CN105492075B - 病毒复制抑制剂、它们的制备方法和它们的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，它们在治疗或预防病毒病症包括HIV中的用途。

Description

病毒复制抑制剂、它们的制备方法和它们的治疗用途
本发明涉及化合物、它们在治疗或预防病毒性病症，包括HIV相关性病症中的用途。本发明还涉及用于制备这样的化合物的方法。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给予治疗有效量的这样的化合物治疗病毒感染。
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的疾病。HIV是属于灵长类慢病毒的亚类的逆转录病毒。已鉴定出两种类型的HIV，HIV-1和HIV-2。HIV-1是造成世界上较大部分的AIDS全球流行的原因，基本上每个国家都报道了病例。目前，感染HIV的患者采用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)来治疗，这依赖于若干种属于不同类型的药物的组合。截至2003年，所有经批准的抗HIV药物都是两种病毒酶的催化活性的抑制剂，逆转录酶(RT)抑制剂和蛋白酶(PR)抑制剂。逆转录酶抑制剂包括两种不同类型，核苷/核苷酸RT抑制剂(NRTI)和非核苷RT抑制剂(NNRTI)。在2003年介绍了一种新类型的抗逆转录病毒药物(ARV)，融合抑制剂(恩夫韦肽)(Cervia et al,Clin Infec Dis.,2003,37(8):1102-6)。并且最近在2007年，批准了两种其它类型的ARV：靶向CCR5辅助受体的进入抑制剂(Maraviroc(Pfizer))和整合酶抑制剂(雷特格韦(Merck))(Hughes et al,J Infect.,2008,57(1):1-10.)。尽管这三种新型药物在由于对RT和PR抑制剂的多重耐药而治疗失败的治疗患者中非常有用，但是已经报道了针对这些药物的耐药变异。
尽管这些潜在的抗HIV药物的发展已允许感染HIV的人存活更久且允许受益于更高质量的生活，但是显然这些药物并不治愈HIV感染。此外，它们的长期使用经常导致明显的毒性并导致出现耐药性病毒。重要的是，HIV在感染过程中早期建立潜在储库的能力即使在面对强化的药物治疗和强烈的抗病毒免疫应答也保证了病毒的持久性。
因此，存在对于开发新的抗HIV疗法或药剂以解决对现有药物的抗性的问题和改进治疗效率的持续需求(Daar ES,Top HIV Med.,2008；16(4):110-116；De Clercq E.,Expert Opinion on Emerging Drugs 2008；13(3):393-416)。
WO 2012/003497、WO 2012/003498和WO 2012/145728分别描述了作为抗HIV药剂的喹啉衍生物、萘基衍生物和苯并噻唑衍生物。WO 2012/140243和WO 2013/062028描述了作为抗HIV药剂的苯基衍生物。
令人惊讶地，本发明人已鉴定和制备了与现有技术化合物相比具有改进的抗病毒活性，尤其是抗逆转录病毒活性，特别是对HIV的活性的新化合物。
本发明包括化合物，其为通过如本文中详述的HIV-1复制分析所评价的HIV复制的抑制剂。本发明还包括化合物，其为明显通过抑制病毒进入宿主感染的细胞中或在感染发生或进展时的复制而因此可用于治疗或预防归因于病毒，特别是逆转录病毒(正逆转录亚科)，更特别是慢病毒如HIV的感染或疾病，或其它病毒致病的疾病或病症的药剂。
因此，本发明包括化合物，其构成一类有用的新的强大的抗病毒化合物，其可被用于在患者，特别是哺乳动物和人中治疗和/或预防病毒，特别是抗逆转录病毒，更特别是抗慢病毒感染，更特别是在人中治疗和/或预防HIV感染或相关疾病。
本发明还涉及作为药物使用的这样的化合物，涉及这样的化合物作为药物，更特别是抗病毒剂的用途，和涉及它们用于制备用于在人中治疗和/或用于预防病毒感染和相关疾病，特别是逆转录病毒，尤其是慢病毒感染和相关疾病例如但不限于HIV和相关疾病的药物的用途。
本发明还涉及药物组合物，其包含抗病毒有效量的这样的化合物，任选地与至少一种另外的抗病毒剂组合。
本发明还涉及这样的药物组合物，其用作药物，特别是用于在感染或具有被HIV感染的风险的哺乳动物中治疗HIV感染。
本发明还涉及通过将一种或多种这样的化合物，任选与一种或多种其它抗病毒剂结合给予对其有需要的患者而在人中治疗或预防病毒感染和相关疾病，特别是逆转录病毒感染和相关疾病，更特别是慢病毒感染和相关疾病例如但不限于HIV感染和相关疾病的方法。
本发明还涉及通过包括在抑制HIV复制的条件下使病毒暴露至有效量的一种或多种这样的化合物而抑制HIV复制的方法。
在第一方面，本发明提供了包含6-元碳环的化合物，所述化合物具有根据式(I)的结构：
其中，
R1和R6是未取代的或被至少一个T1取代的，是相同或不同的，独立地表示氢原子；-CN；-OH；-NH2；-CF3；卤素原子；直链的或支链的C1-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；-Z-C(O)2R7；-Z-OC(O)2R7；-Z-OR8；-Z-SR8；-Z-S(O)R8；-Z-S(O)2R8；-Z-NR7R8；-Z-OC(O)R8；-Z-C(O)R8；-Z-C(O)NR7R8；-Z-NR8C(O)R8；-Z-NR8C(O)NR7R8；Z-NR8S(O)2R8；Z-NR8S(O)2NR7R8；-Z-OC(O)NR7R8；-Z-NR8C(O)2R7；-Z-S(O)2NR7R8；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；C1-C8烷基-(饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环)；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；C1-C8烷基-(与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环)；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；C1-C8烷基-(与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环)；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；C1-C8烷基-(饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环)；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；C1-C8烷基-(与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环)；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；或C1-C8烷基-(与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环)；
R2是未取代的或被至少一个T1取代的，表示直链的或支链的C2-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C1-C8杂烷基；直链的或支链的C2-C8杂烯基；C3-C7环烷基；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8杂烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C3-C7碳环)；C1-C8杂烷基-(部分不饱和的C3-C7碳环)；C4-C7杂环烷基；C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8杂烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7杂环)；或C1-C8杂烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7杂环)；
R3是未取代的或被至少一个T2取代的，表示饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；或与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；
A表示–CH2；-CH＝；-O-或–S-；
R4是未取代的或被至少一个T3取代的，表示直链的或支链的C2-C6烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C1-C6氟代烷基；C3-C6环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；
R5表示卤素原子；-CF3；直链的或支链的C1-C6烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C6炔基；直链的或支链的氟代烷基；C3-C6环烷基；–CH2OH；或-CH2-O-CH3；
R5和R6可以与它们所键合的式(I)的苯环的碳原子形成芳基或可以与它们所键合的式(I)的苯环的碳原子形成包含至少一个N原子的杂芳基；
R7和R8是相同或不同的，独立地表示氢原子；直链的或支链的C1-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；直链的或支链的C1-C8杂烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的氟代烯基；直链的或支链的氟代炔基；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；C3-C7环烷基；C4-C7杂环烷基；部分或完全不饱和的或芳族C4-C7碳环；部分或完全不饱和的或芳族C5-C7杂环；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7碳环)；或C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C5-C7杂环)；
R7和R8可以与它们所键合的氮原子形成饱和的或部分不饱和的4元、5元、6元或7元杂环，所述杂环可以进一步包含至少一个另外的杂原子；
T1独立地表示卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；或–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
T2独立地表示卤素原子；直链的或支链的-O-(C1-C3烷基)；直链的或支链的C1-C3氟代烷基；直链的或支链的–O-(C1-C3氟代烷基)；直链的或支链的C1-C3烷基；C3-C6环烷基；或-CN；
两个偕T2可以与它们所键合的碳原子形成C3-C7环烷基；
T3独立地表示直链的C1-C2烷基；或氟原子；
T4和T5是相同或不同的，独立地表示氢原子；支链的或直链的C1-C6烷基；或C3-C6环烷基；
T4、T5和它们所键合的氮原子可以形成饱和的或部分不饱和的4元、5元、6元或7元杂环，所述杂环可以进一步包含至少一个另外的杂原子；
T6和T7是相同或不同的，独立地表示氢原子；氟原子；直链的或支链的C1-C3烷基；或C3-C6环烷基；
T6、T7和它们所键合的碳原子可以形成C3-C6环烷基；
T8独立地表示氢原子、直链的或支链的C1-C3烷基；或C3-C6环烷基；
X独立地表示氧原子；硫原子；NT8；S＝O；或S(O)2；
Z独立地表示单键；或直链的或支链的C1-C8烷基；
x表示0或1；
y表示0、1、2或3；
及其外消旋体、对映异构体、立体异构体、阻转异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐。
即使描述于特别或优选的技术方案中，本发明也不应理解为被限制于这样的特别或优选的实施方案。
本文中所使用的术语“杂烷基”，单独或与另一残基组合，意指包含至少一个杂原子和/或被至少一个杂原子取代的饱和的烃基。
本文中所使用的术语“卤素”，单独或与另一残基组合，意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，尤其是氟原子。
本文中所使用的术语“环烷基”，单独或与另一残基组合，意指单环的或多环的饱和烃基。
本文中所使用的术语“杂环烷基”，单独或与另一残基组合，意指包含至少一个杂原子的单环的或多环的饱和烃基。
本文中所使用的术语“芳基”，单独或与另一残基组合，意指包含6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可以与至少一个另外的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族碳环或杂环稠合。
本文中所使用的术语“杂芳基”，单独或与另一残基组合，意指包含5个碳原子和一个杂原子的杂环芳族单环基团，其可以与至少一个另外的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族碳环或杂环稠合。
本文中所使用的术语“烷基-环烷基”、“烷基-碳环”或“烷基-杂环”，单独或与另一残基组合，意指其中键合至碳原子的氢原子之一分别被环烷基残基，饱和的、部分或完全不饱和的或芳族碳环残基或饱和的、部分或完全不饱和的或芳族杂环残基取代的烷基残基。
本文中所使用的术语“杂烷基-环烷基”、“杂烷基-碳环”或“杂烷基-杂环”，单独或与另一残基组合，意指其中键合至碳原子的氢原子之一分别被环烷基残基，饱和的、部分或完全不饱和的或芳族碳环残基或饱和的、部分或完全不饱和的或芳族杂环残基取代的杂烷基残基。
本文中所使用的表述“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和或剂型。
本文中所使用的“药学上可接受的盐”是指通过构成其酸或碱盐修饰母体化合物的所公开的化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。
本发明的药学上可接受的盐可以由包含碱性或酸性结构部分的母体环合物通过常规的化学方法合成。此外，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对非毒性的、无机或有机酸或碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。特别是，可以通过单独地使经纯化的化合物以其经纯化的形式与有机或无机酸反应和通过分离由此形成的盐而制备酸加成盐。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乳糖醛酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯酰酒石酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐，奎尼酸盐月桂基磺酸盐等。碱加成盐的实例包括铵盐如氨丁三醇、葡甲胺、N-(2-羟乙基)吡咯烷等，金属盐如钠、锂、钾、钙、锌或镁，与有机碱的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页，在此通过引用引入其公开内容和见于S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts"J.Pharm.Sci,66：第1-19页(1977)，在此通过引用引入其公开内容。
本文中所使用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学连接基顺序且它们的官能团在空间中的三维取向彼此不同的化合物。
本文中所使用的术语“对映异构体”是指彼此为不可重叠的镜像，但是通过反射彼此相关的两种具体的立体异构体之一。
本文中所使用的术语“非对映异构体”是指彼此为不可重叠的镜像，而通过反射彼此也不相关的立体异构体之一。
本文中所使用的术语“外消旋体”是指等量的两种具体对映异构体。
本文中所使用的术语“阻转异构体”是指由于不允许空间位阻的单键的每侧上的官能团借助该单键自由旋转获得的立体异构体。
本文中所使用的术语“预防”意在表示给予根据本发明的化合物或组合物，从而预防被病毒感染或预防相关疾病的发生。
本文中所使用的术语“治疗”意在表示特别是给予根据本发明的化合物或组合物，以在患者中缓解或消除HIV感染的症状，和/或降低病毒载量。术语“治疗”还包括在个体暴露至病毒之后，但在出现疾病的症状之前和/或在血液中检测到病毒之前给予根据本发明的化合物或组合物，特别是预防疾病的症状出现和/或预防病毒达到血液中的可检测水平，和给予根据本发明的化合物或组合物通过在生产之前给予母亲和在生命的第一天内给予孩子以预防病毒的母婴传播，例如HIV从母亲到婴儿。术语“治疗”还意指在患者中治疗疾病状态，包括在患者中抑制或减轻疾病状态，例如阻止或促进(developing)其进展；或在患者中解除疾病状态，如导致疾病状态消退或治愈。在HIV的情况下，治疗包括降低患者中的HIV病毒载量的水平。
术语“患者”意指有被病毒感染的风险的人或动物，或被病毒、优选逆转录病毒且更优选HIV病毒感染的动物。
表述“治疗有效量的”是指当基于对其有需要的患者时足以起到利用化合物治疗疾病状态、病况或病症作用的根据本发明的化合物的量。这样的量将会足以引起研究人员或临床医师所寻求的组织系统或患者的生物学或医学应答。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将会取决于诸如所述化合物及其生物活性、用于给药的组合物、给药的时间、给药的途径、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、所要治疗的疾病状态或病症的类型及其严重性、与本发明的化合物组合或一致使用的药物以及患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食的因素而变化。这样的治疗有效量可以由本领域技术人员考虑到其自身知识、现有技术和本公开而常规地确定。
表述“药学上可接受的载体”用于任何赋形剂、溶剂、分散介质、吸收延缓剂、稀释剂或佐剂等，如防腐剂和抗氧化剂、填料、粘结剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸附延迟剂等，其在人和动物中不产生二次反应，例如变态反应。
药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的，并且包括"Remington'sPharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Company,Easton,USA,1985)中所描述的那些。除非任何常规介质或佐剂与活性成分不相容，否则预期将其用于治疗性组合物中。
术语“组合”是指将式(I)的化合物与至少一种其它抗病毒剂给药。这包括在一种组合物中的或在单独或伴随给予的单独的组合物中的至少两种活性成分。
本文中所使用的术语“HIV”包括HIV-1和HIV-2。
可以将本发明进一步限定为可应用于HIV-1或HIV-2。
本文中所使用的术语“哺乳动物”意在包括人类以及非人类哺乳动物，其易受HIV或HIV的非人类等价物感染的影响。非人类哺乳动物包括，但不限于，家养动物如猫和非家养动物如灵长类。
本发明首先提供了如本文中所定义的式(I)的化合物。
本发明提供了式(I)的化合物，其中：
A表示–CH2；或-O-；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，本发明提供了式(I)的化合物，其中
R4表示环丙基；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、A、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，本发明提供了式(I)的化合物，其中
R4表示叔丁基；
R1和R6同时表示氢原子；
R2、R3、R5、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、A、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明提供了包含6元碳环的化合物，所述化合物具有根据式(I)的结构：
其中：
R1和R6是未取代的或被至少一个T1取代，是相同或不同的，独立地表示氢原子；-CN；-OH；-CF3；卤素原子；直链的或支链的C1-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；-Z-C(O)OR7；-Z-S(O)OR7；-Z-OC(O)OR7；-Z-OR8；-Z-SR8；-Z-NR7R8；-Z-OC(O)R8；-Z-C(O)R8；-Z-C(O)NR7R8；-Z-NR8C(O)R8；-Z-OC(O)NR7R8；-Z-NR8C(O)OR7；-Z-S(O)NR7R8；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；
R2是未取代的或被至少一个T1取代，表示直链的或支链的C2-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C1-C8杂烷基；直链的或支链的C2-C8杂烯基；C3-C7环烷基；部分不饱和的C4碳环；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8杂烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C3-C7碳环)；C1-C8杂烷基-(部分C3-C7碳环)；C4-C7杂环烷基；C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8杂烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7杂环)；C1-C8杂烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7杂环)；
R3,是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元碳环；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的且进一步与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族5元、6元或7元杂环；
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C6烷基；直链的或支链的C1-C6氟代烷基或C3-C6环烷基；
R5表示卤素原子；-CF3；直链的或支链的C1-C6烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C6炔基；直链的或支链的氟代烷基；C3-C6环烷基,–CH2OH；-CH2-O-CH3；
R5和R6与它们所键合的碳原子形成芳基，或与它们所键合的碳原子形成包含至少一个N原子的杂芳基；
R7和R8是相同或不同的，独立地表示氢原子；直链的或支链的C1-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的氟代烯基；直链的或支链的氟代炔基；C3-C7环烷基；C4-C7杂环烷基；部分或完全不饱和的或芳族C4-C7碳环；部分或完全不饱和的或芳族C5-C7杂环；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C4-C7碳环)；C1-C8烷基-(部分或完全不饱和的或芳族C5-C7杂环)；
R7和R8与它们所键合的氮原子形成包含至少一个N原子的饱和的、部分或完全不饱和的4元、5元、6元或7元杂环；
T1独立地表示卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
T2独立地表示卤素原子；直链的或支链的-O-C1-C3烷基；直链的或支链的C1-C3氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；直链的或支链的C1-C3烷基；C3-C6环烷基；-CN；
两个偕T2与它们所键合的碳原子形成C3-C7环烷基；
T3独立地表示直链的或支链的C1-C2烷基；氟原子；
T4和T5是相同或不同的，独立地表示氢原子；支链的或直链的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；
T4、T5与它们所键合的氮原子形成C4-C6杂环烷基；
T6和T7是相同或不同的，独立地表示氢原子；氟原子；直链的或支链的C1-C3烷基；C3-C6环烷基；
T6、T7与它们所键合的碳原子形成C3-C6环烷基；
X独立地表示氧原子；硫原子；NT3；S＝O或S(O)2；
Z独立地表示单键；直链的或支链的C2-C8烷基；
x表示0或1；
y表示0、1、2或3；
及其外消旋体、对映异构体、立体异构体、阻转异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)或(L)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R15、R16、R17、R18是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)y-芳基；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；或–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明还提供了式(D)、(E)、(F)或(G)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，本发明提供了式(D)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明还提供了式(DA)、(EA)、(FA)或(GA)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明还提供了式(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)或(HD)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R15、R16、R17是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)y-芳基；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；或–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明还提供了式(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAC)或(HAD)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R15、R16、R17当存在于式中时是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)y-芳基；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；或–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e当存在于式中时是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明还提供了式(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；或C3-C6环烷基；
R15、R16、R17是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；烷基；–(X)x-C1-C6烷基；直链的或支链的氟代烷基；直链的或支链的–O-C1-C3氟代烷基；–(X)x-C3-C6环烷基；–(X)x-C4-C6杂环；–(X)x-(CT6T7)y-芳基；–(X)x-(CT6T7)yCN；–(X)x-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yST4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4；–(X)x-(CT6T7)yNT4T5；–(X)x-(CT6T7)yC(O)T4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4；–(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5；–(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5；–(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5；–(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5；或–(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5；
R14表示氢原子；C3-C6环烷基；或烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
f表示1、2、3、4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、x和y如对于根据本发明的式(I)的化合物所定义。
优选地，本发明提供了选自式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物，其中，
R1和R6是未取代的或被至少一个T1取代，是相同或不同的，独立地表示氢原子；-CN；-NH2；-OH；-CF3；-OCF3；-Z-OR8；Z-NR8SO2R8；-Z-NR8C(O)R8；-Z-NR7R8；卤素原子；直链的或支链的C1-C4烷基；直链的或支链的C1-C4氟代烷基；直链的或支链的C1-C4杂烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；C3-C4环烷基；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；或与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；或
R2是未取代的或被至少一个T1取代，表示直链的或支链的C2-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C1-C8杂烷基；C3-C7环烷基；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C4-C7杂环烷基；或C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；或
R3是未取代的或被至少一个T2取代，当存在于式中时表示芳基；杂芳基；部分不饱和的5元、6元、7元碳环；饱和的或部分不饱和的5元、6元、7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元杂环稠合的部分不饱和的5元、6元、7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元碳环稠合的饱和的或部分不饱和的5元、6元、7元杂环；与部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元杂环稠合的芳基；或与6元杂芳基稠合的并与部分不饱和的6元杂环稠合的芳基；与部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元碳环稠合的杂芳基；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R5和R6可以与它们所键合的式(I)的苯环的碳原子形成包含至少一个N原子的杂芳基；或
A当存在于式中时表示–CH2；或–O；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、a、b、c、d、e、f、x和y如对于根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)或(L)的化合物所定义。
优选地，本发明提供了化合物，其选自式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物，其中
R1和R6是未取代的或被至少一个T1取代，是相同或不同的，独立地表示氢原子；-CN；-NH2；-OH；-CF3；-OCF3；Z-NR8SO2R8；-Z-NR8C(O)R8；-Z-NR7R8；卤素原子；直链的或支链的C1-C4烷基；直链的或支链的C1-C4氟代烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C2-C8炔基；直链的或支链的C1-C4杂烷基；C3-C4环烷基；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；或与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族3元、4元、5元、6元或7元碳环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环；且R2是未取代的或被至少一个T1取代，表示直链的或支链的C2-C8烷基；直链的或支链的C2-C8烯基；直链的或支链的C1-C8杂烷基；C3-C7环烷基；C1-C8烷基-(C3-C7环烷基)；C4-C7杂环烷基；或C1-C8烷基-(C4-C7杂环烷基)；和
R3是未取代的或被至少一个T2取代，当存在于式中时表示芳基；杂芳基；部分不饱和的5元、6元、7元碳环；饱和的或部分不饱和的5元、6元、7元杂环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元杂环稠合的部分不饱和的5元、6元、7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元碳环稠合的饱和的或部分不饱和的5元、6元、7元杂环；与部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元杂环稠合的芳基；或与6元杂芳基稠合的和与部分不饱和的6元杂环稠合的芳基；与部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元、7元碳环稠合的杂芳基；和
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；和
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；和
R5和R6可以与它们所键合的式(I)的苯环的碳原子形成包含至少一个N原子的杂芳基；和
A当存在于式中时表示–CH2；或–O；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、a、b、c、d、e、f、x和y如对于根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)或(L)的化合物。
更优选地，本发明提供了选自式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物，其中
R1和R6,是未取代的或被至少一个T1取代，是相同或不同的，独立地表示氢原子；甲基；乙基；甲氧基；甲磺酰氨基；苯基；乙酰氨基；N,N-二甲氨基；N-甲基-N-羟乙基氨基；环己基甲基磺酰氨基；或苯并咪唑基；或
R2是未取代的或被至少一个T1取代；环丙基；环丁基；环戊基；异丙基；异丙烯基；甲氧基；亚甲基环丙基；乙基；乙烯基；丙基；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示叔丁基；乙基；丙基；丙烯基；环丙基；亚甲基环丙基；2,2,2-三氟乙基；异丙基；环丁基；2,2-二氟乙基；或2-氟乙基；或
R5表示-CH3；或-CF3；或
A表示–CH2；或–O；
R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、a、b、c、d、e、f、x和y如根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)或(L)的化合物所定义。
更优选地，本发明提供了选自式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物，其中
R1和R6是未取代的或被至少一个T1取代，是相同或不同的，独立地表示氢原子；甲基；乙基；甲氧基；甲磺酰氨基；苯基；乙酰氨基；N,N-二甲氨基；N-甲基-N-羟乙基氨基；环己基甲基磺酰氨基；或苯并咪唑基；和
R2是未取代的或被至少一个T1取代，是环丙基；环丁基；环戊基；异丙基；异丙烯基；甲氧基；亚甲基环丙基；乙基；乙烯基；丙基；和
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示叔丁基；乙基；丙基；丙烯基；环丙基；亚甲基环丙基；2,2,2-三氟乙基；异丙基；环丁基；2,2-二氟乙基；或2-氟乙基；和
R5表示-CH3；或-CF3；和
A表示–CH2；或–O；
R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、X、Z、a、b、c、d、e、f、x和y如对于根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)或(L)的化合物所定义。
作为式(ABC)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸。
作为式(ABCD)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸；
-(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸；
-(反式-3-二环丙基-2-基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸；
-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
-叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
-(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸。
作为式(ABCE)的化合物的实例，本发明提供了化合物：
-叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸。
作为式(ABCF)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸。
作为式(ABCG)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸。
作为式(BC)的化合物的实例，本发明提供了化合物：
-2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸。
作为式(BCD)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸；
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸。
作为式(DA)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
-(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸。
作为式(HACD)的化合物的实例，本发明提供了化合物：
-叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸。
作为式(I)的化合物的实例，本发明提供了选自下组的化合物：
-3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸；
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸。
更优选地，本发明提供了选自下组的化合物：
-2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸；
-(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸；
-(反式-3-二环丙基-2-基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸；
-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
-叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
-(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸；
-2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸；
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸；
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
-(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸；
-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸；
-(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
-(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸；
-(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
-2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸；
-叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸；
-3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸；
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸；
-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸。
在第二方面，本发明还提供了用于制备式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物的方法。本领域技术人员能够例如通过应用或采用现有技术中所描述的方法或本领域技术人员所意识到的变型制备式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物。合适的变型和替代对本领域技术人员而言将是显而易见的和公知的或易于从科学文献中可获得的。在制备式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物，本领域技术人员能够从反应混合物中通过常规方式以它们的纯的形式回收式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物。例如，可以通过从反应混合物中蒸除溶剂或如果需要的话在从反应混合物中蒸除溶剂之后将残余物倾倒至水中，然后用与水混溶的有机溶剂萃取并从萃取液中蒸除溶剂来回收化合物。此外，如果需要的话，可以通过各种已知的技术，如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，尤其是柱层析或制备薄层色谱进一步纯化式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物。此外，式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物可以包含一个或多个不对称取代的碳原子。本领域技术人员还能够通过使用公知的和标准的技术分离式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物光学活性或外消旋形式。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术，包括，但不限于拆分外消旋形式，正、反相和手性色谱法、优先成盐、重结晶等或通过由手性起始原料的手性合成或通过目标手性中心的控制性合成来分离。
在第三方面，本发明提供了包含式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物作为活性成分和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以以期望的形式通过药学领域公知的方法，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中所描述的方法制备。
将其中根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物的优选的药物组合物配制用于经口或肠胃外给药。
对于经口给药而言，所述药物组合物呈片剂、丸剂、粉末、胶囊、糖锭剂(troch)、锭剂(losenge)等的形式。
所述药物组合物的经口给药的其它剂型选自糖浆、酏剂或溶液。
对于肠胃外给药而言，所述药物组合物呈水性或非水性无菌溶液、悬浮液或乳液的形式。
待给药的根据本发明的药物组合物中的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物的优选剂型很可能取决于变量，如病毒感染特别是HIV感染或相关疾病的进展的类型和程度、特定的患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物效力、化合物的配制、给药途径、通过选择的递送途径的化合物的药代动力学性质，和给药的速度(推注或连续输注)和方案(给定时间期间内的重复的次数)。
在该实施方案中，通常将呈用于口服给药的固体形式的药物组合物配制成单位剂型并且根据本发明的药物组合物提供了每单位剂型约1至1000mg的根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。
在该实施方案中，通常将呈用于经口和/或肠胃外给药的液体形式的药物组合物配制成每剂型每天约1至100mg/mL的根据本发明的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物的单位剂型。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。
在该实施方案中，所述药物组合物可以进一步包含至少一种其它抗病毒剂。所述抗病毒剂选自不同于与抗病毒剂一起给药的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物；HIV整合酶催化位点抑制剂如雷特格韦(Merck)、埃替格韦(Gilead)、soltegravir(度鲁特韦，GSK；ViiV)和GSK 1265744(GSK；ViiV)；HIV核苷逆转录酶抑制剂如阿巴卡韦(GSK)、地达诺新(BMS)、替诺福韦(Gilead)、恩曲他滨(Gilead)、拉米夫定(GSK/Shire)、司他夫定(BMS)、齐多夫定(GSK)、艾夫他滨(Achillion)、festinavir(Oncolys)；HIV非核苷逆转录酶抑制剂如奈韦拉平(BI)、依非韦伦(BMS)、依曲韦林(J&J)、利匹韦林(TMC278,R278474；J&J)、fosdevirine(GSK/ViiV)、来司韦林(lersivirine，Pfizer/ViiV)；HIV蛋白酶抑制剂如阿扎那韦(BMS)、地瑞那韦(J&J)、茚地那韦(Merck)、洛匹那韦(Abbott)、奈非那韦(Pfizer)、沙奎那韦(Hoffmann-LaRoche)、替拉那韦(BI)、利托那韦(Abbott)、福沙那韦(GSK/Vertex)；HIV进入抑制剂如马拉韦罗(Pfizer)、恩夫韦地(Trimeris)、BMS-663038(BMS)；HIV成熟抑制剂如贝韦立马(Myriad Genetics)。
通常，所述至少一种另外的抗病毒剂将会以类似于疗法中使用的类型的试剂的单位范围存在。典型地，当根据本发明的药物组合物呈用于经口给药的固体剂型时，这为每单位剂型0.25-1000mg。典型地，当根据本发明的药物组合物呈用于经口和/或肠胃外给药的液体形式时，这为每单位剂型1-100mg/mL。
在第四方面，本发明提供了式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物作为用于预防或治疗病毒感染或相关疾病，优选用于预防或治疗逆转录病毒感染或相关疾病，更优选预防或治疗HIV感染或相关疾病的药物的用途。
在第五方面，本发明提供了用于在患者中治疗或预防病毒感染或相关疾病，优选逆转录病毒感染或相关疾病且更优选HIV感染或相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物或其外消旋体、对映异构体、立体异构体、阻转异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
在第六方面，本发明还提供了用于在患者中治疗或预防病毒感染或相关疾病，优选逆转录病毒感染或相关疾病且更优选HIV感染或相关疾病的方法包括给予治疗有效量的式(I)、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(AB)、(AC)、(AD)、(AE)、(AF)、(AG)、(BC)、(BD)、(BE)、(BF)、(BG)、(CD)、(CE)、(CF)、(CG)、(HA)、(HC)、(HD)、(DA)、(EA)、(FA)、(GA)、(ABC)、(ABD)、(ABE)、(ABF)、(ABG)、(BCD)、(BCE)、(BCF)、(BCG)、(HAD)、(HAC)、(ABCD)、(ABCE)、(ABCF)、(ABCG)或(HACD)的化合物或其外消旋体、对映异构体、立体异构体、阻转异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐，结合治疗有效量的至少一种如上文所述的其它抗病毒剂与药学上可接受的载体。
实施例
出于阐释本发明的目的提供以下实施例并且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
第一部分代表化合物(中间体和最终化合物)的制备而第二部分描述根据本发明的化合物的抗病毒活性的评价。
化合物的制备
本文中所使用的缩写和符号包括：
DMSO：二甲亚砜
MS：质谱
NMR：核磁共振光谱
s：单峰
bs：宽单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双重双峰
ddd：双重双重双峰
dt：双重三重峰
m：多重峰
TLC：薄层色谱
实施例1：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)- 6-甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(1a)
在氮气气氛下于0℃向3-溴-4-甲基苯酚(3,87g,20.7mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙胺(5,4mL,31.0mmol)和氯甲基甲基醚(2.0mL,26.9mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，然后添加水(40mL)。分层并将水层用二氯甲烷(40mL)萃取。将合并的有机层用2M氢氧化钠溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供黄色油状2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(1a)(4.55g,19.7mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),3.46(s,3H),5.13(s,2H),6.89(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：制备中间体5-甲氧基甲氧-2-甲基-苯甲醛(1b)
在氮气气氛下于-78℃向2-溴-4-甲氧基甲氧基-1-甲基-苯(1a)(4.54g,19.6mmol)的无水溶液(100mL)中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(15.3mL,24.5mmol)。将混合物于-78℃搅拌30分钟并添加N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL,29.7mmol)。在-78℃下30分钟之后添加水(100mL)。分层。将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供黄色油状5-甲氧基甲氧-2-甲基-苯甲醛(1b)(3.29g,18.2mmol,93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ.60(s,3H),3.48(s,3H),5.20(s,2H),7.14-7.20(m,2H),7.47(s,1H),10.24(s,1H)。
步骤3：制备中间体2-溴-3-甲氧基甲氧-6-甲基-苯甲醛(1c)
于0℃在氮气气氛下向N,N’,N’-三甲基乙二胺(2.6mL,20mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(12mL,19.2mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟然后添加5-甲氧基甲氧-2-甲基-苯甲醛(1b)(3.28g,18.2mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液。在室温下15分钟之后，将混合物用冰浴冷却并滴加1.8M苯基锂的丁醚溶液(30mL,54mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将无水(50mL)添加至所产生的悬浮液中并将混合物冷却至-78℃。分批添加二溴四氯乙烷(17.8g,54.6mmol)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后添加水(100mL)。分层。将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用1M盐酸(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯：30/70)以提供黄色固体状2-溴-3-甲氧基甲氧-6-甲基-苯甲醛(1c)(2.78g,10.7mmol,59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.50(s,3H),3.53(s,3H),5.25(s,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),10.55(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)259/261。
步骤4：制备中间体2-(2-溴-3-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基)-2-三甲基硅烷基氧基-乙腈(1d)
于0℃在氮气气氛下向2-溴-3-甲氧基甲氧-6-甲基-苯甲醛(1c)(2.78g,10.7mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液依次添加碘化锌(685mg,2.15mmol)和氰化三甲基甲硅烷(2.0mL,16.1mmol)。将混合物于0℃搅拌90分钟。然后添加碳酸氢钠饱和溶液(40mL)。分层。将水层用二氯甲烷(40mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供黄色油状2-(2-溴-3-甲氧基甲氧基-6-甲基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基-乙腈(1d)(3.78g,10.5mmol,98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,9H),2.61(s,3H),3.51(s,3H),5.22(s,2H),6.40(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤5：制备中间体2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1e)
于0℃在氮气气氛下向2-(2-溴-3-甲氧基甲氧基-6-甲基-苯基)-2-三甲基硅烷基氧基-乙腈(1d)(3.78g,10.5mmol)在无水甲醇(50mL)中的溶液滴加硫酸(23mL)。将混合物回流过夜，然后在室温冷却并倒入水(150mL)中。将水层用乙醚(2x50mL)然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供棕色油状2-(2-溴-3-羟基-6-甲基-苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1e)(2.58g,9.38mmol,89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(s,3H),3.43(d,J＝3.6Hz,1H),3.79(s,3H),5.56(s,1H),5.72(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤6：制备中间体2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1f)
向2-(2-溴-3-羟基-6-甲基-苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1e)(2.58g,9.38mmol)在丙酮(50mL)中的溶液依次添加碳酸铯(3.67g,11.25mmol)、溴苄(1.23mL,10.32mmol)和碘化钠(281mg,1.88mmol)。将混合物回流45分钟，然后在真空中浓缩。将水(50mL)添加至残余物。将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用2M氢氧化钠溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以提供白色固体状2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1f)(2.38g,6.51mmol,69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),3.49(d,J＝4.4Hz,1H),3.78(s,3H),5.13(s,2H),5.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H)。
MS m/z([M+H-H2O]+)347/349。
步骤7：制备中间体2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(1g)
向2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1f)(383mg,1.05mmol)、碳酸钠(333mg,3.15mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满(327mg,1.26mmol)在二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中的经脱气的混合物添加四(三苯基膦)合钯(121mg,0.10mmol)。将混合物在120℃加热过夜。添加水(10mL)。将水层用乙酸乙酯(2x10mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以提供黄色泡沫状2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(1g)(347mg,0.83mmol,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01-2.08(m,2H),2.26和2.28(s,3H),2.78-2.82(m,2H),3.09和3.11(d,J＝2.8Hz,1H),3.70和3.72(s,3H),4.21-4.26(m,2H),4.97(s,2H),5.26(d,J＝2.8Hz,1H),6.81-6.89(m,2H),6.98-7.16(m,5H),7.22-7.30(m,3H)。
MS m/z([M+H-H2O]+)401。
步骤8：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1h)
