(m，4H)，1.78(m，4H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.56。
实施例72.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(环戊基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(74)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(环戊基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(74)：按照实施例67的方法，使用乙炔基环戊烷，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(环戊基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(74)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.56-7.71(m，6H)，7.32(m，1H)，7.19(s，1H)，5.16(s，1H)，2.79(m，1H)，2.59(s，3H)，1.57-1.75(m，8H)，0.97(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝4.10。
实施例73.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(-环丙基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(75)
Figure BPA00001674098202581
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(-环丙基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(75)的制备：按照实施例67的方法，使用乙炔基环丙烷，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(-环丙基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(75)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.69(m，2H)，7.57(m，3H)，7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，5.16(s，1H)，2.59(s，3H)，1.42(br m，1H)，0.97(s，9H)，0.83(br m，2H)，0.68(br m，2H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.78。
实施例74.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-乙烯基萘-2-基)乙酸(76)
Figure BPA00001674098202582
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-乙烯基萘-2-基)乙酸(76)的制备：按照实施例67的方法，使用三丁基(乙烯基)锡且不存在三乙胺，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-乙烯基萘-2-基)乙酸(76)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.55(m，3H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.65(dd，J＝18，11Hz，1H)，5.71(d，J＝18Hz，1H)，5.19(d，J＝11Hz，1H)，5.17(s，1H)，2.59(s，3H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.99。
实施例75.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)萘-2-基)乙酸(77)
Figure BPA00001674098202591
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)萘-2-基)乙酸(77)的制备：按照实施例67的方法，使用4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和K2CO3代替三乙胺，并且甲苯、乙醇、水作为溶剂混合物，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)萘-2-基)乙酸(77)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(m，3H)，7.27(m，2H)，7.02(s，1H)，6.23(s，1H)，5.18(s，1H)，2.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.68(s，3H)，0.97(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.98。
实施例76.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，7-二甲基萘-2-基)乙酸(78)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，7-二甲基萘-2-基)乙酸(78)的制备：按照实施例67的方法，使用三甲基环硼氧烷和K2CO3代替三乙胺，以及甲苯、乙醇、水作为溶剂混合物，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，7-二甲基萘-2-基)乙酸(78)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，3H)，7.27(m，2H)，6.98(s，1H)，5.15(s，1H)，2.56(s，3H)，2.30(s，3H)，0.96(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝4.06。
实施例77.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(79)
Figure BPA00001674098202611
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(79)的制备：按照实施例68的方法，使用4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(79)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.58(m，3H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.30(m，2H)，5.16(s，1H)，3.35(m，4H)，2.89(s，3H)，2.60(s，3H)，2.15(m，4H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H35ClNO4的理论值：520.2；实测值：520.1。
实施例78.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(80)
Figure BPA00001674098202612
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(80)的制备：按照实施例67的方法，使用4-乙炔基四氢-2H-吡喃-4-醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(80)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.76(d，J＝8Hz，7.68(s，1H)，7.57(m，3H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.30(m，2H)，5.16(s，1H)，3.85(br m，2H)，3.65(br m，2H)，2.60(s，3H)，1.92(br m，2H)，1.77(br m，2H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行3.5分钟)：tR(min)＝2.41。
实施例79.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(81)
Figure BPA00001674098202621
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(81)的制备：按照实施例67的方法，使用5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(81)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.80(br s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，5H)，7.48(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，5.18(s，1H)，3.92(s，3H)，2.63(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H28ClN2O3的理论值：487.2；实测值：487.2。
实施例80.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(82)
Figure BPA00001674098202631
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(82)的制备：按照实施例67的方法，使用3-乙基戊-1-炔-3-醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(82)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(m，3H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.30(m，2H)，5.17(s，1H)，2.59(s，3H)，1.69(m，4H)，1.01(m，6H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行3.5分钟)：tR(min)＝2.64。
实施例81.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环己基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(83)
Figure BPA00001674098202641
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环己基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(83)的制备：按照实施例67的方法，使用1-乙炔基环己醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环己基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(83)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(m，3H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.28(s，1H)，5.17(s，1H)，2.60(s，3H)，1.91(m，2H)，1.57-1.71(m，8H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行3.5分钟)：tR(min)＝2.66。
实施例82.2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(84)
2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(84)的制备：按照实施例67的方法，使用1-乙炔基环己胺，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(84)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(m，3H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，5.20(s，1H)，2.60(s，3H)，2.11(m，2H)，1.63-1.85(m，8H)，0.99(s，9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M-NH2]+C31H32ClO3的理论值：487.2；实测值：487.2。
实施例83.2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(85)
Figure BPA00001674098202651
2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(85)的制备：按照实施例67的方法，使用2-甲基丁-3-炔-2-胺，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(85)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，5.16(s，1H)，2.62(s，3H)，1.68(s，6H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-NH2]+C28H28ClO3的理论值：447.2；实测值：446.9。
实施例84.(S)-2-((R)-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(86)
Figure BPA00001674098202661
(S)-2-((R)-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(86)的制备：按照实施例67的方法，使用2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸，由2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯制备(S)-2-((R)-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(86)(具有相关立体化学的外消旋性)。其余步骤依照实施例67的方法，在步骤7中使用2-甲基丁-3-炔-2-胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.72(d，J＝6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.52(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.21(s，1H)，4.73(m，2H)，3.68(t，J＝6Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.61(s，6H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H35N2O4的理论值：523.3；实测值：523.1。
实施例85.2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(色烷-6-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(87)
2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(色烷-6-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(87)的制备：按照实施例67的方法，使用色烷-6-基硼酸，由2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯制备2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(色烷-6-基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(87)。其余步骤依照实施例67的方法，在步骤7中使用2-甲基丁-3-炔-2-胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(m，1H)，7.23(m，1H)，6.90(m，2H)，5.31(s，1H)，4.28(t，J＝5Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.58(s，3H)，2.08(m，2H)，1.68(s，6H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-NH2]+C31H33O4的理论值：469.2；实测值：469.2。
实施例86.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(88)
Figure BPA00001674098202672
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(88)的制备：按照实施例67的方法，使用2-苯基丁-3-炔-2-醇，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(88)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.57(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.33(m，5H)，5.18(s，1H)，2.61(s，3H)，1.75(s，3H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-OH]+C33H30ClO3的；理论值：509.1；实测值：508.8。
实施例87.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(89)
Figure BPA00001674098202681
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(89)的制备：向2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(8mg，0.017mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入氧化铝上的铑(2mg)。将反应用氢气吹扫，然后在氢气氛下搅拌1小时。将反应过滤并真空浓缩，得到7mg的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(s，1H)，5.12(s，1H)，2.65(m，2H)，2.59(s，3H)，1.66(m，2H)，1.19(s，6H)，0.96(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行4.0分钟)：tR(min)＝3.52。
实施例88.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环戊基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(90)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环戊基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(90)的制备：使用实施例87的方法，由2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(环戊基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环戊基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(90)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(m，3H)，7.29(m，2H)，6.99(s，1H)，5.18(s，1H)，2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，1.71(m，3H)，1.52(m，6H)，1.07(m，2H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5.0分钟)：tR(min)＝4.54。
实施例89.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(91)
Figure BPA00001674098202692
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(91)的制备：使用实施例87的方法，由2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-((1-羟基环戊基)乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(91)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.51(m，2H)，7.29(m，2H)，7.07(s，1H)，5.05(s，1H)，2.70(m，2H)，2.62(s，3H)，1.75(m，4H)，1.61(m，6H)，0.94(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行4.0分钟)：tR(min)＝3.69。
实施例90.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环丙基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(92)
Figure BPA00001674098202701
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环丙基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(92)的制备：使用实施例87的方法，由2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(-环丙基乙炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(2-环丙基乙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(92)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.60(m，3H)，7.35(m，2H)，7.06(s，1H)，5.21(s，1H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.48(m，2H)，0.94(s，9H)，0.65(m，1H)，0.37(m，2H)，0.01(m，2H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5.0分钟)：tR(min)＝4.02。
实施例91.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(93)
Figure BPA00001674098202711
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(93)的制备：使用实施例87的方法，由2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-乙烯基萘-2-基)乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(93)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.29(m，2H)，7.04(s，1H)，5.07(s，1H)，2.60(m，5H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，0.94(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行4.0分钟)：tR(min)＝3.81。
实施例92.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-异丁基-3-甲基萘-2-基)乙酸(94)
Figure BPA00001674098202721
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-异丁基-3-甲基萘-2-基)乙酸(94)的制备：使用实施例87的方法，由2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)萘-2-基)乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-异丁基-3-甲基萘-2-基)乙酸(94)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.66(m，3H)，7.55(m，2H)，7.28(m，2H)，6.97(s，1H)，5.13(s，1H)，2.59(s，3H)，2.44(d，J＝7Hz，2H)，0.96(s，9H)，0.83(m，6H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行4.0分钟)：tR(min)＝3.03。
实施例93.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-(二甲基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(95)：
Figure BPA00001674098202722
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-(二甲基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(95)的制备：向2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(12mg，0.026mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入乙酸(100μL)、甲醛(50μL，37％于水中)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg)。在30分钟之后，将反应混合物过滤，并通过反相HPLC(MeCN/H2O w/0.1％TFA)纯化，得到4mg的标题化合物。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.57(m，3H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，5.16(s，1H)，2.97(s，6H)，2.62(s，3H)，1.75(s，6H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H35ClNO3的理论值：492.2；实测值：492.0。
实施例94.2-(7-(3-乙酰氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(96)
Figure BPA00001674098202731
2-(7-(3-乙酰氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(96)的制备：向2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(12mg，0.026mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(50μL)和乙酸酐(10μL)及痕量的DMAP。在30分钟之后，将反应混合物过滤并通过反相HPLC纯化(MeCN/H2O w/0.1％TFA)，得到10mg的标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(m，3H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.16(s，1H)，2.60(s，3H)，1.90(s，3H)，1.61(s，6H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H33ClNO4的理论值：506.2；实测值：506.0。
实施例95.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(97)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(97)的制备：按照实施例94的方法，使用氯甲酸甲酯，由2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(97)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(m，3H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.16(s，1H)，3.60(s，3H)，2.60(s，3H)，1.58(s，6H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H33ClNO5的理论值：522.2；实测值：522.1。
实施例96.(S)-2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(98)
Figure BPA00001674098202751
(S)-2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(98)的制备：按照实施例67的方法，使用实施例51的步骤3针对(S)-乙基2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的还原方法代替步骤5的NaBH4步骤，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯制备(S)-2-(7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(98)。其余步骤顺序按照实施例67的方法，在步骤7中使用2-甲基丁-3-炔-2-胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，5.16(s，1H)，2.62(s，3H)，1.68(s，6H)，0.98(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-NH2]+C28H28ClO3的理论值：447.2；实测值：446.9。
实施例97.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(99)
Figure BPA00001674098202752
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(99)的制备：按照实施例67的方法，使用实施例51的步骤3针对(S)-乙基2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的还原方法代替步骤5的NaBH4步骤，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯制备(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(99)。其余步骤顺序按照实施例67的方法，在步骤7中使用2-甲基丁-3-炔-炔-2-醇。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(m，3H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.16(s，1H)，2.60(s，3H)，1.51(s，6H)，0.98(s，9H)。HPLC(Kinetex 2.6u，50x4.6mm，2-100％MeCN/H2O+0.05％HOAc，运行5分钟)：tR(min)＝3.40。
实施例98.(S)-2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(100)
Figure BPA00001674098202761
(S)-2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(100)的制备：按照实施例67的方法，使用实施例51的步骤3针对(S)-乙基2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的还原方法代替步骤5的NaBH4步骤，由2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯制备(S)-2-(7-((1-氨基环己基)乙炔基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(100)。其余步骤顺序按照实施例67的方法，在步骤7中使用1-乙炔基环己胺。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(m，3H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，5.20(s，1H)，2.60(s，3H)，2.11(m，2H)，1.63-1.85(m，8H)，0.99(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M-NH2]+C31H32ClO3的理论值：487.2；实测值：487.2。
实施例99.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(101)
Figure BPA00001674098202781
Figure BPA00001674098202791
1-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-酮的制备：向2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸(18.46g，97.89mmol)在乙酸酐(463mL)中的溶液中加入N-甲基咪唑(3.9mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液中，将有机层浓缩和通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(14.5g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.14-7.00(m，2H)，3.66(s，2H)，2.19(s，3H)。
4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯的制备：在0℃下，向膦酰基乙酸三乙酯(25.3mL，126.2mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入60％氢化钠(5.15g，126.2mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。加入在四氢呋喃(10mL)中的1-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-酮(15.7g，84.13mmol)，将反应混合物搅拌2小时，并用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物，将有机层浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到E/Z异构体的混合物(17.2g，80％)。E异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.12-6.97(m，2H)，5.64(d，J＝1.2Hz，1H)，4.13(dq，J＝14.4，7.2Hz，3H)，3.36(s，2H)，2.03(s，3H)，1.26(dd，J＝15.9，7.2Hz，3H)；Z异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，7.15-6.98(m，2H)，5.79(s，1H)，4.17(dq，J＝14.3，7.1Hz，2H)，3.37(s，2H)，1.79(s，3H)，1.29(dd，J＝15.1，7.2Hz，3H)。
6-氯-7-氟-3-甲基萘-1-醇的制备：将4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(9.7g，37.8mmol)在浓硫酸(40mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰上，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅黄色固体(1.57g)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.83(d，J＝10.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.67(s，1H)，2.42(s，3H)。
2-(6-氯-7-氟-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在-40℃下，向6-氯-7-氟-3-甲基萘-1-醇(2.24g，13.78mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)溶液(13.78mL，13.78mmol)，并搅拌45分钟。经15分钟，加入溶于二氯甲烷(5mL)中的乙醛酸乙酯(1.69g，16.54mmol)，并在-40℃下搅拌1小时。通过加入Rochelle′s盐溶液猝灭反应，并在室温下搅拌2.5小时。用水洗涤得到的混合物，并用二氯甲烷(2x)反萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体(2.53g)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.48(s，1H)，7.89(d，J＝10.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.67(s，1H)，4.30(dq，J＝10.8，7.1Hz，1H)，4.15(dq，J＝10.8，7.1Hz，1H)，3.61(s，1H)，2.52(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H13ClFO4的理论值：311.7；实测值：311.0。
