CN103804211B - 4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。该方法先将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯加入到醚类溶剂中，然后加入锇酸钾的水溶液，最后加入氧化剂高碘酸盐的水溶液，室温条件下反应，产品不溶于溶剂，抽滤，即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品只需要水进行打浆纯化即可。本工艺较以前的工艺有很大的提高；1）几乎没有有机和无机的废弃溶剂；2）粗产品在反应后直接离心即可得到；3）纯化只需要少量水打浆用以除掉粗品中的无机盐，因此本发明的工艺更易于工业化生产，由于催化剂的重复使用，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
普卡必利(prucalopride)是一种选择性5-HT4受体激动剂，其单琥珀酸盐临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名为Resolor。4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯则是合成普卡必利的重要中间体。
Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)报道了该中间体的制备方法，药学与临床研究2011(4)306-307中报道了该中间体制备的优化方法：
但是，该合成路线中需使用剧毒、昂贵的试剂四氧化锇，同时由于四氧化锇具有易升华的特性，所以很难用于工业大规模生产。
CN103012337中报道了一种新的合成方法：
该路线中使用臭氧作为氧化剂，但由于臭氧具有强腐蚀性，并且具有强刺激性气味，因此在工业化生产中还需要设置特殊的制备臭氧的设备，同时根据该文献报道该反应需要在-20℃下反应，同时收率也只有60%，所以不利于工业大规模生产。
CN102942542中报道了一种该化合物的合成方法：
该路线中使用三氯化钌或三氯化钌的水合物与高碘酸盐复合催化剂进行氧化反应，但该路线操作繁琐，产品性状为黑色固体，而实际产品为白色固体，性状很差，由于产品中会含有金属离子钌，对于最终产品的质量影响很大；同时该路线会产生大量的废水，对反应釜的空间利用率很低，所以也不太适合工业化规模生产。
因此，寻找一条合适制备4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯工业生产的新合成路线，具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程简单、工业化生产可行性高的制备4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供的4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法包括按顺序进行下列步骤：
1)以4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯作为原料，以水和醚类作为混合溶剂，以水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，以高碘酸盐作为氧化剂，在室温下反应4-5小时，产品不溶于溶剂，然后直接抽滤，得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品；
2)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品用纯化溶剂在室温下打浆纯化，去除无机盐即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯纯品，用HPLC面积归一法检测的纯度达95%以上。
本合成方法的合成路线如下：
所述的步骤1)中的醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚和四氢呋喃中的至少一种。
所述的步骤1)中的水合锇酸盐或锇酸盐选自锇酸钾、二水合锇酸钾或一水合锇酸钾，水合锇酸盐或锇酸盐与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为1:50～500。
所述的步骤1）中的反应温度为0～60℃。
所述的步骤1)中的高碘酸盐与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为0.85～3.4:1。
所述的步骤2）中的纯化溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。
本发明提供的4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法是先将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯加入醚类溶剂中，然后加入锇酸盐的水溶液，最后加入氧化剂高碘酸盐的水溶液，室温条件下反应，产品不溶于溶剂，抽滤，即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。催化剂可以重复套用，滤液直接套用于下一批次，即下一批次只需加入氧化剂，粗品4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯只需要水进行打浆纯化即可。本方法较以前的工艺有很大的提高；1)几乎没有有机和无机的废弃溶剂；2)粗产品在反应后直接离心即可得到；3)纯化只需要少量水打浆用以除掉粗品中的无机盐，因此本发明的工艺更易于工业化生产，由于催化剂的重复使用，导致生产成本很低。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明提供的4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯的合成方法进行详细说明。
实施例1：
1）在5L的四口瓶中分别加入350g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯和1.5L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入2g锇酸钾和1.5L水，继续搅拌30分钟，然后加入360g高碘酸钠，继续搅拌6小时，反应瓶中有大量白色固体，抽滤，滤液直接用于下一批，滤饼为4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。
2）在5L四口瓶中加入上述4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品和2.5L水，固体不溶，室温搅拌2小时，抽滤得白色固体滤饼，然后将滤饼在60～70℃下真空干燥至恒重，得到320g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯，纯度为95.6%（HPLC面积归一法）,收率为：91%。
实施例2：
1）在5L的四口瓶中分别加入350g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯和上一批次的反应液滤液，搅拌条件下加入360g高碘酸钠，继续搅拌6小时，反应瓶中有大量白色固体，抽滤，滤液直接用于下一批，滤饼为4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。
2）在5L四口瓶中加入上述4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品和2.5L水，固体不溶，室温搅拌2小时，抽滤得白色固体滤饼，将滤饼在60～70℃下真空干燥至恒重，得到321g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯，纯度为95.5%（HPLC面积归一法）,收率为：91%。
实施例3：
1）在5L的四口瓶中分别加入350g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯和1.5L乙醚，搅拌条件下加入2g锇酸钾和1.5L水，继续搅拌30分钟，然后加入360g高碘酸钠，继续搅拌6小时，反应瓶中有大量白色固体，抽滤，滤液直接用于下一批，滤饼为4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。
2）在5L四口瓶中加入上述4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品和2.5L水，固体不溶，室温搅拌2小时，抽滤得白色固体滤饼，将滤饼在60～70℃下真空干燥至恒重，得到300g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯，纯度为95.8%（HPLC面积归一法）,收率为：86%。
实施例4：
1）在5L的四口瓶中分别加入350g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯和1.5L异丙醚，搅拌条件下加入2g二水合锇酸钾和1.5L水，继续搅拌30分钟，然后加入360g高碘酸钠，继续搅拌6小时，反应瓶中有大量白色固体，抽滤，滤液直接用于下一批，滤饼为4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。
2）在5L四口瓶中加入上述4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品和2.5L水，固体不溶，室温搅拌2小时，抽滤得白色固体滤饼，将滤饼在60～70℃下真空干燥至恒重，得到290g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯，纯度为94.6%（HPLC面积归一法）,收率为：82%。
实施例5：
1）在5L的四口瓶中分别加入350g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯和1.5L四氢呋喃，搅拌条件下加入1g一水合锇酸钾和1.5L水，继续搅拌30分钟，然后加入360g高碘酸钠，继续搅拌6小时，反应瓶中有大量白色固体，抽滤，滤液直接用于下一批，滤饼为4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品。
2）在5L四口瓶中加入上述4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯粗品和2.5L水，固体不溶，室温搅拌2小时，抽滤得白色固体滤饼，将滤饼在60～70℃下真空干燥至恒重，得到270g4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-醛剂乙基)苯甲酸甲酯，纯度为96.6%（HPLC面积归一法）,收率为：77%。
Claims (5)
1.一种4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括按顺序进行下列步骤：
1)以4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯作为原料，以水和醚类作为混合溶剂，以水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，以高碘酸盐作为氧化剂，在室温下反应4-5小时，产品不溶于溶剂，然后直接抽滤，得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品；
2)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品用水在室温下打浆纯化，去除无机盐即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯纯品，用HPLC面积归一法检测的纯度达95％以上。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的醚类选自甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的水合锇酸盐或锇酸盐选自锇酸钾、二水合锇酸钾或一水合锇酸钾，水合锇酸钾或锇酸钾与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为1:50～500。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的反应温度为0～60℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中的高碘酸盐与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比为0.85～3.4:1。
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