在0℃向2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(1g)(347mg,0.83mmol)在乙酸叔丁酯(7mL)中的溶液添加高氯酸(0.45mL)。将混合物于0℃搅拌90分钟小时，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)。分层并将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以提供中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1h)(263mg,0.55mmol,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.35和2.36(s,3H),2.72-2.82(m,2H),3.70和3.71(s,3H),4.22-4.26(m,2H),4.88-5.01(m,2H),5.16和5.18(s,1H),6.81-6.87(m,2H),6.99-7.29(m,8H)。
MS m/z([M+Na]+)497。
步骤9：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1i)
将2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1h)(263mg,0.55mmol)和在碳上的钯(30mg)在乙酸乙酯(5mL)中的悬浮液在室温在氢气气氛下搅拌36小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以提供2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1i)(120mg,0.31mmol,56％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97和0.98(s,9H),2.01-2.09(m,2H),2.34和2.35(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.67和3.68(s,3H),4.24-4.27(m,2H),4.63和4.67(s,1H),4.99和5.00(s,1H),6.82-7.05(m,4H),7.12-7.19(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)407。
MS m/z([M-H]-)383。
步骤10：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)
在氮气气氛下于-78℃向2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1i)(145mg,0.038mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液依次添加三乙胺(158μL,1.136mmol)和三氟甲磺酸酐(79μL,0.47mol)。将混合物在该温度搅拌1小时，然后添加水(5mL)。分层。将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(5mL)洗涤，经氯化钠干燥并在真空中浓缩，以提供无色油状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(193mg,0.37mmol,99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95和0.96(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.43和2.45(s,3H),2.68-2.87(m,2H),3.70和3.71(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.11和5.13(s,1H),6.82-6.87(m,1H),6.94-7.11(m,2H),7.15-7.21(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)515。
步骤11：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1k)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(50mg,0.096mmol)、环丙基硼酸(42mg,0.48mmol)、溴化钠(11mg,0.11mmol)、一水合磷酸钾(74mg,0.32mmol)和四(三苯基膦)合钯(11mg,0.001mmol)在甲苯(1mL)中的经脱气的溶液在微波中于120℃加热4小时。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯:90/10)以提供2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1k)(35mg,0.085mmol,87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),0.98(s,9H),1.41-1.52(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.39(s,3H),2.67-2.87(m,2H),3.65和3.67(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.08和5.10(s,1H),6.72-6.85(m,2H),6.94-7.10(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
步骤12：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例1)
将2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(1k)(279mg,0.68mmol)和氢氧化锂(131mg,5.46mmol)在二氧六环(4mL)和水(2mL)中的混合物于110℃加热24小时。在真空中浓缩混合物。将水(5mL)添加至残余物并将该混合物用该乙醚(2x 10mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化，直至pH 3并用乙醚(2x10mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例1)(247mg,0.63mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.53-0.77(m,4H),1.00(s,9H),1.48-1.55(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.35(s,3H),2.70-2.87(m,2H),4.21-4.25(m,2H),5.22(s,1H),6.75-6.86(m,2H),6.96-7.05(m,2H),7.23(bs,1H)。
MS m/z([M-H]-)393。
实施例2：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)- 6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备中间体1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(2a)
在氮气气氛下于0℃向2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(2.0g,11.1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液依次添加二异丙基乙胺(3.87mL,22.2mmol)和氯甲基甲基醚(1.26mL,16.6mmol)。将混合物于0℃搅拌45分钟然后添加水(20mL)。分层并将水层用二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机层用2M氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供浅黄色油状1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(2a)(2.49g,11.1mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(s,3H),5.25(s,2H),7.16-7.20(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.46(dd,J＝1.8Hz,J＝7.4Hz,1H)。
步骤2：制备中间体2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(2b)
在氮气气氛下，于-78℃将1.6M正丁基锂己烷溶液(3.5mL,5.6mmol)和1M叔丁醇钾溶液(5.6mL,5.6mmol)添加至无水(30mL)。将混合物搅拌15分钟，然后滴加1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(2a)(1.0g,4.46mmol)的溶液(10mL)。将混合物于-78℃搅拌2小时，并经由导管于-78℃添加至草酰氯乙酯(1.4mL,9.0mmol)的溶液(20mL)。将混合物于-78℃搅拌45分钟并添加水(50mL)。分层并将水层用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供黄色油状2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(840mg,2.59mmol,58％)(2b)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.45(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.16(s,2H),7.28-7.34(m,1H),7.43(dd,J＝4.4Hz,J＝8.8Hz,1H)。
步骤3：制备中间体2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(2c)
将2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(2b)(500mg,1.54mmol)和对甲苯磺酸(59mg,0.31mmol)在二氯甲烷(7.5mL)和乙醇(1.5mL)中的溶液于50℃加热过夜。在真空中浓缩混合物。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯60/40)，以提供黄色油状2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(2c)(394mg,1.40mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),6.91(d,J＝2.7Hz),7.26-7.35(m,2H)。
步骤4：制备中间体2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(2d)
在氮气气氛下于-78℃向2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(394mg,1.41mmol)(2c)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液依次添加三乙胺(0.24mL,1.69mmol)和三氟甲磺酸酐(0.26mL,1.55mmol)。将混合物于-78℃搅拌45分钟，然后添加水(10mL)。分层。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩成黄色油状2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(2d)(548mg,1.32mmol,94％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝8.7Hz),7.78(dd,J＝4.5Hz,J＝8.7Hz,1H)。
步骤5：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(2e)
2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(2d)(8.0g,19.41mmol)、碳酸钾(10.73g,77.63mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满(6.56g,25.23mmol)和四(三苯基膦)合钯(2.24g,1.94mmol)在二氧六环(167mL)和水(33.5mL)中的经脱气的溶液于85℃加热20小时。添加水(30mL)并将反应混合物于85℃加热长于1h。添加水(170mL)并在真空中蒸发二氧六环。添加乙醚(2x80mL)并分层。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液(170mL)洗涤。将合并的水层用2N盐酸酸化直至pH 2，然后用乙醚(2x170mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供橙色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(2e)(6.09g,16.54mmol,85％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-2.04(m,2H),2.77(t,J＝6.5Hz,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),6.81(s,1H),6.92(m,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H)。
步骤6：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(2f)
于0℃在氮气气氛下向60％的在油中的氢化钠(340mg,14.2mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(14mL)的悬浮液滴加无水苯甲醇(1.47mL,14.2mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后于0℃滴加2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(2e)(1.306g,3.55mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液。将暗红色混合物于60℃搅拌3小时。将暗绿色溶液于0℃冷却并小心地添加水(80mL)。将所产生的碱性溶液用乙醚(2x70mL)萃取。将水相用1M盐酸酸化直至pH 2，然后用AcOEt(3x 70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于甲苯并浓缩。于0℃将残余物溶于环己烷(41.0mL)和甲醇(20.5mL)并添加三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷在乙醚(4.4mL,8.87mmol)中的2M溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加乙酸(0.5mL)。在真空中浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(120mL)，用碳酸氢钠饱和溶液(120mL)、盐水(120mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，然后与甲苯共同蒸发，以提供橙色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(2f)(1.31g,2.78mmol,78％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-2.05(m,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(s,3H),4.19-4.22(m,2H),5.15(s,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.36(m,5H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H)。
步骤7：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(2g)
于0℃向2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(2f)(1.32g,2.81mmol)的溶液(44mL)中分批添加硼氢化钠(159mg,4.21mmol)。将混合物于0℃搅拌90分钟。添加乙酸(0.5mL)，然后添加水(60mL)。将所产生的溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)以提供2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(2g)(1.04g,2.20mmol,78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01-2.09(m,2H),2.75-2.82(m,2H),3.57和3.60(2s,3H),4.24(t,J＝5.1Hz,2H),5.07(s,2H),5.38(bs,1H),6.79-6.85(m,2H),6.97-7.14(m,4H),7.24-7.31(m,3H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H)。
步骤8：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(2h)
在氮气下，将2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(2g)(5.36g,11.35mmol)溶于乙酸叔丁酯(142mL)，于0℃冷却并添加70％高氯酸(2.94mL,34.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液。将混合物用乙酸乙酯洗涤。将所产生的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过DCVC(干燥柱真空色谱法，使用250mL硅胶，环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40)纯化粗混合物，以提供黄色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(2h)(3.58g,6.77mmol,58％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99和1.36和1.37(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.70-2.85(m,2H),3.59和3.61和3.69和3.70(s,3H),4.22-4.27(m,2H),5.00-5.41(m,3H),6.81-7.32(m,9H),7.63-7.70(m,1H)。
步骤9：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2i)
使2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(2h)(3.48g,6.57mmol)在乙酸乙酯(130mL)的溶液通过H-Cube(0.8mL/min，全H2模式，40℃)。在真空中浓缩所产生的溶液，以提供白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2i)(2.62g,5.97mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00和1.01(s,9H),2.05(m,2H),2.78(m,2H),3.66(s,3H),4.25(m,2H),5.04和5.05(s,1H),5.10和5.13(s,1H),6.89-6.93(m,2H),6.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)437。
步骤10：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)
在氮气气氛下于-78℃向2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2i)(1.00g,2.28mmol)在无水二氯甲烷(16mL)中的溶液依次添加三乙胺(0.95mL,6.84mmol)和三氟甲磺酸酐(0.48mL,2.85mmol)。将无色溶液于-78℃搅拌45分钟，然后添加水(30mL)。分层。将水层用二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供橙色油状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)(1.30g,2.28mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98和0.99(s,9H),1.98-2.10(m,2H),2.65-2.85(m,2H),3.70(s,3H),4.20-4.28(m,2H),5.12(s,1H),6.80-7.05(m,3H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H)。
步骤11：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2k)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)(50mg,0.088mmol)、碳酸钾(36mg,0.263mmol)、环丙基硼酸(38mg,0.438mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(7mg,0.009mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)和水(0.1mL)中的经脱气的溶液在微波下于120℃加热3小时。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)洗涤。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯：90/10)，然后第二次纯化(二氯甲烷/环己烷：90/10)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2k)(20mg,0.043mmol,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.61-0.86(m,4H),1.00(s,9H),1.46-1.56(m,1H),1.98-2.11(m,2H),2.69-2.87(m,2H),3.65和3.67(s,3H),4.21-4.26(m,2H),5.07和5.08(s,1H),6.81和6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-7.04(m,3H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)485。
步骤12：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例2)
使用如实施例1步骤12中所描述的程序，将2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2k)(20mg,0.043mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例2)(10mg,0.022mmol,52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.59-0.90(m,4H),1.02(s,9H),1.48-1.57(m,1H),2.00-2.107(m,2H),2.73-2.89(m,2H),4.20-4.26(m,2H),5.20(bs,1H),6.80-7.00(m,3H),7.30(bs,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)447。
实施例3：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉- 7-基)-6-甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-硼酸(3a)
将包含7-溴-2,3-二氢-1-氧杂-6-氮杂-非那烯(600mg，2.40mmol，根据WO2009/062289制备)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg,0.024mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(25.8mg,0.072mmol)、双[频哪醇]二硼(731mg,2.88mmol)和乙酸钾(706mg,7.20mmol)的小瓶用氩气吹扫10分钟，然后添加经脱气的无水二甲基乙酰胺(2mL)。将所产生的混合物于90℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并缓慢添加水(40mL)。将沉淀物过滤，用水(20mL)和甲苯(10mL)洗涤，在真空中干燥并在乙醚中研磨。将粉末溶于乙腈，然后将溶液在Millipore上过滤并将滤液在真空中浓缩，以提供(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-硼酸(3a)(301mg,1.39mmol,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ3.27(t,2H,J＝5.8Hz),4.44(t,2H,J＝5.8Hz),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝4.5Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.83(d,J＝4.5Hz,1H)。
步骤2：制备中间体2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(3b)
于0℃向2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(1f)(500mg,1.37mmol)在乙酸叔丁酯(14mL)中的悬浮液中添加硫酸(0.292mL,5.48mmol)。将混合物在室温搅拌8小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：90/10)，以提供白色固体状2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(3b)(469mg,1.11mmol,81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),2.36(s,3H),3.68(s,3H),5.12(s,2H),5.96(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.42(m,3H),7.48-7.51(m,2H)。
步骤3：制备中间体2-[3-苄氧基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(3c)
向2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(3b)(200mg,0.47mmol)、碳酸钾(177mg,1.28mmol)和(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-硼酸(133mg,0.62mmol)在二甲氧基乙烷(1.6mL)和水(0.4mL)中的经脱气的混合物添加四(三苯基膦)合钯(55mg,0.05mmol)。将混合物在微波下于120℃加热90分钟。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：70/30直至50/50)，以提供2-[3-苄氧基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(3c)的两种异构体(216mg,0.42mmol,89％)(比例：1/2)。
主要异构体：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(s,9H),2.53(s,3H),3.22-3.36(m,2H),3.42(s,3H),4.45-4.57(m,2H),4.83(d,J＝12.4Hz,1H),4.90(d,J＝12.4Hz,1H),5.00(s,1H),6.79-6.82(m,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-7.12(m,5H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.74(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)512。
次要异构体：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(s,9H),2.43(s,3H),3.20-3.35(m,2H),3.70(s,3H),4.44-4.55(m,2H),4.88(s,2H),5.15(s,1H),6.71(d,J＝7.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-7.10(m,5H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8Hz,J＝0.9Hz,1H),8.73(dd,J＝4.3Hz,J＝0.8Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)512。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3d)
2-[3-苄氧基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(3c)(143mg,0.279mmol)和在碳上的钯(15mg)在乙酸乙酯中的混合物在室温下在4巴氢气压力下搅拌30小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：20/80)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3d)(29mg,0.069mmol,24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(s,9H),2.48(s,3H),3.22-3.38(m,2H),3.47(s,3H),4.46-4.56(m,2H),4.94(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.78(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)422。
MS m/z([M-H]-)420。
步骤5：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(3e)
使用在实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3d)(29mg,0.069mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(3e)(24mg,0.043mmol,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.62(s,3H),3.22-3.35(m,2H),3.38(s,3H),4.46-4.57(m,2H),5.02(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝4.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),8.73(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)554。
步骤6：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3f)
使用在实施例1，步骤11中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(3e)(24mg,0.043mmol)在通过制备型TLC(环己烷/乙酸乙酯：50/50)纯化之后转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3f)(6mg,0.013mmol,30％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.26-0.36(m,3H),0.59-0.66(m,1H),0.72(s,9H),1.13-1.23(m,1H),2.46(s,3H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,3H),4.52(t,J＝5.8Hz,2H),4.97(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.04-7.08(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),8.75(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)446。
步骤7：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例3)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(3f)(6mg,0.013mmol)转化成白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例3)(4mg,0.009mmol,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18-0.30(m,2H),0.34-0.42(m,1H),0.62-0.68(m,1H),0.81(s,9H),1.16-1.25(m,1H),2.40(s,3H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H),4.51(t,J＝5.8Hz,2H),5.16(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-7.13(m,3H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),8.74(d,J＝4.3Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)432。
MS m/z([M-H]-)430。
实施例4：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯 基-6-甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(4a)
2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(100mg,0.193mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(65mg,0.386mmol)、碳酸钾(72mg,0.52mmol)和四(三苯基膦)合钯(22mg,0.019mmol)在二氧六环(1mL)和水(0.25mL)中的经脱气的溶液在微波中于110℃加热2小时。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：90/10)以提供2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(4a)(53mg,0.130mmol,67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(s,9H),1.52和1.56(s,3H),1.99-2.08(m,2H),2.41和2.42(s,3H),2.63-2.82(m,2H),3.70和3.72(s,3H),4.20-4.25(m,2H),4.76-4.80(m,1H),4.88-4.91(m,1H),5.18和5.19(s,1H),6.78和6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.83-6.92(m,1H),7.05-7.14(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
步骤2：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸(实施例4)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(4a)(22mg,0.054mmol)转化成白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸(实施例4)(17mg,0.043mmol,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),1.49(s,3H),1.99-2.06(m,2H),2.38(s,3H),2.65-2.81(m,2H),4.20-4.24(m,2H),4.79-4.83(m,1H),4.90-4.93(m,1H),5.33和5.34(s,1H),6.73和6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.85-6.93(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.29(bs,1H)。
MS m/z([M-H]-)393。
实施例5：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基- 6-甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(5a)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(4a)(53mg,0.129mmol)和10％的在碳上的钯(17mg)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物在Millipore上过滤并在真空中浓缩滤液，以提供无色油状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(5a)(46mg,0.112mmol,86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99-1.02(m,12H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),1.99-2.10(m,2H),2.41(s,3H),2.58-2.87(m,3H),3.63和3.66(s,3H),4.22-4.26(m,2H),4.97和5.00(s,1H),6.77-7.04(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)433。
步骤2：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸(实施例5)
使用在实施例1，步骤12中描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(5a)(46mg,0.112mmol)转化成白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙基-6-甲基苯基]乙酸(实施例1)(44mg,0.112mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95-1.02(m,12H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.99-2.08(m,2H),2.35和2.36(s,3H),2.63-2.84(m,3H),4.23(t,J＝5.1Hz,2H),5.12(s,1H),6.78-6.91(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.23(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)395。
实施例6：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6- 基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(6a)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)(120mg,0.210mmol)、碳酸钾(116mg,0.841mmol)、1-环戊烯基硼酸(28mg,0.252mmol)和四(三苯基膦)合钯(24mg,0.021mmol)在二氧六环(1.8mL)和水(0.4mL)中的经脱气的溶液在85℃加热过夜。添加水(2mL)并在真空中蒸发二氧六环。将水性残余物用乙酸乙酯(3x4mL)萃取。将合并的有机物质用碳酸氢钠饱和溶液(4mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在制备型TLC上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：9/1)以提供期望的无色油状2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(6a)(69mg,0.141mmol,67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),1.61-1.92(m,3H),1.95-2.13(m,3H),2.18-2.33(m,2H),2.64-2.84(m,2H),3.69(s,3H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),5.14和5.16(s,1H),5.48-5.57(m,1H),6.71-6.85(m,2H),7.00-7.10(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(6b)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(6a)(69mg,0.141mmol)转化成白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(6b)(40mg,0.084mmol,59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),1.45-1.90(m,4H),1.92-2.12(m,2H),2.12-2.36(m,2H),2.60-2.91(m,2H),4.12-4.32(t,J＝4.6Hz,2H),5.28和5.32(s,1H),5.54(s,1H),6.67-6.87(m,2H),7.30-7.50(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),9.59(bs,1H)。
MS m/z([M-H]-)473。
步骤3：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例6)
将2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊-1-烯-1-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(6b)(15mg,0.031mmol)和在碳上的钯(5mg)在甲醇(5mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。在Millipore上过滤混合物并在真空中浓缩滤液，以提供白色固体状2-(叔丁氧基)-2-[3-(环戊基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例6)(15mg,0.031mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96和0.97(s,9H),1.42-2.08(m,10H),2.69-2.87(m,3H),4.20-4.23(m,2H),5.02(s,1H),5.54(s,1H),6.75-6.92(m,2H),7.03-7.07(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)475。
实施例7：合成2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6- 基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸
步骤1：制备中间体2-溴-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸苄酯(7a)
在氮气气氛下，于0℃将氯甲酸苄酯(0.174mL,1.218mmol)添加至2-溴-1H-1,3-苯并二唑(200mg,1.015mmol)和吡啶(0.123mL,1.523mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至0℃。添加水(5mL)，并且一旦处于室温，就将水层用二氯甲烷(2x7mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以提供2-溴-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸苄酯(7a)(250mg,0.755mmol,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(s,2H),7.30-7.37(m,2H),7.39-7.48(m,3H),7.50-7.55(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.85-7.92(m,1H)。
步骤2：制备中间体2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7b)
将N-溴代丁二酰亚胺(20mg,0.114mmol)缓慢添加至2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2i)(50mg,0.114mmol)和二异丙胺(3μL,0.023mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化粗物质(二氯甲烷/乙酸乙酯：90/10)，以提供2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7b)(55mg,0.106mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99和1.00(s,9H),1.99-2.10(m,2H),2.69-2.88(m,2H),3.66(s,3H),4.22-4.27(m,2H),4.99和5.00(s,1H),5.60(bs,1H),6.87-6.97(m,2H),7.02-7.09(m,1H),7.85(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)517/519。
步骤3：制备中间体2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7c)
向2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7b)(55mg,0.106mmol)在丙酮(2mL)中的溶液添加碳酸钾(44mg,0.319mmol)和碘甲烷(11μL,0.212mmol)。将混合物回流3h30，然后在真空中浓缩。将残余物溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用2M氢氧化钠溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7c)(52mg,0.097mmol,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94和0.95(s,9H),1.98-2.10(m,2H),2.67-2.89(m,2H),3.42和3.45(s,3H),3.70(s,3H),4.22-4.28(m,2H),5.02和5.03(s,1H),6.81和6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-7.08(m,2H),7.91(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)555/557。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(7d)
将包含2-[4-溴-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7c)(190mg,0.358mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(58.40mg,0.072mmol)、双[频哪醇]二硼(182mg,0.715mmol)和乙酸钾(106mg,1.073mmol)的经火焰干燥的小瓶用氩气吹扫10分钟，然后添加经脱气的无水二氧六环(1.5mL)。将所产生混合物于80℃搅拌40小时。将混合物冷却至室温并稀释于乙酸乙酯(5mL)中并用水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(7d)(170mg,0.294mmol,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93和0.95(s,9H),1.36和1.37(s,12H),1.99-2.08(m,2H),2.65-2.87(m,2H),3.41和3.45(s,3H),3.69(s,3H),4.20-4.27(m,2H),5.07和5.08(s,1H),6.78和6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.87-7.07(m,2H),8.05和8.06(s,1H)。
步骤5-6：制备中间体2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7e)
向2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(7d)(60mg,0.104mmol)在二氧六环(1.5mL)中的溶液添加2-溴-1H-1,3-苯并二唑-1-甲酸苄酯(7a)(69mg,0.207mmol)和碳酸钠饱和水溶液(1mL)。将该混合物在室温搅拌20分钟，同时通入氩气流。添加与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(8mg,0.010mmol)并将产生的混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(5mL)稀释。将有机层用水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：60/40)。将所产生的产物混合物溶于乙酸乙酯(2mL)。添加在碳上的钯(7mg)，并将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时。经Millipore过滤混合物并在真空中浓缩滤液。通过制备型TLC纯化粗物质(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)，以提供2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7e)(11mg,0.019mmol，19％，经两个步骤)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(s,9H),2.04-2.14(m,2H),2.77-2.90(m,2H),3.42-3.44(m,3H),3.74和3.75(s,3H),4.26-4.32(m,2H),5.13-5.16(m,1H),6.86-6.94(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.16-7.26(m,1H),7.26-7.37(m,3H),7.42-7.52(m,1H),7.85-7.92(m,1H)。
步骤7：制备2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸(实施例7)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(7e)(11mg,0.019mmol)转化成2-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸(实施例7)(7mg,0.013mmol,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(s,9H),1.97-2.15(m,2H),2.76-2.93(m,2H),3.43和3.44(s,3H),4.23-4.30(m,2H),5.24(bs,1H),6.91和6.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-7.10(m,1H),7.29-7.32(m,2H),7.44-7.90(m,3H),8.87和8.88(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)555。
实施例8：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1- 烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(8a)
使用在实施例6，步骤1中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)(110mg,0.193mmol)通过与异丙烯基硼酸频哪醇酯(81mg,0.482mmol)的反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(8a)(88mg,0.190mmol,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95和0.96(s,9H),1.54(s,3H),2.00-2.07(m,2H),2.67-2.81(m,2H),3.69和3.70(s,3H),4.20-4.25(m,2H),4.81-4.86(m,1H),4.95-5.00(m,1H),5.12和5.13(s,1H),6.75和6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.88(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)485。
步骤2：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例8)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(8a)(88mg,0.190mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例8)(82mg,0.183mmol,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(s,9H),1.53(s,3H),1.97-2.08(m,2H),2.65-2.87(m,2H),4.17-4.28(m,2H),4.82-4.89(m,1H),4.97-5.01(m,1H),5.27和5.29(s,1H),6.73-6.87(m,2H),7.32-7.45(m,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)447。
实施例9：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基- 6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(9a)
使用在实施例6，步骤1中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2j)(100mg,0.175mmol)通过与乙烯基硼酸频哪醇酯(67mg,0.438mmol)的反应，在制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯:80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(9a)(62mg,0.138mmol,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(s,9H),1.98-2.10(m,2H),2.68-2.86(m,2H),3.66和3.67(s,3H),4.20-4.30(m,2H),5.08和5.09(s,1H),5.15-5.20(m,1H),5.67(d,J＝17.4Hz,1H),6.33和6.34(dd,J＝17.4Hz,J＝11.0Hz,1H),6.77-6.85(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)471。
步骤2：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例9)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(9a)(62mg,0.138mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例9)(56mg,0.129mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(s,9H),2.00-2.08(m,2H),2.70-2.87(m,2H),4.22-4.26(m,2H),5.15-5.25(m,2H),5.68(d,J＝17.5Hz,1H),6.32和6.34(dd,J＝17.5Hz,J＝11.0Hz,1H),6.79-6.89(m,2H),7.29(bs,1H),7.69(s,2H)。
MS m/z([M-H]-)433。
实施例10：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-2- 基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例10)
使用在实施例6，步骤3中所描述的程序，将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例8)(62mg,0.138mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例10)(50mg,0.111mmol,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96-1.20(m,15H),2.00-2.09(m,2H),2.65-2.89(m,3H),4.17-4.28(m,2H),5.12(s,1H),6.78-6.92(m,2H),7.20-7.32(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)449。
实施例11：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙基- 6-(三氟甲基)苯基]乙酸
步骤1：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例11)
使用在实施例6，步骤3中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙烯基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例9)(36mg,0.083mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-乙基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(实施例11)(29mg,0.066mmol,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00-1.10(m,12H),2.00-2.08(m,2H),2.32-2.41(m,2H),2.68-2.93(m,2H),4.20-4.27(m,2H),5.15(s,1H),6.79-6.91(m,2H),7.24(m,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)435。