2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在0℃下向2-(6-氯-7-氟-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(4.13g，13.22mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入咪唑(1.215g，17.85mmol)，接着加入氯三乙基硅烷(2.55mL，15.2mmol)。将浑浊的反应混合物搅拌1.5小时，用水猝灭，并用二氯甲烷稀释。用1N HCl溶液/盐水洗涤该混合物，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到橙色油状物，其用于下一步中而无需进一步纯化。
将上述残余物溶于包含三乙胺(2.21mL，15.86mmol)的无水二氯甲烷(130mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却。经20分钟，滴加三氟甲烷磺酸酐(2.45mL，14.54mmol)，并搅拌1小时。用盐水猝灭反应，并在室温下搅拌15分钟。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl溶液、饱和的碳酸氢钠溶液/盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到橙色油状物，其用于下一步中而无需进一步纯化。
将上述残余物溶于四氢呋喃(100mL)中，并加入48％氢氟酸(16.77mL，462.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用固体碳酸氢钠猝灭，并搅拌30分钟。加入水和饱和的碳酸氢钠，并用乙酸乙酯(2x)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，5至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体(4.89g)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.87(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(d，J＝10.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，5.76(d，J＝2.0Hz，1H)，4.36-4.18(m，2H)，3.42(d，J＝2.4Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：经5分钟，在0℃下向2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(4.89g，10.99mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中的溶液中分批滴加Dess-Martin过碘烷(5.59g，13.18mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用硫代硫酸钠溶液和饱和的碳酸氢钠溶液猝灭，并搅拌30分钟。将该混合物用乙醚稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3x)、盐水洗涤，且干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到黄色油状物与白色沉淀。将该混合物悬浮在二乙醚中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体(4.60g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-乙基2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的制备：经40分钟，在-40℃下向2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(4.60g，10.79mmol)和(R)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(0.598g，2.16mmol)在无水甲苯中的溶液中加入儿茶酚硼烷(1.55mL，14.67mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，且用碳酸钠溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释，并在-20℃下强力搅拌20分钟，然后在室温下45分钟。除去水层，并将有机层用碳酸钠溶液(4x)、饱和的氯化铵溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体(4.44g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.87(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(d，J＝10.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，5.76(d，J＝1.7Hz，1H)，4.38-4.17(m，2H)，3.43(d，J＝2.3Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。通过手性柱分析(Chiralpak AD-H，庚烷∶乙醇(80∶20))测定对映异构体过量为95％。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(4.44g，9.99mmol)在乙酸叔丁酯(100mL)中的溶液中加入70％高氯酸(1.20mL，19.98mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，用固体碳酸氢钠猝灭，并搅拌45分钟。小心地加入水和固体碳酸氢钠，并再搅拌15分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢盐溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)，得到浅橙色油状物(4.26g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J＝7.2Hz，4H)，7.74(d，J＝10.2Hz，4H)，7.58(s，4H)，7.26(s，3H)，5.69(s，4H)，4.26-4.08(m，9H)，2.53(s，12H)，1.20(s，34H)，1.17(t，J＝7.1Hz，13H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(110mg，0.199mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸、HCl盐(55mg，0.220mmol)、PdCl2(dppf)(16mg，0.02mmol)、氟化铯(133mg，0.876mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.0mL，从Na/二苯甲酮中蒸馏)，并用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于110℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(9.7mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝11.5Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.56(dd，J＝9.9，5.9Hz，2H)，3.96(dd，J＝10.8，7.1Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.7，7.1Hz，1H)，3.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74(s，3H)，0.98-0.85(m，12H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H30ClFNO4的理论值：523.0；实测值：522.1，524.1。
也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(16.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，J＝4.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝11.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.52(t，J＝5.4Hz，2H)，4.22-4.04(m，2H)，3.37(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.20(t，J＝5.9Hz，3H)，0.70(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H30ClFNO4的理论值：523.0；实测值：522.1，524.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(101)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(9.7mg，0.186mmol)和5M氢氧化钠(74μL，0.372mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(6.7mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝11.2Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，2.76(s，3H)0.92(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-119.2(dd，J＝10.6，7.9Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26ClFNO4的理论值：494.95；实测值：494.4，496.1。也以类似的方法制备另一阻转异构体，(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.59(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝11.2Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，0.85(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-120.0(br s，1F)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26ClFNO4的理论值：494.95；实测值：494.4，496.1。
实施例100.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-6-异丙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(102)
Figure BPA00001674098202851
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(184.2mg，0.368mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(60mg，0.405mmol)、BrettPhos Palladacycle(41mg，0.0552mmol)、氟化铯(623mg，0.405mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.0mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状物(60mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝7.1Hz，13H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.18(dt，J＝19.3，11.4Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.21(s，3H)，1.24-1.12(m，12H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(92.3mg，0.182mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(50mg，0.200mmol)、SphosPalladacycle(18.4mg，0.0273mmol)、氟化铯(122mg，0.801mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到不纯的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)萘-2-基)乙酸酯(10mg)。通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)再纯化，并冻干，得到不纯的黄色粉末(4.3mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H35FNO4的理论值：528.6；实测值：528.1，529.1。
也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)萘-2-基)乙酸酯(4.3mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H35FNO4的理论值：528.6；实测值：528.1，529.1。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-6-异丙基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)萘-2-基)乙酸酯(4.3mg，0.007mmol)和10％钯/碳(5.0mg)在乙醇(1.5mL)中的混合物在氢气氛(1atm)下搅拌2小时。将反应混合物过滤穿过硅藻土垫，并浓缩，得到膜状物，其用于下一步中而无需进一步纯化(4.2mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H37FNO4的理论值：530.6；实测值：530.2。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-6-异丙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(102)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-6-异丙基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(4.2mg，0.007mmol)和5M氢氧化钠(31μL，0.16mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸酸化，浓缩，溶于DMF中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(2.6mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝12.4Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，3.3-2.2(m，1H)，2.75(s，3H)，1.33(d，J＝8.4Hz，3H)，1.31(d，J＝8.8Hz，3H)，0.92(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.6(s，3F)，-121.4(dd，J＝10.6，7.9Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H33FNO4的理论值：502.69；实测值：502.1(M+H+)。
实施例101.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(103)
Figure BPA00001674098202881
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(213.6mg，0.426mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.137mL，0.469mmol)、BrettPhos Palladacycle(47mg，0.0639mmol)，且用氮气吹扫。加入DMF(2.0mL)和碳酸钠(5.0mg，0.0639mmol)，并在微波中于120℃下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(149.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，1H)，6.95(dd，J＝17.7，11.3Hz，1H)，6.00(d，J＝17.7Hz，1H)，5.52(d，J＝11.3Hz，1H)，4.33-4.03(m，2H)，2.53(s，3H)，1.20(s，9H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-6-甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给3-颈圆底烧瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(95mg，0.193mmol)、甲醇(1mL)和二氯酸甲烷(1mL)，并冷却至-78℃。将臭氧通入反应混合物中，直到持续呈蓝色(2分钟)。将反应用氧气喷射，直到蓝色褪色，并用二甲硫(0.06mL，0.828mmol)猝灭。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(74mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝11.7Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.39-4.00(m，2H)，2.56(s，3H)，1.20(s，9H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-(二氟甲基)-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：在0℃下向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-6-甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(37.3mg，0.075mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入Deoxo-Fluor(28μL，0.151mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后直接装载到硅胶柱上并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(32.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.73(d，J＝10.7Hz，1H)，6.99(t，J＝54.8Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.36-3.93(m，2H)，2.56(s，3H)，1.20(s，9H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-(二氟甲基)-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(53.6mg，0.104mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(31.3mg，0.125mmol)、SphosPalladacycle(10.5mg，0.0156mmol)、氟化铯(69.5mg，0.458mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.0mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(10mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H31F3NO4的理论值：538.6；实测值：538.1。
分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(12.0mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H31F3NO4的理论值：538.6；实测值：538.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(103)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(10.0mg，0.0186mmol)和5M氢氧化钠(74μL，0.372mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应混合物再悬浮在甲醇中，并浓缩至～1mL。加入DMF(0.3mL)，并浓缩至～0.3mL。加入乙酸，用DMF进一步稀释，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(9.8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝5.7Hz，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.82(t，J＝7.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝54.5Hz，1H)，6.71(d，J＝12.2Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.81-4.64(m，2H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，0.93(s，9H).19FNMR(377MHz，CD3OD)δ-77.77(S)，-114.82--118.07(m)，-123.29(m)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H27F3NO4的理论值：510.5；实测值：510.1。
实施例102.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(104)
Figure BPA00001674098202911
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-乙基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(23mg，0.050mmol)和10％碳载钯(5mg)在乙醇(2.0mL)中混合物在氢气氛下搅拌4小时，然后过滤穿过硅藻土垫。浓缩滤液，得到薄膜状物(23mg)，其用于下一步中而无需进一步纯化。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-乙基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(23.4mg，0.0473mmol)，2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(14.3mg，0.568mmol)、Sphos Palladacycle(4.8mg，0.0071mmol)、氟化铯(31.6mg，0.208mmol)且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.0mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(1.7mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H35FNO4的理论值：516.6；实测值：516.1。也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(2.6mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H35FNO4的理论值：516.6；实测值：516.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(104)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(1.7mg，0.005mmol)和5M氢氧化钠(21μL，0.101mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸酸化，浓缩，溶于DMF中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(1.3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87-7.77(m，J＝7.0Hz，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(d，J＝12.1Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.73(d，J＝6.3Hz，2H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83-2.72(m，6H)，1.28(t，J＝7.5Hz，4H)，0.92(s，9H).19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.86(S)，-121.37(d，J＝7.9Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31FNO4的理论值：488.6；实测值：488.1。
实施例103.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(105)
Figure BPA00001674098202941
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-环丙基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(122.5mg，0.245mmol)、环丙基硼酸(23mg，0.269mmol)、BrettPhosPalladacycle(27mg，0.0368mmol)、氟化铯(164mg，1.08mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物15分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到不纯的无色油状物(83.1mg)。分析HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA)：tR(min)＝5.53。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-环丙基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(83.1mg，0.164mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(45.4mg，0.180mmol)、Sphos Palladacycle(16.5mg，0.0246mmol)、氟化铯(110mg，0.722mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物15分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(2.2mg)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H35FNO4的理论值：528.6；实测值：528.1，529.1。也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(2.8mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C33H34FNO4的理论值：528.6；实测值：528.1，529.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(105)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-环丙基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(2.2mg，0.0042mmol)和5M氢氧化钠(171μL，0.083mmol)在四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.1mL)中的溶液在45℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸酸化，稀释在DMF中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(2.2mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝12.4Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.76-4.49(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.15-2.10(m，1H)，1.04(d，J＝8.4Hz，2H)，0.92(s，9H)，0.86-.83(m，2H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-121.8(dd，1F).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H31FNO4的理论值：500.6；实测值：500.1。
实施例104.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(106A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(106B)
Figure BPA00001674098202971
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氰基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(180mg，0.359mmol)、氰化锌(II)(25mg，0.215mmol)、BrettPhos Palladacycle(26mg，0.0359mmol)、碳酸氢钠(3mg，0.0359mmol)。加入DMF(1.5mL)，并将混合物在微波中于110℃下加热1.0小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％氯化锂溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(129mg)。分析HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA)：tR(min)＝5.01。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氰基-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(129mg，0.262mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(72.6mg，0.289mmol)、Sphos Palladacycle(26mg，0.0393mmol)、氟化铯(175mg，1.15mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(1.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物15分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，0至30％乙酸乙酯/己烷)，得到不纯的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(36.6mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H30FN2O4的理论值：513.6；实测值：513.1。也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(36.8mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H30FN2O4的理论值：513.6；实测值：513.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(106A)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(36.8mg，0.0718mmol)和5M氢氧化钠(290μL，1.44mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(0.3mL)中的溶液中在35℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸酸化，稀释在DMF中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(26.9mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.53(d，J＝6.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝11.2Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.76-4.68(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，2.79(s，3H)，0.92(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.8(s，3F)，-115.5(br s，1F)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H26FN2O4的理论值：485.5；实测值：485.1。也分离副产物，(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(106B)(2.8mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.44(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝13.2Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.76-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，0.93(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-118.4(br s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H28FN2O5的理论值：503.5；实测值：503.1。
实施例105.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸(107)：
Figure BPA00001674098203001
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(131.8mg，0.263mmol)、在THF中的2M甲胺(0.66mL，1.32mmol)、六羰基钼(0.069g，0.263mmol)、BrettPhos Palladacycle(29mg，0.0395mmol)和三乙胺(0.128mL，0.921mmol)。加入甲苯(1.5mL)，并将混合物在微波中于140℃下加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色固体(19.2mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26F4NO7S的理论值：524.5；实测值：524.0。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(19.2mg，0.0367mmol)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(11.1mg，0.044mmol)、Sphos Palladacycle(3.7mg，0.0055mmol)、氟化铯(25mg，0.161mmol)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(0.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。反萃取水层，并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，30至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸酯(6.6mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H34FN2O5的理论值：545.6；实测值：545.1。