实施例12：合成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸
步骤1：制备中间体2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(12a)
于0℃向2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)-2-羟基-乙酸甲酯(1e)(406mg,1.48mmol)在乙酸叔丁酯(15mL)中的溶液添加硫酸(0.315mL,5.90mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，以提供浅黄色固体状2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(12a)(195mg,0.59mmol,40％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21(s,9H),2.36(s,3H),3.68(s,3H),5.54(s,1H),5.70(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)329/331。
步骤2：制备中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)
使用在实施例1，步骤6中所描述的程序，使中间体2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(12a)(1.83g,5.52mmol)通过与4-甲氧基氯化苄(0.82mL,6.08mmol)反应，在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成白色固体状2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(2.34g,5.18mmol,93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(s,9H),2.36(s,3H),3.68(s,3H),3.82(s,3H),5.04(s,2H),5.95(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H)。
MS m/z([M+Na]+)473/475。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[4’-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12c)
使用在实施例1，步骤7中所描述的程序，使中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(50mg,0.11mmol)通过与4-甲氧基苯基硼酸(25mg,0.17mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[4’-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12c)(36mg,0.075mmol,68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,9H),2.35(s,3H),3.71(s,3H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),4.82(d,J＝11.9Hz,1H),4.89(d,J＝11.9Hz,1H),5.14(s,1H),6.76-6.82(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.91-6.99(m,2H),7.02-7.08(m,3H),7.22-7.27(m,1H),7.31-7.36(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)501。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸甲酯(12d)
将2-(叔丁氧基)-2-[4’-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12c)(82mg,0.171mmol)和在碳上的钯(18mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物于室温在5巴氢气压力下搅拌18小时。经Millipore过滤混合物并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)以提供2-(叔丁氧基)-2-[6-羟基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12d)(56mg,0.156mmol,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.35(s,3H),3.69(s,3H),3.88(s,3H),4.61(s,1H),4.98(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-7.09(m,3H),7.22-7.26(m,1H),7.41(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)381。
MS m/z([M-H]-)357。
步骤5：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(4’-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12e)
使用在实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸甲酯(12d)(56mg,0.156mmol)转化成中间体2-(叔丁氧基)-2-(4’-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12e)(63mg,0.128mmol,82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),2.44(s,3H),3.72(s,3H),3.87(s,3H),5.10(s,1H),6.95-7.01(m,2H),7.16-7.23(m,3H),7.31-7.36(m,1H)。
MS m/z([M-H]-)489。
步骤6：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12f)
使用在实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(4’-甲氧基-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12e)(63mg,0.128mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯85/15)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12f)(10mg,0.026mmol,20％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),0.97(s,9H),1.37-1.48(m,1H),2.40(s,3H),3.68(s,3H),3.87(s,3H),5.08(s,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.92-7.00(m,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.29-7.34(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)405。
步骤7：制备2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸(实施例12)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸甲酯(12e)(10mg,0.026mmol)转化成无色油状2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸(实施例12)(9mg,0.024mmol,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-0.62(m,3H),0.70-0.76(m,1H),1.00(s,9H),1.44-1.52(m,1H),2.36(s,3H),3.86(s,3H),5.21(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.93-7.00(m,2H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.46-7.52(m,1H)。
MS m/z([M-H]-)367。
实施例13：合成(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃- 6-基)-6-甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(13a)
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下，于室温将Dess-Martin过碘烷(3.47g,7.95mmol)分三批添加至(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(1f)(2.42g,6.63mmol)在二氯甲烷(29mL)中的溶液中。在室温1h15之后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫代硫酸钠饱和溶液、盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供油状(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(13a)(2.40g,6.61mmol,99％)，其结晶成淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.22(s,3H),3.92(s,3H),5.15(s,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.47(m,5H)。
步骤2：制备中间体(S)-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(13b)
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下,将(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-氧代-乙酸甲酯(13a)(100mg,0.28mmol)和(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(61mg,0.22mmol)溶于甲苯(1mL)。将混合物冷却至-20℃并缓慢添加在甲苯(415μL)中的邻苯二氧硼烷(38.8μL,0.36mmol)。搅拌混合物直至完成反应。在80分钟后，将混合物用甲醇淬灭，然后添加饱和碳酸氢钠溶液。将其搅拌30分钟并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤五次或六次(直至水层不再有颜色)，然后用1N盐酸水溶液、饱和盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供(S)-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(13b)(66mg,0.8mmol,65％)，其中对映体过量为94.8％(IA柱，Daicel Chemical Industries，移动相：庚烷/2-PrOH7/3，流速：1mL/min，通过光电二极管阵列检测器于220nm检测，停留时间：8.41分钟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),3.49(d,J＝4.4Hz,1H),3.78(s,3H),5.13(s,2H),5.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H)。
步骤3：制备中间体(S)-2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(13c)
使用在实施例12，步骤1中所描述的程序，将中间体(S)-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(13b)(500mg,1.37mmol)转化成白色固体状中间体(S)-2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(13c)(469mg,1.11mmol,81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),2.36(s,3H),3.68(s,3H),5.12(s,2H),5.96(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.42(m,3H),7.48-7.51(m,2H)。
步骤4：制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13d)
在密封的圆底烧瓶中，向(S)-2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(13c)(330mg,0.783mmol)和色满-6-硼酸频哪醇酯(224mg,0.862mmol)在二氧六环(4mL)中的经脱气的溶液添加碳酸钠(249mg,2.35mmol)在水(0.8mL)中的溶液，然后添加四(三苯基膦)合钯(91mg,0.078mmol)。将混合物于120℃加热16小时。在室温冷却混合物。添加水(10mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供白色固体状(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13d)(816mg,1.71mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.35和2.36(s,3H),2.72-2.82(m,2H),3.70和3.71(s,3H),4.22-4.26(m,2H),4.88-5.01(m,2H),5.16和5.18(s,1H),6.81-6.87(m,2H),6.99-7.29(m,8H)。
步骤5：制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13e)
使用实施例12，步骤4中所描述的程序，将中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13d)(816mg,1.72mmol)转化成中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13e)(586mg,1.52mmol,89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97和0.98(s,9H),2.01-2.09(m,2H),2.34和2.35(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.67和3.68(s,3H),4.24-4.27(m,2H),4.63和4.67(s,1H),4.99和5.00(s,1H),6.82-7.05(m,4H),7.12-7.19(m,1H)。
步骤6：制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(13f)
在氮气气氛下于-78℃，向(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13e)(580mg,1.51mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液依次添加三乙胺(0.631mL,4.53mmol)和三氟甲磺酸酐(0.32mL,1.89mmol)。将混合物在该温度搅拌30分钟，然后添加水(10mL)。分层。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤，经氯化钠干燥并在真空中浓缩，以提供棕色油状中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(13f)(721mg,1.40mmol,92％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95和0.96(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.43和2.45(s,3H),2.68-2.87(m,2H),3.70和3.71(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.11和5.13(s,1H),6.82-6.87(m,1H),6.94-7.11(m,2H),7.15-7.21(m,2H)。
步骤7：制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13g)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，将中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(13f)(360mg,0.697mmol)转化成浅黄色油状中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13g)(199mg,0.487mmol,69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),0.98(s,9H),1.41-1.52(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.39(s,3H),2.67-2.87(m,2H),3.65和3.67(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.08和5.10(s,1H),6.72-6.85(m,2H),6.94-7.10(m,3H)。
步骤8：制备(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例13)
使用在实施例1，步骤12中所描述的程序，将(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13g)(378mg,0.925mmol)转化成(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸(实施例13)(313mg,0.793mmol,85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-0.73(m,4H),0.88和0.89(s,9H),1.35-1.44(m,1H),1.86-2.01(m,2H),2.30(s,3H),2.61-2.83(m,2H),4.13-4.20(m,2H),4.91和4.95(s,1H),6.69-6.73(m,1H),6.78和6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.89-7.06(m,2H),12.37(s,1H)。
MS m/z([M-H]-)393。
实施例14：合成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸
步骤1：制备中间体2-(6-苄氧基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(14a)
使用在实施例1，步骤7中所描述的程序，将中间体2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(3b)(100mg,0.24mmol)通过与4-甲基苯基硼酸(39mg,0.28mmol)反应，经制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-(6-苄氧基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(14a)(52mg,0.12mmol,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),2.37(s,3H),2.43(s,3H),3.71(s,3H),4.91(d,J＝12.5Hz,1H),4.97(d,J＝12.5Hz,1H),5.13(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.19-7.32(m,7H)。
MS m/z([M+Na]+)455。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14b)
使用在实施例12，步骤4中所描述的程序，将中间体2-(6-苄氧基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(14a)(99mg,0.23mmol)转化成中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14b)(78mg,0.23mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),2.35(s,3H),2.44(s,3H),3.69(s,3H),4.59(s,1H),4.97(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.27-7.39(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)365。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(3,4'-二甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14c)
使用在实施例1，步骤10中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14b)(78mg,0.23mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(3,4'-二甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14c)(91mg,0.19mmol,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(s,9H),2.43(s,3H),2.46(s,3H),3.72(s,3H),5.08(s,1H),7.16-7.30(m,6H)。
MS m/z([M-H]-)473。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14d)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(3,4'-二甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14c)(91mg,0.19mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14d)(54mg,0.15mmol,77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.51-0.64(m,3H),0.64-0.74(m,1H),0.96(s,9H),1.37-1.45(m,1H),2.40(s,3H),2.42(s,3H),3.67(s,3H),5.05(s,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.30(m,4H)。
MS m/z([M+Na]+)389。
步骤5：制备2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸(实施例14)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(14d)(54mg,0.15mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸(实施例14)(35mg,0.10mmol,67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.49-0.64(m,3H),0.66-0.77(m,1H),0.99(s,9H),1.41-1.53(m,1H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),5.18(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.28(m,3H),7.42-7.47(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)375。
MS m/z([M-H]-)351。
实施例15：合成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸
步骤1：制备中间体2-[4'-氟-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(15a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(150mg,0.33mmol)通过与4-氟苯基硼酸(56mg,0.40mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯:80/20)之后，转化成2-[4'-氟-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(15a)(139mg,0.30mmol,90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,9H),2.36(s,3H),3.71(s,3H),3.78(s,3H),4.82(d,J＝11.8Hz,1H),4.90(d,J＝11.8Hz,1H),5.04(s,1H),6.76-6.82(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-7.16(m,5H),7.24-7.31(m,1H),7.34-7.41(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)489。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-6-羟基-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15b)
将在活性炭上的钯(10重量％Pd，13.9mg)添加至2-[4'-氟-6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-联苯-2-基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(15a)(139mg,0.30mmol)和甲酸铵(470mg,7.45mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。将混合物回流120分钟，冷却至室温，通过垫过滤并用甲醇和乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)并依次用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，以提供2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-6-羟基-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15b)(103mg,0.30mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.36(s,3H),3.69(s,3H),4.49(bs,1H),4.91(s,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.16-7.26(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.45-7.51(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)369。
MS m/z([M-H]-)345。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-6-羟基-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15b)(103mg,0.30mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15c)(114mg,0.24mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(s,9H),2.46(s,3H),3.72(s,3H),5.05(s,1H),7.11-7.30(m,5H),7.39-7.45(m,1H)。
MS m/z([M-H]-)477。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15d)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氟-3-甲基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15c)(114mg,0.24mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15d)(66mg,0.19mmol,75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-0.74(m,4H),0.97(s,9H),1.30-1.42(m,1H),2.40(s,3H),3.67(s,3H),4.99(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.04-7.18(m,3H),7.23-7.30(m,1H),7.34-7.42(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)393。
步骤5：制备2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸(实施例15)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸甲酯(15d)(66mg,0.18mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸(实施例15)(51mg,0.14mmol,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.48-0.64(m,3H),0.68-0.77(m,1H),1.00(s,9H),1.36-1.48(m,1H),2.37(s,3H),5.11(s,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.04-7.20(m,3H),7.24-7.35(m,1H),7.50-7.61(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)379。
MS m/z([M-H]-)355。
实施例16：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯 基]乙酸
步骤1：制备中间体2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(16a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，是中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(150mg,0.33mmol)通过与4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(109mg,0.40mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(16a)(129mg,0.25mmol,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11(s,9H),1.85(s,3H),2.06-2.16(m,2H),2.45(s,3H),2.65-2.73(m,2H),3.56(s,3H),3.77(s,3H),4.18-4.24(m,2H),4.81-4.88(m,2H),5.08(s,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)541。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，使中间体2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(16a)(129mg,0.25mmol)在通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯70/30)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16b)(91mg,0.23mmol,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(s,9H),1.91(s,3H),2.06-2.17(m,2H),2.43(s,3H),2.67-2.75(m,2H),3.58(s,3H),4.18-4.24(m,2H),4.40(s,1H),4.93(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)421。
MS m/z([M-H]-)397。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(16c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16b)(91mg,0.23mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯85/15)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(16c)(106mg,0.20mmol,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(s,9H),1.84(s,3H),2.06-2.13(m,2H),2.53(s,3H),2.65-2.71(m,2H),3.58(s,3H),4.16-4.22(m,2H),5.08(s,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)529。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-乙烯基-苯基]乙酸甲酯(16d)
2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(16c)(106mg,0.20mmol)、碳酸钾(75mg,0.54mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(62mg,0.40mmol)和四(三苯基膦)合钯(23mg,0.020mmol)在二氧六环(1mL)和水(0.25mL)中的经脱气的溶液在微波下于120℃加热5小时。添加水(2mL)并将混合物用AcOEt(3x 4mL)萃取。将有机层用盐水(6mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/AcOEt 85/15)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-乙烯基-苯基]乙酸甲酯(16d)(30mg,0.073mmol,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(s,9H),1.77(s,3H),2.06-2.15(m,2H),2.51(s,3H),2.65-2.72(m,2H),3.56(s,3H),4.17-4.23(m,2H),4.95(dd,J＝1.3Hz,J＝11.0Hz,1H),5.04(s,1H),5.52(dd,J＝1.3Hz,J＝17.5Hz,1H),6.14(dd,J＝11.0Hz,J＝17.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H)。MS m/z([M+Na]+)431。
步骤5：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16e)
在氮气气氛下，将2-(叔丁氧基)-2-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-乙烯基-苯基]乙酸甲酯(16d)(30mg,0.073mmol)在无水1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液冷却至0℃。添加二碘甲烷(59μL,0.734mmol)和二乙基锌在甲苯中的15重量％溶液(334μL,0.367mmol)，将反应混合物在室温搅拌40小时。将混合物用氯化铵饱和溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用盐水(6mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/AcOEt 95/5)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16e)(6.7mg,0.016mmol,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.69(m,4H),1.08(s,9H),1.23-1.33(m,1H),1.86(s,3H),2.05-2.16(m,2H),2.47(s,3H),2.63-2.76(m,2H),3.57(s,3H),4.16-4.24(m,2H),5.03(s,1H),6.68-6.72(m,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤6：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸(实施例16)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16e)(6.7mg,0.016mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸(6mg,0.015mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.59(m,2H),0.59-0.70(m,2H),1.11(s,9H),1.27-1.36(m,1H),1.94(s,3H),2.04-2.12(m,2H),2.38(s,3H),2.62-2.72(m,2H),4.15-4.20(m,2H),5.11(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例17：合成(反式-3-二环丙基-2-基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基- 乙酸
步骤1：制备中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(反式-2-环丙基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(17a)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(100mg,0.19mmol)通过与反式-2-环丙基-环丙基硼酸(138mg,1.10mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(反式-2-环丙基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(17a)(9mg,0.035mmol,10％)，其被20％的反式-2-环丙基-环丙基硼酸污染。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.18--0.12(m,1H),-0.01-0.43(m,3H),0.45-0.95(m,4H),1.01-1.08(m,9H),1.27-1.38(m,1H),2.04-2.13(m,2H),2.42和2.43(s,3H),2.72-2.89(m,2H),3.69和3.71(s,3H),4.26-4.30(m,2H),5.11-5.14(m,1H),6.71-7.15(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)471。
步骤2：制备3-(反式-二环丙基-2-基)-2-色满-6-基-6-甲基-苯基-叔丁氧基-乙酸(实施例17)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(反式-2-环丙基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(17a)(9mg,0.020mmol，纯度为80％)转化成白色固体状3-(反式-二环丙基-2-基)-2-色满-6-基-6-甲基-苯基-叔丁氧基-乙酸(实施例17)(9.2mg,0.021mmol,100％，纯度为70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.24--0.20(m,1H),-0.01-0.53(m,3H),0.67-0.91(m,2H),1.01(m,9H),1.15-1.43(m,2H),1.56(bs,1H),2.00-2.10(m,2H)；2.34(s,3H),2.73-2.87(m,2H),4.22-4.25(m,2H),5.22-5.25(m,1H),6.70-7.03(m,4H),7.19-7.23(m,1H),9.82(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)457。
MS m/z([M-H]-)433。
实施例18：合成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲 基-苯基]乙酸
步骤1：制备中间体2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(18a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(150mg,0.33mmol)通过与4,4-(二甲基环己烯-1-基)硼酸频哪醇酯(94mg,0.40mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(18a)(144mg,0.30mmol,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84和0.90(s,3H),0.99和1.01(s,3H),1.18和1.20(s,9H),1.38-1.49(m,2H),1.84-2.07和2.58-2.70(m,3H),2.24-2.32(m,1H),2.36和2.40(s,3H),3.63和3.65(s,3H),3.81(s,3H),4.86-4.97(m,2H),5.40和5.63(bs,1H),5.49和5.57(s,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.28-7.34(m,2H)。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-羟基-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，将中间体2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(18a)(144mg,0.30mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-羟基-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18b)(103mg,0.29mmol,95％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(s,3H),1.07(s,3H),1.18和1.21(s,9H),1.46-1.61(m,2H),1.94-2.30(m,3H),2.34和2.41(s,3H),2.44-2.55(m,1H),3.63和3.66(s,3H),4.94和5.10(s,1H),5.20和5.27(s,1H),5.63-5.81(m,1H),6.74-7.10(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)383。
MS m/z([M-H]-)359。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(18c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-3-羟基-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18b)(103mg,0.29mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯85/15)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(18c)(134mg,0.27mmol,95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02-1.07(m,6H),1.18和1.19(s,9H),1.44-1.66(m,2H),1.86-2.19(m,3H),2.30-2.42(m,1H),2.46和2.48(s,3H),3.66(s,3H),5.41和5.42(s,1H),5.53-5.76(m,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H)。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18d)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(18c)(80mg,0.162mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18d)(32mg,0.083mmol,51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-0.75(m,2H),0.77-0.91(m,2H),1.03(s,3H),1.07(s,3H),1.19和1.21(s,9H),1.48-1.57(m,2H),1.85-2.05(m,3H),2.15-2.30(m,1H),2.36-2.55(m,4H),3.63和3.64(s,3H),5.41-5.62(m,2H),6.68和6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)407。
步骤5：制备2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸(实施例18)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸甲酯(18d)(32mg,0.083mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸(18d)(22mg,0.059mmol,71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-0.75(m,2H),0.78-0.94(m,2H),0.98-1.08(m,6H),1.19-1.26(m,9H),1.46-1.56(m,2H),1.81-2.10(m,3H),2.10-2.64(m,5H),5.28-5.98(m,2H),6.68-6.77(m,1H),6.91-7.00(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)393。
MS m/z([M-H]-)369。
实施例19：合成2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体2-(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19a)
在氮气气氛下，将2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(1g)(100mg,0.24mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加在油中的60％的氢化钠(9.5mg,0.24mmol)。在搅拌15分钟之后，添加碘乙烷(58μL,0.72mmol)并将混合物在室温搅拌5小时。将混合物在0℃用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供2-(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19a)(106mg,0.24mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.13(m,3H),2.01-2.09(m,2H),2.30(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.23-3.33(m,1H),3.35-3.51(m,1H),3.69和3.70(s,3H),4.21-4.26(m,2H),4.93-4.99(m,2H),5.01和5.02(s,1H),6.83和6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.86和6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.92-7.09(m,3H),7.13-7.18(m,2H),7.20-7.30(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)469。
步骤2：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，将中间体2-(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19a)(106mg,0.24mmol)转化成2-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19b)(82mg,0.23mmol,97％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.14(m,3H),2.01-2.10(m,2H),2.29(s,3H),2.73-2.87(m,2H),3.23-3.33(m,1H),3.35-3.49(m,1H),3.68和3.69(s,3H),4.22-4.27(m,2H),4.66和4.68(s,1H),4.86和4.87(s,1H),6.84-6.99(m,3H),7.03-7.10(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)379。
步骤3：制备中间体2-(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体2-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基乙酸甲酯(19b)(82mg,0.23mmol)转化成2-(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19c)(104mg,0.21mmol,93％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11和1.12(t,J＝7.0Hz,3H),1.99-2.09(m,2H),2.39和2.40(s,3H),2.68-2.90(m,2H),3.20-3.32(m,1H),3.39-3.51(m,1H),3.69和3.70(s,3H),4.20-4.27(m,2H),4.96和4.97(s,1H),6.81-6.87(m,1H),6.89-6.04(m,2H),7.21(s,2H)。
MS m/z([M-H]-)487。
步骤4：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19d)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19c)(104mg,0.21mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后转化成2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19d)(40mg,0.105mmol,49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.49-0.74(m,4H),1.09和1.11(t,J＝7.0Hz,3H),1.42-1.53(m,1H),1.99-2.11(m,2H),2.32(s,3H),2.70-2.88(m,2H),3.19-3.33(m,1H),3.33-3.51(m,1H),3.67和3.69(s,3H),4.20-4.27(m,2H),4.93和4.96(s,1H),6.74-6.85(m,2H),6.88-7.09(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)403。
步骤5：制备2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸(实施例19)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸甲酯(19d)(40mg,0.105mmol)转化成2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸(实施例19)(30mg,0.082mmol,78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.51-0.76(m,4H),1.10和1.11(t,J＝7.0Hz,3H),1.44-1.54(m,1H),1.99-2.09(m,2H),2.31和2.32(s,3H),2.72-2.87(m,2H),3.20-3.42(m,2H),4.20-4.26(m,2H),5.04和5.06(s,1H),6.77-6.84(m,2H),6.87-6.94(m,1H),7.01-7.09(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)389。
MS m/z([M-H]-)365。
实施例20：合成2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸
步骤1：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基]乙酸甲酯(20a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使中间体2-[2-溴-3-(4-甲氧基-苄氧基)-6-甲基-苯基]-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(500mg,1.11mmol)通过与4-硝基苯基硼酸(222mg,1.33mmol)反应，在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100/0至95/05)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-[6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基]乙酸甲酯(20a)(497mg,1.01mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,9H),2.38(s,3H),3.71(s,3H),3.77(s,3H),4.84(d,J＝11.8Hz,1H),4.88(s,1H),4.91(d,J＝11.8Hz,1H),6.76-6.82(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝1.7Hz,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝1.7Hz,J＝8.4Hz,1H),8.23(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),8.28(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)516。
步骤2：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20b)
将三氟乙酸(0.98mL,12.79mmol)添加至2-(叔丁氧基)-2-[6-(4-甲氧基-苄氧基)-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基]乙酸甲酯(20a)(485mg,0.98mmol)在二氯甲烷(19.6mL)中的溶液。将反应在室温搅拌5分钟并立即用碳酸氢钠饱和溶液(25mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯60/40)，以提供2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20b)(319mg,0.59mmol,87％)。
MS m/z([M+Na]+)396。
MS m/z([M-H]-)472。
步骤3：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(3-甲基-4'-硝基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-羟基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20b)(360mg,0.96mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-(3-甲基-4'-硝基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20c)(487mg,0.96mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),2.49(s,3H),3.72(s,3H),4.88(s,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.30-8.37(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)504。
步骤4：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20d)
使用实施例1，步骤11中所描述的程序，使中间体2-(叔丁氧基)-2-(3-甲基-4'-硝基-6-三氟甲烷磺酰氧基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20c)(387mg,0.77mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)之后，转化成2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20d)(209mg,0.53mmol,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.63(m,3H),0.63-0.72(m,1H),0.98(s,9H),1.22-1.30(m,1H),2.43(s,3H),3.67(s,3H),4.85(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝1.6Hz,J＝8.2Hz,1H),8.26-8.34(m,2H)。
步骤5：制备中间体2-(4'-氨基-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(20e)
2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3-甲基-4'-硝基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20d)(209mg,0.53mmol)和在碳上的钯(21mg)在甲醇(8mL)中的溶液在室温在氢气气氛下搅拌1小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩，以提供2-(4'-氨基-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(20e)(190mg,0.52mmol,98％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-0.65(m,3H),0.66-0.74(m,1H),0.98(s,9H),1.43-1.51(m,1H),2.39(s,3H),3.67(s,3H),5.14(s,1H),6.74-6.84(m,3H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝1.9Hz,J＝7.9Hz,1H),7.20(dd,J＝1.9Hz,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)390。
步骤6：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20f)
在氮气气氛下，将亚硝酸叔丁酯(23μL,0.20mmol)添加至预先冷却至0℃的氯化铜(II)(26mg,0.19mmol)在无水乙腈(1mL)中的悬浮液。滴加2-(4'-氨基-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(20e)(50mg,0.14mmol)在无水乙腈(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：85/15)，以提供2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20f)(24mg,0.06mmol,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52-0.65(m,3H),0.65-0.73(m,1H),0.98和0.99(s,9H),1.31-1.40(m,1H),2.41(s,3H),3.67和3.68(s,3H),4.96和4.97(s,1H),6.78-6.84(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.33-7.46(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)409。
步骤7：制备2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸(实施例20)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸甲酯(20f)(24mg,0.062mmol)转化成2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸(实施例20)(23mg,0.062mmol,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.64(m,3H),0.68-0.76(m,1H),1.01(s,9H),1.36-1.45(m,1H),2.37(s,3H),5.08(s,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.29(m,1H),7.35-7.45(m,2H),7.50-7.58(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)395。
MS m/z([M-H]-)371。
实施例21：合成叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯 基]-乙酸
步骤1：制备中间体[3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(21a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使中间体2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(12b)(500mg,1.19mmol)在与2-(8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(416mg,1.42mmol)的反应中，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成[3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(21a)(526mg,1.04mmol,87％)。
MS m/z([M+Na]+)529。
步骤2：制备中间体叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，使中间体3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(21a)(520mg,1.03mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯70/30)之后转化成叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21b)(320mg,0.77mmol,75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(s,9H),1.88(s,3H),2.08-2.20(m,2H),2.43(s,3H),2.68-2.77(m,2H),3.58(s,3H),4.25-4.32(m,2H),4.38(s,1H),4.92(s,1H),6.77(d,J＝11.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤3：制备中间体叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(21c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21b)(320mg,0.77mmol)转化成叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(21c)(420mg,0.77mmol,99％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11(s,9H),1.81(s,3H),2.09-2.17(m,2H),2.53(s,3H),2.66-2.73(m,2H),3.59(s,3H),4.24-4.31(m,2H),5.04(s,1H),6.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)547。
步骤4：制备中间体叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21d)
将叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(21c)(420mg,0.77mmol)、环丙基三氟硼酸钾(147mg,0.99mmol)、一水合磷酸钾(581mg,2.53mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)(143mg,0.31mmol)在甲苯(2.3mL)和水(0.75mL)的混合物中的溶液吹扫5分钟。添加乙酸钯(II)(17mg,0.08mmol)并将反应混合物于100℃加热4小时。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21d)(293mg,0.66mmol,87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.46-0.71(m,4H),1.10(s,9H),1.19-1.32(m,1H),1.82(s,3H),2.08-2.19(m,2H),2.46(s,3H),2.66-2.76(m,2H),3.57(s,3H),4.24-4.31(m,2H),4.99(s,1H),6.68-6.78(m,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)463。
步骤5：制备叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例21)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21d)(33mg,0.07mmol)转化成叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例21)(28mg,0.06mmol,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-0.59(m,2H),0.59-0.71(m,2H),1.13(s,9H),1.23-1.36(m,1H),1.90(s,3H),2.06-2.17(m,2H),2.39(s,3H),2.63-2.76(m,2H),4.22-4.30(m,2H),5.08(s,1H),6.70-6.80(m,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)449。
MS m/z([M-H]-)425。
实施例22：合成叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸
步骤1：制备中间体(3-烯丙基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(22a)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(200mg,0.387mmol)、烯丙基三丁基锡烷(141mg,0.426mmol)、氯化锂(49mg,1.16mmol)和四(三苯基膦)合钯(45mg,0.039mmol)在甲苯(2.5mL)中的经脱气的溶液于110℃加热18小时。添加10％氨水(30mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供(3-烯丙基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(22a)(80mg,0.147mmol,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(s,9H),2.00-2.10(m,2H),2.42(s,3H),2.67-2.85(m,2H),2.99-3.19(m,2H),3.65和3.67(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.84(d,J＝17.0Hz,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,1H),5.05和5.07(s,1H),5.75-5.85(m,1H),6.78-7.12(m,5H)
MS m/z([M+Na]+)431。
步骤2：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(22b)
在氩气下向(3-烯丙基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(22a)(80mg,0.147mmol)和二碘甲烷(118μL,1.47mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液缓慢添加二乙基锌在庚烷中的1M溶液(734μL,0.734mmol)。将反应搅拌过夜至室温。在真空中浓缩混合物。将氯化铵饱和溶液(10mL)添加至残余物并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物稀释于丙酮/乙腈(0.5/0.5mL)的混合物中。向该溶液添加4-甲基氧化吗啉(22mg,0.191mmol)和四氧化锇在水中的4重量％的溶液水(45μl,0.007mmol)并将反应搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(22b)(11mg,0.026mmol,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.05-0.07(m,2H),0.36-0.47(m,2H),0.75-0.83(m,1H),0.99(s,9H),1.98-2.09(m,2H),2.12-2.25(m,2H),2.38-2.42(2s,3H),2.65-2.81(m,2H),3.64和3.66(s,3H),4.21-4.27(m,2H),5.00和5.03(s,1H),6.77-7.11(m,4H),7.30-7.33(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤3：制备叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸(实施例22)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(22b)(11mg,0.026mmol)转化成白色固体状叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基甲基-6-甲基-苯基)-乙酸(实施例22)(6.5mg,0.016mmol,61％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ-0.12--0.06(m,1H),-0.02-0.04(m,1H),0.31-0.41(m,2H),0.68-0.80(m,1H),0.94(s,9H),1.93-2.07(m,2H),2.10-2.33(m,2H),2.41(s,3H),2.69-2.87(m,2H),4.16-4.23(m,2H),4.96和4.99(s,1H),6.68-6.76(m,1H),6.85-6.89(m,1H),6.97-7.03(m,1H),7.19-7.35(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例23：合成2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]- 2-环丙氧基乙酸
步骤1：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(23a)
于0℃在氮气气氛下，向2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯1k(957mg,2.34mmol)在无水二氯甲烷(21mL)中的溶液滴加三氟乙酸(1.05mL)。将混合物于0℃搅拌2小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液中和。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供淡黄色无定型固体状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(23a)(825mg,2.34mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.71(m,4H),1.43-1.51(m,1H),2.01-2.08(m,2H),2.29et 2.30(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.01和3.06(d,J＝2.96Hz,1H),3.70和3.71(s,3H),4.21-4.26(m,2H),5.20和5.22(d,J＝2.96Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),6.94-7.01(m,2H),7.06-7.09(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)375。
步骤2：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(23b)
于室温向2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(23a)(665mg,1.887mmol)在乙基乙烯基醚(3.6mL)中的搅拌的溶液添加TFA(1滴)。继续搅拌4天，然后在真空中浓缩反应混合物。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：从90/10至80/20)已提供中间体缩醛(720mg,1.696mmol,90％)和起始原料(64mg,0.181mmol,9％)。将中间体缩醛直接溶于无水二氯甲烷(2.4mL)，冷却至0℃并滴加三乙胺(355L,2.54mmol)和三氟甲烷甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(400L,2.20mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用1M氢氧化钠溶液淬灭反应。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗物质(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供无色油状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(23b)(580mg,1.53mmol,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),1.46-1.55(m,1H),2.01-2.09(m,2H),2.32et 2.33(s,3H),2.76-2.83(m,2H),3.69和3.71(s,3H),3.97-4.00(m,1H),4.21-4.29(m,3H),5.32和5.34(s,1H),6.07-6.17(m,1H),6.79-7.05(m,4H),7.07-7.09(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)401。
步骤3：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(23c)
于0℃向2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(23b)(580mg,1.53mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的搅拌的溶液滴加二乙基锌(15％，于甲苯中，27.9mL,30.65mmol)，然后滴加二碘甲烷(4.94mL,61.30mmol)。在室温继续搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗物质(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以产生无色油状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(23c)(447mg,1.14mmol,74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.74(m,8H),1.43-1.53(m,1H),2.01-2.10(m,2H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.26-3.41(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.03和5.08(s,1H),6.76-7.07(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤4：制备2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸(实施例23)
将2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(23c)(252mg,0.642mmol)和在水中的2M氢氧化钠(642L,1.284mmol)在1/1的e/甲醇(6.4mL)混合物中的混合物于70℃加热16小时。在真空中浓缩混合物。将水(4mL)添加至残余物并将水层用1M盐酸酸化直至pH 3并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供不经进一步纯化的白色无定型固体状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸(实施例23)(220.9mg,0.584mmol,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.75(m,8H),1.45-1.53(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.32和2.34(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.18-3.30(m,1H),4.21-4.25(m,2H),5.12和5.14(s,1H),6.78-6.84(m,2H),6.91-6.97(m,1H),7.00-7.08(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)401。
MS m/z([M-H]-)377。
实施例24：合成(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯 基]-2-环丙氧基乙酸
步骤1：制备中间体(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(24a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序将所述(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(13h)(1.074g,2.629mmol)转化成(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(24a)(861mg,2.443mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.71(m,4H),1.43-1.51(m,1H),2.01-2.08(m,2H),2.29et 2.30(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.01和3.06(d,J＝2.96Hz,1H),3.70和3.71(s,3H),4.21-4.26(m,2H),5.20和5.22(d,J＝2.96Hz,1H),6.78-6.83(m,2H),6.94-7.01(m,2H),7.06-7.09(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)375。
步骤2：制备中间体(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(24b)
使用实施例23，步骤2中所描述的程序，将所述(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(24a)(861mg,2.443mmol)转化成(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(24b)(225mg,0.594mmol,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),1.46-1.55(m,1H),2.01-2.09(m,2H),2.32et 2.33(s,3H),2.76-2.83(m,2H),3.69和3.71(s,3H),3.97-4.00(m,1H),4.21-4.29(m,3H),5.32和5.34(s,1H),6.07-6.17(m,1H),6.79-7.05(m,4H),7.07-7.09(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)401。
步骤3：制备中间体(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(24c)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，将所述(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-乙烯基氧基乙酸甲酯(24b)(370mg,0.978mmol)转化成(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(24c)(316mg,0.805mmol,82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.74(m,8H),1.43-1.53(m,1H),2.01-2.10(m,2H),2.32(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.26-3.41(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.03和5.08(s,1H),6.76-7.07(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤4：制备(S)2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸(实施例24)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，将所述(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸甲酯(24c)(309mg,0.787mmol)转化成(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸(实施例24)(279mg,0.737mmol,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.75(m,8H),1.45-1.53(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.32和2.34(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.18-3.30(m,1H),4.21-4.25(m,2H),5.12和5.14(s,1H),6.78-6.84(m,2H),6.91-6.97(m,1H),7.00-7.08(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)401。
MS m/z([M-H]-)377。
实施例25：合成叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙 酸
步骤1：制备中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(25a)
使用实施例22，步骤2中所描述的程序，将所述2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-异丙烯基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(4a)(42mg,0.103mmol)转化成叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(25a)(15mg,0.035mmol,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.24-0.28(m,1H),0.38-0.42(m,1H),0.54-0.65(m,2H),0.99(s,9H),1.07和1.08(s,3H),1.99-2.13(m,2H),2.40和2.41(s,3H),2.67-2.86(m,2H),3.63和3.66(s,3H),4.21-4.28(m,2H),5.00和5.02(s,1H),6.80(dd,J＝8.2Hz,J＝6.9Hz,1H),6.93-7.07(m,3H),7.27和7.28(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤2：制备叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸(实施例25)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(25a)(15mg,0.035mmol)转化成白色固体状叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸(实施例25)(11.5mg,0.028mmol,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.21-0.25(m,1H),0.42-046(m,1H),0.51-0.63(m,2H),0.98(s,9H),1.07和1.08(s,3H),1.97-2.12(m,2H),2.33(s,3H),2.71-2.89(m,2H),4.22-4.29(m,2H),5.12和5.14(s,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.92-7.09(m,2H),7.18-7.30(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例26：合成叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯 基]-乙酸
步骤1：制备中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-((Z)-丙烯基)-苯基]-乙酸甲酯(26a)
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(100mg,0.19mmol)、顺式-1-丙烯-1-基硼酸(50mg,0.582mmol)、碳酸钾(80mg,0.580mmol)和四(三苯基膦)合钯(22mg,0.02mmol)在1,4-二氧六环和水(1.6/0.4mL)的混合物中的经脱气的溶液在微波中于110℃加热2小时。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-((Z)-丙烯基)-苯基]-乙酸甲酯(26a)(70mg,0.17mmol,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),1.77-1.82(m,3H),1.98-2.09(m,2H),2.43(s,3H),2.60-2.82(m,2H),3.67和3.70(s,3H),4.22-4.25(m,2H),5.11和5.13(s,1H),5.46-5.57(m,1H),5.90-5.96(m,1H),6.74-6.85(m,2H),7.00-7.08(m,2H),7.19-7.22(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
步骤2：制备中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(26b)
使用实施例22，步骤2中所描述的程序，将所述叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-((Z)-丙烯基)-苯基]-乙酸甲酯(26a)(70mg,0.171mmol)转化成叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(26b)(20mg,0.042mmol,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.58-0.64(m,1H),0.73-0.77(m,1H),0.80-0.82(m,2H),0.97-1.00(m,9H),1.09-1.25(m,1H),1.46-1.55(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.40和2.42(s,3H),2.68-2.87(m,2H),3.67和3.69(s,3H),4.20-4.30(m,2H),5.07-5.13(m,1H),6.74-7.06(m,4H),6.79-7.11(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤3：制备叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸(实施例26)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸甲酯(26b)(20mg,0.042mmol)转化成白色固体状叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸(实施例26)(5.3mg,0.013mmol,27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.57-0.62(m,1H),0.80-0.83(m,3H),0.99-1.02(m,9H),1.10-1.34(m,1H),1.47-1.55(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.35和2.36(s,3H),2.70-2.88(m,2H),4.19-4.27(m,2H),5.20-5.26(m,1H),6.74-7.06(m,4H),7.15-7.22(m,1H),9.79(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例27：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-羟基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序，将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2i)(300mg,0.68mmol)转化成(2-色满-6-基-3-羟基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27a)(260mg,0.68mmol,99％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.96-2.12(m,2H),2.70-2.90(m,2H),3.12(bs,1H),3.58和3.60(s,3H),4.21-4.30(m,2H),5.12(s,1H),5.33和5.35(s,1H),6.77-6.83(m,1H),6.84-6.94(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)381。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27b)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体(2-色满-6-基-3-羟基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27a)(260mg,0.68mmol)转化成(2-色满-6-基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27b)(350mg,0.68mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-2.09(m,2H),2.68-2.86(m,2H),3.19(bs,1H),3.59和3.61(s,3H),4.20-4.28(m,2H),5.40(s,1H),6.73-6.86(m,2H),7.02-7.09(m,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)513。
步骤3：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27c)
使用实施例21，步骤4中所描述的程序，使中间体(2-色满-6-基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27b)(350mg,0.68mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯70/30)之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27c)(85mg,0.21mmol,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.57-0.72(m,2H),0.72-0.85(m,2H),1.41-1.51(m,1H),1.98-2.11(m,2H),2.71-2.86(m,2H),3.07和3.09(d,J＝4.3Hz,1H),3.58和3.61(s,3H),4.20-4.27(m,2H),5.38(d,J＝4.3Hz,1H),6.74-6.85(m,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤4：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(27d)
使用实施例23，步骤2中所描述的程序，使中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(27c)(85mg,0.21mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(27d)(65mg,0.15mmol,72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.58-0.89(m,4H),1.45-1.57(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.74-2.85(m,2H),3.59和3.61(s,3H),4.03和4.04(dd,J＝2.0Hz,J＝6.4Hz,1H),4.19-4.26(m,2H),4.31和4.33(dd,J＝2.0Hz,J＝14.0Hz,1H),5.47(s,1H),6.16和6.20(dd,J＝6.4Hz,J＝14.0Hz,1H),6.76-6.86(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)455。
步骤5：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(27e)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(27d)(65mg,0.15mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(27e)(47mg,0.11mmol,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.29-0.38(m,2H),0.47-0.58(m,2H),0.62-0.73(m,2H),0.75-0.86(m,2H),1.45-1.55(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.71-2.84(m,2H),3.29-3.38(m,1H),3.61和3.62(s,3H),4.20-4.27(m,2H),5.19和5.20(s,1H),6.77-7.01(m,4H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)469。
步骤6：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例27)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(27e)(47mg,0.11mmol)转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例27)(32mg,0.07mmol,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.31-0.55(m,4H),0.62-0.72(m,2H),0.75-0.87(m,2H),1.47-1.56(m,1H),1.99-2.09(m,2H),2.72-2.84(m,2H),3.21-3.30(m,1H),4.20-4.26(m,2H),5.22和5.25(s,1H),6.79-6.91(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.07(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)455。
实施例28：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28a)
在氮气气氛下于0℃向2-[3-苄氧基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(1g)(128mg,0.306mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液依次添加e中的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的(351μL,0.351mmol)和2-碘丙烷(228μL,1.71mmol)。将反应于室温搅拌3小时，然后添加水(10mL)。分层并将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供无色油状(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28a)(102mg,0.221mmol,72％)。
MS m/z([M+Na]+)483。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28b)
向(3-苄氧基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28a)(102mg,0.221mmol)和甲酸铵(349mg,5.53mmol)在无水甲醇(1mL)中的用氩气脱气的溶液添加10％的碳上的钯(12mg,0.011mmol)。将反应回流16小时，然后冷却至室温并经Millipore过滤。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供白色固体状2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28b)(36mg,0.097mmol,44％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(t,3H,J＝7.4Hz),1.47-1.51(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.29(s,3H),2.77-2.83(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.28-3.39(m,1H),3.67和3.68(s,3H),4.23-4.27(m,2H),4.65和4.66(s,1H),4.83和4.84(s,1H),6.86-6.95(m,3H),7.05-7.07(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)393。
步骤3：制备中间体(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将中间体2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28b)(36mg,0.097mmol)转化成棕色油状中间体(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28c)(51mg,0.097mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(dt,3H,J＝7.4Hz,J＝1.4Hz),1.44-1.53(m,2H),2.00-2.07(m,2H),2.38和2.39(s,3H),2.68-2.88(m,2H),3.09-3.17(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.68和3.69(s,3H),4.21-4.24(m,2H),4.93和4.94(s,1H),6.82-6.84(m,1H),6.90-7.03(m,2H),7.20(s,2H)。
MS m/z([M+Na]+)525。
步骤4：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28d)
将(2-色满-6-基-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28c)(51mg,0.097mmol)、一水合磷酸钾(144mg,0.626mmol)、环丙基三氟硼酸钾(20mg,0.132mmol)、乙酸钯(0.6mg,0.025mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)(2.3mg,0.050mmol)在叔丁醇(0.1mL)和水(0.1mL)中的经脱气的溶液于105℃加热过夜。添加水(5mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28d)(18mg,0.045mmol,47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.51-0.72(m,4H),0.81-0.87(m,3H),1.43-1.56(m,3H),2.02-2.09(m,2H),3.32(s,3H),2.70-2.88(m,2H),3.09-3.18(m,1H),3.27-3.42(m,1H),3.66和3.68(s,3H),4.22-4.25(m,2H),4.91和4.93(s,1H),6.77(dd,1H,J＝7.9Hz,J＝1.4Hz),6.82(dd,1H,J＝8.3Hz,J＝3.4Hz),6.89-7.03(m,2H),7.06(d,1H,J＝8.0Hz)。
MS m/z([M+Na]+)417。
步骤5：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸(实施例28)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序,，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸甲酯(28d)(18mg,0.045mmol)转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸(6.3mg,0.016mmol,36％)(实施例28)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.55-076(m,4H),0.81-0.87(m,3H),1.43-1.54(m,3H),2.00-2.09(m,2H),3.32和3.33(s,3H),2.68-2.88(m,2H),3.13-3.30(m,2H),4.22-4.25(m,2H),5.02和5.03(s,1H),6.77-6.84(m,2H),6.88-6.93(m,1H),7.02-7.09(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)403。
MS m/z([M-H]-)379。
实施例29：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸甲酯(29a)
使用实施例28，步骤1中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(50mg,0.142mmol)通过与碘甲基环丙烷(145mg,0.795mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸甲酯(29a)(7mg,0.017mmol,12％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04-0.10(m,2H),0.35-0.45(m,2H),0.50-0.74(m,4H),0.87-1.00(m,1H),1.43-1.53(m,1H),1.99-2.09(m,2H),2.34(s,3H),2.68-2.88(m,2H),2.94-3.03(m,1H),3.23-3.35(m,1H),3.66和3.69(s,3H),4.21-4.25(m,2H),4.99和5.00(s,1H),6.75-6.84(m,2H),6.89-7.07(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸(实施例29)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸甲酯(29a)(7mg,0.017mmol)转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸(实施例29)(3.8mg,0.010mmol,56％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ-0.10-0.04(m,2H),0.34(bs,2H),0.48-0.72(m,4H),1.43-1.51(m,1H),1.94-2.07(m,2H),2.36(bs,3H),2.71-2.86(m,3H),3.20-3.40(m,2H),4.17-4.20(m,2H),4.74-4.94(m,1H),6.72-6.76(m,2H),6.87(d,1H,J＝7.5Hz),7.01(d,1H,J＝7.8Hz),7.13(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例30：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙 酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸甲酯(30a)
使用实施例28，步骤1中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(50mg,0.142mmol)通过与三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(115μL,0.755mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后转化成无色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸甲酯(30a)(30mg,0.069mmol,48％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50-062(m,2H),0.64-0.74(m,2H),1.42-1.54(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.26和2.28(s,3H),2.60-2.85(m,2H),3.49-3.61(m,1H),3.67和3.68(s,3H),3.83-4.15(m,1H),4.21-4.24(m,2H),5.02(s,1H),6.78-6.83(m,2H),6.89-6.99(m,2H),7.07(d,1H,J＝7.9Hz)。
MS m/z([M+Na]+)457。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸(实施例30)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸甲酯(30a)(30mg,0.069mmol)，转化成在制备型TLC(二氯甲烷/甲醇95/5)纯化之后的白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸(实施例30)(15mg,0.035mmol,51％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.48-0.74(m,4H),1.44-1.52(m,1H),1.92-2.06(m,2H),2.35(s,3H),2.74-2.86(m,2H),3.40-3.59(m,1H),3.82-4.02(m,1H),4.15-4.23(m,2H),4.75-5.00(m,1H),6.70-6.80(m,2H),6.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝7.8Hz),7.10(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)443。
MS m/z([M-H]-)419。
实施例31：合成2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(31a)
在室温向(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(149mg,0.423mmol)在2-甲氧基丙烯(800μL)中的搅拌的溶液添加1,2-二氯乙酸(1滴)。继续搅拌4天，然后通过氮气吹洗浓缩反应混合物。将残余物直接溶于无水二氯甲烷(1mL)，冷却至0℃并于-78℃滴加三乙胺(88μL,0.634mmol)和三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(100μL,0.550mmol)。将混合物在室温搅拌48小时，然后将反应用1M氢氧化钠溶液淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。通过色谱法在制备型TLC上纯化粗物质(环己烷/乙酸乙酯95/5)，以产生无色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(31a)(30mg,0.078mmol,18％)，其包含21％的起始原料(23a)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(31b)
将(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(31a)(30mg,0.053mmol)和在碳上的5％的钯(17mg,0.008mmol)在甲醇中的混合物于室温在一个大气压的氢气压力下搅拌16小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(31b)(17mg,0.042mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79(t,3H,J＝7.3Hz),0.93(d,3H,J＝6.1Hz),1.05(d,3H,J＝6.1Hz),1.36-1.46(m,2H),1.96-2.12(m,2H),2.20-2.30(m,2H),2.36(s,3H),2.68-2.85(m,2H),3.48-3.59(m,1H),3.65(s,3H),4.19-4.28(m,2H),4.94(s,1H),6.76-6.84(m,2H),6.90-6.95(m,1H),7.08(d,1H,J＝7.8Hz),7.12(d,1H,J＝7.8Hz)。
MS m/z([M+Na]+)419。
步骤3：制备2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸(实施例31)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，使所述中间体2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(31b)(17mg,0.042mmol)转化成在通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)之后的白色固体状2-色满-6-基-6-甲基-3-丙基-苯基)-异丙氧基-乙酸(实施例31)(12mg,0.031mmol,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H,J＝7.3Hz),0.90(d,3H,J＝4.7Hz),1.05(d,3H,J＝5.2Hz),1.37-1.46(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.16-2.40(m,5H),2.67-2.86(m,2H),3.42-3.56(m,1H),4.18-4.27(m,2H),5.00和5.03(s,1H),6.77-6.84(m,2H),6.90-7.15(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)405。
MS m/z([M-H]-)381。
实施例32：合成环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙 酸
步骤1：制备中间体[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(32a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序，将2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸甲酯(16e)(226mg,0.54mmol)转化成[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(32a)(191mg,0.52mmol,97％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.48-0.75(m,4H),1.28-1.40(m,1H),1.91(s,3H),2.03-2.14(m,2H),2.28(s,3H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(d,J＝2.8Hz,1H),3.69(s,3H),4.15-4.21(m,2H),5.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.70-6.78(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：制备中间体[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(32b)