也分离另一种阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸酯(7.5mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H34FN2O5的理论值：545.6；实测值：545.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸(107)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基)乙酸酯(6.6mg，0.012mmol)和5M氢氧化锂(48μL，0.242mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.3mL)中的溶液在55℃下加热3小时，然后在48℃下加热过夜。加入另外的5M氢氧化锂溶液(60μL)，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸酸化，浓缩，稀释在DMF中，且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(5.0mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝12.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.76-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.78(s，3H)，0.92(s，9H)。
19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.6(s，3F)，-115.5(dd，J＝12.4，7.16Hz，1F)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H30FN2O5的理论值：517.6；实测值：517.1。
实施例106.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(108)
Figure BPA00001674098203021
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(108)的制备：与实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(108)，不同在于由1-(3，4-二氟苯基)丙-2-酮代替1-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-酮开始。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(s，3H)0.92(s，9H)。
19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.9(s，3F)，-138.8--138.9(m，1F)，-139.8--139.9(m，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.5；实测值：478.1。也以类似的方法制备另一种阻转异构体，(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝12.3，7.9Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，0.86(s，9H).19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-78.04(S)，-139.49(S)，-140.31(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.5；实测值：478.1。
实施例107.(R)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(109)
Figure BPA00001674098203031
(R)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(109)的制备：与实施例106的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备(R)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(109)，不同在于使用(S)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶代替(R)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(dd，J＝12.4，7.9Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.70(s，3H)，0.85(s，8H).19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.84(S)，-139.69(S)，-140.48(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.5；实测值：478.1。
也以类似的方法制备另一种阻转异构体，(R)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝5.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.86-7.76(m，3H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝12.2，7.9Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.74(dt，J＝12.4，6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(s，3H)，0.92(s，9H).19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.78(s，3F)，-138.70--139.02(m，1F)，-139.80--139.99(m，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.5；实测值：478.1。
实施例108.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(110)
Figure BPA00001674098203041
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(110)的制备：与实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(110)，不同在于由1-(2，4-二氟苯基)丙-2-酮代替1-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-酮开始。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.70(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(ddd，J＝8.0，8.0，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝10.0Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.71-4.70(m，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(s，3H)0.93(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.9(s，3F)，-112.86(d，J＝7.9Hz，1F)，-120.76(dd，J＝9.0，9.0Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26F2NO4的理论值：478.5；实测值：478.1。
实施例109.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(111)
(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(111)的制备：按照制备实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(2S)-2-叔-丁氧基-2-(5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(111)，不同在于使用2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸代替2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝8.21Hz，1H)，7.46(d，J＝5.47Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.35(m.1H)，5.38(s，1H)，4.64(m，2H)，3.57(m，2H)，2.78(s，3H)，1.16，0.98(s，9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26ClFNO4的理论值：494.95；实测值：494.11。
实施例110.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(112)
Figure BPA00001674098203071
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(112)的制备：按照制备实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(112)，不同在于使用2-(4-氟-3-甲基苯基)乙酸代替2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.66(d，J＝5.76Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝6.65Hz，3H)，7.42(d，J＝7.82Hz，1H)，6.46(d，J＝11.73Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.71(m.2H)，3.63(t，J＝6.26Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.39(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29FNO4的理论值：474.54；实测值：474.14。
实施例111.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(113A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(113B)
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(113A)的制备：按照实施例104的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(113A)，不同在于使用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯代替(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.64(d，J＝5.48Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(t，J＝7.75Hz，1H)，7.76(d，J＝7.82Hz，1H)，7.68(t，J＝10.56Hz，1H)，7.38(d，J＝7.72Hz，1H)，6.98(m，1H)，5.21(s，1H)，4.71(m.2H)，3.60(t，J＝5.86Hz，2H)，2.82(s，3H)，0.92(s，9H)。
19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.8(s，3F)，-115.5(br s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H26FN2O4的理论值：485.52；实测值：485.09。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(113B)的制备：按照制备实施例104的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，不同在于使用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯代替(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.64(d，J＝5.48Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d，J＝7.82，1H)，7.72(d，J＝5.87Hz，1H)，7.50(t，J＝8.21Hz，1H)，7.40(d，J＝8.22Hz，1H)，6.68(m，1H)，5.21(s，1H)，4.75(m.2H)，3.60(t，J＝5.87Hz，2H)，2.82(s，3H)，0.92(s，9H)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H28FN2O5的理论值：503.53；实测值：503.12。
实施例112.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(114)
Figure BPA00001674098203101
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(12mg，0.023mmol，1当量)、嘧啶-5-基硼酸(5mg，1.5当量)、Sphos Palladacycle(3mg，0.1当量)、氟化铯(12mg，3当量)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(0.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸酯(4mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C34H33FN3O4的理论值：566.63；实测值：566.3。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(114)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基-5-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸酯(4mg)和2M氢氧化钠(0.5mL)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液在50℃下加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(1.2mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ9.23(d，J＝5.09Hz，1H)，8.82(s，1H)，7.96(s，1H)，8.60(m，1H)，7.80(m，1H)，7.52(d，J＝5.08Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.19(s，1H)，6.82(m，1H)，5.02(m，1H)，4.76(m，2H)，3.50(t，J＝6Hz，2H)，2.37(s，3H)0.92(s，9H)。
19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，6F)，-115.9(m，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H39FN3O4的理论值：538.58；实测值：538.03。
实施例113.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(115)
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(115)的制备：按照制备实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(115)，不同在于使用2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸代替2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.69(d，J＝5.87Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.80(m，2H)，7.42(d，J＝7.72Hz，1H)，7.26(t，J＝7.43Hz，1H)，6.78(d，J＝9.38Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.64(m，2H)，3.62(t，J＝5.86Hz，2H)，2.80(s，3H)，0.98(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-127.87(d，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H26ClFNO4的理论值：494.95；实测值：494.07。
实施例114.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(116)
Figure BPA00001674098203131
1-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-酮的制备：给Smith工艺瓶中装入1-溴-2-氯-3-甲基苯(528mg，2.57mmol，1当量)、三丁基甲氧基锡(1.11mL，1.5当量)、4-甲基戊-4-烯-2-酮(0.42mL，1.5当量)、PdCl2(23mg，5％)和三(邻-甲苯基)膦(79mg，10％)，加入甲苯(1mL)，并用氮气喷射混合物10分钟，然后在油浴中于100℃下加热5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-酮(375mg，产率80％)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：7.19-7.02(m，3H)，3.82(s，2H)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(116)的制备：按照制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的方法，使用1-溴-2-氯-3-甲基苯代替2-(3-氯-4-氟苯基)乙酸，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(116)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.59(d，J＝5.08Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.68(m，2H)，7.34(d，J＝8.21Hz，1H)，7.08(d，J＝8.60Hz，1H)，6.72(d，J＝8.50Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.62(m，2H)，3.56(t，J＝6.26Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.42(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29ClNO4的理论值：490.99；实测值：490.33。
实施例115.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸(117)
Figure BPA00001674098203141
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸酯(16mg，0.031mmol，1当量)、甲基硼酸(4mg，2当量)、Sphos Palladacycle(2mg，0.1当量)、氟化铯(19mg，4当量)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(0.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸酯(7mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H36NO4的理论值：498.62；实测值：498.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸(117)的制备；将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸酯(7mg)和2M氢氧化钠(0.5mL)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液在50℃下加热3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(4.7mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.64(d，J＝5.86Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.76(t，J＝8.90Hz，2H)，7.43(d，J＝8.99Hz，1H)，7.07(d，J＝8.99Hz，1H)，6.65(d，J＝8.60Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.70(m，2H)，3.64(t，J＝7.77Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.67(s，3H)，2.43(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H32NO4的理论值：470.57；实测值：470.39。
实施例116.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(118)
Figure BPA00001674098203151
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(118)的制备：按照制备实施例115的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，5，6-三甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(118)，不同在于使用zn(CN)2代替甲基硼酸，和使用DMF代替DME。分析HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA，运行7分钟)：tR(min)＝4.00。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.59(d，J＝5.48Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.62(d，J＝4.08Hz，1H)，7.36(d，J＝8.21Hz，1H)，7.19(d，J＝8.61Hz，1H)，7.12(d，J＝8.98Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.62(m，2H)，3.56(t，J＝5.86Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.62(s，3H)，0.92(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H29N4O4的理论值：481.55；实测值：481.32。
实施例117.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(119)
Figure BPA00001674098203171
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(10mg，0.019mmol，1当量)、甲基硼酸(2mg，1.5当量)、Sphos Palladacycle(1.3mg，0.1当量)、氟化铯(14mg，4当量)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(0.5mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸酯(6mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H33FNO4的理论值：502.59；实测值：502.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(119)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸酯(6mg)和2M氢氧化钠(0.5mL)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液在50℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(4.7mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.67(d，J＝5.47Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.78(t，J＝5.87Hz，2H)，7.43(d，J＝8.82Hz，1H)，7.11(t，J＝8.21Hz，1H)，6.63(d，J＝8.60Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.70(m，2H)，3.64(t，J＝5.86Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.38(d，J＝1.47Hz，3H)，0.92(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-131.6(d，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29FNO4的理论值：474.54；实测值：474.33。
实施例118.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(120)
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(120)的制备：按照制备实施例117的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸的方法，制备(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(120)，不同在于使用乙基硼酸代替甲基硼酸。分析HPLC(Gemini，2-98％ACN/H2O+0.05％TFA，运行7分钟)：tR(min)＝4.00。
1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.67(d，J＝5.47Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.81(t，J＝8.21Hz，2H)，7.46(d，J＝8.21Hz，1H)，7.16(t，J＝8.23Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.71(m，2H)，3.66(t，J＝5.86Hz，2H)，2.79(m，s，5H)，1.23(t，J＝7.82Hz，3H)，0.93(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-133.06(d，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31FNO4的理论值：488.56(M+H+)；实测值：488.37。
实施例119.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(121)
Figure BPA00001674098203201
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯的制备：给Smith工艺瓶中装入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(99mg，0.19mmol，1当量)、乙烯基三氟硼酸钾(28mg，1.1当量)、Sphos Palladacycle(13mg，0.1当量)、氟化铯(114mg，4当量)，且用氮气吹扫。加入二甲氧基乙烷(2mL，从Na/二苯甲酮蒸馏中蒸馏)，用氮气喷射混合物10分钟，然后在微波中于110℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(69mg，产率71％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H33FNO4的理论值：514.60；实测值：514.1。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(32mg，0.062mmol，1当量)溶于2mL THF中。在室温下，将该溶液加入到NaIO4(40mg，3当量)和K2OsO4·2H2O(2.3mg，0.1当量)在1mL水中的混合物中。在室温下搅拌30分钟之后，反应完全。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释滤液，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(26mg，产率81％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H31FNO5的理论值：516.57；实测值：516.1。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(8mg)溶于0.5mL DCM中。向该溶液中加入Deoxofluor(50μL，过量)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(6mg，产率76％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H31F3NO5的理论值：538.57；实测值：538.34。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(121)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(6mg)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)及2M氢氧化钠(0.5mL)中的溶液在50℃下加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(4.7mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.69(d，J＝5.48Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.84(d，J＝8.22Hz，1H)，7.80(d，J＝5.87Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.34，7.21，7.07(t，J＝54.74Hz，1H)，6.90(d，J＝9.38Hz)，5.25(s，1H)，4.73(m，2H)，3.64(t，J＝5.86Hz，2H)，2.83(s，3H)，0.93(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-113.97至-116.29(m，2F)，-131.6(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H27F3NO4的理论值：510.52；实测值：510.36。
实施例120.(2S)-2-叔-丁氧基-2-(1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(122)。
Figure BPA00001674098203231
Figure BPA00001674098203241
4-(4-溴苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯的制备：在0℃下，经30分钟，滴加膦酰基乙酸三乙酯(39.5g，0.176mol)在THF(72mL)中的溶液处理60％w/w NaH/矿物油(7.13g，0.176mol)在THF(250mL)中的悬浮液。将该反应再搅拌30分钟，经1小时，加入1-(4-溴苯基)丙-2-酮(25.0g，0.117mol)在THF(108mL)中的溶液(在加入期间反应保持在0℃下)。将反应搅拌过夜，并温热至23℃。第二天，加入饱和的NH4Cl(250mL)。在2小时之后，将反应用H2O(250mL)和己烷(100mL)稀释。收集有机相。用EtOAc(2×150mL)萃取水层。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈E和Z几何学异构体的混合物的粗4-(4-溴苯基)-3-甲基丁-2-烯酸酯。将残余物用于随后步骤而无需进一步纯化(～30克；产率未确定)。如下报告的1H NMR来自同时包含E和Z异构体的粗混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.6Hz，1.6H)，7.39(d，J＝8.6Hz，0.4H)，7.12(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1.6H)，4.42-4.21(m，2H)，3.96(s，0.4H)，3.38(s，1.6H)，2.10(s，2.4H)，1.77(s，0.6H)，1.37-1.23(m，3H)。
7-溴-3-甲基萘-1-醇的制备：将包含来自上述的粗4-(4-溴苯基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(～30克)的烧瓶用浓H2SO4(120mL)处理，并温热至50℃2.5小时。将反应倾倒在～500mL的碎冰上。一旦冰溶解，用两份EtOAc(分别为500mL和100mL)萃取褐色悬浮液。将两份萃取物合并，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至～55mL。将残余物用DCM处理，湿装在硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(16.6g，从1-(4-溴苯基)丙-2-酮经2步的产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.67(s，1H)，2.42(s，3H)。
3-甲基萘-1-醇的制备：将7-溴-3-甲基萘-1-醇(100mg，0.421mmol)、10％w/w Pd/C(45mg，42.1μmol Pd)和无水EtOH(2.0mL)的浆液在真空中用来自气球的H2吹扫和反填充几次。将悬浮液在23℃和H2气球下搅拌过夜。将反应经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤滤饼。将滤液浓缩，并溶于DCM中。将溶液湿-装载在12g“金”ISCO硅胶柱上，且通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(产率未确定)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.22(s，1H)，6.67(s，1H)，2.45(s，3H)。
2-羟基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：给包含DCM(5.0mL)的烧瓶中装入TiCl4(1.0M的DCM溶液，3.16mL，3.16mmol)。在冷却至-40℃(干冰/CH3CN浴)之后，经5分钟时间滴加3-甲基萘-1-醇(500mg，3.16mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。在30分钟之后，快速加入乙醛酸乙酯(323mg，3.16mmol，在N2下从乙醛酸乙酯的50％w/w甲苯溶液中从P2O5新蒸馏的)在DCM(2.0mL)中的溶液。将反应温热至0℃。在1小时之后，加入冰AcOH(1.0mL)。5分钟之后，引入CH3CN(5.0mL)，接着引入H2O(10mL)。反应从紫罗兰转变成黄橙色。将反应温热至23℃，并搅拌30分钟。将反应用H2O(15mL)稀释，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3(20mL)洗涤(这引起有机相从橙色褪色成黄色)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，用DCM(10mL)处理，并再次浓缩。将残余物溶于DCM中，并装载在24g“金”ISCO硅胶柱上，且通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(622mg，产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.68(s，1H)，4.31-4.08(m，2H)，3.94(s，宽，1H)，2.52(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-叔-丁氧基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-羟基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(622mg，2.39mmol)在乙酸叔丁酯(12mL)中的溶液用70％HClO4(20μL)处理。在3小时之后，经5分钟慢慢地将反应加至饱和的NaHCO3(25mL)中。用DCM(3×15mL)萃取得到的系统。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。加入己烷(10mL)，并再次浓缩该混合物。将残余物溶于苯中。将溶液湿装在24g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(286mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，7/39(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.52(s，1H)，4.25-4.06(m，2H)，2.59(s，3H)，1.33(s，9H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-叔-丁氧基-2-(4-氟-1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：将2-叔-丁氧基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(1.50g，4.74mmol)在CH3CN(37.5mL)中的溶液冷却至0℃。加入Selectfluor(1.70g，4.74mmol)，并使反应温热至23℃。在2小时之后，在23℃下，将反应慢慢地加入到饱和的Na2HPO4(70mL)和H2O(30mL)的混合物中。加入更多的水(40mL)，并用DCM(3x40mL)萃取所述系统。将合并的有机相用己烷(20mL)处理。移除分离的相。将残留有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将滤液浓缩，并溶于苯中。将溶液湿装载在24g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(1.26g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝6.9，6.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.9，6.9Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.23-4.14(m，2H)，2.49(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.31(s，9H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-137.3(大约(app.)s)。