使用实施例23，步骤2中所描述的程序，见所述中间体[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(32a)(191mg,0.52mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)转化成[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(32b)(35mg,0.089mmol,17％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),1.29-1.40(m,1H),1.92(s,3H),2.06-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.99(dd,J＝1.9Hz,J＝6.4Hz,1H),4.17-4.22(m,2H),4.27(dd,J＝1.9Hz,J＝13.9Hz,1H),5.17(s,1H),6.12(dd,J＝6.4Hz,J＝13.9Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤3：制备中间体环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(32c)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(32b)(35mg,0.089mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(32c)(18mg,0.044mmol,49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.22-0.30(m,1H),0.34-0.46(m,2H),0.51-0.71(m,5H),1.27-1.38(m,1H),1.91(s,3H),2.06-2.16(m,2H),2.32(s,3H),2.64-2.77(m,2H),3.44-3.50(m,1H),3.64(s,3H),4.16-4.24(m,2H),4.93(s,1H),6.69-6.76(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤4：制备环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例32)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(32c)(18mg,0.044mmol)转化成环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例32)(11mg,0.028mmol,63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.43(m,2H),0.44-0.72(m,6H),1.30-1.40(m,1H),1.92(s,3H),2.05-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.62-2.75(m,2H),3.29-3.35(m,1H),4.15-4.22(m,2H),5.00(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例33：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯(33a)
于0℃在氮气气氛下向中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(219mg,0.624mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液依次添加三乙胺(174μL,1.25mmol)和甲磺酸酐(119mg,1.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后添加水(5mL)。分层。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用氯化钠饱和溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供无色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯(33a)(232mg,0.323mmol,51％)，其包含40％起始原料(23a)。该油状物将会被用于下一步骤而不经进一步纯化。
MS m/z([M+Na]+)453。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸甲酯(33b)
向(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯(33a)(114mg,0.265mmol)在环丁醇(0.5mL)中的溶液添加三氟乙酸(23μL,0.291mmol)。将混合物于90℃搅拌2小时并倒入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)。将水层用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在制备型TLC上纯化残余物(环己烷/二氯甲烷55/45)，以提供白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸甲酯(33b)(14mg,0.034mmol,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.75(m,4H),1.24-1.38(m,1H),1.44-1.61(m,2H),1.71-1.94(m,3H),1.96-2.05(m,3H),2.32和2.33(s,3H),2.72-2.86(m,2H),3.66和3.69(s,3H),3.77-3.90(m,1H),4.19-4.28(m,2H),4.89和4.94(s,1H),6.77(dd,1H,J＝7.9Hz,J＝2.1Hz),6.82(d,1H,J＝8.4Hz),6.92-7.01(m,2H),7.05(d,1H,J＝7.9Hz)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤3：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸(实施例33)
将(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸甲酯(33b)(14mg,0.034mmol)和2M的在水中的氢氧化钠(0.5mL,1.00mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物于90℃加热48小时。将水(5mL)添加至残余物并将水层用1M盐酸酸化直至pH 3并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在制备型TLC上纯化残余物(二氯甲烷/甲醇90/10)，以提供白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸(实施例33)(13mg,0.033mmol,99％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.47-0.73(m,4H),1.22-1.40(m,1H),1.42-1.60(m,2H),1.64-1.92(m,4H),1.94-2.08(m,2H),2.33(bs,3H),2.70-2.92(m,2H),3.68-3.90(m,1H),4.14-4.22(m,2H),4.89(bs,1H),6.73-6.80(m,2H),6.90-7.16(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例34：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸甲酯(34a)
使用实施例28，步骤1中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(50mg,0.142mmol)通过与1,1-二氟-2-碘乙烷(153mg,0.795mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成黄色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸甲酯(34a)(5mg,0.012mmol,8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.51-0.76(m,4H),1.42-1.53(m,1H),2.02-2.09(m,2H),2.29和2.30(s,3H),2.74-2.86(m,2H),3.33-3.48(m,1H),3.59-3.82(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.96和4.99(s,1H),5.58-6.00(m,1H),6.78-6.85(m,2H),6.91-7.01(m,2H),7.07(d,1H,J＝7.9Hz)。
MS m/z([M+Na]+)439。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸(实施例34)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸甲酯(34a)(5mg,0.012mmol)转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸(实施例34)(2mg,0.005mmol,41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.78(m,4H),1.43-1.55(m,1H),1.97-2.10(m,2H),2.29-2.36(m,3H),2.77-2.85(m,2H),3.38-3.61(m,2H),4.19-4.28(m,2H),5.11和5.12(s,1H),5.54-5.95(m,1H),6.79-6.85(m,2H),6.88-7.04(m,2H),7.09(d,1H,J＝8.0Hz)。
MS m/z([M+Na]+)425。
MS m/z([M-H]-)401。
实施例35：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸甲酯(35a)
使用实施例28，步骤1中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(50mg,0.142mmol)通过与1-氟-2-碘乙烷(138mg,0.795mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成黄色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸甲酯(35a)(34mg,0.085mmol,60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.51-0.73(m,4H),1.44-1.54(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.32(s,3H),2.72-2.86(m,2H),3.37-3.84(m,5H),4.20-4.26(m,2H),4.31-4.62(m,2H),4.96和5.00(s,1H),6.77-6.84(m,2H),6.88-7.05(m,2H),7.07(d,1H,J＝7.9Hz)。
MS m/z([M+Na]+)421。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸(实施例35)
使用实施例33，步骤3中所描述的程序，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸甲酯(35a)(34mg,0.085mmol)转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸(实施例35)(20mg,0.052mmol,61％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.79(m,4H),1.42-1.53(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.34(s,3H),2.73-2.85(m,2H),3.41-3.70(m,2H),4.19-4.26(m,2H),4.31-4.38(m,1H),4.47-4.54(m,1H),5.08和5.09(s,1H),6.74-6.86(m,2H),6.87-6.94(m,1H),6.98-7.12(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)407。
MS m/z([M-H]-)383。
实施例36：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(36a)
使用实施例33，步骤2中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯(36a)(102mg,0.237mmol)通过与异丙醇(0.5mL)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/二氯甲烷50/50)之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(36a)(20mg,0.051mmol,21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.49-0.75(m,4H),0.95(dd,3H,J＝6.1Hz,J＝2.8Hz),1.03(dd,3H,J＝9.7Hz,J＝6.1Hz),1.42-1.53(m,1H),1.98-2.13(m,2H),2.35(s,3H),2.67-2.88(m,2H),3.43-3.59(m,1H),3.66和3.68(s,3H),4.21-4.27(m,2H),5.01和5.05(s,1H),6.76(dd,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝8.5Hz,1H),6.90-7.03(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)417。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸(实施例36)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，使所述(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸甲酯(36a)(20mg,0.051mmol)在通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇90/10)之后转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸(实施例36)(12mg,0.031mmol,61％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.50-0.75(m,4H),0.80-1.00(m,6H),1.42-1.53(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.35(bs,3H),2.70-2.88(m,2H),3.40-3.70(m,1H),4.13-4.25(m,2H),5.00(bs,1H),6.74-6.78(m,2H),6.90-6.94(m,1H),7.02-7.15(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)403。
MS m/z([M-H]-)379。
实施例37：合成环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯 基]-乙酸
步骤1：制备中间体[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(37a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序，将叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(21d)(290mg,0.66mmol)转化成[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(37a)(230mg,0.60mmol,90％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.49-0.74(m,4H),1.27-1.36(m,1H),1.86(s,3H),2.08-2.15(m,2H),2.28(s,3H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.94(d,J＝2.8Hz,1H),3.70(s,3H),4.23-4.28(m,2H),5.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(d,J＝11.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：制备中间体[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(37b)
使用实施例23，步骤2中所描述的程序，使所述中间体[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(37a)(100mg,0.26mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯70/30)之后转化成[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(37b)(51mg,0.12mmol,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-0.75(m,4H),1.29-1.38(m,1H),1.88(s,3H),2.08-2.18(m,2H),2.32(s,3H),2.66-2.77(m,2H),3.68(s,3H),4.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.22-4.30(m,3H),5.14(s,1H),6.14(dd,J＝6.4Hz,J＝13.9Hz,1H),6.68(d,J＝11.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)433。
步骤3：制备中间体环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(37c)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(37b)(50mg,0.12mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(37c)(44mg,0.10mmol,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.35(m,1H),0.38-0.50(m,2H),0.50-0.73(m,5H),1.27-1.36(m,1H),1.87(s,3H),2.08-2.19(m,2H),2.32(s,3H),2.65-2.78(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.64(s,3H),4.24-4.31(m,2H),4.90(s,1H),6.70-6.77(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)447。
步骤6：制备环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例37)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(37c)(44mg,0.10mmol)转化成环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例37)(32mg,0.078mmol,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.37-0.61(m,6H),0.64-0.73(m,2H),1.29-1.39(m,1H),1.89(s,3H),2.08-2.17(m,2H),2.31(s,3H),2.64-2.76(m,2H),3.27-3.34(m,1H),4.22-4.31(m,2H),4.95(s,1H),6.75(d,J＝11.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)433。
MS m/z([M-H]-)409。
实施例38：合成(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯 基]-乙酸
步骤1：制备中间体(S)-[3-苄氧基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(38a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使所述中间体(S)-2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(13c)(3.00g,7.12mmol)通过与4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.34g,8.54mmol)反应，在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：从100/0到95/5)之后转化成(S)-[3-苄氧基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(38a)(3.13g,6.98mmol,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.87(s,3H),2.06-2.18(m,2H),2.46(s,3H),2.65-2.74(m,2H),3.57(s,3H),4.18-4.25(m,2H),4.88-4.97(m,2H),5.10(s,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-7.09(m,3H),7.18-7.25(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)511。
步骤2：制备中间体(S)-叔丁氧基-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，使所述中间体(S)-[3-苄氧基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(38a)(3.13g,6.98mmol)在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：从100/0至90/10)之后，转化成(S)-叔丁氧基-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38b)(2.01g,5.04mmol,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(s,9H),1.91(s,3H),2.06-2.17(m,2H),2.43(s,3H),2.67-2.75(m,2H),3.58(s,3H),4.18-4.24(m,2H),4.40(s,1H),4.93(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)398。
步骤3：制备中间体(S)-叔丁氧基-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(38c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将所述中间体(S)-叔丁氧基-[3-羟基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38b)(2.01g,5.04mmol)转化成(S)-叔丁氧基-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(38c)(2.68g,5.04mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
MS m/z([M-H]-)529。
步骤4：制备中间体(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38d)
使用实施例21，步骤4中所描述的程序，使所述中间体(S)-叔丁氧基-[6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(38c)(2.68g,5.04mmol)在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：从100/0至80/20)之后转化成(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38d)(1.14g,2.69mmol,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.69(m,4H),1.08(s,9H),1.23-1.33(m,1H),1.86(s,3H),2.05-2.16(m,2H),2.47(s,3H),2.63-2.76(m,2H),3.57(s,3H),4.16-4.24(m,2H),5.03(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤5：制备(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例38)
向(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38d)(285mg,0.67mmol)在乙醇(2.8mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(1.35mL,2.70mmol)。将混合物于70℃加热16小时。在真空中蒸馏乙醇。添加水(5mL)。在真空中除去残余的乙醇。将所产生的水性溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用1M盐酸(10mL)萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例38)(241mg,0.59mmol,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.59(m,2H),0.59-0.70(m,2H),1.11(s,9H),1.27-1.36(m,1H),1.94(s,3H),2.04-2.12(m,2H),2.38(s,3H),2.62-2.72(m,2H),4.15-4.20(m,2H),5.11(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例39：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙 酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(39a)
向(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(23a)(86mg,0.244mmol)和碳酸钠(15.5mg,0.146mmol)在甲苯(0.5mL)中的经脱气的混合物添加乙酸异丙酯(54μL,0.488mmol)和双(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物(16mg,0.024mmol)。将混合物在微波下于120℃加热42小时。在真空中浓缩混合物。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯/三乙胺：95/5/0.5)，以提供无色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(39a)(25mg,0.049mmol,20％)，其包含24％的起始原料(23a)。将该油用于下一步骤而不经进一步纯化。
期望的产物MS m/z([M+Na]+)415。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸甲酯(39b)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙烯基氧基-乙酸甲酯(39a)(25mg,0.064mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/AcOEt 80/20)之后，转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸甲酯(39b)(10mg,0.024mmol,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.13-0.30(m,4H),0.47-0.79(m,6H),1.09和1.10(s,3H),1.48-1.58(m,1H),2.02-2.15(m,2H),2.31(s,3H),2.74-2.92(m,2H),3.70和3.73(s,3H),4.23-4.34(m,2H),5.22和5.25(s,1H),6.80(dd,J＝7.9Hz,J＝2.7Hz,1H),6.87(t,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.08(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤3：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸(实施例39)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸甲酯(39b)(10mg,0.024mmol)转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸(实施例39)(5mg,0.012mmol,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.19-0.31(m,2H),0.44-0.77(m,6H),1.05和1.06(s,3H),1.46-1.55(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.26和2.28(s,3H),2.70-2.87(m,2H),4.19-4.28(m,2H),5.25和5.27(s,1H),6.77-6.85(m,2H),6.96-7.10(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例40：合成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯 基]-乙酸
步骤1：制备(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(40a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序，将(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(38d)(850mg,2.01mmol)转化成(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(40a)(737mg,2.01mmol,97％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.48-0.75(m,4H),1.28-1.40(m,1H),1.91(s,3H),2.03-2.14(m,2H),2.28(s,3H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.93(bs,1H),3.69(s,3H),4.15-4.21(m,2H),5.06(s,1H),6.70-6.77(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：制备(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(40b)
使用实施例23，步骤2中所描述的程序，使所述中间体(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(40a)(737mg,2.01mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(40b)(417mg,1.06mmol,53％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.74(m,4H),1.29-1.40(m,1H),1.92(s,3H),2.06-2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.99(dd,J＝1.9Hz,J＝6.4Hz,1H),4.17-4.22(m,2H),4.27(dd,J＝1.9Hz,J＝13.9Hz,1H),5.17(s,1H),6.12(dd,J＝6.4Hz,J＝13.9Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤3：制备(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(40c)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(S)-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(40b)(417mg,1.06mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(40c)(238mg,0.59mmol,55％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.32(m,1H),0.32-0.48(m,2H),0.51-0.73(m,5H),1.27-1.38(m,1H),1.91(s,3H),2.06-2.16(m,2H),2.32(s,3H),2.66-2.75(m,2H),3.43-3.51(m,1H),3.64(s,3H),4.16-4.24(m,2H),4.93(s,1H),6.69-6.76(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤4：制备(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例40)
使用实施例38，步骤5中所描述的程序，将所述中间体(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸甲酯(40c)(238mg,0.59mmol)转化成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸(实施例40)(180mg,0.46mmol,78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.73(m,8H),1.30-1.41(m,1H),1.92(s,3H),2.03-2.15(m,2H),2.31(s,3H),2.64-2.73(m,2H),3.27-3.36(m,1H),4.15-4.22(m,2H),5.00(s,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例41：合成(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基- 苯基]-乙酸
步骤1：制备中间体(S)-[3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(41a)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，使所述中间体(S)-2-(3-苄氧基-2-溴-6-甲基苯基)-2-(叔丁氧基)-乙酸甲酯(13c)(3.32g,7.89mmol)与2-(8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.76g,9.46mmol)反应，在通过色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后转化成(S)-[3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(41a)(1.45g,2.86mmol,36％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.83(s,3H),2.07-2.20(m,2H),2.45(s,3H),2.64-2.76(m,2H),3.57(s,3H),4.27-4.31(m,2H),4.94(m,2H),5.05(s,1H),6.72(d,J＝11.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.09(m,3H),7.22-7.27(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)529。
步骤2：制备中间体(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41b)
使用实施例15，步骤2中所描述的程序，使所述中间体(S)-3-苄氧基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-叔丁氧基-乙酸甲酯(41a)(3.19g,6.29mmol)在通过色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯70/30)之后，转化成(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41a)(2.61g,6.27mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.10(s,9H),1.88(s,3H),2.08-2.20(m,2H),2.43(s,3H),2.68-2.77(m,2H),3.58(s,3H),4.25-4.32(m,2H),4.38(s,1H),4.92(s,1H),6.77(d,J＝11.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)415。
步骤3：制备中间体(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(41c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将所述中间体(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-3-羟基-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41b)(2.61g,6.27mmol)转化成(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(41c)(3.26g,5.94mmol,95％),，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.11(s,9H),1.81(s,3H),2.09-2.17(m,2H),2.53(s,3H),2.66-2.73(m,2H),3.59(s,3H),4.24-4.31(m,2H),5.04(s,1H),6.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)547。
步骤4：制备中间体(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41d)
使用实施例21，步骤4中所描述的程序，使所述中间体(S)-叔丁氧基-[2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(41c)(3.26g,5.94mmol)在通过色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯95/5)之后转化成(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41d)(2.38g,5.41mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.46-0.58(m,2H),0.58-0.71(m,2H),1.10(s,9H),1.19-1.32(m,1H),1.82(s,3H),2.08-2.19(m,2H),2.46(s,3H),2.66-2.76(m,2H),3.57(s,3H),4.24-4.31(m,2H),4.99(s,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝10.3Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)463。
步骤5：制备(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例41)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述中间体(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41d)(315mg,0.72mmol)转化成(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例41)(204mg,0.48mmol,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53-0.56(m,2H),0.64-0.68(m,2H),1.13(s,9H),1.24-1.31(m,1H),1.91(s,3H),2.09-2.14(m,2H),2.39(s,3H),2.63-2.76(m,2H),4.25-4.28(m,2H),5.09(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝10.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),9.43-9.97(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)449。
MS m/z([M-H]-)425。
实施例42：合成叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸
步骤1：制备中间体7-氯-6-甲氧基喹啉(42a)
向圆底烧瓶中依序3-氯-4-甲氧基苯胺(3.0g,19.04mmol)、4-硝基苯酚(2.12g,15.20mmol)七水合硫酸铁(II)(159mg,0.57mmol)和甘油(8.3mL,114.20mmol)。将搅拌的混合物在冰浴中冷却并滴加浓硫酸(3.2mL)。然后移除冰浴并将搅拌的混合物小心地加热至140℃加热21小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，然后用28％氢氧化钠水溶液碱化。然后将混合物用氯仿萃取三次。将合并的有机层用3M氢氧化钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(由100％二氯甲烷至90/10二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供仅一种白色固体状位置异构体7-氯-6-甲氧基-喹啉(42a)(2.44g,12.60mmol,66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.00(s,3H),7.52(dd,J＝8.4Hz,J＝4.4Hz 1H),7.58(s,1H),8.09(s,1H),8.30(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.4Hz,J＝1.6Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)194/196。
步骤2：制备中间体7-氯-5-碘-6-甲氧基喹啉(42b)
于室温向7-氯-6-甲氧基喹啉(42a)(3.43g,17.71mmol)在浓硫酸(37mL)中的溶液分三批添加N-碘琥珀酰亚胺(4.18g,18.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物倒入冰水。将水性混合物用28％氢氧化钠水溶液调节至pH～10，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用硫代硫酸钠饱和溶液洗涤两次、用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩而不经纯化，以提供灰色油状7-氯-5-碘-6-甲氧基喹啉(42b)(5.55g,17.36mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.91(s,3H),7.67(dd,J＝8.6Hz,J＝4.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),8.88(dd,J＝4.2Hz,J＝1.6Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)320/322。
步骤3：制备中间体7-氯-5-碘-喹啉-6-醇(42c)
向7-氯-5-碘-6-甲氧基喹啉(42b)(5.50g,17.21mmol)在二氯甲烷(165mL)中的溶液缓慢添加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，86mL,86.06mmol)。将混合物搅拌3天并冷却至-5℃。缓慢添加甲醇(45mL)并将混合物在室温搅拌20分钟。在真空中除去溶剂。将所产生的黄色固体溶于甲醇(60mL)并用1N氢氧化钠溶液(pH～12)处理。将混合物搅拌3小时并添加乙酸，以将pH调节至4-5。过滤混合物并用水洗涤两次。在降低的压力下干燥灰色固体，以产生7-氯-5-碘-喹啉-6-醇(42c)(4.91g,16.07mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(dd,J＝8.6Hz,J＝4.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.30-8.32(m,1H),8.73(dd,J＝4.4/1.6Hz,1H),10.63(bs,1H)。
MS m/z([M+H]+)306/308。
步骤4：制备中间体6-苄氧基-7-氯-5-碘喹啉(42d)
向7-氯-5-碘-喹啉-6-醇(42c)(4.91g,16.07mmol)在丙酮(45mL)中的溶液依次添加碳酸钾(2.70g,19.28mmol)、溴苄(2.1mL,17.68mmol)和碘化钠(482mg,3.21mmol)。将混合物回流3小时。通过在真空中蒸发除去溶剂。将残余物溶于水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(从100％二氯甲烷到98/2二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供白色固体状6-苄氧基-7-氯-5-碘喹啉(42d)(4.87g,12.31mmol,77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.10(s,2H),7.42-7.49(m,3H),7.65-7.70(m,3H),8.30(s,1H),8.44(dd,J＝0.7Hz,J＝8.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2Hz,J＝1.4Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)396/398。
步骤5：制备中间体(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-氧代-乙酸乙酯(42e)
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下于-30℃在20分钟内将异丙基氯化镁氯化锂配合物溶液(1.3M于四氢呋喃中，9.25mL,12.02mmol)缓慢添加至6-苄氧基-7-氯-5-碘-喹啉(42d)(4.67g,11.44mmol)的搅拌的溶液(21mL)中。然后将反应混合物搅拌5分钟，其中将温度保持在-30℃。将混合物冷却至-50℃并用注射器缓慢添加草酸二乙酯(1.70mL,12.58mmol)。于-40℃搅拌1小时并温和地升温至室温1小时以上。将混合物冷却至0℃，用氯化铵饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(从100％二氯甲烷到96/4二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供白色固体状(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-氧代-乙酸乙酯(42e)(3.20g,8.65mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,J＝7.2Hz,3H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.36-7.42(m,3H),7.47-7.52(m,3H),8.42(s,1H),8.55-8.57(m,1H),8.93(dd,J＝4.2Hz,J＝1.6Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)370/372。
步骤6：制备中间体(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-羟基-乙酸乙酯(42f)
在氩气气氛下，于-5℃将硼氢化钠(85mg,2.26mmol)添加至(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-氧代-乙酸乙酯(42e)(980mg,2.65mmol)在(16.6mL)和乙醇(4.2mL)中的溶液中并将混合物搅拌40分钟。然后将混合物用乙醇和水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1N盐酸水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(由100％二氯甲烷至90/10二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供白色固体状(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-羟基-乙酸乙酯(42f)(973mg,2.62mmol,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(t,J＝7.2Hz,3H),3.35(d,J＝2.8Hz,1H),4.11-4.22(m,2H),5.14(s,2H),5.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.39-7.44(m,4H),7.55-7.57(m,2H),8.26(s,1H),8.40-8.42(m,1H),8.88(dd,J＝1.6Hz,J＝4.2Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)372/374。
步骤7：制备中间体(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42g)
在氩气气氛下于室温将高氯酸(3.8mL,62.80mmol)以短时间内的一个批次添加至(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-羟基-乙酸乙酯(1f)(2.78g,7.48mmol)的溶液并封闭烧瓶。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物于0℃冷却并用碳酸氢钠饱和溶液淬灭和用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(从95/5至80/20的二氯甲烷/乙酸乙酯)，以提供白色粉末状(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42g)(2.60g,6.08mmol,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12-1.15(m,12H),4.05-4.21(m,2H),5.11(d,J＝10.4Hz,1H),5.39(d,J＝10.4Hz,1H),6.09(s,1H),7.36-7.48(m,4H),7.60-7.62(m,2H),8.18(s,1H),8.83-8.87(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)428/430。
步骤8：制备中间体(6-苄氧基-7-环丙基-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42h)
向(6-苄氧基-7-氯-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42g)(2.90g,6.78mmol)、碳酸钾(2.8g,20.30mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.6g,10.84mmol)在甲苯(25mL)和水(2.4mL)中的经脱气的混合物添加乙酸钯(II)(76mg,0.34mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(“RuPhos”,221mg,0.47mmol)。将混合物于90℃加热21小时，然后添加水。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供(6-苄氧基-7-环丙基-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42h)(2.73g,6.30mmol,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81-0.88(m,1H),1.02-1.16(m,6H),1.18(s,9H),2.33-2.40(m,1H),4.03-4.23(m,2H),5.21(d,J＝11.2Hz,1H),5.30(d,J＝11.2Hz,1H),6.15(s,1H),7.29(dd,J＝4.2Hz,J＝8.6Hz,1H),7.37-7.48(m,3H),7.55-7.59(m,3H),8.77(dd,J＝4.2Hz,J＝1.6Hz,1H),8.80-8.83(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)434。
步骤9：制备中间体叔丁氧基-(7-环丙基-6-羟基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42i)
将(6-苄氧基-7-环丙基-喹啉-5-基)-叔丁氧基-乙酸乙酯(42h)(2.47g,5.70mmol)和在碳上的钯(10％,61mg)在乙醇(38mL)和二氯甲烷(13mL)中的悬浮液于室温在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，以提供叔丁氧基-(7-环丙基-6-羟基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42i)(1.96g,5.70mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82-0.86(m,2H),1.06-1.09(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(s,9H),2.33-2.39(m,1H),4.04-4.20(m,2H),5.88(s,1H),7.33(dd,J＝4.2Hz,J＝8.6Hz,1H),7.52(s,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.70(dd,J＝4.2Hz,J＝1.6Hz 1H),9.18(bs,1H)。
MS m/z([M+H]+)344。
步骤10：制备中间体叔丁氧基-(7-环丙基-6-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42j)
在氩气气氛下，将叔丁氧基-(7-环丙基-6-羟基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42i)(1.96g,5.70mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷-磺酰亚胺)(2.22g,6.23mmol)、碳酸钾(2.0g,14.55mmol)和(12mL)在具有磁力搅拌子的微波小瓶(10-20mL)中混合。将反应混合物于110℃在InitiatorTM 2.5微波合成器中搅拌并加热75分钟。将混合物用氯化铵饱和溶液和乙酸乙酯稀释。分层并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供白色固体状叔丁氧基-(7-环丙基-6-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42j)(1.75g,3.68mmol,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.98(m,2H),1.04-1.20(m,5H),1.21(s,9H),2.20-2.25(m,1H),3.98-4.06(m,1H),4.14-4.22(m,1H),5.88(s,1H),7.37(dd,J＝8.6Hz,J＝4.2Hz,1H),7.78(s,1H),8.73-8.75(m,1H),8.90(dd,J＝1.6Hz,J＝4.2Hz,1H)。
MS m/z([M+H]+)476。
步骤11：制备中间体叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42k)
在氩气气氛下，将叔丁氧基-(7-环丙基-6-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42j)(758mg,1.59mmol)、色满-6-硼酸、频哪醇酯(498mg,1.91mmol)、一水合磷酸钾(732mg,3.18mmol)和二氧六环(6.8mL)添加至具有磁力搅拌子的微波小瓶(10-20mL)。将混合物在氩气下脱气10分钟并添加四(三苯基膦)合钯(111mg,0.10mmol)。将小瓶密封并在InitiatorTM 2.5微波合成器中于160℃加热7小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，经(用乙酸乙酯进行几次洗涤)过滤并在真空中浓缩滤液。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯85/15)，以提供叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42k)(277mg,0.60mmol,38％)，其为阻转异构体的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77-0.87(m,4H),1.04(s,9H),1.10-1.18(m,3H),1.56-1.61(m,1H),2.07-2.11(m,2H),2.81-2.87(m,2H),3.95-4.19(m,2H),4.26-4.30(m,2H),5.35-5.39(m,1H),6.86-7.07(m,2H),7.14-7.18(m,1H),7.31(dd,J＝8.62Hz,J＝4.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(dd,J＝1.6Hz,J＝4.2Hz,1H),9.01-9.04(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)460。
步骤12：制备叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸(实施例42)
将叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸乙酯(42k)(44mg,0.10mmol)和氢氧化钾(11mg,0.19mmol)在甲醇(0.9mL)和水(1mL)中的混合物于70℃加热16小时。在真空中浓缩混合物。将水和乙酸乙酯添加至残余物并将该混合物用1M盐酸酸化直至pH 4-5。将水层萃取两次。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(二氯甲烷/甲醇90/10)，以提供白色固体状叔丁氧基-(6-色满-6-基-7-环丙基-喹啉-5-基)-乙酸(实施例42)(28mg,0.06mmol,68％)，其为阻转异构体的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.89(m,4H),1.00(s,9H),1.62-1.64(m,1H),2.05-2.09(m,2H),2.79-2.86(m,2H),4.22-4.30(m,2H),5.51-5.53(m,1H),6.87-7.11(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.61(s,1H),8.56-8.82(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)432。
MS m/z([M-H]-)430。
实施例43：合成叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸
步骤1：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(43a)
向2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基]乙酸甲酯(1j)(220mg,0.426mmol)添加0.5M的环丁基溴化锌溶液(3.40mL,1.70mmol)。通过吹入氩气5分钟将混合物脱气。依次添加2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲氨基)联苯(DavePhos)(17mg,0.043mmol)和乙酸钯(4.70mg,0.021mmol)并将混合物于60℃加热4小时。当温度达到30℃时停止加热，添加氯化铵饱和水溶液(10mL)。将水层用环己烷(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供黄色油状叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(43a)(143mg,0.338mmol,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(s,9H),1.60-1.79(m,3H),1.88-2.12(m,5H),2.41(s,3H),2.62-2.87(m,2H),3.19-3.30(m,1H),3.64和3.66(s,3H),4.21-4.29(m,2H),5.03和5.05(s,1H),6.77-6.87(m,2H),6.95-7.02(m,1H),7.12(d,1H J＝7.9Hz),7.26(d,1H,J＝7.9Hz)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤2：制备叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸(实施例43)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，使所述叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(43a)(143mg,0.338mmol)在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：90/0～70/30)之后转化成白色固体状(2-色满-6-基-3-环丁基-6-甲基-苯基)-乙酸(实施例43)(131mg,0.320mmol,94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(s,9H),1.57-1.92(m,4H),2.00-2.11(m,4H),2.36(s,3H),2.67-2.86(m,2H),3.21-3.39(m,1H),4.19-4.30(m,2H),5.18(s,1H),6.78-6.87(m,2H),7.11-7.19(m,2H),7.26-7.28(m,1H),9.10-10.60(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例44：合成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基- 苯基]-乙酸
步骤1：制备中间体(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(44a)
使用实施例23，步骤1中所描述的程序，将(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(41d)(2.07g,4.69mmol)转化成(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(44a)(1.68g,4.36mmol,93％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.49-0.63(m,2H),0.63-0.74(m,2H),1.27-1.36(m,1H),1.86(s,3H),2.08-2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.67-2.73(m,2H),2.94(d,J＝2.8Hz,1H),3.70(s,3H),4.23-4.28(m,2H),5.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(d,J＝11.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)407。
步骤2：制备中间体(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(44b)
于室温向(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-羟基-乙酸甲酯(44a)(1.54g,4.00mmol)在乙基乙烯基醚(8.0mL)和二氯甲烷(8.0mL)的混合物中的搅拌的溶液添加TFA(90μL,1.20mmol)。继续搅拌7小时，然后通过添加三乙胺(220μL,1.60mmol)淬灭反应混合物，并在真空中浓缩。
将中间体缩醛直接溶于无水二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，然后滴加三乙胺(840μL,6.00mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(940μL,5.20mmol)。将混合物于室温搅拌2小时，然后将反应用1M氢氧化钠溶液淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗物质(环己烷/乙酸乙酯70/30)，以产生黄色固体状(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(44b)(1.31g,3.19mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.61(m,2H),0.62-0.74(m,2H),1.30-1.37(m,1H),1.88(s,3H),2.10-2.16(m,2H),2.32(s,3H),2.70-2.73(m,2H),3.68(s,3H),4.03(dd,J＝6.4Hz,J＝2.0Hz,1H),4.24-4.28(m,3H),5.14(s,1H),6.14(dd,J＝13.6Hz,J＝6.4Hz,1H),6.69(d,J＝11.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)433。
步骤3：制备中间体(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(44c)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(S)-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙烯基氧基-乙酸甲酯(44b)(503mg,1.23mmol)在通过色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(44c)(520mg,1.23mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.36(m,1H),0.38-0.49(m,2H),0.51-0.62(m,3H),0.63-0.72(m,2H),1.28-1.35(m,1H),1.87(s,3H),2.10-2.17(m,2H),2.32(s,3H),2.70-2.74(m,2H),3.42-3.47(m,1H),3.64(s,3H),4.26-4.29(m,2H),4.90(s,1H),6.73(d,J＝11.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS m/z([M+Na]+)447。
步骤4：制备(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例44)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将中间体(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸甲酯(44c)(520mg,1.23mmol)转化成(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸(实施例44)(410mg,1.00mmol,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.41-0.59(m,6H),0.66-0.71(m,2H),1.32-1.38(m,1H),1.89(s,3H),2.08-2.17(m,2H),2.31(s,3H),2.68-2.72(m,2H),3.27-3.33(m,1H),4.25-4.29(m,2H),4.95(s,1H),6.75(d,J＝11.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.53-9.56(bs,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-142.0(s,1F)。
MS m/z([M+Na]+)433。
MS m/z([M-H]-)409。
实施例45：合成3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6- 甲基苯基]丙酸
步骤1：制备中间体(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲醇(45a)
于0℃向化合物2-溴-3-甲氧基甲氧基-6-甲基-苯甲醛1c(3.3g,12.74mmol)在无水甲醇(127mL)中的溶液添加硼氢化钠(482mg,12.74mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供无色油状粗产物(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲醇(3.40g,12.74mmol,100％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
MS m/z([M+H-H2O]+)243/245。
步骤2：制备中间体(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲基甲烷磺酸酯(45b)
于0℃向化合物(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲醇(45a)(3.32g,12.74mmol)的无水溶液(64mL)中添加甲磺酰氯(1.18mL,15.29mmol)和三乙胺(2.49mL,17.84mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供米色胶状粗产物(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲基甲烷磺酸酯(45b)(4.32g,12.74mmol,100％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：制备中间体2-(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)乙腈(45c)
化合物(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲基甲烷磺酸酯(45b)(4.32g,12.74mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(36mL)并向其添加氰化钠(750mg,15.29mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜并浓缩至干，以除去N,N-二甲基甲酰胺。然后将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/二氯甲烷40/60)，以提供米色固体状2-(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)乙腈(45c)(3.16g,11.70mmol,经3步为92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(s,3H),3.51(s,3H),3.92(s,2H),5.23(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H)。
步骤4：制备中间体2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45d)
于0℃将2-(2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)乙腈(45c)(1.38g,5.11mmol)溶于甲醇/硫酸的9/1混合物(27mL)中。将混合物于90℃回流3天，然后于室温冷却并缓慢倒入水(80mL)中。将水层用乙醚(2x100mL)萃取两次，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取两次。合并的有机层碳酸氢钠饱和溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供米色固体状2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45d)(1.32g,5.11mmol,100％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
MS m/z([M+H]+)259/261。
步骤5：制备中间体2-(3-(苄氧基)-2-溴-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45e)
使用实施例42，步骤4中所描述的程序，将2-(2-溴-3-羟基-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45d)(1.32g,5.11mmol)转化成通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后的黄色油状2-(3-(苄氧基)-2-溴-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45e)(1.61g,4.61mmol,90％，经2步)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.29(s,3H),3.71(s,3H),3.95(s,2H),5.13(s,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.46-7.50(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)349/351。
MS m/z([M-H]-)347/349。
步骤6：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(45f)
使用实施例1，步骤7中所描述的程序，将2-(3-(苄氧基)-2-溴-6-甲基苯基)乙酸甲酯(45e)(1.6g,4.58mmol)转化成在通过快速色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后的黄色胶状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(45f)(1.78g,4.42mmol,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.01-2.07(m,2H),2.23(s,3H),2.76-2.80(m,2H),3.50(d,J＝1.94Hz,2H),3.64(s,3H),4.22-4.24(m,2H),4.97(s,2H),6.81-6.85(m,2H),6.88-6.90(m,1H),6.93-6.96(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.20-7.30(m,3H)。
MS m/z([M-H]-)401。
步骤7：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(45g)
在氮气气氛下于0℃向2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(45f)(134mg,0.33mmol)的无水溶液(3.3mL)滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的1M溶液(832L,0.83mmol)。将混合物在室温搅拌45分钟，然后添加烯丙基溴(288μL,3.33mmol)并使反应混合物于室温搅拌2小时。添加氯化铵水溶液并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供无色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(45g)(117mg,0.26mmol,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.01-2.08(m,2H),2.21(s,3H),2.27-2.38(m,1H),2.73-2.90(m,3H),3.63和3.64(s,3H),3.88-3.93(m,1H),4.22-4.26(m,2H),4.81-5.00(m,4H),5.49-5.61(m,1H),6.80-7.00(m,4H),7.04-7.06(m,1H),7.12-7.15(m,2H),7.20-7.29(m,3H)。
MS m/z([M+H]+)443,([M+Na]+)465。
MS m/z([M-H]-)441。
步骤8：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-3-环丙基丙酸甲酯(45h)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(45g)(157mg,0.35mmol)转化，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯86/14)之后提供无色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-3-环丙基丙酸甲酯(45h)(89.7mg,0.196mmol,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.30--0.25(m,1H),-0.16-(-)0.10(m,1H),0.14-0.28(m,2H),0.50-0.61(m,1H),1.35-1.43(m,1H),1.99-2.09(m,3H),2.20和2.21(s,3H),2.75-2.84(m,2H),3.64和3.66(s,3H),3.97-4.03(m,1H),4.23-4.25(m,2H),4.91-5.00(m,2H),6.80-7.05(m,5H),7.12-7.15(m,2H),7.20-7.28(m,3H)。
MS m/z([M+H]+)457,([M+Na]+)479。
MS m/z([M-H]-)455。
步骤9：制备中间体3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]丙酸甲酯(45i)
2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-3-环丙基丙酸甲酯(45h)(82mg,0.18mmol)与甲酸铵(283mg,4.49mmol)和在碳上的钯(8mg)在甲醇(2mL)中的经脱气的悬浮液回流4小时。添加更多的甲酸铵(283mg,4.49mmol)和在碳上的钯(8mg)并将反应混合物回流过夜直至起始原料完全转化，然后在垫上过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯70/30)，以提供3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]丙酸甲酯(45i)(49.3mg,0.13mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.28--0.22(m,1H),-0.15--0.10(m,1H),0.17-0.29(m,2H),0.50-0.59(m,1H),1.39-1.47(m,1H),1.94-2.10(m,3H),2.19和2.20(s,3H),2.74-2.85(m,2H),3.63和3.64(s,3H),3.79-3.85(m,1H),4.23-4.27(m,2H),4.60和4.62(s,1H),6.79-6.82(m,1H),6.86-6.93(m,2H),7.01-7.07(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)367。
MS m/z([M-H]-)365。
步骤10：制备中间体3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙酸甲酯(45j)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将所述中间体3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]丙酸甲酯(45i)(49mg,0.13mmol)转化成澄清的黄色油状3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙酸甲酯(45j)(67mg,0.13mmol,100％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.28--0.22(m,1H),-0.15--0.08(m,1H),0.15-0.31(m,2H),0.43-0.57(m,1H),1.35-1.45(m,1H),1.98-2.10(m,3H),2.27(s,3H),2.73-2.85(m,2H),3.64和3.65(s,3H),3.96-4.01(m,1H),4.21-4.25(m,2H),6.78-7.00(m,3H),7.12-7.19(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)499。
MS m/z([M-H]-)497。
步骤11：制备中间体3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸甲酯(45k)
将3-环丙基-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]丙酸甲酯(45j)(67mg,0.135mmol)、环丙基三氟硼酸钾(26mg,0.176mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)(3.1mg,0.007mmol)、一水合磷酸钾(193mg,0.837mmol)和乙酸钯(II)(0.8mg,0.003mmol)在叔丁醇/水(0.27mL)的1/1混合物中的经脱气的溶液于105℃加热4小时。添加更多的2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)(3.1mg,0.007mmol)和乙酸钯(II)(0.8mg,0.003mmol)并将反应混合物回流另外的2小时，然后淬灭。添加水(3mL)。将水层用环己烷(2x6mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供无色胶状3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸甲酯(45k)(40mg,0.102mmol,75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.15--0.07(m,1H),0.13-0.32(m,2H),0.52-0.72(m,5H),1.24-1.39(m,2H),1.41-1.50(m,1H),2.00-2.14(m,3H),2.22(s,3H),2.76-2.83(m,2H),3.62和3.64(s,3H),3.86-3.95(m,1H),4.22-4.25(m,2H),6.69-6.72(m,1H),6.78-6.90(m,2H),6.94-7.04(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)391。
步骤12：制备3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸(实施例45)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，使3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸甲酯(40mg,0.10mmol)通过与氢氧化锂(20mg,0.82mmol)反应，转化成通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯75/25)之后的白色无定形固体状3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸(27.1mg,0.072mmol,69％)(实施例45)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.30--0.21(m,1H),-0.15--0.09(m,1H),0.15-0.30(m,2H),0.52-0.70(m,5H),1.29-1.49(m,2H),1.98-2.11(m,3H),2.27和2.28(s,3H),2.72-2.83(m,2H),3.91-4.01(m,1H),4.20-4.26(m,2H),6.70-6.72(m,1H),6.78-6.90(m,2H),6.95-7.04(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)377,([M+Na]+)399。
MS m/z([M-H]-)375。
实施例46：合成2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]- 4-甲基戊酸
步骤1：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(46a)
使用实施例45，步骤7中所描述的程序，使2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(45f)(146mg,0.362mmol)通过与3-溴-2-甲基-1-丙烯(365L,3.62mmol)反应，转化成通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后的无色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(46a)(114mg,0.25mmol,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37和1.38(s,3H),2.01-2.08(m,2H),2.19-2.24(m,4H),2.68-2.81(m,2H),2.84-2.91(m,1H),3.64和3.66(s,3H),4.01-4.08(m,1H),4.19-4.25(m,2H),4.39(m,1H),4.59(m,1H),4.91-5.00(m,2H),6.79-7.06(m,5H),7.13-7.15(m,2H),7.20-7.29(m,3H)。
MS m/z([M+H]+)457。
MS m/z([M-H]-)455。
步骤2：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46b)
于室温在氢气气氛(5巴)下将2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(46a)(114mg,0.25mmol)和10％在碳上的钯(12mg)在乙酸乙酯(4.3mL)中的悬浮液搅拌24小时。将混合物经Millipore过滤并在真空中浓缩，以提供无色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46b)(97mg,0.25mmol,100％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53-060(m,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.31-1.39(m,1H),1.40-1.51(m,1H),1.95-2.11(m,2H),2.23和2.24(s,3H),2.74-2.89(m,2H),3.66和3.68(s,3H),3.74-3.81(m,1H),4.24-4.30(m,2H),4.67和4.69(s,1H),6.83-6.85(m,1H),6.90-6.98(m,2H),7.04-7.11(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)367。
步骤3：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46c)
使用实施例1，步骤10中所描述的程序，将2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46b)(97mg,0.25mmol)转化成通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后的无色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46c)(120mg,0.24mmol,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.55-059(m,3H),0.64-0.66(m,3H),1.22-1.43(m,3H),1.98-2.12(m,2H),2.28和2.29(s,3H),2.67-2.86(m,2H),3.65和3.66(s,3H),3.88-3.93(m,1H),4.20-4.25(m,2H),6.80-6.89(m,2H),6.94-7.00(m,1H),7.12-7.18(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)499。
步骤4：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46d)
将2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46c)(120mg,0.24mmol)、环丙基三氟硼酸钾(46mg,0.31mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)(0.6mg,0.012mmol)、一水合磷酸钾(342mg,1.49mmol)和乙酸钯(II)(0.13mg,0.006mmol)在叔丁醇/水的1/1混合物(0.6mL)中的经脱气的溶液于105℃加热4小时。添加水(3mL)。将水层用环己烷(2x6mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(二氯甲烷100％)以提供无色胶状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46d)(75mg,0.19mmol,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53-0.71(m,10H),1.18-1.30(m,1H),1.41-1.53(m,2H),1.94-2.15(m,3H),2.22和2.23(s,3H),2.69-2.85(m,2H),3.61和3.63(s,3H),3.79-3.92(m,1H),4.19-4.24(m,2H),6.69-6.72(m,1H),6.78-6.91(m,2H),6.96-7.03(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
步骤5：制备2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸(实施例46)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸甲酯(46d)(75mg,0.19mmol)转化成不经进一步纯化的白色无定形固体状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸(实施例46)(72mg,0.19mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.54-0.73(m,10H),1.20-1.33(m,1H),1.41-1.52(m,2H),1.95-2.13(m,3H),2.29(s,3H),2.67-2.83(m,2H),3.86-3.95(m,1H),4.19-4.24(m,2H),6.71-6.73(m,1H),6.77-6.92(m,2H),6.98-7.05(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)379。
MS m/z([M-H]-)377。
实施例47：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)- 乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸甲酯(47a)
在具有磁力搅拌子的干燥反应器中装入(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(23b)(100mg,0.264mmol)和氟化钠(1mg,0.024mmol)。于105℃在氮气气氛下加热混合物并在2小时的时间内添加三甲基甲硅烷基氟磺酰基二氟乙酸酯(80μL,0.396mmol)。在完成添加时，将反应混合物搅拌2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯(3mL)稀释。将溶液用水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将粗产物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)。以提供以40/60的比例杂有(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-二氟甲氧基-乙酸甲酯(47b)的期望的产物2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸甲酯(47a)的未分离的混合物(30mg)。该混合物将用于下一步骤而不经进一步纯化。
(47a)MS m/z([M+Na]+)451。
(47b)MS m/z([M+Na]+)425。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸(实施例47)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，将所述以40/60的比例杂有(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-二氟甲氧基-乙酸甲酯(47b)的2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸甲酯(47a)的未分离的混合物(30mg)在通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)之后，转化成白色固体状以31/69的比例杂有(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-二氟甲氧基-乙酸(47c)的2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸(实施例47)的混合物(13mg)。
(实施例47)MS m/z([M+Na]+)451。
(47c)MS m/z([M+Na]+)425。
实施例48：合成2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2- (环丙氧基)乙酸
步骤1：制备中间体3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲醛(48a)
将三乙胺(27.6mL,198mmol)和氯化镁(7.64g,80mmol)添加至2-溴-5-甲基苯酚(10.0g,53mmol)在乙腈(200mL)中的溶液。在室温搅拌15分钟之后，添加多聚甲醛(10.76g,358mmol)并将反应混合物于80℃加热8小时并在真空中浓缩。将残余物溶于10％的盐酸(200mL)并在室温搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(200mL)并分层。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅块状物纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，以提供3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲醛(48a)(7.33g,34mmol,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.59(s,3H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),10.27(s,1H),12.53(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)215/217。
步骤2：制备中间体3-溴-2-羟基-6-甲基-5-硝基苯甲醛(48b)
将硝酸(1.60mL,37.49mmol)在乙酸(15mL)中的溶液缓慢添加至3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲醛(48a)(7.33g,34.08mmol)在乙酸(73mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌20分钟。添加水(50mL)，滤除沉淀物并用水冲洗。然后将固体在降低的压力下在五氧化磷存在下干燥，以提供3-溴-2-羟基-6-甲基-5-硝基苯甲醛(48b)(5.65g,21.73mmol,64％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.80(s,3H),8.37(s,1H),10.42(s,1H),13.31(s,1H)。
MS m/z([M-H]-)258/260。
步骤3：制备中间体3-环丙基-2-羟基-6-甲基-5-硝基-苯甲醛(48c)
将3-溴-2-羟基-6-甲基-5-硝基苯甲醛(48b)(2.00g,7.7mmol)、环丙基三氟硼酸钾(2.96g,20mmol)、一水合磷酸钾(5.85g,25.4mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(359.3mg,0.77mmol)在甲苯(24mL)和水(8mL)的混合物中的溶液用氮气吹扫5分钟。添加乙酸钯(II)(86.4mg,0.384mmol)并将反应混合物于100℃加热过夜。添加水(10mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯100/0至95/5)，以提供淡黄色固体状3-环丙基-2-羟基-6-甲基-5-硝基苯甲醛(48c)(1.316g,5.95mmol,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.69-0.75(m,2H),1.02-1.08(m,2H),2.14-2.23(m,1H),2.77(s,3H),7.63(s,1H),10.44(s,1H),13.07(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)222。
MS m/z([M-H]-)220。
步骤4：制备中间体6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯酚(48d)
于0℃在氮气气氛下向甲基三苯基碘化鏻(4.05g,10mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的悬浮液滴加叔丁醇钾在四氢呋喃中的1M溶液(21mL,21mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后添加3-环丙基-2-羟基-6-甲基-5-硝基-苯甲醛(48c)(2.1g,9.49mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌45分钟，然后添加水(30mL)和1M盐酸直至pH 3。将混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：90/10)，然后在环己烷中研磨，以提供橙色固体状6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯酚(48d)(1.29g,5.88mmol,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.56-0.82(m,2H),0.90-1.09(m,2H),1.97-2.04(m,1H),2.44(s,3H),5.61(dd,J＝18.1Hz,J＝1.6Hz,1H),5.85(dd,J＝11.5Hz,J＝1.6Hz,1H),6.24(s,1H),6.67(dd,J＝18.2Hz,J＝11.5Hz,1H),7.53(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)220。
MS m/z([M-H]-)218。
步骤5：制备中间体(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(48e)
于0℃在氮气气氛下向6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯酚(48d)(1.29g,5.88mmol在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液依次添加三乙胺(1.23mL,8.82mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL,6.48mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加水(15mL)。将水层用二氯甲烷(15mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供棕色油状(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(48e)(2.1g,5.88mmol,100％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78–0.82(m,2H),1.13–1.19(m,2H),2.10-2.17(m,1H),2.40(s,3H),5.50(dd,J＝18.0Hz,J＝1.2Hz,1H),5.81(dd,J＝11.6Hz,J＝1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝18.0Hz,J＝11.6Hz,1H),7.34(s,1H)。
步骤6：制备中间体6-(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)色满(48f)
在密封的圆底烧瓶中，将(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)三氟甲烷磺酸酯(48e)(1.86g,5.29mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满(1.51g,5.82mmol)在甲苯(6mL)和水(2mL)中的溶液通过氩气吹扫10分钟而脱气。添加磷酸钾(2.44g,10.59mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(306mg,0.26mmol)并将混合物于120℃加热过夜。将混合物用甲苯(20mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/二氯甲烷50/50)以提供黄色油状6-(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)色满(48f)(1.63g,4.86mmol,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.60-0.68(m,2H),0.76-0.82(m,2H),1.55-1.62(m,1H),2.01-2.08(m,2H),2.44(s,3H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),4.23(dd,J＝5.9Hz,J＝4.5Hz,2H),5.07(dd,J＝17.9Hz,J＝1.7Hz,1H),5.37(dd,J＝11.5Hz,J＝1.7Hz,1H),6.31(dd,J＝17.9Hz,J＝11.5Hz,1H),6.76-6.87(m,3H),7.21(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)336。
步骤7：制备中间体1-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)乙-1,2-二醇(48g)
向6-(6-环丙基-3-甲基-4-硝基-2-乙烯基-苯基)色满(48f)(1.77g,5.27mmol)在丙酮(22.5mL)和水(2.5mL)中的溶液添加四氧化锇在水的4重量％溶液(0.80mL,0.13mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.30g,11.08mmol)。将混合物在室温搅拌3天。添加硫代硫酸钠在水中的15％溶液(20mL)并将混合物在室温搅拌30分钟。滤除固体并用水洗涤。通过在真空中共蒸发甲苯干燥固体。将残余物在叔丁基甲基醚(5mL)中研磨并过滤，以提供白色固体状1-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)乙-1,2-二醇(48g)(1.45g,3.92mmol,74％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.51-0.78(m,4H),1.29-1.38(m,1H),1.90-2.02(m,2H),2.48(s,3H),2.73-2.82(m,2H),3.34-3.44(m,1H),3.55-3.64(m,1H),4.15-4.22(m,2H),4.60-4.69(m,2H),5.29(d,J＝4.0Hz,1H),6.75-6.93(m,3H),7.16(s,1H)。
MS m/z([M+HCOO]-)414。
步骤8：制备中间体[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48h)
于室温向1-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)乙-1,2-二醇(48g)(1.45g,3.92mmol)在二氯甲烷(20mL)和吡啶(6.6mL)中的悬浮液滴加特戊酰氯(0.73mL,5.90mmol)。将混合物在该温度搅拌2小时并用二氯甲烷(20mL)稀释。将混合物用1M盐酸溶液(2x25mL)和碳酸氢钠饱和溶液(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供黄色油状[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48h)(1.92g,3.92mmol,100％)，其包含痕量二氯甲烷。不经进一步纯化使用所述产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.55-0.65(m,2H),0.71-0.79(m,2H),1.13和1.14(s,9H),1.41-1.50(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.31和2.39(d,J＝4.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.76-2.88(m,2H),4.08-4.26(m,3H),4.38和4.47(dd,J＝11.8Hz,J＝8.8Hz,1H),4.97和5.02(dt,J＝8.8Hz,J＝3.7Hz,1H),6.79-6.93(m,3H),7.15(s,1H)。
MS m/z([M+HCOO]-)498。
步骤9：制备中间体[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-乙烯基氧基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48i)
向[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-羟基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48h)(1.78g,3.92mmol)在二氯甲烷(8mL)和乙基乙烯基醚(7.5mL,78mmol)中的溶液添加三氟乙酸(0.09mL,1.18mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后添加碳酸氢钠饱和溶液(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于冷却至0℃的无水二氯甲烷(10mL)并依次添加三乙胺(1.64mL,11.8mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.85mL,10.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。添加2M氢氧化钠溶液(10mL)。将混合物搅拌10分钟并分层。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/二氯甲烷：40/60)，以提供黄色油状[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-乙烯基氧基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48i)(1.30g,2.71mmol,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.58-0.66(m,2H),0.73-0.81(m,2H),1.12(s,9H),1.41-1.51(m,1H),2.00-2.12(m,2H),2.56(s,3H),2.74-2.91(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.13-4.32(m,4H),4.47和4.55(dd,J＝12.1Hz,J＝8.9Hz,1H),4.97和5.06(dd,J＝8.8Hz,J＝3.1Hz,1H),6.03-6.14(m,1H),6.80-6.89(m,3H),7.15(s,1H)。
步骤10：制备中间体[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48j)
将二氯甲烷(2.6mL)和二乙基锌在甲苯中的15重量％的溶液(4.9mL,5.42mmol)的混合物于0℃冷却。滴加三氟乙酸(0.42mL,5.42mmol)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌20分钟。滴加二碘甲烷(0.44mL,5.42mmol)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌20分钟，然后[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-乙烯基氧基-乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48i)(1.30g,2.71mmol)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌45分钟并添加0.1M盐酸溶液(50mL)。将混合物搅拌15分钟。分层。将水层用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95/5)，以提供黄色油状[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48j)(1.03g,2.08mmol,76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.65(m,6H),0.72-0.82(m,2H),1.09和1.10(s,9H),1.44-1.55(m,1H),1.99-2.11(m,2H),2.58(s,3H),2.74-2.87(m,2H),3.06-3.17(m,1H),4.02-4.45(m,4H),4.63-4.79(m,1H),6.76-6.92(m,3H),7.14(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)516。
步骤11：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙醇(48k)
向[2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙基]2,2-二甲基丙酸酯(48j)(1.03g,2.08mmol)在四氢呋喃(9.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(4.2mL,8.4mmol)。将混合物于70℃搅拌7小时。添加水(10mL)。在真空中蒸发有机溶剂。将溶液用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在环己烷中沉淀，研磨并过滤，以提供2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙醇(48k)(420mg,1.02mmol,49％)。在真空中浓缩滤液。将残余物在甲醇中研磨并过滤，以提供另外的2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙醇(48k)(190mg,0.46mmol,22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.67(m,6H),0.71-0.81(m,2H),1.40-1.52(m,1H),1.84-2.12(m,3H),2.56(s,3H),2.72-2.90(m,2H),3.11-3.21(m,1H),3.37-3.51(m,1H),3.80-3.92(m,1H),4.20-4.30(m,2H),4.69和4.72(d,J＝4.1Hz,1H),6.72-6.92(m,3H),7.12(s,1H)。
MS m/z([M+HCOO]-)454。
步骤12：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48l)
于0℃向2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙醇(48k)(605mg,1.48mmol)在包含0.75％水的乙腈(15mL)中的悬浮液添加高碘酸/三氧化铬(8.5mL)在湿乙腈中的溶液(该溶液通过将高碘酸(5g,21.9mmol)和三氧化铬(20mg,0.20mmol)溶于包含0.75％水的乙腈(50mL)制备)。将混合物于0℃搅拌90分钟。添加1M盐酸溶液(15mL)。分层。将水层用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层用15％硫代硫酸钠溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于环己烷(8mL)和甲醇(2mL)并于0℃冷却。滴加三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷在乙醚中的2M溶液(1.5mL,3.0mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。添加几滴乙酸。将混合物用环己烷(15mL)稀释并用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：90/10)，以提供黄色油状2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48l)(496mg,1.13mmol,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.25-0.41(m,3H),0.48-0.57(m,1H),0.58-0.69(m,2H),0.72-0.84(m,2H),1.47-1.55(m,1H),2.02-2.10(m,2H),2.39和2.40(s,3H),2.73-2.89(m,2H),3.32-3.37和3.39-3.45(m,1H),3.70和3.73(s,3H),4.21-4.30(m,2H),5.10和5.15(s,1H),6.83-6.97(m,3H),7.22和7.23(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)460。
步骤13：制备中间体2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)
向2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-硝基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48l)(496mg,1.13mmol)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液添加氧化铂(25mg,0.06mmol)。将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物经milipore过滤并在真空中浓缩滤液。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯70/30)，以在甲醇中沉淀之后提供白色固体状2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)(369mg,0.90mmol,80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20-0.70(m,8H),1.39-1.51(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.12和2.13(s,3H),2.70-2.85(m,2H),3.31-3.45(m,1H),3.60(bs,2H),3.66和3.69(s,3H),4.19-4.28(m,2H),5.01和5.06(s,1H),6.23(s,1H),6.77-6.83(m,1H),6.88-7.02(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)408.