2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯的制备：给烧瓶装入Cs2CO3(2.45g，7.53mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltriflimide)(2.69g，7.53mmol)。在23℃下，加入2-叔-丁氧基-2-(4-氟-1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(1.26g，3.76mmol)在THF(38mL)中的溶液。在30分钟之后，在23℃下，将反应慢慢地加入到2M NaHSO4(30mL)和饱和的Na2HPO4(100mL)的预搅拌混合物中。用乙酸乙酯/己烷(10∶1)的混合物(3x50mL)萃取该系统，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物再次从己烷中浓缩。残余物溶于苯中。将溶液湿装载在40g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化，得到期望产物(1.75g，＞99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.02(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，5.72(s，1H)，4.27-4.10(m，2H)，2.44(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-123.1(大约s，1F)，-73.4(s，3F)。
2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在23℃下，经3分钟，滴加TFA(3.0mL)处理2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯(1.75g，3.76mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在16小时之后，将反应用H2O(60mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取该系统。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗的期望产物(～1.54g)，其用于下一个反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.06(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.34-4.22(m，2H)，2.40(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-122.6(大约s，1F)，-73.3(s，3F)。
2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(～1.54g，3.76mmol)在DCM(60mL)中的溶液用Dess-Martin过碘烷(1.91g，4.51mmol)处理。在4小时之后，在23℃下，将橙色反应慢慢地加入到10％Na2S2O3(28mL)中。在搅拌5分钟之后，将反应用H2O(40mL)稀释，且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于苯中。将溶液湿装载在40g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化，得到期望产物(1.08g，从2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯经2步，产率70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.08(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。19FNMR(377MHz，CDCl3)δ-122.3(大约s，1F)，-73.3(s，3F)。
(S)-乙基2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的制备：将2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.08g，2.64mmol)在PhMe(20mL)中的溶液冷却至-40℃(干冰/CH3CN浴)。加入(R)-CBS催化剂(146mg，0.528mmol)。经5分钟时间，滴加蒸馏的儿茶酚硼烷(423μL)。在30分钟之后，将反应温热至-20℃，并用EtOAc(20mL)处理。然后，加入15％Na2CO3(10mL)。将反应温热至23℃，并强力搅拌。在30分钟之后，收集有机相。将其采用多份10mL的15％Na2CO3洗涤(强力搅拌)，每次洗涤30分钟，直到层无色。(早期洗涤易于呈暗绿褐色)。在六次这样的洗涤之后，将有机相用饱和的NH4Cl(20mL)处理30分钟。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用己烷处理，并再次浓缩。将该物质溶于苯中。将溶液湿装载在40g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(1.02g，产率94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.06(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，5.79(s，1H)，4.33-4.22(m，2H)，2.40(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-122.6(大约s，1F)，-73.1(s，3F)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：在23℃下，将(S)-乙基2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(1.02g，2.49mmol)在乙酸叔丁酯(20mL)中的溶液用70％HClO4(20μL)处理。在5小时之后，经5分钟，将反应慢慢地加入到饱和的NaHCO3(40mL)中。用DCM(3×30mL)萃取得到的系统。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于苯中。将溶液湿装载在40g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化，得到期望产物(942mg。产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.02(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)，5.72(s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，2.45(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.21(s，9H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-123.1(ap s，1F)，-73.3(s，3F)。
(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：使下述反应进行三次：给密封管中装入2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸单盐酸盐(160mg，0.636mmol、S-Phos palladacycle(71.3mg，0.106mmol)和CsF(354mg，2.33mmol)。将该管置于真空下，然后反填充氩气。加入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(247mg，0.530mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(从Na0/二苯甲酮蒸馏的，1.25mL)中的溶液。将该系统搅拌1分钟以驱逐出任何固体块，然后包在箔中。将反应加热至120℃1.5小时，同时强力搅拌。将三种反应冷却至23℃，然后通过加入盐水(30mL)和H2O(30mL)的混合物进行混合。将该系统用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。加入己烷，并再次浓缩该系统。将残余物溶于DCM/PhH 1∶1中。将溶液湿装载在24g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(163mg，产率21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61-7.18(m，6H)，6.92(d，宽，J＝8Hz，1H)，5.25(s，宽，1H)，4.75-4.60(m，2H)，4.30-4.00(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.68(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.20-1.00(m，3H)，0.90(s，9H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-122(s，宽)LCMS-ESI+(m/z)：C30H30FNO4的理论值：488.2(M+H+)；实测值：488.3(M+H+)。也获得另一种非对映异构体；(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(208mg，27％产率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50-7.16(m，6H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.72-4.60(m，2H)，4.30-4.00(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.61(d，JHF＝3.2Hz，3H)，1.27-1.19(m，3H)，0.83(s，9H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-124(大约s，宽)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31FNO4的理论值：488.2；实测值：488.3。
(2S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(122)的制备：将(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(163mg，0.334mmol)在THF(6.0mL)和EtOH(无水，2.0mL)中的溶液用在H2O(2.0mL)中的LiOH一水合物(400mg，9.48mmol)处理。将该混合物在100℃下强力搅拌2小时。加入更多的LiOH一水合物(600mg，14.2mmol)和H2O(500μL)，并继续再加热4小时。将反应冷却至23℃，并过滤穿过0.45微米过滤器垫。在C18Gemini柱(洗脱液：H2O/CH3CN 95∶5→0∶100掺有0.1％v/v TFA)上纯化滤液，得到呈三氟乙酸盐的(2S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(124mg，64％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.9，7.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.77-4.70(m，2H)，3.67(dd，J＝7.2，5.9Hz，2H)，2.67(d，JHF＝3.2Hz，3H)，0.97(s，9H)。19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.7(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.2；实测值：460.2。也以类似的方法，由(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯制备另一种非对映异构体，(2S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-4-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.7，8.6，2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.67(dd，J＝5.8，5.8Hz，2H)，3.55(dd，J＝5.8，5.8Hz，2H)，2.70(s，3H)，0.83(s，9H)。19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-105.6(s，1F)，-77.6(s，3F)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.2；实测值：460.5。
实施例121.(±)-(2S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(123)
2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例146的2-叔-丁氧基-2-(7-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯类似的方法，不同在于使用1-(4-氟苯基)丙-2-酮，进行制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，JHH＝9.0Hz，JHF＝5.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.65(dd，JHF＝9.0Hz，JHH＝2.3Hz，1H)，7.38(ddd，，JHH＝9.0Hz，，JHF＝8.0Hz，，JHH＝2.3Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.25-4.10(m，2H)，2.54(s，3H)，1.20(s，9H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-112.0(ddd，，JHF＝9.0，8.0，5.4Hz，1F)，-73.4(s，3F)。
(±)-(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：与实施例99的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯类似的方法，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯作为起始物质，和使用S-Phos-palladacycle作为催化剂，进行制备，得到呈外消旋物的产物。LCMS-ESI+(m/z)：C30H30FNO4的理论值：488.2(M+H+)；实测值：488.2(M+H+)。也经由硅胶色谱分离另一种非对映异构体(±)-(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31FNO4的理论值：488.2；实测值：488.2。
(±)-(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(123)的制备：与实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，不同在于使用(±)-(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯作为起始物质，进行制备，得到呈单-三氟乙酸盐的期望产物的外消旋物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝5.4，5.4，2.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝10.0，2.3Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.78-4.67(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，2.77(s，3H)，0.93(s，9H)。19FNMR(377MHz，CD3OD)δ-105.6(s，1F)，-77.6(s，3F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.2；实测值：460.4。
以类似的方法制备另一种外消旋物，(±)-(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.0，6.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.0，6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.72(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，3.64(dd，J＝6.2，6.2Hz，2H)，2.64(d，JHF＝3.2Hz，3H)，0.86(s，9H)。19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.8(S)。
LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27FNO4的理论值：460.2；实测值：460.4。
实施例122.(2S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(124)
Figure BPA00001674098203341
(±)-(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-(7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸的制备：与实施例99的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯类似的方法，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(7-氯-3-甲基-1-(三氟-甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯作为起始物质，进行制备。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31ClNO4的理论值：504.2；实测值：504.2。也经由硅胶色谱分离另一种外消旋物(±)-(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)(7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H31ClNO4的理论值：504.2；实测值：504.2。
(±)-(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(124)的制备：与实施例99的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，不同在于使用(±)-(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯作为起始物质，制备(±)-(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(124)，得到呈单-三氟乙酸盐的期望产物的外消旋物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.77-4.67(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，2.77(s，3H)，0.93(s，9H)。19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.6(S)。LCMS-ESI+(m/z)：C28H26ClNO4的理论值：476.2(M+H+)；实测值：476.1(M+H+)。按类似的方法制备另一种外消旋物，(±)-(S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-7-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.48(d，宽，J＝4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.68-4.62(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，2.69(s，3H)，0.80(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27ClNO4的理论值：476.2；实测值：476.4。
实施例123.2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(125)
Figure BPA00001674098203361
3-甲基-4-苯基丁酸的制备：与实施例32的4-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁酸类似的方法，不同在于使用1-苯基丙-2-酮，制备3-甲基-4-苯基丁酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，2.65(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.3，7.4Hz，1H)，2.38(dd，14.9，5.5Hz，1H)，2.28(大约六重峰J＝6.7Hz，1H)，2.17(dd，14.5，7.8Hz，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮的制备：与实施例48的6-溴-3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮类似的方法，不同在于使用3-甲基-4-苯基丁酸，制备3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，3.01-2.95(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.37-2.27(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)。
2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例32的(1-羟基-5-甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-(4-甲氧基-苄氧基)-乙酸乙酯类似的方法，不同在于使用3-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，制备2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.27(d，8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.67-4.55(m，2H)，4.27-4.08(m，2H)，3.82(s，3H)，2.40(s，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：将2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(102mg，0.268mmol)在CHCl3(5.0mL)中的溶液用固体NaHCO3(46mg，0.281mmol)处理。在23℃下，经5分钟，滴加在CHCl3(1.0mL)中的Br2(45mg)。在15分钟之后，加入10％Na2S2O3(10mL)。将反应用CHCl3萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM中。将溶液湿装载在12g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(83mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.26-4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，2.60(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(125)的制备：与实施例67的2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯类似的方法，不同在于使用2-(4-甲氧基苄氧基)-2-(4-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯，制备2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(125)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.36-7.24(m，3H)，5.16(s，1H)，4.24-4.09(m，2H)，2.75(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(s，9H)。
实施例124.2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(126)
Figure BPA00001674098203381
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(126)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(30mg，71.4μmol)、LiOH一水合物(15mg，0.357mmol)、H2O(500μL)、EtOH(无水，500μL)和THF(500μL)的溶液置于密封管中，并加热至100℃。一旦反应完全，将其冷却至23℃，过滤穿过0.45微米过滤器，并直接通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)(11.5mg，40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.47(m，4H)，7.38-7.20(m，3H)，5.30(s，1H)，2.69(s，3H)，1.00(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-CO2-H]-C22H21BrClO的理论值：415.2；实测值：415.0。
实施例125.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸(127)
Figure BPA00001674098203391
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(25mg，51μmol)、三甲基环硼氧烷(21μL，0.153mmol)、PdCl2(dppf)(3.7mg，5.1μmol)、K2CO3(70mg，0.510mmol)、PhMe(500μL)、EtOH(无水，250μL)和H2O(250μL)的悬浮液在密封容器中于100℃搅拌3小时。将该反应冷却至23℃，用H2O稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(NaSO4)，过滤和浓缩，得到粗产物。(产率未确定)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.44(m，3H)，7.29-7.26(m，4H)，5.15(s，1H)，4.20-4.12(m，2H)，2.65(s，3H)，2.55(s，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.00(s，9H)。
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸(127)的制备：将粗的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸乙酯在THF(500μL)、EtOH(无水，250μL)和H2O(250μL)中的溶液用LiOH一水合物(61mg，1.45mmol)处理，并在密封容器中加热至100℃4小时。将反应冷却至23℃，过滤穿过0.45微米过滤器，且直接通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)(8.0mg，经2步40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.73(s，宽，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.57-7.47(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，5.07(s，1H)，2.63(s，3H)，2.51(s，3H)，0.93(s，9H)。
LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C48H48Cl2NaO6的理论值：813.3；实测值：813.2。
实施例126.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-乙烯基萘-2-基)乙酸(128)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-乙烯基萘-2-基)乙酸(128)的制备：与实施例125的2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-乙烯基萘-2-基)乙酸(128)，不同在于在Suzuki偶合反应中使用乙烯基三氟硼酸钾，得到标题化合物(母体形式)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，宽，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝18.0，11.7Hz，1H)，5.87(d，J＝11.4Hz，1H)，5.41(d，J＝18.0Hz，1H)，5.09(s，1H)，2.50(s，3H)，0.94(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-2H+Na]-C50H48Cl2NaO6的理论值：839.3；实测值：839.2。
实施例127.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(129)
Figure BPA00001674098203411
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸(129)的制备：将2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-乙烯基萘-2-基)乙酸(5.0mg，12μmol)、5％w/w Rh/Al2O3(10mg)和EtOH(无水，2.0mL)的悬浮液抽真空，并吹扫几次(真空/H2气球)。将悬浮液在H2气球下快速搅拌6小时。加入H2O(500μL)，并使反应过滤穿过0.45微米过滤器。通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化滤液。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，宽，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.60-7.47(m，2H)，7.34-7.33(m，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，5.06(s，1H)，3.40-3.20(m，2H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-2H+Na]-C50H52Cl2NaO6的理论值：841.3；实测值：841.3。
实施例128.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(130)
Figure BPA00001674098203421
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(130)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(75mg，0.153mmol)，K2CO3(317mg，2.29mmol)、PdCl2(dppf)(11.2mg，15.3μmol)和乙烯基三氟硼酸钾(103mg，0.766mmol)在H2O(500μL)、EtOH(无水，500μL)和PhMe(1.0mL)中的溶液在密封容器中加热至100℃4小时。将反应冷却至23℃，用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并在真空中(2x)从MeOH中蒸发。将残余物用MeOH(3.0mL)和DCM(3.0mL)处理，并冷却至-78℃。将该溶液在O2中用臭氧喷射5分钟。在喷射结束10分钟之后，将反应用DMS(100μL)处理，并温热至0℃。加入10％Na2S2O3(2.0mL)，并将反应在23℃下搅拌几分钟。将反应用H2O和DCM稀释，然后经硅藻土过滤。用DCM(2x)萃取滤液。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。加入DCM，将溶液湿装载在12g“金”ISCO硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷3∶97等浓度)纯化，得到期望产物(34mg，产率51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56-7.22(m，7H)，5.16(s，1H)，4.24-4.12(m，2H)，2.81(s，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(s，9H)。
实施例129.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(131)
Figure BPA00001674098203431
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(131)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(40mg，81.7μmol)、N，N-二甲基炔丙基胺(26μL，0.245mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.7mg，16.3μmol)、CuI(3.1mg，16.3μmol)和THF(1.00mL)的溶液在密封容器中加热至70℃18小时。转化不完全，因而给容器中装入更多PdCl2(PPh3)2(5.7mg，16.3μmol)和CuI(3.1mg，16.3μmol)，并加热至100℃另外的26小时。将反应冷却至23℃。加入THF(1.0mL)、EtOH(无水，500μL)和H2O(500μL)，接着加入LiOH一水合物(100mg，2.37mmol)。将反应加热至100℃4小时。在冷却至23℃之后，将粗反应过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(单三氟乙酸盐)(6.8mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，宽，1H)，10.26(s，宽，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.47-7.43(m，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.56(s，2H)，2.96(s，6H)，2.72(s，3H)，0.90(s，9H).19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ-74.1(S)LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H31ClNO3的理论值：464.2；实测值：464.0。
实施例130.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(132)
Figure BPA00001674098203441
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(132)的制备：与实施例127的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-乙基-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(132)，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-3-甲基萘-2-基)乙酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H35ClNO3的理论值：468.2；实测值：468.2。
实施例131.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(133)
Figure BPA00001674098203451
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(133)的制备：将2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(6.0mg，13.9μmol)、EtOH(无水，500μL)、NaBH(OAc)3(8.8mg，41.7μmol)和冰AcOH(4μL，70μmol)的悬浮液用N，N-二甲胺在MeOH(2M，35μL，69.5μmol).中的溶液处理。加入DCM(50μL)以提高溶解度。将反应密封，并加热至70℃。转化受限制，因此加入更多在MeOH(2M，170μL，0.337mmol)中的N，N-二甲胺、冰AcOH(20μL，0.35mmol)、NaBH(OAc)3(50mg，0.236mmol)和DMF(500μL)。继续加热。一旦转化完成，加入LiOH一水合物(200mg，4.7mmol)和H2O(1.0mL)。将反应密封，并加热至100℃过夜。然后，将反应过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(单三氟乙酸盐)(1.0mg，13％)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H31ClNO3的理论值：440.2；实测值：440.0。
实施例132.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吗啉基甲基)萘-2-基)乙酸(134)
Figure BPA00001674098203461
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吗啉基甲基)萘-2-基)乙酸(134)的制备：与实施例131的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吗啉基甲基)萘-2-基)乙酸(134)，不同在于在还原性胺化反应步骤中使用吗啉。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H33ClNO4的理论值：482.2；实测值：482.0。
实施例133.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(135)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(135)的制备：将2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(6.0mg，14μmol)、NaBH4(1.5mg，40μmol)、THF(250μL)和EtOH(无水，500μL)的溶液在23℃下搅拌1小时。加入H2O(500μL)和LiOH一水合物(50mg，1.18mmol)。将反应密封，并加热至100℃。在2小时之后，将反应冷却至23℃，过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)(2.6mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(s，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.01(d，宽，J＝2.7Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.94(s，9H)。
LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C24H24ClO4的理论值：411.1；实测值：410.9。
实施例134.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-苯基萘-2-基)乙酸(136)
Figure BPA00001674098203481
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-苯基萘-2-基)乙酸(136)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-苯基萘-2-基)乙酸(136)，不同在于在Suzuki反应中使用苯硼酸，得到标题化合物(母体形式)。1H-NMR：(400MHz，MeOH-d4)：δ7.67-7.55(m，5H)；7.50-7.48(m，1H)；7.41-7.39(m，1H)；7.33-7.23(m，6H)；5.31(s，1H)；2.28(s，3H)；1.02(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C29H26ClO3的理论值：457.2；实测值：457.2。
实施例135.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(137)
Figure BPA00001674098203491
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(137)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(137)，不同在于在Suzuki反应中使用2-(N，N-二甲基氨基)-吡啶-5-基-硼酸，得到标题化合物。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-8.00(m，1H)；7.78(m，宽，1H)；7.72-7.69(m，1H)；7.67-7.65(m，1H)；7.52-7.49(m，1H)；7.45-7.36(m，4H)；7.23(d，J＝8.0Hz，2H)；5.11(s，1H)；2.29(d，J＝1.2Hz，3H)；0.93(d，J＝1.2Hz，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H32ClN2O3的理论值：503.2；实测值：503.3。
实施例136.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(138)
Figure BPA00001674098203501
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(138)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(138)，不同在于在Suzuki反应中使用吡啶-3-基-硼酸，得到标题化合物(单三氟乙酸盐)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(s，宽，1H)，8.80(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(d，J＝12.9Hz，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.60-7.54(m，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝9.4Hz，1H)，5.15(s，1H)，2.25(s，3H)，0.96(s，9H).19F-NMR：(377MHz，DMSO-d6)：δ-74.7(S)LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27ClNO3的理论值：460.2；实测值：460.2。
实施例137.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(139)
Figure BPA00001674098203511
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(139)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(139)，不同在于在Suzuki反应中使用嘧啶-5-基-硼酸，得到标题化合物(单三乙酸盐)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，宽，1H)，9.39(s，1H)，8.89-8.86(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.58-7.55(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(s，1H)，2.27(s，3H)，0.97(s，9H).19F-NMR：(377MHz，DMSO-d6)：δ-73.9(S)LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O3的理论值：461.2；实测值：461.2。
实施例138.2-(1，4-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(140)
Figure BPA00001674098203521
2-(1，4-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(140)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方式，制备2-(1，4-二(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(140)，不同在于在Suzuki反应中使用4-氯苯硼酸，得到标题化合物(单三乙酸盐)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，7.75-7.63(m，4H)，7.55(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.46-7.31(m，5H)，7.26-7.21(m，2H)，5.14(s，1H)，2.24(s，3H)，0.96(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[2M-2H+Na]-C58H50Cl4NaO6的理论值：1007.2；实测值：1007.1。
实施例139.1-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)丙-2-烯-1-醇(141)
Figure BPA00001674098203531
1-羟基-3-甲基-2-萘甲腈的制备：在装有Dean-Stark汽水分离器和通过冷却器冷却的冷凝器的圆底烧瓶中，将苯基-2-丙酮(24.93g，0.178mol)与氰基乙酸乙酯(19.8mL，0.180mol)、乙酸(8.0mL，0.14mol)、乙酸铵(2.82g，0.0370mol)和80mL的苯混合。将反应加热至160℃4小时。将该混合物除热，并从汽水分离器排出，使得可以通过蒸馏出过量的(～50mL)苯浓缩该混合物。该溶液包含粗的(E)-乙基2-氰基-3-甲基-4-苯基丁-2-烯酸酯。将浓缩的混合物除去热，并加热调节至240℃。加入乙酰胺(50.9483g，0.862mol)，并连接Claisen套头以蒸馏出所生成的任何乙醇，且同时将该混合物在240℃下加热60-90分钟。将该混合物冷却至～100℃，并倾倒入室温水中，以猝灭反应。形成块状的橙色固体，过滤除去，且与冰冷的无水EtOH研磨。将固体过滤出，并重复该过程4次，以收集另外的物质。得到的产物为浅黄色细粉末(13.20g，产率36％)。1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)；8.24(d，J＝8.4Hz，1H)；7.80(d，J＝8.0Hz，1H)；7.62-7.58(m，1H)；7.52-7.48(m，1H)；7.34(s，1H)；2.47(s，3H)。
4-溴-1-羟基-3-甲基-2-萘甲腈的制备：将1-羟基-3-甲基-2-萘甲腈(1.065g，5.8mmol)溶于CHCl3(24mL)中，并与碳酸氢钠(952mg，11.3mmol)和溴(330μL，6.43mmol)混合，且使其在室温下搅拌过夜。通过加入10mL 10％硫代硫酸钠猝灭反应，并将该混合物搅拌直到脱色最大化。通过过滤移除呈粗产物的固体(1.47g，产率97％)。1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ8.334(d，J＝8.0Hz，1H)；8.166(d，J＝8.4Hz，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.65-7.61(m，1H)；2.65(s，3H)。
4-溴-2-氰基萘-1-基全氟丁烷磺酸酯的制备：在-78℃下，用三乙胺(800μL，5.37mmol)处理4-溴-1-羟基-3-甲基-2-萘甲腈(518mg，1.97mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。向该冷却的溶液中滴加九氟丁烷磺酸酐(1.10g，1.97mmol)，呈DCM乳液。在15分钟之后，将反应温热至室温。用饱和的碳酸氢钠猝灭反应，并使其在23℃下搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释，用盐水洗涤和在硅胶上色谱分析(使用EtOAc和己烷)，得到期望的产物(330mg，产率31％)以及回收的起始原料(245mg，产率47％)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝8.4Hz，1H)；8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；8.05-8.01(m，1H)；7.99-7.95(m，1H)；2.81(s，3H)。
4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-萘甲腈的制备：向在2-5mL微波小瓶中的4-溴-2-氰基萘-1-基全氟丁烷磺酸酯(3.99g，7.33mmol)的50-50(v/v)EtOH-甲苯溶液(4mL)中加入4-氯苯基硼酸(1.65g，10.55mmol)和二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(165mg，0.171mmol)和6mL的2M K2CO3。将小瓶密封，并在60℃下加热30分钟。将该混合物真空浓缩，再溶于EtOAc中，用饱和的NH4Cl和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物在硅胶上色谱分析(使用EtOAc和己烷)，得到产物的混合物。然后，通过使用纯己烷(50mL)的热过滤纯化该混合物，得到期望的纯产物(731mg，产率28％)。通过重复热过滤获得第二次收取产物(600mg)，其被起始原料污染。1H-NMR：(400MHz，MeOH-d4)：δ8.361(d，J＝8.4Hz，1H)；7.89-7.85(m，1H)；7.69-7.62(m，3H)；7.56-7.49(m，3H)；2.81(s，3H)。
4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-萘甲醛的制备：将DIBAL-H(11.2ml，1.0M于DCM中)慢慢加入到在-40℃下的4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-萘甲腈(2.01g，5.63mmol)的DCM溶液中。将该混合物搅拌，并经3-4小时逐渐升高至23℃。然后，将该混合物再次冷却到0℃，加入EtOAc(15mL，18.9mmol)猝灭，并强力搅拌20-30分钟。将该混合物倾倒在30mL的饱和NH4Cl中，并搅拌10-15分钟。在过滤穿过硅藻土的短垫，接着用DCM萃取之后，将萃取物用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在硅胶上的色谱分析，使用在己烷中的EtOAc，得到期望的醛(1.56g，产率77％)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)；8.36(d，J＝8.8Hz，1H)；7.83-7.79(m，1H)；7.64-7.62(m，1H)；7.60-7.56(m，2H)；7.44-7.39(m，3H)；2.775(s，3H)。
1-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)丙-2-烯-1-醇(141)的制备：向在0℃下的4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-萘甲醛(500mg，1.39mmol)的THF(15mL)溶液中加入乙烯基溴化镁(1.40mL，在THF中1M，1.4mmol)，并使该混合物搅拌和温热至23℃4小时。通过加入10mL饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩，且在硅胶上色谱分析，使用在己烷中的EtOAc，得到期望的产物(401.8mg，产率75％)。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝8.8Hz，1H)；7.57-7.53(m，1H)；7.50-7.44(m，2H)；7.36-7.32(m，1H)；7.25-7.15(m，4H)；6.18-6.10(m，1H)；5.42-5.40(m，1H)；5.19-5.03(m，2H)；2.79(s，3H)。
实施例140.2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(142)
Figure BPA00001674098203561
(1-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备：向在23℃下的1-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)丙-2-烯-1-醇(1.47g，3.79mmol)和三乙胺(2.3mL，16.5mmol)的搅拌DCM溶液(32ml)中加入TBDMS-OTf(2.0mL，11.65mmol)，将反应搅拌，并通过TLC监测。在45分钟之后，加入另外的2mL TBDMSOTf，并使该混合物搅拌过夜。然后，用10％NaHCO3猝灭该暗色混合物，并使颜色散逸。将该混合物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。使用硅胶与在己烷中的EtOAc的柱色谱得到期望的硅烷基化产物(1.60g，产率84％)。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝8.4Hz，1H)；7.55-745(m，3H)；7.34-7.30m，1H)；7.26-7.24(m，1H)；7.24-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)；7.16-7.14(m，1H)；6.09-6.01(m，1H)；5.32-5.30(m，1H)；5.13-5.03(m，2H)；2.77(s，3H)；0.87(s，6H)；0.83(s，9H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛的制备：将在-78℃下的(1-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.6g，3.19mmol)的50-50(v/v)(MeOH/DCM)溶液经臭氧分解5-10分钟。加入1mL的DMS猝灭该混合物，然后使其温热至23℃。在用DCM稀释之后，将该混合物用10％Na2S2O3水溶液(5×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。使用在己烷中的EtOAc的硅胶色谱得到期望的醛(1.27g，产率79％)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)：δ：9.94(s，1H)；8.41-8.36(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.55(m，1H)；7.53-7.45(m，2H)；7.39-7.32(m，2H)；7.29-7.24(m，2H)；5.16(s，1H)；2.63(s，3H)；0.86(m，15H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.65g，1.29mmol)的DCM溶液(8.0ml)与2-甲基-2-丁烯(1.5mL，14.1mmol)、磷酸二氢钠(8.0mL，1.0M)和亚氯酸钠(1.37g，14.46mmol)混合，并强力搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释200％，用2M NaHSO4调节酸性至pH≤5，并用DCM(3x20mL)萃取。将萃取物合并，干燥并真空浓缩。根据1H NMR分析，观察到粗混合物包含期望的羧酸(0.741g)，使用其而无需纯化。1H-NMR：(400MHz，CD3OD)：δ8.35(d，J＝8.4Hz，1H)；7.58-7.51(m，3H)；7.46-7.44(m，1H)；7.39-7.33(m，1H)；7.31-7.22(m，2H)；5.33(s，1H)；2.72(s，3H)；0.825(s，9H)；-0.03(s，3H)；-0.26(s，3H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯的制备：将粗的2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸(0.740g，1.4mmol)溶于20mLDCM-MeOH(50-50，v/v)中，并用TMS-重氮甲烷溶液(7.0mL，在己烷中2.0M)混合，使其在23℃下搅拌6小时。将反应在冰上冷却，并通过缓慢加入TFA(500μL)猝灭，同时除去反应混合物的黄色。用DCM稀释混合物，并用盐水洗涤，然后干燥，并真空浓缩。从2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛，通过硅胶色谱纯化，采用在己烷中的EtOAc，得到纯化的物质(537.8mg，产率78％)。1H-NMR：(400MHz，MeOH-d4)：δ8.39(d，J＝8.0Hz，1H)；7.58-7.54(m，1H)；7.50-7.47(m，2H)；7.37-7.33(m，2H)；7.27-7.21(m，2H)；5.31(s，1H)；3.69(s，3H)；2.67(s，3H)；0.83(s，9H)；-0.04(s，3H)；-0.27(s，3H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸甲酯的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸甲酯(537.8mg，1.01mmol)溶于4.0mL TFA中，并加热至60℃。通过HPLC监测反应，且在加入TFA之后快速转变成暗色。在1小时之后，HPLC监测反应完成，将反应移除热，用甲苯(20mL)稀释，并真空浓缩。将该稀释/浓缩重复2次以上，并在每次循环观察到颜色渐弱。经由使用硅胶与EtOAc和庚烷的柱色谱纯化，得到期望的产物(297.9mg，0.71mmol)。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s，宽，1H)；8.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.56(m，1H)；7.52-7.46(m，2H)；7.38-7.35(m，1H)；7.32-7.28(m，2H)；5.26(s，1H)；3.74(s，3H)；2.62(s，3H)。
2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(142)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸甲酯(298mg，0.71mmol)溶于t-BuOAc(18.0mL，134mmol)中，加入7滴高氯酸。通过HPLC和TLC监测反应进展。在4.5小时之后，将该混合物加入到冰的饱和NaHCO3中，并搅拌10-15分钟。将该混合物用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥萃取物，并真空浓缩。在硅胶(使用在己烷中的EtOAc)上纯化，得到期望的产物以及一些起始原料。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝8.8Hz，1H)；7.57-7.48(m，3H)；7.45-7.42(m，1H)；7.35-7.31(m，1H)；7.28-7.18(m，2H)；5.20(s，1H)；3.70(s，3H)；2.72(s，3H)；0.99(s，9H)。
实施例141.2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(143)
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(143)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(143)，不同在于使用2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯作为起始原料，且在Suzuki反应中使用2-氨基吡啶-5-基硼酸频哪醇(pinacolate)酯，得到标题化合物(单三氟乙酸盐)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-7.86(m，4H)，7.76-7.68(m，2H)，7.56-7.37(m，5H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，5.13(s，1H)，2.33(s，3H)，0.96(s，9H).19F-NMR：(377MHz，DMSO-d6)：δ-74.2(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H28ClN2O3的理论值：475.2；实测值：475.2。
实施例142.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(144)
Figure BPA00001674098203601
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(144)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)萘-2-基)乙酸(144)，不同在于使用2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯作为起始原料，且在Suzuki反应中使用2-(1H)吡啶酮-5-基-硼酸频哪醇酯，得到标题化合物(母体形式)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(s，宽，1H)，11.8(大约s，宽，1H)，7.67-7.30(m，10H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11(s，1H)，2.36(s，3H)，0.95(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H27ClNO4的理论值：476.2；实测值：476.2。
实施例143.2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(145)
Figure BPA00001674098203611
2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(145)的制备：与实施例125的2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3，4-二甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，制备2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(145)，不同在于使用2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯作为起始原料，且在Suzuki反应中使用2-氨基嘧啶-5-基-硼酸频哪醇酯，得到标题化合物(单三氟乙酸盐形式)。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(s，宽，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.75-7.67(m，2H)，7.55(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(s，宽，2H)，5.13(s，1H)，2.34(s，3H)，0.95(s，9H).19F-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ-74.9(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H27ClN3O3的理论值：476.2；实测值：476.2。
实施例144.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(146)
Figure BPA00001674098203621
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4-(2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(146)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(10.5mg，22.1μmol)、[1H]嘧啶-2-酮-5-基-硼酸、(25mg，0.11mmol)、PdCl2(dppf)(3.2mg，4.4μmol)、K2CO3(46mg，0.33mmol)、PhMe(500μL)、EtOH(无水，250μL)和H2O(250μL)的悬浮液加热至100℃30分钟，但转化率差。将反应用冰AcOH(60μL，1.05mmol)和KF(40mg，0.688mmol)处理。加入更多的PdCl2(dppf)(3.2mg，4.4μmol)和[1H]嘧啶-2-酮-5-基-硼酸(7mg，30μmol)，并将反应加热至100℃。在2小时之后，将反应加入到H2O(15mL)和冰AcOH(0.2mL)中。用EtOAc(3x10mL)萃取该系统。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗物质用THF(750μL)、EtOH(无水，750μL)、H2O(500μL)和LiOH一水合物(50mg 1.2mmol)处理。将悬浮液加热至100℃30分钟。将该反应冷却至23℃，过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)(3.8mg，2步产率36％)。1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.8(s，宽，1H)，8.29(大约s，宽，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.58-7.44(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，5.12(s，1H)，2.38(s，3H)，0.96(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C27H26ClN2O4的理论值：477.2；实测值：477.2。
实施例145.2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-氰基-3-甲基萘-2-基)乙酸(147)
2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-4-氰基-3-甲基萘-2-基)乙酸(147)的制备：将2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(10.5mg，22.1μmol)、CuCN(9.8mg，0.11mmol)和NMP(500μL)的悬浮液在微波中加热至200℃。将反应冷却至23℃，用EtOH(2.5mL)处理，过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并用LiOH一水合物处理，直到pH明显为碱性。将该混合物浓缩，同时温热以除去大部分的水和全部的CH3CN。将溶液用EtOH(无水，500μL)和THF(1.0mL)处理。将悬浮液在23℃下搅拌1小时。将其过滤穿过0.45微米过滤器，并通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)直接纯化。将包含产物的级分合并，并冻干，得到标题化合物(母体形式)(5.2mg，2步产率55％)。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ13.12(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.60(dd，J＝8.0，80Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，5.07(s，1h)，2.83(s，3H)，0.95(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C48H43Cl2N2O4的理论值：813.3；实测值：813.3。
实施例146.2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(148)。
Figure BPA00001674098203641
2-(7-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：与实施例99的2-(6-氯-7-氟-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯类似的方法，进行制备，不同在于使用1-(4-氯苯基)丙-2-酮。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，宽，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.68(s，1H)，4.33-4.10(m，2H)，2.53(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-羟基-3-甲基-萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例120的2-叔-丁氧基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的方法进行制备，不同在于使用2-(7-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ9.01(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，5.49(s，1H)，4.22-4.08(m，2H)，2.56(s，3H)，1.31(s，9H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-叔-丁氧基-2-(7-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例67的2-(7-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-萘-2-基)-2-(4-甲氧基苄氧基)乙酸乙酯类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(7-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.26-4.08(m，2H)，2.54(s，3H)，1.20(s，9H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。
19F-NMR：(377MHz，CDCl3)：δ-73.2(S)
2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：与实施例99的2-(6-氯-7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸酯类似的方法，制备2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(7-氯-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.58(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).19F-NMR：(377MHz，CDCl3)：δ-73.2(S)
2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(148)的制备：与实施例67的2-(7-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯类似的方法，制备2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(148)，不同在于使用2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.22(m，6H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例147.2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(149)
Figure BPA00001674098203661
2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-萘-2-基)-2-氧代乙酸酯(26mg，67μmol)在EtOH(无水，1.0mL)和DCM(1.0mL)中的溶液用NaBH4(5.1mg，0.134mmol)处理。在1小时之后，加入饱和的NH4Cl(1.0mL)。将反应搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。用DCM(3x)萃取该混合物，并将合并的有机层干燥(NaSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(28mg，产率＞99％)。1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.22(m，6H)，5.19(s，1H)，4.35-4.17(m，2H)，2.49(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例51的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯，不同在于使用外消旋的2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯。物质进行粗化，而没有进一步表征。