步骤14：制备中间体2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48n)
于0℃在氮气气氛下向2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)(55mg,0.135mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液依次添加吡啶(12μL,0.148mmol)和甲磺酰氯(11μL,0.140mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(5mL)稀释。将混合物用1M盐酸洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯70/30)，黄色油状以提供2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48n)(57mg,0.117mmol,86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.40(m,3H),0.45-0.78(m,5H),1.42-1.54(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.26(s,3H),2.70-2.89(m,2H),3.00(s,3H),3.29-3.43(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.18-4.30(m,2H),5.05和5.10(s,1H),6.37(bs,1H),6.79-7.01(m,4H)。
MS m/z([M-H]-)484。
步骤15：制备2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例48)
向2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48n)(57mg,0.117mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(0.235mL,0.47mmol)。将混合物于100℃加热3小时。将混合物在真空中浓缩。将水(3mL)添加至残余物并将溶液用叔丁基甲基醚(5mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化直至pH 3。将混合物用叔丁基甲基醚(2x3mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)并在真空中浓缩，以提供米色固体状2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(甲烷磺酰氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例48)(39mg,0.082mmol,71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.10-0.42(m,4H),0.46-0.60(m,2H),0.65-0.75(m,2H),1.32-1.46(m,1H),1.90-2.01(m,2H),2.22(s,3H),2.66-2.82(m,2H),2.97(s,3H),3.30-3.41(m,1H),4.14-4.21(m,2H),4.78和4.84(s,1H),6.74和6.75(s,1H),6.78-6.93(m,3H),8.97(s,1H),12.73(bs,1H)。
MS m/z([M+NH4]+)489。
MS m/z([M-H]-)470。
实施例49：合成2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙 氧基)乙酸
步骤1：制备中间体2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(49a)
于0℃在氮气气氛下向2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48a)(50mg,0.123mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液添加乙酸酐(14μL,0.15mmol)。将混合物在室温搅拌90分钟，然后用二氯甲烷(5mL)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将环己烷(2mL)添加至残余物以沉淀产物。在真空中浓缩混合物，以提供白色固体状2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(49a)(54mg,0.120mmol,98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20-0.80(m,8H),1.39-1.51(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.20(s,6H),2.70-2.88(m,2H),3.28-3.42(m,1H),3.66和3.69(s,3H),4.20-4.28(m,2H),5.06和5.10(s,1H),6.78-7.00(m,4H),7.30和7.31(s,1H)。
MS m/z([M+HCOO]-)494。
MS m/z([M-H]-)448。
步骤2：制备2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸(实施例49)
向2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(49a)(54mg,0.120mmol)在乙醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.2mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(0.48mL,0.96mmol)。将混合物于100℃加热1小时。将混合物在真空中浓缩。将水(5mL)添加至残余物并将溶液用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化直至pH 1。将混合物用叔丁基甲基醚(5mL)萃取。将有机层用1M盐酸(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)并经Millipore过滤。将乙酸乙酯(1mL)添加至残余物并添加庚烷(5mL)。将沉淀物过滤以提供米色固体状2-(5-乙酰氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙基)乙酸(实施例49)(24mg,0.055mmol,46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.52(m,6H),0.61-0.72(m,2H),1.32-1.44(m,1H),1.91-2.00(m,2H),2.03(s,3H),2.09(s,3H),2.68-2.83(m,2H),3.32-3.42(m,1H),4.13-4.22(m,2H),4.78和4.84(s,1H),6.79-6.83(m,2H),6.85-6.92(m,2H),9.22(s,1H),12.70(bs,1H)。
MS m/z([M+NH4]+)453,MS m/z([M+H]+)436。
MS m/z([M-H]-)434。
实施例50：合成2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环 丙氧基)乙酸
步骤1：制备中间体2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(50a)
向2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)(50mg,0.123mmol)在甲苯(1mL)和30％氢氧化钠(1mL)中的溶液添加四丁基硫酸氢铵(4mg,0.01mmol)和硫酸二甲酯(13μL,0.13mmol)。将混合物在室温搅拌7小时。添加硫酸二甲酯(20μL,0.21mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用甲苯(5mL)稀释，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯70/30)以提供2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(50a)(8mg,0.018mmol,15％)和2-[2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-(甲氨基)苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(51a)(30mg,0.071mmol,57％)。
(50a)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.19-0.41(m,3H),0.45-0.73(m,5H),1.44-1.56(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.27和2.28(s,3H),2.66(s,6H),2.74-2.83(m,2H),3.29-3.36和3.38-3.45(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.19-4.28(m,2H),5.06和5.11(s,1H),6.62(s,1H),6.78-6.85(m,1H),6.88-7.04(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)436。
(51a)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20-0.75(m,8H),1.46-1.58(m,1H),2.00-2.12(m,5H),2.70-2.87(m,2H),2.88(s,3H),3.31-3.45(m,1H),3.65和3.68(s,3H),4.19-4.28(m,2H),5.03和5.08(s,1H),6.18(s,1H),6.67-6.84(m,1H),6.89-7.04(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)422。
步骤2：制备2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例50)
向2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(50a)(8mg,0.018mmol)在乙醇(0.4mL)和四氢呋喃(0.1mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(75μL,0.15mmol)。将混合物于70℃加热1小时。将混合物在真空中浓缩。将水(5mL)添加至残余物并将溶液用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化直至pH 4。将混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供米色固体状2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-(二甲氨基)-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例50)(4.3mg,0.010mmol,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.24-0.31(m,1H),0.33-0.52(m,3H),0.54-0.75(m,4H),1.47-1.56(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.28和2.30(s,3H),2.67(s,6H),2.73-2.84(m,2H),3.17-3.30(m,1H),4.19-4.27(m,2H),5.16和5.18(s,1H),6.65(s,1H),6.79和6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.88-7.07(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)422。
MS m/z([M-H]-)420。
实施例51：合成2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯 基]-2-(环丙氧基)乙酸
步骤1：制备中间体2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(51b)
向2-[2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-5-(甲氨基)苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(51a)(30mg,0.071mmol)在乙腈(0.5mL)和四氢呋喃(0.2mL)的混合物中的溶液添加二异丙基乙胺(12μL,0.071mmol)和2-碘乙醇(6μL,0.071mmol)。将混合物于100℃加热6小时。添加二异丙基乙胺(24μL,0.142mmol)和2-碘乙醇(12μL,0.142mmol)。将混合物于100℃加热18小时。添加二异丙基乙胺(36μL,0.213mmol)和2-碘乙醇(18μL,0.213mmol)并将加热保持24小时。在真空中浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)，用水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯60/40)，以提供2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(51b)(21mg,0.045mmol,63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.18-0.40(m,3H),0.45-0.74(m,5H),1.44-1.56(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.28和2.29(s,3H),2.62(s,3H),2.73-2.84(m,2H),3.08(t,J＝5.4Hz,2H),3.28-3.43(m,1H),3.63-3.71(m,5H),4.19-4.27(m,2H),5.06和5.11(s,1H),6.66(s,1H),6.78-6.85(m,1H),6.88-7.03(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)466。
步骤2：制备2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例51)
使用实施例50，步骤2中所描述的程序，将所述中间体2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(51b)(21mg,0.045mmol)转化成2-[2-色满-6-基-3-环丙基-5-[2-羟乙基(甲基)氨基]-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例51)(13mg,0.029mmol,64％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.20-0.41(m,4H),0.51-0.74(m,4H),1.44-1.56(m,1H),1.98-2.08(m,2H),2.31(s,3H),2.70(s,3H),2.76-2.85(m,2H),3.05和3.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.22-3.30(m,1H),3.65(t,J＝6.3Hz,2H),4.16-4.24(m,2H),5.02和5.05(s,1H),6.75(s,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.88-7.01(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)452。
MS m/z([M-H]-)450。
实施例52：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧 基-乙酸
步骤1：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52a)
于0℃向2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸酯(1i)(400mg,1.04mmol)在7mL乙酸中的溶液添加稀释于100μL乙酸中的发烟硝酸(66μL,1.56mmol)。于0℃搅拌30分钟之后添加水并沉淀粗产物。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以产生棕色油状物。将残余物通过快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯：100/0至97/3)，以提供黄色固体状叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52a)(400mg,0.93mmol,89％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ0.96和0.97(s,9H),2.02-2.10(m,2H),2.38和2.39(s,3H),2.70-2.92(m,2H),3.72和3.73(s,3H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),5.11和5.12(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-7.02(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.89(s,1H),10.81(s,1H)。
MS m/z([M-H]-)428。
步骤2：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-6-甲基-4-硝基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(52b)
于-20℃向叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-羟基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52a)(400mg,0.93mmol)在9mL吡啶中的溶液添加三氟甲磺酸酐(235μL,1.40mmol)。在室温搅拌4小时后，蒸发混合物。将残余物用二氯甲烷研磨并通过PTFE过滤除去吡啶鎓盐。蒸发滤液，将残余物用环己烷研磨并将杂质通过PTFE过滤除去。蒸发滤液以提供米色固体状叔丁氧基-(2-色满-6-基-6-甲基-4-硝基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(52b)(512mg,0.91mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92和0.93(s,9H),2.02-2.08(m,2H),2.50和2.51(s,3H),2.69-2.89(m,2H),3.75(s,3H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),5.14和5.17(s,1H),6.88(dd,J＝3.6Hz,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.14(m,2H),7.80(s,1H)。
步骤3：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52c)
向叔丁氧基-(2-色满-6-基-6-甲基-4-硝基-3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(52b)(300mg,0.53mmol)在5mL二氧六环中的溶液添加环丙基三氟硼酸钾(158mg,1.07mmol)和一水合磷酸钾(371mg,1.75mmol)。将混合物用氩气吹扫15分钟。添加四(三苯基膦)合钯(61mg,0.05mmol)并将混合物于100℃加热18小时。蒸发溶剂并将粗产物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52c)(221mg,0.49mmol,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.08-0.01(m,1H),0.23-0.31(m,1H),0.34-0.41(m,1H),0.64-0.72(m,1H),0.93和0.94(s,9H),1.75-1.83(m,1H),2.01-2.09(m,2H),2.42和2.43(s,3H),2.70-2.84(m,2H),3.71和3.72(s,3H),4.23-4.27(m,2H),5.15和5.16(s,1H),6.82-6.86(m,1H),6.93-7.03(m,2H),7.39(s,1H)。
MS m/z([M+H]+)454。
步骤4：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(52d)
将三氟乙酸(0.33mL,4.24mmol)添加至冷却至0℃的叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52c)(370mg,0.82mmol)在二氯甲烷(7.4mL)中的溶液，将反应在室温搅拌三天并用碳酸氢钠饱和溶液(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯70/30)，以提供阻转异构体形式的(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(52d)(282mg,0.71mmol,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07-0.16(m,2H),0.47-0.59(m,2H),1.74-1.78(m,1H),2.02-2.06(m,2H),2.33和2.34(s,3H),2.76-2.83(m,2H),3.21-3.22(m,1H),3.69和3.71(s,3H),4.21-4.23(m,2H),5.24-5.25(m,1H),6.79-6.84(m,1H),6.91-6.95(m,2H),7.39(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)420。
步骤5：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(52e)
于室温向(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-羟基-乙酸甲酯(52d)(183mg,0.46mmol)在二氯甲烷(1.1mL)和乙基乙烯基醚(0.88mL)中的搅拌的溶液添加三氟乙酸(1滴)。将混合物搅拌4小时。然后将三乙胺(～50μL)添加至混合物，然后在氮气流动下将其浓缩。在氩气气氛下，将中间体缩醛直接溶于无水二氯甲烷(1.1mL)，冷却至0℃并滴加三乙胺(96μL,0.69mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(108μL,0.60mmol)。将混合物在室温搅拌16小时并用1M氢氧化钠溶液淬灭反应。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将粗物质通过两次制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)以产生(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(52e)(125mg,0.30mmol,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06-0.19(m,2H),0.47-0.62(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.01-2.09(m,2H),2.38-2.39(m,3H),2.75-2.83(m,2H),3.72-3.73(m,3H),4.01-4.04(m,1H),4.22-4.27(m,3H),5.39-5.40(m,1H),6.04-6.12(m,1H),6.83-7.01(m,3H),7.40(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)446。
步骤6：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52f)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(52e)(150mg,0.35mmol)在通过两次制备型TLC纯化(环己烷/AcOEt：90/10)之后，转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52f)(82mg,0.19mmol,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06-0.14(m,1H),0.22-0.36(m,4H),0.47-0.51(m,2H),0.59-0.67(m,1H),1.74-1.78(m,1H),2.06-2.09(m,2H),2.37(s,3H),2.77-2.81(m,2H),3.27-3.35(m,1H),3.71和3.72(s,3H),4.25-4.27(m,2H),5.11和5.15(s,1H),6.83-6.96(m,3H),7.39(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)460。
步骤7：制备中间体(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52g)
向(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52f)(63mg,0.14mmol)在甲醇/水(1.35mL)混合物(2:1)中的溶液添加氯化铵(54mg,1.01mmol)。将混合物于50℃加热10分钟并添加铁粉末(24mg,0.43mmol)。于60℃下1小时之后，通过PTFE过滤除去铁(用甲醇洗涤多次)并蒸发滤液。将溶于乙酸乙酯的残余物用碳酸氢钠的饱和溶液和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：7/3)，以提供白色固体状(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52g)(50mg,0.12mmol,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08-0.48(m,7H),0.61-0.69(m,1H),1.34-1.38(m,1H),2.02-2.09(m,2H),2.25(s,3H),2.75-2.81(m,2H),3.20-3.33(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.10(bs,2H),4.22-4.26(m,2H),5.00和5.06(s,1H),6.50(s,1H),6.77-7.0(m,3H)。
MS m/z([M+H]+)408。
步骤8：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52h)
将三氟甲磺酸酐(39mg,0.22mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液滴加至0℃冷却的(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52g)(50mg,0.12mmol)在三乙胺(67μL,0.48mmol)和二氯甲烷(1mL)中的搅拌的溶液。于0℃搅拌20分钟之后完成反应。将其用水淬灭并用二氯甲烷萃取两次，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：6/4)，以提供白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52h)(46mg,0.09mmol,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.16-0.33(m,5H),0.44-0.62(m,2H),0.80-0.85(m,1H),1.34-1.41(m,1H),2.05-2.09(m,2H),2.34(s,3H),2.77-2.82(m,2H),3.12(s,3H),3.24-3.36(m,1H),3.69和3.71(s,3H),4.24-4.27(m,2H),5.06和5.11(s,1H),6.79-6.98(m,3H),7.33(s,1H)。
步骤9：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例52)
将(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52h)(45mg,0.09mmol)和在水中的2M氢氧化钠(93μL,0.19mmol)、四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物于90℃加热15小时。将水添加至混合物并将水层用1M盐酸酸化直至pH 4-5并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在制备型TLC上纯化(二氯甲烷/甲醇90/10)，以提供白色固体状(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲磺酰基氨基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例52)(29mg,0.05mmol,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.14-0.42(m,5H),0.52-0.56(m,1H),0.81-0.89(m,2H),1.37-1.42(m,1H),2.02-2.06(m,3H),2.29-2.33(m,2H),2.73-2.83(m,2H),3.07-3.13(m,4H),4.24(m,2H),5.13-5.19(m,1H),6.78-7.00(m,3H),7.30-7.36(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)470。
实施例53：合成(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧 基-乙酸
步骤1：制备中间体(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(53a)
在具有磁力搅拌子的干燥反应器中装入在二氯甲烷(1mL)中的(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯中间体(52g)(50mg,0.123mmol)。将吡啶(24μL,0.293mmol)，然后将乙酸酐(14μL,0.147mmol)添加至溶液并将反应混合物搅拌2小时至室温并用乙酸乙酯(5mL)稀释。将溶液用氯化铵饱和溶液处理并分层。将水层用乙酸乙酯(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用氯化钠饱和溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在制备型TLC上纯化(环己烷/二氯甲烷：50/50)，以提供白色固体状(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(53a)(36mg,0.080mmol,65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.13-0.60(m,7H),070-0.80(m,1H),1.38-1.45(m,1H),2.01-2.10(m,2H),2.22(s,3H),2.34(s,3H),2.74-2.81(m,2H),3.19-3.33(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.23-4.26(m,2H),5.05和511(s,1H),6.78-6.98(m,3H),8.04-8.11(m,1H)
MS m/z([M+H]+)450。
步骤2：制备(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例53)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，将所述(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(53a)(36mg,0.073mmol)转化成(4-乙酰基氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例53)(28mg,0.064mmol,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.10-0.59(m,7H),0.74-0.83(m,1H),1.40-1.49(m,1H),1.97-2.09(m,2H),2.23(s,3H),2.33和2.35(s,3H),2.67-2.88(m,2H),3.06-3.19(m,1H),4.19-4.30(m,2H),5.14和5.18(s,1H),6.76-6.87(m,2H),6.96-7.05(m,1H),7.98-8.14(m,2H)。
MS m/z([M+H]+)436.MS m/z([M-H]-)434。
实施例54：合成(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(54a)
向叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(52c)(346mg,0.76mmol)在12mL甲醇中的溶液添加在碳上的氢氧化钯(53mg,0.08mmol)。将混合物置于氢气气氛下并于室温搅拌6小时。通过PTFE过滤除去催化剂并蒸发滤液。将残余物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯7/3)，以提供(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(54a)(282mg,0.66mmol,87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.04-0.07(m,1H),0.24-0.44(m,2H),0.68-0.75(m,1H),0.90(s,9H),1.34-1.41(m,1H),2.00-2.09(m,2H),2.32和2.33(s,3H),2.66-2.83(m,2H),3.67和3.69(s,3H),4.05(bs,2H),4.22-4.26(m,2H),5.07和5.09(s,1H),6.49(s,1H),6.75-6.81(m,1H),6.88-6.96(m,1H),7.05-7.10(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)424。
步骤2：制备中间体叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(54b)
向(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸甲酯(54a)(129mg,0.30mmol)在无水乙腈(3mL)中的溶液添加对甲苯磺酸一水合物(174mg,0.91mmol)。将混合物冷却至0℃并缓慢添加亚硝酸钠(42mg,0.61mmol)与碘化钾(126mg,0.76mmol)在水(0.3mL)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后使其升温至20℃。于室温20小时之后，将混合物用15％硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯8/2)，以提供无色油状叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(54b)(75mg,0.14mmol,46％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ-0.06--0.05(m,1H),0.37-0.49(m,2H),0.89-0.93(m,10H),1.53-1.63(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.32和2.33(s,3H),2.70-2.83(m,2H),3.68和3.70(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.14和5.15(s,1H),6.77-6.93(m,2H),6.99-7.07(m,1H),7.68和7.69(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)557。
步骤3：制备中间体叔丁氧基-(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(54c)
向叔丁氧基-(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-乙酸甲酯(54b)(79mg,0.15mmol)、碳酸钾(61mg,0.44mmol)、苯基硼酸频哪醇酯(60mg,0.30mmol)在二氧六环(1.5mL)和水(0.35mL)的混合物中的经脱气的溶液添加四(三苯基膦)合钯(0)(17mg,0.01mmol)。将混合物于90℃加热4小时。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在降低的压力下浓缩。将粗物质通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：85/15)，以产生叔丁氧基-(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(54c)(71mg,0.15mmol,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.22--0.17(m,2H),0.16-0.24(m,2H),1.59-1.64(m,1H),0.98和0.99(s,9H),2.01-2.08(m,2H),2.43和2.44(s,3H),2.73-2.82(m,2H),3.70和3.72(s,3H),4.23-4.26(m,2H),5.17和5.19(s,1H),6.80-6.85(m,1H),6.98-7.09(m,3H),7.29-7.45(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)507。
步骤4：制备中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-羟基-乙酸甲酯(54d)
于室温将三氟乙酸(0.13mL)添加至叔丁氧基-(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(54c)(83mg,0.17mmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时并用碳酸氢钠饱和溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取两次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-羟基-乙酸甲酯(54d)(65mg,0.15mmol,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.22--0.18(m,2H),0.19-0.23(m,2H),1.60-1.64(m,1H),2.04-2.08(m,2H),2.33和2.34(s,3H),2.79-2.83(m,2H),3.07和3.09(d,J＝2.8Hz,1H),3.73和3.74(s,3H),4.23-4.25(m,2H),5.28和5.29(s,1H),6.80-6.84(m,1H),6.98-7.03(m,2H),7.10-7.11(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.35-7.43(m,4H)。
MS m/z([M+Na]+)451。
步骤5：制备中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(54e)
使用实施例52，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-羟基-乙酸甲酯(54d)(65mg,0.15mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/AcOEt 85/15)之后转化成(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(54e)(42mg,0.09mmol,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.21--0.18(m,2H),0.16-0.24(m,2H),1.61-1.68(m,1H),2.04-2.08(m,2H),2.36和2.37(s,3H),2.78-2.83(m,2H),3.73和3.74(s,3H),4.00-4.03(m,1H),4.23-4.30(m,3H),5.41和5.43(s,1H),6.11-6.20(m,1H),6.81-6.85(m,1H),6.90-7.08(m,2H),7.12(s,1H),7.29-7.44(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)477。
步骤6：制备中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸甲酯(54f)
使用实施例23，步骤3中所描述的程序，使所述中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-乙烯基氧基-乙酸甲酯(54e)(42mg,0.09mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/AcOEt 90/10)之后转化成(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸甲酯(54f)(23mg,0.05mmol,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.19--0.13(m,2H),0.19-0.42(m,5H),0.50-0.55(m,1H),1.58-1.63(m,1H),2.05-2.10(m,2H),2.36(s,3H),2.78-2.84(m,2H),3.34-3.44(m,1H),3.72和3.74(s,3H),4.24-4.26(m,2H),5.11和5.17(s,1H),6.81-7.04(m,3H),7.08(s,1H),7.28-7.43(m,5H)。
MS m/z([M+Na]+)491
步骤7：制备(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸(实施例54)
使用实施例1，步骤12中所描述的程序，使所述中间体(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸甲酯(54f)(23mg,0.05mmol)在通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)之后转化成(3-色满-6-基-2-环丙基-5-甲基-联苯-4-基)-环丙氧基-乙酸(实施例54)(13mg,0.03mmol,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.21--0.17(m,2H),0.20-0.54(m,6H),1.58-1.66(m,1H),1.97-2.11(m,2H),2.24-2.40(m,3H),2.71-2.86(m,2H),3.18-3.26(m,1H),4.17-4.22(m,2H),5.17-5.22(m,1H),6.77-6.81(m,1H),6.91-7.07(m,3H),7.29-7.40(m,5H)。
MS m/z([M-H]-)453。
实施例55：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)
使用实施例54，步骤2中所描述的程序，使所述中间体(4-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(52g)(350mg,0.860mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/二氯甲烷70/30)之后转化成黄色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)(313mg,0.603mmol,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.06-0.48(m,6H),0.50-0.60(m,1H),0.77-0.87(m,1H),1.52-1.62(m,1H),2.01-2.10(m,2H),2.26(s,3H),2.68-2.86(m,2H),3.20-3.32(m,1H),3.69和3.71(s,3H),4.20-4.29(m,2H),5.08和5.13(s,1H),6.78-6.97(m,3H),7.71(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)541。
步骤2：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55b)
向(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)(47mg,0.090mmol)在干燥的1,4-二氧六环(0.5mL)中的经脱气的溶液中添加与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(3.3mg,0.004mmol)和在甲苯中的15％的二乙基锌溶液(222μl,0.246mmol)。将反应器密封并将混合物于80℃加热1h30。将混合物用水(3mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在制备型TLC上纯化(环己烷/二氯甲烷80/20)，以提供黄色油状2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55b)(43mg,0.090mmol，定量收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05-0.50(m,7H),0.64-0.72(m,1H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.48-1.56(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.32(s,3H),2.69-2.98(m,4H),3.23-3.36(m,1H),3.69和3.71(s,3H),4.23-4.26(m,2H),5.10和5.15(s,1H),6.77-6.99(m,4H)。
MS m/z([M+Na]+)443。
步骤3：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例55)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，使所述(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55b)(43mg,0.102mmol)在制备型TLC上纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-4-乙基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例55)(12mg,0.029mmol,32％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.00-0.39(m,7H),0.69-0.79(m,1H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H),1.53-1.62(m,1H),1.96-2.07(m,2H),2.30(s,3H),2.71-2.99(m,4H),3.08(bs,1H),4.17-4.23(m,2H),5.07(bs,1H),6.69-6.76(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.97(s,1H),7.06(bs,1H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
MS m/z([M-H]-)405。
实施例56：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙 酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(56a)
向在甲醇中的0.5M甲醇钠(768μL,0.384mmol)在干燥二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液添加碘化酮(I)(20mg,0.106mmol)。将混合物于90℃加热2小时。将(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)(50mg,0.096mmol)在干燥甲醇(0.2mL)中的溶液添加至混合物。密封反应器并将反应于90℃搅拌6天。将混合物用氯化铵饱和溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在制备型TLC上纯化(环己烷/二氯甲烷90/10)，以提供黄色油状(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(56a)(6mg,0.014mmol,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.19-0.73(m,8H),1.33-1.40(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.33(s,3H),2.70-2.86(m,2H),3.24-3.38(m,1H),3.67和3.70(s,3H),3.91(s,3H),4.19-4.28(m,2H),4.97和5.02(s,1H),6.64(s,1H),6.76-7.06(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)445。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例56)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，将所述(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(56a)(6mg,0.014mmol)转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-4-甲氧基-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例56)(4.5mg,0.011mmol,78％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.17-0.70(m,8H),1.29-1.41(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.32(s,3H),2.70-2.88(m,2H),3.14-3.25(m,1H),3.80(s,3H),4.19-4.22(m,2H),4.96和4.99(s,1H),6.73-7.07(m,4H)。
MS m/z([M+Na]+)431。
MS m/z([M-H]-)407。
实施例57：合成2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基) 乙酸
步骤1：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-碘-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57a)
使用实施例54，步骤2中所描述的程序，将所述2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)(50mg,0.123mmol)在制备型TLC上纯化(环己烷/乙酸乙酯：90/10)之后转化成所述中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-碘-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57a)(32mg,0.062mmol,50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.21-0.41(m,3H),0.45-0.76(m,5H),1.35-1.48(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.42和2.42(s,3H),2.70-2.88(m,2H),3.28-3.43(m,1H),3.68和3.71(s,3H),4.18-4.30(m,2H),5.06和5.11(s,1H),6.79-7.00(m,3H),7.35和7.36(s,1H)。
MS m/z([M+Na]+)541。
步骤2：制备中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57b)