2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(149)的制备：与实施例124的2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸类似的方法，制备2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(149)，不同在于使用2-叔-丁氧基-2-(7-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯，得到标题化合物(母体形式)1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，宽，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，5.00(s，1H)，2.57(s，3H)，0.93(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-C23H21Cl2O3的理论值：415.1；实测值：415.3。
实施例148.(R)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150A)和(S)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150B)
Figure BPA00001674098203681
手性色谱分离2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸甲酯的两种对映异构体：通过OJ-H填充的手性柱，将在MeOH/EtOH 1∶1v/v(总共1.8mL)的外消旋物(36mg)进行制备性分离成其两种对映异构体：
(R)-甲基2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(6.1mg)。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ10.34(s，宽，1H)；8.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.60-7.56(m，1H)；7.52-7.46(m，2H)；7.38-7.35(m，1H)；7.32-7.28(m，2H)；5.26(s，1H)；3.74(s，3H)；2.62(s，3H)。(S)-甲基2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(4.8mg)
(R)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150A)的制备：与实施例124的2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸类似的方法，制备(R)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150A)，不同在于使用(R)-甲基2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯，得到标题化合物(母体形式)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.47(m，4H)，7.38-7.20(m，3H)，5.30(s，1H)，2.69(s，3H)，1.00(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-CO2-H]-C22H21BrClO的理论值：415.2；实测值：415.0。
(S)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150B)的制备：与实施例124的2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸类似的方法，制备(S)-2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸(150B)，不同在于使用2-(4-溴-1-(4-氯苯基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸(S)-甲酯，得到标题化合物(母体形式)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.47(m，4H)，7.38-7.20(m，3H)，5.30(s，1H)，2.69(s，3H)，1.00(s，9H)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-CO2-H]-C22H21BrClO的理论值：415.2；实测值：415.0。
实施例149.化合物151-180
通过与上述实施例描述的类似方法制备化合物151-180。
Figure BPA00001674098203701
Figure BPA00001674098203711
Figure BPA00001674098203731
Figure BPA00001674098203741
Figure BPA00001674098203751
实施例150.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(181)的制备
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：在室温下，将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯(0.60g，1.3mmol，类似于实施例101的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)-6-乙烯基萘-2-基)乙酸酯制备的)在THF(7mL)中的溶液用之前制备的K2OsO4·2H2O(0.023g，0.063mmol)和NaIO4(0.81g，3.8mmol)在水(5mL)中的混合物处理。得到的悬浮液变稠且不透明。在强力搅拌20分钟之后，将该悬浮液过滤穿过硅藻土垫，并用多批EtOAc洗涤滤液直到呈白色。将收集的母液进一步用水和EtOAc稀释。在分离之后，用EtOAc萃取水层直到无色。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。通过Yamazen柱色谱(15-35％EtOAc/hex)纯化残余物，得到0.348g(60％)呈浅黄色无定形固体的期望物质。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)δ：10.19(s，1H)；8.31(br s，1H)；8.16(d，J＝8.8Hz，1H)；8.05(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)；7.85(s，1H)；5.76(s，1H)；4.28-4.10(m，2H)；2.61(s，3H)；1.22(s，9H)；1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(181)的制备：与实施例101中将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(7-氟-6-甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯转化为(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-6-(二氟甲基)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-7-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸类似的方法，将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯经合适规模的调整下的系列合成步骤处理，得到0.039g呈浅黄色粉末的标题化合物(TFA盐)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H28F2NO4的理论值：492.2；实测值：492.1.1H-NMR：400MHz，(CD3OD)δ：8.67(d，J＝4.4Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.08(s，1H)；7.85-7.99(m，2H)；7.46(d，J＝8.8Hz，1H)；7.40(d，J＝8.8Hz，1H)；7.07(d，8.8Hz，1H)；6.90(t，JHF＝56Hz，1H)；5.26(s，1H)；4.77-4.69(m，2H)；3.67(t，J＝6Hz，2H)；2.80(s，3H)；0.93(s，9H)。
实施例151.(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(4-氨基甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(182)的制备
2-(4-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯的制备：将2-叔-丁氧基-2-(1-羟基-3-甲基萘-2-基)乙酸乙酯(1.24g，3.92mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液用固体NaHCO3(843mg，9.80mmol)处理。然后，在23℃下，经2分钟滴加Br2(750mg，4.70mmol)在CHCl3(5.0mL)中的溶液。在30分钟之后，用10％的Na2S2O3溶液(10mL)处理反应。在获得最大化脱色之后，将反应用H2O(10mL)稀释，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用DCM处理，湿装在硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(1.50g，产率97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.24-4.06(m，2H)，2.77(s，3H)，1.31(s，9H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯的制备：给烧瓶中装入N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺(2.70g，7.57mmol)、Cs2CO3(2.47g，7.57mmol)和THF(20mL)。加入2-(4-溴-1-羟基-3-甲基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(1.50g，3.78mmol)在THF(25mL)中的溶液，同时在23℃下搅拌。在30分钟之后，经5分钟将反应加入到2M NaHSO4(30mL)和饱和的Na2HPO4水溶液(100mL)的预混溶液中。用EtOAc/己烷(10∶1，3×50mL)萃取该系统。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，溶于己烷中，并再次浓缩。用苯处理残余物，湿装载在硅胶柱上，并通过快速色谱(己烷→乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化，得到期望产物(1.37g，产率69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.28-.4.02(m，2H)，2.66(s，3H)，1.21(s，9H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.2(S)。
2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯(1.37g，2.60mmol)在DCM(30mL)中的溶液用TFA(3.0mL)处理。在2小时之后，用H2O(30mL)稀释反应。收集有机相，并用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到呈粗残余物的期望产物(1.22g)，其立即用于下一步反应中而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，5.84(s，1H)，4.34-4.20(m，2H)，2.63(s，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.0(S)。
2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(粗，1.22g，～2.60mmol)在DCM(60mL)中的溶液用Dess-Martin过碘烷(1.32g，3.12mmol)处理。在30分钟之后，在23℃下，加入10％Na2S2O3(30mL)。用H2O(20mL)稀释该系统，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用苯处理，过滤，湿装在硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(1.18g，，由2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸乙酯经2步的产率98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.3(S)。
(S)-乙基2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的制备：将2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.18g，2.52mmol)在PhMe(20mL)中的溶液冷却至-40℃(干冰/CH3CN)。引入(R)-CBS催化剂(140mg，0.504mmol)，接着经5分钟引入蒸馏的儿茶酚硼烷(纯的，402μL，3.77mmol)。在30分钟之后，将反应温热至～-20℃。加入EtOAc(20mL)。然后，加入15％Na2CO3(10mL)。将反应强力搅拌，同时其温热至23℃过夜。第二天，用更多15％Na2CO3(多份10mL各自30分钟)洗涤有机相(同时强力搅拌)，直到洗涤为无色。在第五次洗涤之后，用饱和的NH4Cl(10mL)洗涤有机相一次10分钟，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于己烷中，并再次浓缩。将残余物用苯处理，过滤，并湿装载在硅胶柱上，且通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(886mg，产率75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.6，8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，5.84(d，J＝2.4Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，3.41(d，J＝2.4Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.0(S)。
(S)-乙基2-(4-溴-3-甲基-1(三氟甲基磺酰氧基萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯的制备：在23℃下，将(S)-乙基2-(4-溴-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(880mg，1.87mmol)在乙酸叔-丁基酯(20mL)中的溶液用70％HClO4(40μL)处理。在5小时之后，在23℃下，经5分钟，将反应慢慢地加入到饱和的NaHCO3(50mL)中。将该系统搅拌10分钟，然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用己烷处理，并再次浓缩。将残余物用苯处理，过滤，并湿装载在硅胶柱上，且通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(816mg，产率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.58(m，2H)，5.77(s，1H)，4.27-4.09(m，2H)，2.66(s，3H)，1.21(s，9H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.2(S)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(4-氨基甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(182)的制备：将(S)-乙基2-(4-溴-3-甲基-1(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-叔-丁氧基乙酸酯(200mg，0.380mmol)在无水THF(7.6mL)中的溶液冷却至-78℃。在N2下，经3分钟，滴加叔-丁基锂(1.7M的戊烷溶液，446μL，0.759mmol)。10分钟之后，迅速加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(62.0μL，0.456mmol)。将反应温热至23℃。在1小时之后，将系统先用冰AcOH(87.0μL，1.52mmol)处理，接着用EtOH(无水，1.9mL)处理。将反应搅拌30分钟，然后用饱和的NaHCO3(20mL)和H2O(10mL)稀释。用DCM(3x15mL)萃取该系统。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用苯处理，湿装载在硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望产物(75mg，产率40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.05(m，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，6.19(s，宽，1H)，6.06(s，宽，1H)，5.75(s，1H)，4.30-4.07(m，2H)，2.53(s，3H)，1.21(s，9H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.2(S)。
实施例153.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(183)的制备
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：给容器装入2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸单盐酸盐(49mg，0.193mmol)、S-Phos-palladacycle(22mg，32.2μmol)和CsF(108mg，0.708mmol)。将该容器在真空下排空，并反填充氩气。加入(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(4-氨基甲酰基-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(182，79mg，0.161mmol)在1，2-DME(由Na0/二苯甲酮蒸馏的，1.4mL)中的溶液。将该容器密封，并强力搅拌加热至120℃3小时。将反应冷却至23℃，用盐水(8mL)和H2O(8mL)稀释。用DCM(3×15mL)萃取该系统。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM中，并再次浓缩。将残余物用苯处理，并湿装载在硅胶柱上，且通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到半纯化形式的(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(3.4mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H33N2O5的理论值：513.2；实测值：513.1。也从快速柱获得半纯化形式的另一种非对映异构体，(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(1.3mg，产率未确定)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H33N2O5的理论值：513.2；实测值：513.1。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(183)的制备：将(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(3.4mg，半纯化的)在THF(1.0mL)和EtOH(无水，500μL)中的溶液加入到预溶于H2O(500μL)的LiOH·H2O(100mg)中。将该混合物在60℃下强力搅拌4天。将反应冷却至23℃，用EtOH(无水，1.0mL)稀释，并过滤(0.45微米过滤器)。在C18Gemini柱上纯化滤液(洗脱液：H2O/CH3CN 95∶5→0∶100用0.1％v/v TFA稀释)，得到呈单三氟乙酸盐的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(1.5mg，产率未确定)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72-8.69(m，1H)，8.06-7.26(m，6H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.66-3.32(m，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.78(s，3H)，0.94(s，9H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-77.5(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29N2O5的理论值：485.2；实测值：485.1。以类似的方法，由(2S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯制备另一种非对映异构体，(2S)-2-叔-丁氧基-2-((S)-4-氨基甲酰基-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66-7.19(m，7H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.67-3.32(m，2H)，3.30-3.14(m，2H)，2.72(s，3H)，0.77(s，9H)。19F NMR(377MHz，CD3OD)δ-77.6(S)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29N2O5的理论值：485.2；实测值：485.1。
实施例154.(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(184)的制备：
Figure BPA00001674098203851
2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯的制备：与实施例120中2-叔-丁氧基-2-(4-氟-3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯类似的方法但规模经合适的调整，制备2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯，得到被少量PhNH(Tf)污染的无定形白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M-C4H9+H]+C16H15F3O6S的理论值：392.4；实测值：392.6。
2-羟基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯(6.0克，～13mmol，半纯化)在DCM(60mL)中的溶液用TFA(6.0mL)处理。将反应用H2O(60mL)稀释，并收集有机相。用DCM(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在下一个反应中使用残余物(5.5克)，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-8.06(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.55(m，2H)，5.81(大约s，1H)，4.35-4.21(m，2H)，3.26(大约s，宽，1H)，2.50(s，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备：在23℃下，将2-羟基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸乙酯(5.5g，粗)在DCM(160mL)中的溶液用Dess-Martin过碘烷(7.18g，16.9mmol)处理。在1小时之后，经5分钟慢慢地将反应加至10％Na2S2O3(100mL)中。在30分钟之后，用DCM(3×50mL)萃取反应。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用苯处理，过滤，湿装在硅胶柱上，并通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到半纯化形式的期望产物(3.9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11-8.08(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.76(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，4.41(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)。19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-73.3(S)。
(S)-乙基2-羟基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：将2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.31g，3.3mmol)溶于甲苯(20mL)中，并冷却至-40℃。在搅拌20分钟之后，加入(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(219mg，7.5mmol)和儿茶酚硼烷(750μL，7.04mmol)，并在-40℃下搅拌该混合物。在-40℃下2小时之后，通过加入15％Na2CO3(12mL)猝灭反应，并将该混合物温热至室温。将该混合物用15％Na2CO3(8×12mL)和饱和的NH4Cl(24mL)洗涤用硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩。使用硅胶色谱，使用在己烷中的EtOAc，得到期望的(S)-乙基2-羟基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(976mg，1.8mmol)，产率74％。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)：δ8.08-8.06(m，1H)；7.81-7.79(m，1H)；7.69(s，1H)；7.60-7.57(m，2H)；5.81-5.80(m，1H)；4.35-4.19(m，2H)；3.42(d，J＝2.4Hz，1H)；2.50(s，3H)；1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯的制备：向(560mg，1.42mmol)在叔-BuOAC(32.0mL，381mmol)中的搅拌溶液中加入4滴(催化量的)70％HClO4，并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过将其倾入饱和的NaHCO3的冰冷溶液中猝灭该混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取，用硫酸钠干燥，并在硅胶上的柱色谱，使用在己烷中的EtOAc，得到期望产物(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基-磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(455mg，71％)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)：δ8.06-8.03(m，1H)；7.81-7.78(m，1H)；7.67(s，1H)；7.59-7.53(m，2H)；5.73(s，1H)；4.25-4.10(m，2H)；2.55(s，3H)；1.21(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(184)的制备：将在新蒸馏的DME(5.0mL)中的(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(3-甲基-1-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酸酯(555mg，1.23mmol)加入到装入2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸HCl盐(368mg，1.46mmol)、S-Phos palladacycle(155mg，0.23mmol)和CsF(743mg，4.89mmol)的5-10mL微波小瓶中。然后，将该非均匀混合物在125℃下微波处理60分钟。然后，将该混合物用EtOAc稀释400％，用饱和的NH4Cl、盐水萃取，并用硫酸钠干燥。经由使用15μm粒径硅胶柱的ISCO的色谱分离期望的阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(184)(79.7mg，0.17mmol，14％)和不期望的阻转异构体，(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((S)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(109.9mg，0.234mmol)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)：δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)；7.77(d，J＝8.0Hz，1H)；7.72(s，1H)；7.50(d，J＝8.0Hz，1H)；7.36-7.33(m，1H)；7.13-7.01(m，4H)；5.09(s，1H)；4.58-4.52(m，2H)；4.03-3.78(m，2H)；3.38-3.23(m，2H)；2.79(s，3H)；0.97(s，9H)；0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。
Figure BPA00001674098203881
(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯的制备：向(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(184)(49.0mg，0.104mmol)的DCM溶液(10mL)中加入TFA(650μL，0.0084mmol)，并在室温下搅拌过夜。通过倾倒入饱和的NaHCO3的冰冷溶液猝灭该混合物，并用EtOAc萃取，得到粗(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(30.3mg，70％)。1H-NMR：400MHz，(CDCl3)：δ8.67(d，J＝4.0Hz，1H)；7.79-7.76(m，2H)；7.48(d，J＝7.6Hz，1H)；7.38(t，J＝7.8Hz，1H)；7.16-7.10(m，3H)；6.97(d，J＝8.4Hz，1H)；5.36(s，1H)；4.58-4.55(m，2H)；3.89-3.72(m，2H)；3.38-3.31(m，2H)；2.69(s，3H)；1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H24NO4的理论值：414.17；实测值：414.1。
(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-戊氧基)乙酸酯的制备：将(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-羟基乙酸酯(57.6mg，0.139mmol)在2.0mL的乙酸叔戊酯和500μL的DCM中浆液化，并用一滴70％高氯酸处理。使该混合物搅拌5小时。通过倾倒入冰冷的饱和NaHCO3中猝灭该反应。将该混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。使用在己烷中的EtOAc的硅胶色谱得到期望的(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-戊氧基)乙酸酯(58mg)。1H-NMR：400MHz(CDCl3)：δ8.66(s，1H)；7.77-7.75(m，2H)；7.49(d，J＝8.0Hz，1H)；7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.07(m，3H)；7.02(d，J＝8.4Hz，1H)；5.08(s，1H)；4.45(t，J＝5.6Hz，2H)；4.02-3.76(m，2H)；3.39-3.29(m，2H)；2.79(s，3H)；1.28-1.24(m，2H)；0.97-0.84(m，9H)；0.70(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H34NO4的理论值：484.25；实测值：484.14。
(S)-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-戊氧基)乙酸(185)的制备：将(S)-乙基2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-戊氧基)乙酸酯(58mg，0.12mmol)溶于THF(6.0mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中。加入LiOH(209mg，4.98mmol)，并将该该混合物在100℃下微波处理45分钟。然后，用EtOAc稀释该混合物400％，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗产物溶于MeOH中，并经由制备性HPLC纯化和冻干，得到呈TFA盐的(S)-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3-甲基萘-2-基)-2-(叔-戊氧基)乙酸(185)(11.6mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.67(d，J＝5.6Hz，1H)；7.97(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)；7.87(d，J＝8.4Hz，1H)；7.81(d，J＝5.6Hz，1H)；7.51-7.47(m，2H)；7.28-7.25(m，1H)；6.93(d，J＝8.8Hz，1H)；5.19(s，1H)；4.76-4.67(m，2H)；3.67(t，J＝6.0Hz，2H)；2.78(s，3H)；1.29-1.12(m，2H)；0.93(d，J＝8.4Hz，6H)；0.62(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H30NO4的理论值：456.55；实测值：456.11。
实施例156.(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(186A)和(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(186B)的制备
(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-(二甲基氨基乙基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯、(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯和(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯的制备：在室温下，将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-甲酰基-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(18mg，0.035mmol，1当量)和二甲胺HCl盐(9mg，3当量)混合在1mLMeCN中1小时。将反应冷却至0℃，并将NaHB(OAc)3(22mg，3当量)加入到反应中。将该反应在0℃下搅拌，然后温热至室温1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化冻干产物，得到(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(5mg)的黄色粉末；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H37FN2O4的理论值：545.66；实测值：545.21；和(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(4mg)，LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H32FNO5的理论值：518.59；实测值：518.12。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(186A)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(5mg)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)及2M氢氧化钠(0.5mL)中的溶液在50℃下加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(3.4mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.55(d，J＝5.08Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.58(d，J＝8.21Hz，1H)，7.53(d，J＝4.69Hz，1H)，7.25(d，J＝8.22Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.82Hz，1H)，6.78(d，J＝8.60Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.55(m，2H)，4.44(m，2H)，3.48(t，J＝5.87Hz，2H)，2.81(s，6H)，2.72(s，3H)，0.82(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-126.37(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H34FN2O4的理论值：517.60；实测值：517.17。
(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸(186B)的制备：将(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-6-(羟基甲基)-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(4mg)在四氢呋喃(0.5mL)和乙醇(0.5mL)及2M氢氧化钠(0.5mL)中的溶液在50℃下加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩且通过反相HPLC(Gemini，5至100％ACN/H2O+0.1％TFA)纯化。冻干产物，得到黄色粉末(2.1mg)。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.57(d，J＝5.08Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.34(d，J＝8.22Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.82Hz，1H)，6.66(d，J＝8.60Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.62(m，2H)，3.54(t，J＝5.87Hz，2H)，2.70(s，3H)，0.83(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.7(s，3F)，-132.63(d，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H29FNO5的理论值：490.53；实测值：490.1。
实施例157.(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(187)的制备
Figure BPA00001674098203931
(S)-2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸的制备：按照制备实施例114的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-5-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(116)的类似方法，制备标题化合物，不同在于使用1-溴-3-氯-2，4-二氟-苯代替1-溴-2-氯-3-甲基苯。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.72(d，J＝5.48Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(m，2H)，7.46(d，J＝8.21Hz，1H)，6.65(d，J＝10.56Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.72(m，2H)，3.66(dd，J＝5.87Hz，2H)，2.81(s，3H)，0.93(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.8(s，3F)，-118.07(d，1F)，-123.12(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C28H25ClF2NO4的理论值：512.94；实测值：512.1。
实施例158.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(188)的制备
Figure BPA00001674098203941
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(188)的制备：按照与制备实施例117的(S)-2-叔-丁氧基-2-((R)-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(119)类似的方法，使用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-((R)-2，3-二氢-吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(来自实施例157)代替(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-((R)-6-氯-1-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.69(d，J＝5.47Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.81(m，2H)，7.44(d，J＝8.21Hz，1H)，6.41(d，J＝10.95Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.72(m，2H)，3.66(dd，J＝5.86Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.32(s，3H)，0.93(s，9H).19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.8(s，3F)，-117.62(s，1F)，-126.33(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C29H28F2NO4的理论值：492.53；实测值：492.06。
实施例159.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(189)的制备：
Figure BPA00001674098203951
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(189)的制备：按照制备实施例118的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-6-乙基-5-氟-3-甲基萘-2-基)乙酸(120)类似的方法，使用(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基萘-2-基)乙酸酯(来自实施例157)代替(S)-乙基2-叔-丁氧基-2-(6-氯-1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5-氟-3-甲基-萘-2-基)乙酸酯。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ8.59(d，J＝5.47Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.69(m，2H)，7.33(d，J＝8.21Hz，1H)，6.32(d，J＝11.34Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.61(m，2H)，3.55(dd，J＝5.48Hz，2H)，2.73(m，2H)，2.68(s，3H)，1.18(dd，J＝7.42Hz，2H)，0.93(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.6(s，3F)，-119.81(s，1F)，-128.26(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H30F2NO4的理论值：506.55；实测值：506.1。
实施例160.(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(190)的制备
Figure BPA00001674098203961
(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3-甲基-6-(嘧啶-5-基)萘-2-基)乙酸(190)的制备：按照制备实施例158的(S)-2-叔-丁氧基-2-(1-((R)-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，7-二氟-3，6-二甲基萘-2-基)乙酸(188)类似的方法，使用嘧啶-5-基硼酸代替甲基硼酸，最终得到标题化合物。1H-NMR：400MHz，(CD3OD)：δ9.22(s，1H)，8.99(s，1H)，8.74(d，J＝5.87Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.84(d，J＝7.82Hz 1H)，7.78(d，J＝5.48Hz 1H)，7.46(d，J＝8.12Hz，1H)，6.69(d，J＝11.34Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.78(m，2H)，3.66(dd，J＝5.86Hz，2H)，2.82(m，2H)，0.93(s，9H)。19F-NMR：377MHz，(CD3OD)δ：-77.6(s，6F)，-118.79(s，1F)，-125.06(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C32H28F2N3O4的理论值：556.57；实测值：556.10。
实施例161.下述举例说明用于人类中的治疗或预防用途的包含式I的化合物(′化合物X′)代表性的药物剂型。
Figure BPA00001674098203971
Figure BPA00001674098203981
通过药物领域众所周知常规方法可以获得上述制剂。
将所有的出版物、专利和专利文献均并入本文作为参考，如同分别并入作为参考一样。本发明已经参照各种特定和优选的实施方案和技术加以描述。然而，应当理解可以保留在本发明的精神和范围内进行许多变化和修饰。

Claims (34)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001674098100011
其中：
R1为R1a或R1b；
R2为R2a或R2b；
R3为R3a或R3b；
R3’为R3a’或R3b’；
R4为R4a或R4b；
R5为R5a或R5b；
R6为R6a或R6b；
R7为R7a或R7b；
R8为R8a或R8b；
R1a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且其中每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R1a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R1b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1或-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述-(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R2a选自：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-OH、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O杂环和-O杂芳基；和
e)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R2b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R3a为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷基-芳基、-(C1-C6)烷基-杂环、-(C1-C6)烷基-杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C3-C7)环烷基、-O芳基、-O(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-杂环或-O(C1-C6)烷基-杂芳基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和CN的基团取代，和其中R3a的任意(C3-C7)环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代；和R3a’为H；
R3b为(C7-C14)烷基、(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基OH、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z12、-(C1-C6)烷基-SO2-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)烷基-SO2-(C2-C6)炔基-Z12、-(C1-C6)烷基-NRaRb、-(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-(C1-C6)烷基-SO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-SO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C7-C14)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRaRb、-O(C1-C6)烷基OC(O)-NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-ORb、-O(C1-C6)烷基-NRa-C(O)-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)链烯基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂芳基、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-杂环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-NRaRb、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-卤代(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRa-SO2-芳基、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2NRcRd、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-O(C1-C6)烷基-NRaSO2O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2杂芳基或-SO2杂环，其中R3b的任意(C1-C6)烷基、-(C7-C14)烷基、芳基、(C3-C7)碳环、杂芳基或杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个Z1基团取代，且R3b’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；或R3b和R3b’与它们连接的碳原子一起形成杂环或(C3-C7)碳环，其中R3b和R3b’的杂环或(C3-C7)碳环与它们连接的碳一起任选地被一个或多个Z1基团取代；
R4a选自芳基、杂环和杂芳基，其中R4a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
R4b选自：
a)(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；
c)螺-杂环和桥连-杂环，其中螺-杂环和桥连-杂环任选地被一个或多个Z1基团取代，或者其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
d)芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环，其中芳基、杂芳基、螺-杂环、稠合-杂环和桥连-杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；或
R4和R3与它们连接的原子一起形成大杂环或大碳环，其中R4和R3与它们连接的原子形成的任意大杂环或大碳环可以任选地被一个或多个Z1基团取代；和R3’为H、(C1-C6)烷基或-O(C1-C6)烷基；
R5a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R5b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基SO2(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，且其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R6a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
且其中R6a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R6b选自：
a)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa、-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R7a选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；和
其中R7a的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
R7b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、-(C3-C7)卤代碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、X(C1-C6)卤代烷基、X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
R8a选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；和
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R8b选自：
a)-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-O-(C1-C6)烷基-Z13、-S-(C1-C6)烷基-Z13、-S(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-SO2-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-Z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-Z13、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
b)螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环，其中任意螺-双环碳环、稠合-双环碳环和桥连-双环碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环，其中所述(C3-C7)碳环或杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
d)-X(C1-C6)烷基、-X(C1-C6)卤代烷基、-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环，其中任意-X(C1-C6)烷基和-X(C1-C6)卤代烷基被一个或多个Z3基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代，和其中任意-X(C2-C6)链烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳环被一个或多个Z4基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中作为基团部分的任意(C1-C6)烷基任选地被一个或多个Z1基团取代；
或者R5a和R6a、R6a和R7a、R7a和R8a、R1和R8或R1和R2中的任意与它们连接的原子一起形成5-或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
或者R5和R6、R6和R7或R7和R8中的任意与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7元杂环各自独立地被一个或多个Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
或者R1和R8或R1和R2与它们连接的原子一起形成5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环，其中所述5或6-元碳环或4、5、6或7-元杂环各自独立地被一个或多个Z7或Z8基团取代，其中当两个Z7基团在同一原子上时，则两个Z7基团与它们连接的原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或4、5或6-元杂环；
X独立地选自：O、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-(C1-C6)烷基O-、-(C1-C6)烷基C(O)-、-(C1-C6)烷基C(O)O-、-(C1-C6)烷基S-、-(C1-C6)烷基S(O)-和-(C1-C6)烷基SO2-；
每个Z1独立地选自：卤素、-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)芳基、-S(O)碳环、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z1的任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z2独立地选自：-NO2、-CN、螺-杂环、桥连-杂环、螺-双环-碳环、桥连-双环碳环、NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z3独立地选自：-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z4独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、卤代(C1-C6)烷基、-NO2、-CN、-OH、氧代、＝NORa、硫代、-芳基、-杂环、-杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRb、-NRaC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z5独立地选自：-NO2、-CN、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-NRaSO2(C1-C6)烷基、-NRaSO2(C2-C6)链烯基、-NRaSO2(C2-C6)炔基、-NRaSO2(C3-C7)碳环、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂环、-NRaC(O)烷基、-NRaC(O)链烯基、-NRaC(O)炔基、-NRaC(O)(C3-C7)碳环、-NRaC(O)(C3-C7)卤代碳环、-NRaC(O)芳基、-NRaC(O)杂芳基、-NRaC(O)杂环、NRaC(O)NRcRd和NRaC(O)ORb；
每个Z6独立地选自：-NO2、-CN、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRcRd、-(C3-C7)卤代碳环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C1-C6)烷基、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C1-C6)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2卤代(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2NRcRd、-NRaSO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2杂芳基、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z7独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C1-C6)烷基-Z12、-(C2-C6)链烯基-Z12、-(C2-C6)链烯基OH、-(C2-C6)炔基-Z12、-(C2-C6)炔基-OH、-(C1-C6)卤代烷基-Z12、-(C1-C6)卤代烷基OH、-(C3-C7)碳环-Z12、-(C3-C7)碳环OH、-(C3-C7)卤代碳环、-(C1-C6)烷基NRcRd、-(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、芳基、杂芳基、杂环、-O(C1-C6)烷基-Z12、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O(C1-C6)烷基NRcRd、-O(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-O(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基-Z12、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(C1-C6)烷基NRcRd、-S(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基NRcRd、-S(O)(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-S(O)(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2(C1-C6)烷基NRcRd、-SO2(C1-C6)烷基NRaC(O)Ra、-SO2(C1-C6)烷基NRaSO2Ra、-SO2NRcRd、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z7的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基和杂环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z8独立地选自：-NO2和-CN；
每个Z9独立地选自：-(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
每个Z10独立地选自：
i)卤素、氧代、硫代、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)卤代烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
ii)(C1-C6)烷基，任选地被-OH、-O-(C1-C6)卤烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和
iii)芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基任选地被卤素、(C1-C6)烷基或COOH取代；
每个Z11独立地选自：Z10、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂环和-C(＝O)-杂芳基；
每个Z12独立地选自：-NO2、＝NORa、硫代、芳基、杂环、杂芳基、(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)碳环、-O卤代(C3-C7)碳环、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-S(C1-C6)烷基、-S(C3-C7)碳环、-S卤代(C3-C7)碳环、-S芳基、-S杂环、-S杂芳基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)卤代(C3-C7)碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂环、-S(O)杂芳基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、SO2芳基、-SO2杂环、-SO2杂芳基、-NRaRa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环和-NRaSO2O芳基；
每个Z13独立地选自：-NO2、-OH、＝NORa、-SH、-CN、(C3-C7)卤代碳环、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)卤代烷基、-O(C3-C7)碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环、-S(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-S(C2-C6)炔基、-S(C1-C6)卤代烷基、-S(C3-C7)碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S芳基、-S杂芳基、-S杂环、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)(C2-C6)链烯基、-S(O)(C2-C6)炔基、-S(O)(C1-C6)卤代烷基、-S(O)(C3-C7)碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)杂环、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)炔基、-SO2(C1-C6)卤代烷基、-SO2(C3-C7)碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2杂环、-SO2NRcRd、-NRcRd、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRcRd-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-OS(O)2Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-OC(O)NRcRd，其中Z13的任意(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(C3-C7)卤代碳环、(C3-C7)碳环、(C3-C7)卤代碳环、芳基、杂芳基或杂环，单独或作为基团部分，任选地被-个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Z14独立地选自：-NO2、＝NORa、-CN、-(C3-C7)卤代碳环、-O(C3-C7)卤代碳环、-S(C3-C7)卤代碳环、-S(O)(C3-C7)卤代碳环、-SO2(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)卤代碳环、-NRaSO2O芳基和-OS(O)2Ra，其中Z14的任意-(C3-C7)卤代碳环，单独或作为基团部分，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、-OH、-ORb、-CN、-NRaC(O)2Rb、-杂芳基、-杂环、-O杂芳基、-O杂环、-NH杂芳基、-NH杂环或-S(O)2NRcRd；
每个Ra独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Ra的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独或作为基团部分，任选地被卤素、OH和氰基取代；
每个Rb独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rb的任意(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地被卤素、OH和氰基取代；
Rc和Rd各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、芳基、芳基(C1-C6)烷基-、杂环、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基-，其中Rc或Rd的任意(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)碳环、杂环、芳基或杂芳基，单独或作为基团部分，任选地被卤素、OH和氰基取代；或者Rc和Rd与它们连接的氮一起形成杂环，其中Rc和Rd的任意杂环与它们连接的氮一起任选地被卤素、OH或氰基取代；
每个Re独立地选自：-ORa、(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环(其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)碳环被一个或多个Z6取代和任选地被一个或多个Z1取代)、(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基(其中任意(C2-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基任选地被一个或多个Z1取代)、和芳基、杂环及杂芳基(其中芳基、杂环和杂芳基被一个或多个Z5取代)；
每个Rf独立地选自：-Rg、-ORa、-(C1-C6)烷基-Z6、-SO2Rg、-C(O)Rg、C(O)ORg和-C(O)NReRg；和
每个Rg独立地选自：H、-ORa、(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基，其中Rg的任意(C1-C6)烷基、(C3-C7)碳环、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基任选地被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基、卤素、氧代和-CN的基团取代，且其中R3’为H。
3.权利要求1的化合物，其为式Ie的化合物：
Figure FPA00001674098100221
或其盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；
b)(C3-C14)碳环，其中(C3-C14)碳环任选地被一个或多个Z1基团取代，其中两个Z1基团与它们连接的一个或多个原子一起任选地形成(C3-C7)碳环或杂环；和
c)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中任意芳基、杂芳基和稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4选自：
a)芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)芳基、杂芳基和稠合-杂环，其中任意芳基、杂芳基和稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4选自：
a)杂环，其中杂环任选地被一个或多个各自独立地选自下述的基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH、-S(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选地被羟基、-O(C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和
b)稠合-杂环，其中稠合-杂环被一个或多个Z7基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为：
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为：
Figure FPA00001674098100242
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，和其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，和其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1选自：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基和杂环，其中任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001674098100271
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1为卤素。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R2选自：
a)H、(C1-C6)烷基和-O(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤素、硝基和氰基；
c)C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R2选自：
a)(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基和(C1-C6)卤代烷基；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环或杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
f)(C2-C6)链烯基，其中(C2-C6)链烯基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
15.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R2为：
16.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R2为甲基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-(C1-C6)卤代烷基、-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基、-卤代(C3-C7)碳环、-NRaSO2NRcRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳环、-NRaSO2O芳基、-(C2-C6)链烯基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)链烯基-芳基、-(C2-C6)链烯基-杂芳基、-(C2-C6)链烯基-杂环、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基、-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa、-(C3-C7)碳环-Z1和-卤代(C1-C6)烷基-Z3，其中单独或作为基团部分的任意(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6选自：
a)H、卤素和(C1-C6)烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和芳基，其中任意芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-(C1-C6)烷基-R11和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R6的任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基-(C2-C6)炔基-杂环、-(C2-C8)炔基-ORa和-(C2-C6)烷基-(C3-C7)碳环-ORa，其中-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-杂芳基和-(C2-C6)炔基-杂环任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基，其中芳基被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6选自：
Figure FPA00001674098100311
20.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R6为H。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R7选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、硝基、氰基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
e)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
g)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
h)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，单独或作为基团部分的每个任意(C1-C6)烷基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
22.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R7选自：
a)H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
b)(C3-C7)环烷基、氰基、芳基和杂芳基，其中任意芳基和杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
c)-C(＝O)-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中任意芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个Z10基团取代；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环，其中(C1-C6)卤代烷基和(C3-C7)碳环各自被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf。
23.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R7选自：
Figure FPA00001674098100341
24.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R7为H。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R8选自：
a)卤素、硝基和氰基；
b)R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)-O-R11、-O-R11、-S-R11、-S(O)-R11、-SO2-R11、-(C1-C6)烷基-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-R11、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-O-R11、-(C1-C6)烷基-O-R11、-(C1-C6)烷基-S-R11、-(C1-C6)烷基-S(O)-R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
c)-N(R9)R10、-C(＝O)-N(R9)R10、-O-C(＝O)-N(R9)R10、-SO2-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-C(＝O)-N(R9)R10、-(C1-C6)烷基-O-C(＝O)-N(R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基、杂芳基、杂环、-X芳基、-X杂芳基和-X杂环，其中单独或作为基团部分的任意芳基、杂芳基和杂环被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基各自独立地被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-NReRf、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(O)-NReRf、-(C1-C6)烷基-O-C(O)-NReRf和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，作为基团部分的任意(C1-C6)烷基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代。
26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R8选自：
a)卤素和氰基；
b)R11、-O-R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每个R11独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中芳基、杂环和杂芳基各自任选地被一个或多个Z11基团取代；
c)-C(＝O)-N(R9)R10，其中每个R9独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，且每个R10独立地选自：R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C(＝O)-R11、-C(＝O)OR11和-C(＝O)N(R9)R11，其中每个R11独立地选自：H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
d)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一个或多个Z2基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
e)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个Z5基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；
f)(C2-C6)炔基，其中(C2-C6)炔基被一个或多个Z6基团取代和任选地被一个或多个Z1基团取代；和
g)-C(O)NReRf。
27.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R8选自：
Figure FPA00001674098100371
28.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R8为H。
29.权利要求1的化合物，选自
Figure FPA00001674098100381
Figure FPA00001674098100391
Figure FPA00001674098100401
Figure FPA00001674098100411
Figure FPA00001674098100421
Figure FPA00001674098100431
Figure FPA00001674098100441
Figure FPA00001674098100451
Figure FPA00001674098100461
Figure FPA00001674098100481
及其盐。
30.药物组合物，其包括如权利要求1-29中任一项描述的式I的化合物或其可药用盐与可药用载体的组合。
31.一种治疗哺乳动物HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病的方法，其包括向哺乳动物给药如权利要求1-29中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐或如权利要求30描述的组合物。
32.如权利要求1-29中任一项描述的化合物或其可药用盐，用于医学治疗。
33.如权利要求1-29中任一项描述的化合物或其可药用盐，用于制备治疗哺乳动物中HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发病的药物。
34.如权利要求1-29中任一项描述的化合物或其可药用盐，用于预防性或治疗性治疗HIV病毒增殖或AIDS、或用于延迟AIDS或ARC症状发病的治疗性治疗。
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CN201180038442XA Pending CN103140474A (zh) 2010-07-02 2011-07-01 治疗aids的萘-2-基乙酸衍生物

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WO (1) WO2012003497A1 (zh)
ZA (1) ZA201209596B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804211A (zh) * 2014-03-12 2014-05-21 天津市炜杰科技有限公司 4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
WO2021104470A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 抗hbv的1,7-萘啶类化合物

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
EP2511273B8 (en) * 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6099149B2 (ja) 2011-10-25 2017-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
CA2860015C (en) * 2011-12-22 2020-07-07 Universite Laval Three-dimensional cavities of dendritic cell immunoreceptor (dcir), compounds binding thereto and therapeutic applications related to inhibition of human immunodeficiency virus type-1 (hiv-1)
WO2013103724A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY34750A (es) 2012-04-20 2013-11-29 Gilead Sciences Inc ?compuestos para el tratamiento del hiv, composiciones,métodos de preparación, intermediarios y métodos terapéuticos?.
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
KR102527797B1 (ko) 2012-12-21 2023-05-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
NZ631762A (en) 2013-01-09 2017-02-24 Gilead Sciences Inc 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
JP5860197B1 (ja) 2013-01-09 2016-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症を処置するための治療用化合物
TW201441197A (zh) * 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
US9580431B2 (en) 2013-03-13 2017-02-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2970301B1 (en) 2013-03-13 2017-01-11 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2970273B1 (en) 2013-03-13 2017-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2623904T3 (es) 2013-03-14 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2014159076A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
CA2916993C (en) 2013-07-12 2019-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP3105236B1 (en) 2014-02-12 2017-10-18 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9932353B2 (en) 2014-02-18 2018-04-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126743A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT3107913T (pt) 2014-02-19 2018-09-28 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
JP6579549B2 (ja) * 2014-05-16 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
EP3194401B1 (en) 2014-09-16 2020-10-21 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
AU2015371255B2 (en) 2014-12-24 2018-09-27 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the treatment of HIV
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
KR101960624B1 (ko) 2014-12-24 2019-03-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 이소퀴놀린 화합물
ES2892123T3 (es) 2014-12-26 2022-02-02 Univ Emory Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina
CN107108615B (zh) 2015-03-04 2020-11-20 吉利德科学公司 Toll样受体调节性4,6-二氨基-吡啶并[3,2-D]嘧啶化合物
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN107922423B (zh) 2015-05-29 2020-10-27 盐野义制药株式会社 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
CA2999516A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of hiv
NZ743713A (en) 2015-12-15 2020-01-31 Gilead Sciences Inc Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CA3021227C (en) 2016-08-19 2020-11-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
ES2881949T3 (es) 2016-10-27 2021-11-30 Gilead Sciences Inc Forma cristalina de base libre de darunavir
JP2020503348A (ja) 2017-01-03 2020-01-30 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3565810A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019040102A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3740209A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
CA3090280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CR20200653A (es) 2018-07-03 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y métodos de uso
KR102629921B1 (ko) 2018-07-06 2024-01-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 헤테로시클릭 화합물
CA3103987C (en) 2018-07-06 2023-08-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
JP2021530523A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのカプシド阻害剤
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN112996517A (zh) 2018-09-19 2021-06-18 吉利德科学公司 预防hiv的整合酶抑制剂
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
EP3990476A1 (en) 2019-06-25 2022-05-04 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
EP3999107A1 (en) 2019-07-16 2022-05-25 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202222798A (zh) 2020-09-30 2022-06-16 美商基利科學股份有限公司 橋接三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2021377614A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
WO2022159387A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102239A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1044117C (zh) * 1992-12-22 1999-07-14 伊莱利利公司 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
WO2008071587A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009062285A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895028A (en) 1972-09-12 1975-07-15 Tokyo Tanabe Co Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid
JPS4994667A (zh) 1973-01-23 1974-09-09
FR2453163A1 (fr) 1979-04-03 1980-10-31 Rolland Sa A Derives de benzothiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
GB8403739D0 (en) 1984-02-13 1984-03-14 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
JPH03287558A (ja) * 1990-04-05 1991-12-18 Teijin Ltd 酵素阻害剤
WO1991019721A1 (en) 1990-06-13 1991-12-26 Arnold Glazier Phosphorous produgs
DK0481214T3 (da) 1990-09-14 1999-02-22 Acad Of Science Czech Republic Prolægemidler af phosphonater
US5733906A (en) 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
CA2159639A1 (en) 1993-04-02 1994-10-13 Vincent J. Miles Method for selective inactivation of viral replication
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
DE4428932A1 (de) 1994-08-16 1996-02-22 Hoechst Ag Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
EP1070040A1 (en) 1998-04-09 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Oxidation process using periodic acid
WO2000063152A1 (en) 1999-02-22 2000-10-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Acetylated and related analogues of chicoric acid as hiv integrase inhibitors
US20020052323A1 (en) 2000-08-30 2002-05-02 Jinhai Wang Quinoline-(C=O)-(multiple amino acids)-leaving group compounds for pharmaceutical compositions and reagents
DK1337853T3 (da) 2000-11-21 2009-05-04 Sunesis Pharmaceuticals Inc Udvidet forankringstiltag til hurtig identifikation af ligander
FR2819507B1 (fr) 2001-01-17 2007-09-28 Inst Rech Developpement Ird Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
JP2004043416A (ja) * 2001-08-16 2004-02-12 Japan Tobacco Inc β−ケトアミド化合物及びその医薬用途
FR2839646B1 (fr) 2002-05-17 2008-04-11 Bioalliance Pharma Utilisation de derives de quinoleine a effet anti-integrase et ses applications
AU2003262561B2 (en) 2002-08-02 2008-10-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
AU2003295324B2 (en) * 2002-08-23 2008-08-28 Ardea Biosciences,Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004029246A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 K.U.Leuven Research And Development Integrase cofactor
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
UA80571C2 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Lilly Co Eli Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
CA2520124A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of benzazole compounds for immunopotentiation
DE602005023717D1 (de) * 2004-03-10 2010-11-04 Usa Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids-related complex (arc)
WO2006001958A2 (en) 2004-05-21 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
US7087610B2 (en) 2004-06-03 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
CN101006042A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
TWI306401B (en) 2004-08-13 2009-02-21 Nat Health Research Institutes Benzothiazolium compounds
US20060094755A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US20070105864A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2651979A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
JO2841B1 (en) 2006-06-23 2014-09-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide as protease inhibitors HIV (HIV)
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
WO2008053478A2 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions and methods for inhibiting hiv-1 replication and integrase activity
RU2503679C2 (ru) 2007-11-15 2014-01-10 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
DK2220076T5 (da) 2007-11-15 2012-09-17 Gilead Sciences Inc Inhibitorer af replikationen af humant immundefektvirus
EP2220084B1 (en) 2007-11-16 2014-02-19 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0801940D0 (en) 2008-02-01 2008-03-12 Univ Leuven Kath Inhibitors of lentiviral replication
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
EP2196453A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Cellvir Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-HIV agents
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2010266570A1 (en) 2009-06-30 2012-01-19 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of Dengue virus infections
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
AU2010334958B2 (en) 2009-12-23 2015-02-05 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2576549A4 (en) 2010-05-24 2013-12-18 Univ Rochester Bicyclic Heteroarylkinase Inhibitors and Methods of Use
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
JP5806735B2 (ja) 2010-07-02 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ抗ウイルス化合物としての２−キノリニル−酢酸誘導体
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2012066442A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Limited Inhibitors of hiv replication
AU2011331301A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Katholieke Universiteit Leuven Antiviral condensed heterocyclic compounds
TWI538905B (zh) 2010-12-22 2016-06-21 Ｈ 朗德貝克公司 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途
WO2012102985A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxosmithkline Llc Isoquinoline compounds and methods for treating hiv
JP2014510139A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 固体形態のｈｉｖ阻害剤
WO2012138670A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2511273B8 (en) * 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013002357A1 (ja) 2011-06-30 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013043553A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
WO2013058448A1 (ko) 2011-10-20 2013-04-25 한국해양연구원 내분비계 장애물질 노출에 대응하는 바다송사리 유전자 및 이를 이용한 수생태계 환경오염 진단 방법
JP6099149B2 (ja) 2011-10-25 2017-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
CN104736569A (zh) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013157622A1 (ja) 2012-04-19 2013-10-24 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
UY34750A (es) 2012-04-20 2013-11-29 Gilead Sciences Inc ?compuestos para el tratamiento del hiv, composiciones,métodos de preparación, intermediarios y métodos terapéuticos?.
US9163023B2 (en) 2012-07-12 2015-10-20 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating HIV
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014055603A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1044117C (zh) * 1992-12-22 1999-07-14 伊莱利利公司 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
WO2008071587A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009062285A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KADALI S. SAGAR，等: "Preparation and anti-HIV activities of retrojusticidin B analogs and azalignans", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804211A (zh) * 2014-03-12 2014-05-21 天津市炜杰科技有限公司 4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
CN103804211B (zh) * 2014-03-12 2016-04-06 天津市炜杰科技有限公司 4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
WO2021104470A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 抗hbv的1,7-萘啶类化合物
CN114761405A (zh) * 2019-11-29 2022-07-15 南京明德新药研发有限公司 抗hbv的1,7-萘啶类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP13012417A (es) 2013-03-28
CA2802308C (en) 2018-08-28
SG186820A1 (en) 2013-02-28
US9102614B2 (en) 2015-08-11
UY33480A (es) 2012-02-29
PE20130385A1 (es) 2013-03-30
CR20130045A (es) 2013-05-16
CA2802308A1 (en) 2012-01-05
MX2012015097A (es) 2013-05-28
AR082079A1 (es) 2012-11-07
AU2011274322B2 (en) 2015-08-13
EP2588450A1 (en) 2013-05-08
CL2012003722A1 (es) 2014-03-21
WO2012003497A1 (en) 2012-01-05
BR112013000043A2 (pt) 2019-09-24
TW201215614A (en) 2012-04-16
ES2634490T3 (es) 2017-09-28
NZ604598A (en) 2014-12-24
TWI453208B (zh) 2014-09-21
AP2013006706A0 (en) 2013-02-28
JP2013535426A (ja) 2013-09-12
ZA201209596B (en) 2015-06-24
AU2011274322A1 (en) 2013-01-10
CO6660497A2 (es) 2013-04-30
JP2015193671A (ja) 2015-11-05
EA201291300A1 (ru) 2013-06-28
IL223558A0 (en) 2013-03-05
PT2588450T (pt) 2017-08-03
US20130203727A1 (en) 2013-08-08
JP5984218B2 (ja) 2016-09-06
KR20130135826A (ko) 2013-12-11
MA34397B1 (fr) 2013-07-03
EP2588450B1 (en) 2017-05-24

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