使用实施例55，步骤2中所描述的程序，使所述中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-碘-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57a)(32mg,0.062mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后，转化成所述中间体2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57b)(23mg,0.054mmol,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20-0.42(m,3H),0.47-0.74(m,5H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),1.43-1.53(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.24和2.25(s,3H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.72-2.87(m,2H),3.31-3.36和3.39-3.45(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.19-4.29(m,2H),5.06和5.12(s,1H),6.70和6.71(s,1H),6.80-7.03(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)443。
步骤3：制备2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸(实施例57)
向2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(57b)(23mg,0.054mmol)在乙醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.2mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(0.22mL,0.44mmol)。将混合物于70℃加热1小时。将混合物在真空中浓缩。添加水(2mL)并添加1M盐酸溶液直至pH 2。将沉淀物过滤，用水(2mL)洗涤并在五氧化磷存在下干燥，以提供白色固体状2-(2-色满-6-基-3-环丙基-5-乙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸(实施例57)(15.5mg,0.038mmol,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.24-0.52(m,4H),0.54-0.74(m,4H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),1.44-1.53(m,1H),1.99-2.09(m,2H),2.23和2.25(s,3H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.70-2.86(m,2H),3.18-3.30(m,1H),4.19-4.27(m,2H),5.16和5.19(s,1H),6.71和6.72(s,1H),6.80和6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.89-7.05(m,2H)。
MS m/z([M+NH4]+)424。
MS m/z([M-H]-)405。
实施例58：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基- 乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(58a)
使用实施例54，步骤3中所描述的程序，使所述(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)(50mg,0.096mmol)通过与3-噻吩硼酸(25.5mg,0.200mmol)反应，在制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：90/10)之后，转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(58a)(51mg,0.096mmol，定量收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.15--0.03(m,2H),0.21-0.45(m,5H),0.46-0.55(m,1H),1.55-1.62(m,1H),2.04-2.10(m,2H),2.35(s,3H),2.74-2.88(m,2H),3.31-3.42(m,1H),3.71和3.73(s,3H),4.21-4.29(m,2H),5.10和5.16(s,1H),6.83(dd,J＝8.6Hz,J＝6.6Hz,1H),6.91-7.06(m,2H),7.15(s,1H),7.22-7.36(m,3H)。
MS m/z([M+Na]+)497。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例58)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，使所述(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(58a)(51mg,0.108mmol)在制备型TLC(二氯甲烷/甲醇90/10)纯化之后转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-4-噻吩-3-基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例58)(22mg,0.047mmol,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-0.28--0.20(m,2H),0.04-0.35(m,6H),1.65-1.76(m,1H),1.90-2.02(m,2H),2.31(s,3H),2.65-2.85(m,2H),3.39-3.45(m,1H),4.12-4.22(m,2H),4.69和4.73(s,1H),6.75(dd,J＝8.2Hz,J＝4.2Hz,1H),6.89-6.95(m,1H),6.99-7.10(m,2H),7.28(dt,J＝5.0Hz,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.50-7.56(m,1H)。
MS m/z([M+Na]+)483。
MS m/z([M-H]-)459。
实施例59：合成(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸
步骤1：制备中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(59a)
使用实施例55，步骤2中所描述的程序，用在甲苯中的1.2M二甲基锌(219μL,0.263mmol)替代在甲苯中的15％二乙基锌，将所述中间体(2-色满-6-基-3-环丙基-4-碘-6-甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(55a)(50mg,0.096mmol)转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(59a)(32mg,0.078mmol,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.04-0.15(m,1H),0.18-0.49(m,6H),0.63-0.71(m,1H),1.48-1.55(m,1H),2.00-2.11(m,2H),2.30(s,3H),2.42(s,3H),2.71-2.86(m,2H),3.23-3.35(m,1H),3.68和3.70(s,3H),4.21-4.28(m,2H),5.09和5.15(s,1H),6.78-7.00(m,4H)。
MS m/z([M+Na]+)429。
步骤2：制备(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例59)
使用实施例23，步骤4中所描述的程序，将所述(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸甲酯(59a)(30mg,0.074mmol)转化成(2-色满-6-基-3-环丙基-4,6-二甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸(实施例59)(28mg,0.071mmol,90％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.00-0.10(m,1H),0.14-0.43(m,6H),0.64-0.74(m,1H),1.49-1.59(m,1H),1.98-2.05(m,2H),2.28(s,3H),2.41(s,3H),2.69-2.87(m,2H),3.10-3.21(m,1H),4.18-4.21(m,2H),5.09和5.12(s,1H),6.76(dd,J＝8.3Hz,J＝1.1Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.93-7.02(m,2H)。
MS m/z([M+Na]+)415。
MS m/z([M-H]-)391。
实施例60：合成2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基- 苯基]-2-(环丙氧基)乙酸
步骤1：制备中间体2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(60a)
使用实施例48，步骤14中所描述的程序，使所述中间体2-(5-氨基-2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(48m)(50mg,0.123mmol)通过与环己基甲烷磺酰氯(25μL,0.156mmol)反应并通过两次制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯50/50，然后二氯甲烷/乙酸乙酯：97/3)之后，转化成2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(60a)(59mg,0.104mmol,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.39(m,3H),0.49-0.65(m,3H),0.69-0.75(m,2H),1.01-1.20(3H),1.22-1.34(m,3H),1.43-1.53(m,1H),1.60-1.75(m,3H),1.88-2.10(m,4H),2.22和2.24(s,3H),2.72-2.87(m,2H),2.97(d,J＝6.1Hz,2H),3.29-3.34和3.36-3.42(m,1H),3.67和3.70(s,3H),4.19-4.29(m,2H),5.05和5.10(s,1H),6.21(s,1H),6.80-7.03(m,4H)。
MS m/z([M+NH4]+)585。
MS m/z([M-H]-)566。
步骤2：制备2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例60)
向2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸甲酯(60a)(59mg,0.104mmol)在乙醇(0.8mL)和四氢呋喃(0.4mL)中的溶液添加2M氢氧化钠溶液(0.42mL,0.84mmol)。将混合物于70℃加热90分钟。将混合物在真空中浓缩。将水(5mL)添加至残余物并将溶液用乙酸乙酯(5mL)萃取。将水层用1M盐酸酸化直至pH1。将混合物用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供2-[2-色满-6-基-5-(环己基甲基磺酰基氨基)-3-环丙基-6-甲基-苯基]-2-(环丙氧基)乙酸(实施例60)(25mg,0.045mmol,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.26-0.50(m,4H),0.55-0.80(m,4H),1.00-1.36(m,6H),1.44-1.56(m,1H),1.60-1.76(m,3H),1.88-2.08(m,4H),2.22和2.24(s,3H),2.70-2.86(m,2H),2.95-3.02(m,2H),3.17-3.29(m,1H),4.20-4.30(m,2H),5.16和5.19(s,1H),6.14(s,1H),6.81和6.84(d,J＝7.0Hz,1H),6.89-7.01(m,2H),7.03(s,1H)。
MS m/z([M+NH4]+)571。
MS m/z([M-H]-)552。
实施例61：合成2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基] 戊-4-烯酸
步骤1：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61a)
使用实施例1(步骤9)中所描述的程序，将2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(45f)(100mg,0.248mmol)转化成无色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61a)(80mg,0.248mmol,100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.01-2.07(m,2H),2.22(s,3H),2.76-2.83(m,2H),3.43(s,2H),3.62(s,3H),4.22-4.25(m,2H),4.67(bs,1H),6.83-6.89(m,2H),6.92-6.97(m,2H),7.06-7.09(m,1H)。
MS m/z([M-H]-)311。
步骤2：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(61b)
使用实施例1(步骤10)中所描述的程序，使2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61a)(80mg,0.248mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)之后，转化成无色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(61b)(95mg,0.214mmol,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00-2.07(m,2H),2.31(s,3H),2.70-2.87(m,2H),3.52(s,2H),3.63(s,3H),4.21-4.24(m,2H),6.81-6.90(m,3H),7.17-7.24(m,2H)。
MS m/z([M-H]-)443。
步骤3：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61c)
使用实施例45(步骤11)中所描述的程序，使所述中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基-3-(三氟甲烷磺酰氧基)苯基]乙酸甲酯(61b)(598mg,1.346mmol)在通过快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯90/10)之后转化成2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61c)(394mg,1.17mmol,87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.54-0.72(m,4H),1.46-1.55(m,1H),2.00-2.08(m,2H),2.26(s,3H),2.76-2.80(m,2H),3.45(d,J＝1.13Hz,2H),3.61(s,3H),4.21-4.24(m,2H),6.73-6.92(m,4H),7.08-7.10(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)337。
步骤4：制备中间体2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(61d)
使用实施例45(步骤7)中所描述的程序，使2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸甲酯(61c)(35mg,0.104mmol)通过与烯丙基溴(90L,1.04mmol)反应，在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯92/8)之后，转化成无色油状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(61d)(28.5mg,0.076mmol,73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.52-0.69(m,4H),1.37-1.48(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.22(s,3H),2.25-2.36(m,1H),2.75-2.90(m,3H),3.60和3.62(s,3H),3.78-.3.87(m,1H),4.21-4.25(m,2H),4.83-4.89(m,2H),5.48-5.65(m,1H),6.70-6.73(m,1H),6.78-6.88(m,2H),6.91-6.97(m,1H),7.02-7.05(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)377,([M+Na]+)399。
步骤5：制备2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸(实施例61)
使用实施例1(步骤12)中所描述的程序2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸甲酯(61d)(29mg,0.076mmol)不经进一步纯化转化成白色无定形固体状2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸(实施例61)(27mg,0.076mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52-0.71(m,4H),1.39-1.49(m,1H),1.98-2.09(m,2H),2.28(s,3H),2.31-2.38(m,1H),2.72-2.84(m,3H),3.86-.3.97(m,1H),4.19-4.24(m,2H),4.84-4.89(m,2H),5.49-5.62(m,1H),6.71-6.73(m,1H),6.77-6.89(m,2H),6.92-6.98(m,1H),7.04-7.06(m,1H)。
MS m/z([M+H]+)363。
MS m/z([M-H]-)361。
对比实施例62：合成2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6- 二甲基苯基]乙酸
步骤1：制备中间体3,6-二甲基-2-羟基苯甲醛(62a)
向2,5-二甲基苯酚(7.0g,57.3mmol)在乙腈(250mL)中的溶液添加三乙胺(30.1mL,0.212mol)和氯化镁(8.17g,86mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后添加多聚甲醛(11.5g,0.38mol)。将混合物于80℃加热20小时。通过在真空中蒸发除去乙腈并将10％盐酸溶液添加至残余物。将混合物在室温搅拌30分钟并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(二氯甲烷)，以提供3,6-二甲基-2-羟基苯甲醛(62a)(3.56g,23.7mmol,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,3H),2.57(s,3H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),10.30(s,1H),12.18(s,1H)。
步骤2：制备中间体2-甲酰基-3,6-二甲基苯基三氟甲烷磺酸酯(62b)
于0℃在氮气气氛下向3,6-二甲基-2-羟基苯甲醛(62a)(1.0g,6.6mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(3.56g,9.9mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(80mg,0.66mmol)和三乙胺(1.9mL,13.2mmol)。将混合物在室温搅拌5h。添加水(30mL)。将水层用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/二氯甲烷50/50)，以提供2-甲酰基-3,6-二甲基苯基三氟甲烷磺酸酯(62b)(1.66g,5.88mmol,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.42(s,3H),2.60(s,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),10.41(s,1H)。
步骤3：制备中间体2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯甲醛(62c)
将2-甲酰基-3,6-二甲基苯基三氟甲烷磺酸酯(62b)(300mg,1.06mmol)、碳酸钠(449mg,4.2mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满(359mg,1.38mmol)和四(三苯基膦)合钯(62mg,0.053mmol)在甲苯(3mL)、乙醇(1mL)和水(1.5mL)的混合物中的混合物辐照(200W,80℃)1小时。将混合物倒入水(10mL)中。将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯95/5)，以提供黄色油状2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯甲醛(62c)(160mg,0.60mmol,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98-2.05(m,2H),2.10(s,3H),2.58(s,3H),2.78-2.82(m,2H),4.20-4.24(m,2H),6.83-6.90(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),9.80(s,1H)。
步骤4：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙腈(62d)
于0℃在氮气气氛下向2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯甲醛(62c)(800mg,3.00mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液依次添加碘化锌(96mg,0.30mmol)和氰化三甲基甲硅烷(372mg,3.75mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。添加碳酸氢钠饱和溶液(10mL)。分层并将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于在甲醇中的3N盐酸(4mL)并于室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供黄色油状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙腈(62d)(700mg,2.38mmol,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.00(s,3H),2.02-2.06(m,2H),2.63和2.65(s,3H),2.78-2.82(m,2H),4.23-4.26(m,2H),5.56(d,J＝1.0Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤5：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(62e)
将2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙腈(62d)(700mg,2.39mmol)在12N盐酸(10mL)中的溶液于80℃加热16小时。将混合物用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)，添加硫酸(0.5mL)并将混合物回流16小时。在真空中蒸发甲醇。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)并用碳酸氢钠饱和溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供棕色固体状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(62e)(160mg,0.49mmol,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.99(s,3H),2.02-2.06(m,2H),2.29和2.31(s,3H),2.78-2.80(m,2H),3.70和3.71(s,3H),4.21-4.25(m,2H),5.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤6：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]乙酸甲酯(62f)
于-15℃向2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]-2-羟基乙酸甲酯(62e)(160mg,0.49mmol)在乙酸叔丁酯(10mL)中的溶液添加高氯酸(1.45mL)。将混合物于-15℃搅拌2小时，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)中。分层并将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯97/3，然后(90/10)，以提供2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]乙酸甲酯(62f)(16mg,0.042mmol,8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(s,9H),1.98和1.99(s,3H),2.02-2.08(m,2H),2.40(s,3H),2.75-2.82(m,2H),3.65和3.67(s,3H),4.24-4.26(m,2H),5.05和5.07(s,1H),6.79-6.90(m,2H),6.97-7.04(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤7：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]乙酸
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3,6-二甲基苯基]乙酸甲酯(62f)(16mg,0.042mmol)在四氢呋喃(2mL)、甲醇(0.7mL)、水(2mL)和1M氢氧化锂溶液(0.44mL,0.44mmol)的混合物中的混合物于60℃搅拌20小时。添加2M盐酸直至pH 3。过滤固体并用水洗涤，以提供黄色固体状对比化合物62(13mg,0.035mmol,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(s,9H),2.00-2.05(m,5H),2.36(s,3H),2.75-2.85(m,2H),4.22-4.24(m,2H),5.19(s,1H),6.79-6.90(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H)。
MS m/z([M-H]-)367。
对比实施例63：合成2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三 氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸
步骤1：制备中间体1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(63a)
在氮气气氛下于0℃向2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(2.0g,11.1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液依次添加二异丙基乙胺(3.87mL,22.2mmol)和氯甲基甲基醚(1.26mL,16.6mmol)。将混合物于0℃搅拌45分钟，然后添加水(20mL)。分层并将水层用二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机层用2M氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供浅黄色油状1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(63a)(2.49g,11.1mmol,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(s,3H),5.25(s,2H),7.16-7.20(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.46(dd,J＝1.8Hz,J＝7.4Hz,1H)。
步骤2：制备中间体2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63b)
在氮气气氛下，于-78℃将1.6M正丁基锂己烷溶液(3.5mL,5.6mmol)和1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(5.6mL,5.6mmol)添加至无水四氢呋喃(30mL)。将混合物搅拌15分钟，然后滴加1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯(63a)(1.0g,4.46mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌2小时并经由导管添加至处于-78℃的草酰氯乙酯(1.4mL,9.0mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。将混合物于-78℃搅拌45分钟并添加水(50mL)。分层，并将水层用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯90/10)，以提供黄色油状2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63b)(840mg,2.59mmol,58％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.45(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.16(s,2H),7.28-7.34(m,1H),7.43(dd,J＝4.4Hz,J＝8.8Hz,1H)。
步骤3：制备中间体2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63c)
将2-[3-氟-2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63b)(500mg,1.54mmol)和对甲苯磺酸(59mg,0.31mmol)在二氯甲烷(7.5mL)和乙醇(1.5mL)中的溶液于50℃加热过夜。在真空中浓缩混合物。通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯：60/40)，以提供黄色油状2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63c)(394mg,1.40mmol,91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),6.91(d,J＝2.7Hz),7.26-7.35(m,2H)。
步骤4：制备中间体2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(63d)
在氮气气氛下于-78℃向2-[3-氟-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(63c)(394mg,1.41mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液依次添加三乙胺(0.24mL,1.69mmol)和三氟甲磺酸酐(0.26mL,1.55mmol)。将混合物于-78℃搅拌45分钟，然后添加水(10mL)。分层。将水层用二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩成黄色油状2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(63d)(548mg,1.32mmol,94％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝8.7Hz),7.78(dd,J＝4.5Hz,J＝8.7Hz,1H)。
步骤5：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63e)
将2-{3-氟-2-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-6-(三氟甲基)苯基}-2-氧代乙酸乙酯(63d)(478mg,1.16mmol)、碳酸钾(641mg,4.64mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)色满(392mg,1.51mmol)和四(三苯基膦)合钯(134mg,0.12mmol)在二氧六环(10mL)和水(2mL)中的经脱气的溶液于85℃加热过夜。添加水(10mL)并在真空中蒸发二氧六环。添加乙醚(10mL)并分层。将有机层用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤。将合并的水层用37％盐酸酸化直至pH 2，然后用乙醚(2x20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。于0℃将残余物溶于环己烷(5mL)和甲醇(2.5mL)并添加在乙醚中的2M三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷溶液(4mL,8mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，于0℃冷却并添加乙酸，直至吹扫结束。在真空中浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以提供黄色固体状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63e)(343mg,0.90mmol,77％)，其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98-2.04(m,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(s,3H),4.19-4.22(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),6.95(dd,J＝1.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),7.73(dd,J＝4.8Hz,J＝8.6Hz,1H)。
步骤6：制备中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63f)
于0℃向2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63e)(100mg,0.26mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液分批添加硼氢化钠(12mg,0.31mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。添加水(5mL)。在真空中蒸发1,2-二甲氧基乙烷。将所产生的溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤并经硫酸钠干燥，以提供白色固体状2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63f)(84mg,0.22mmol,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.00-2.08(m,2H),2.75-2.82(m,2H),3.57和3.60(s,3H),4.22-4.25(m,2H),5.40(s,1H),6.80-6.85(m,2H),7.06-7.10(m,1H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),7.73(dd,J＝5.2Hz,J＝8.6Hz,1H)。
步骤7：制备中间体2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(63g)
使用实施例28，步骤5中所描述的程序，使所述中间体2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63f)(84mg,0.22mmol)在通过制备型TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯80/20)之后，转化成无色油状2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(63g)(28mg,0.06mmol,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97和0.98(s,9H),2.03-2.07(m,2H),2.72-2.89(m,2H),3.70(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.14(s,1H),6.83-6.87(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.17(t,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝5.6Hz,J＝8.6Hz,1H)。
步骤8：制备2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
将2-(叔丁氧基)-2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(63g)(28mg,0.063mmol)和氢氧化钾(36mg,0.64mmol)在乙醇(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液于90℃搅拌18小时。在真空中蒸发乙醇。将残余物用水(2mL)稀释并用1M盐酸酸化直至pH 2，并用乙醚(2x5mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在戊烷中研磨并在真空中浓缩，以提供白色固体状期望的酸(63h)(21mg,0.049mmol,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(s,9H),2.01-2.07(m,2H),2.75-2.85(m,2H),4.23-4.26(m,2H),5.24和5.28(s,1H),6.86-6.99(m,2H),7.22(t,J＝8.6Hz,1H),7.35(broad s,1H),7.72(dd,J＝5.6Hz,J＝8.6Hz,1H)。
MS m/z([M-H]-)425。
步骤9：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63h)
于0℃在氮气气氛下向在油中的60％氢化钠(21mg,0.52mmol)在无水二甲基乙酰胺(1mL)中的悬浮液滴加无水苯甲醇(54μL,0.52mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后滴加2-[2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63h)(100mg,0.26mmol)在无水二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌1小时，然后添加在油中的60％氢化钠(10mg,0.25mmol)和苯甲醇(25μL,0.24mmol)。保持搅拌3小时。将混合物倒入盐水(5mL)中并添加1M盐酸直至pH 2。将混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。于0℃将残余物溶于环己烷(3mL)和甲醇(1.5mL)并添加三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷在乙醚(0.3mL,0.6mmol)中的2M溶液。将混合物在室温搅拌20分钟，然后添加几滴乙酸。将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用碳酸氢钠饱和溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，通过快速色谱法在硅胶上纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯75/25)，以提供无色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63i)(76mg,0.16mmol,62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-2.05(m,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(s,3H),4.19-4.22(m,2H),5.15(s,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.23-7.36(m,5H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H)。
步骤10：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63j)
于0℃向2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸甲酯(63i)(76mg,0.16mmol)在无水甲醇(2mL)中的溶液分批添加硼氢化钠(12mg,0.32mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后添加另一部分硼氢化钠(12mg,0.32mmol)。在搅拌30分钟之后添加水(5mL)。在真空中蒸发甲醇。将所产生的溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤并经硫酸钠干燥，以提供白色固体状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63j)(76mg,0.16mmol,100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01-2.09(m,2H),2.75-2.82(m,2H),3.58和3.61(s,3H),4.22-4.26(m,2H),5.07(s,2H),5.38和5.39(s,1H),6.79-6.85(m,2H),6.97-7.14(m,4H),7.24-7.31(m,3H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤11：制备中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(63k)
于0℃向2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙酸甲酯(63j)(76mg,0.12mmol)在乙酸叔丁酯(3mL)中的溶液添加高氯酸(0.4mL)。将混合物于0℃搅拌30分钟小时，然后于室温搅拌30分钟，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)。分层并将水层用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(环己烷/乙酸乙酯80/20)，以提供无色油状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(63k)(17mg,0.032mmol,20％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99和1.36和1.37(s,9H),2.00-2.09(m,2H),2.70-2.85(m,2H),3.59和3.61和3.69和3.70(s,3H),4.22-4.27(m,2H),5.00-5.41(m,3H),6.81-7.32(m,9H),7.63-7.70(m,1H)。
步骤12：制备2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸
使用实施例33，步骤8中所描述的程序，将所述中间体2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(63k)(17mg,0.032mmol)转化成白色固体状2-[3-(苄氧基)-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-(叔丁氧基)乙酸(对比实施例63)(12mg,0.023mmol,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01和1.33和1.35(s,9H),1.96-2.08(m,2H),2.69-2.83(m,2H),4.17-4.25(m,2H),5.00-5.12(m,2H),5.24和5.29和5.46和5.48(s,1H),6.72-7.06(m,3H),7.10-7.16(m,2H),7.23-7.32(m,4H),7.64-7.69(m,1H)。
MS m/z([M-H]-)513。
抗病毒活性
通过下文描述的规程评价根据本发明的化合物的抗病毒活性，尤其是抗HIV活性。
制备HIV-1的NL4-3株的病毒储库(Adachi et al,J Virol,1986,59(2):284-91)。
如Lopez et al(Lopez et al,Proc Natl Acad Sci U S A.,2006,103(40):14947-52中所述通过采用以下变型转染2x106个293T细胞(CRL-1573,ATCC)而制备病毒：6μg的NL4-3前病毒DNA分子克隆与来自Roche的X-tremeGENE 9DNA转染试剂混合并根据制造商的说明使用。二十四小时之后，洗涤细胞并添加新鲜培养基。在转染四十八小时之后，收获细胞上清液，经0.45-μm孔径过滤器过滤，通过使用根据制造商的说明的Innotest HIV抗原mAb分析(Ingen)定量HIV-1p24抗原，并用于感染试验。
制备化合物：
在完全RPMI培养基中由10mM DMSO储备溶液制备待测试的化合物的系列稀释物，并将其以20μl的体积分布于96孔组织培养处理板(Costar 3917)中，从而在添加经感染的细胞之后在每个孔中获得0.5％DMSO最终浓度。对照孔也包含0.5％DMSO最终浓度，但是没有化合物。
感染细胞：
将RPMI完全培养基中的MT4细胞(来自于美国国立卫生研究院艾滋病研究和参考试剂计划)计数(每孔10X106个细胞，于Falcon 353047MultiwellTM 24孔中)并于37°感染2小时，感染复数(moi)为0.0001-0.00001。然后将细胞于3000rpm离心3分钟并在1ml PBS中洗涤两次，以除去并未进入细胞的病毒。将经感染的细胞以1.25x106cells/ml重新分散于完全RPMI中，并将80μl的经感染的细胞分布于包含待测试化合物每个孔或对照孔中。然后将所述板于37℃孵育5天。
用于测量化合物的HIV复制抑制的分析(根据Gregg S.Jones et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2009,53(3):1194-1203)。
在孵育5天之后，将微孔板平衡至室温30分钟，然后将50μl的CellTiter-Glo试剂(Promega Biosciences,Inc.,Madison WI,USA)添加至每个孔。于室温在10分钟内进行细胞溶解并在Fluoroskan(Thermo Scientific)上读取荧光。
EC50，即有效浓度50是在生存能力分析中基于被NL4-3病毒感染的MT4细胞的导致50％细胞保护的化合物浓度(表1)。
实施例编号 EC50(μM) 实施例编号 EC50(μM)
1 0.017 26 0.300
2 0.090 27 0.280
4 0.034 28 0.500
5 0.023 29 0.500
6 0.270 30 0.860
7 0.062 31 1.000
8 0.190 32 0.032
9 0.500 33 0.450
10 0.084 34 0.440
11 0.360 35 0.830
12 0.078 36 0.100
13 0.008 37 0.024
14 0.051 38 0.003
15 0.340 39 0.024
16 0.009 40 0.014
17 0.330 41 0.006
18 0.019 42 0.190
19 0.400 43 0.094
20 0.054 44 0.017
21 0.014 45 0.290
22 0.091 46 0.650
23 0.100 47 0.450
24 0.042 56 0.500
25 0.200 57 0.580
62 1.6 63 3.2
表1
结果显示，根据本发明的化合物具有比化合物62和63更强的HIV复制抑制活性。根据本发明的化合物因此可以被用作具有增强的抑制活性的强力的抗HIV化合物。

Claims (28)

1.根据式(I)的化合物：
其中：
R1和R6表示氢原子；
R2表示未取代的或被至少一个T1取代的环丙基；
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；
A表示–CH2或-O-；
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C6烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C1-C6氟代烷基；C3-C6环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；
R5表示卤素原子；直链的或支链的C1-C6烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C6炔基；-CH2F；-CHF2；-CF3；C3-C6环烷基；–CH2OH；或-CH2-O-CH3；
T1独立地表示卤素原子；–(X)x-C3-C6环烷基；
T2独立地表示卤素原子；直链的或支链的-O-(C1-C3烷基)；直链的或支链的C1-C3氟代烷基；直链的或支链的–O-(C1-C3氟代烷基)；直链的或支链的C1-C3烷基；C3-C6环烷基；或-CN；
两个偕T2可以与它们所键合的碳原子形成C3-C7环烷基；
T3独立地表示直链的C1-C2烷基；或氟原子；
T8独立地表示氢原子、直链的或支链的C1-C3烷基；或C3-C6环烷基；
X独立地表示氧原子；硫原子；NT8；S＝O；或S(O)2；
x表示0或1；
及其外消旋体、对映异构体、立体异构体、阻转异构体或非对映异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R5表示-CF3。
3.根据权利要求1的化合物，其为式(A)的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R5、R6如根据权利要求1的式(I)的化合物所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其为式(B)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5如根据权利要求1的式(I)的化合物所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其为式(D)：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R3、R4、R5、R6如根据权利要求1中的式(I)的化合物所定义。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(DA)：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R3、R5、R6如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(AB)或(BD)：
其中，R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R2、R3、R4、R5如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(AD)
其中，R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R3、R5、R6如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(BC)
其中，R2、R3、R4、R5如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(ABC)或(BCD)：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e当存在于式中时是相同或不同的，独立地表示0或1；
R2、R3、R4、R5如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
11.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其为式(ABCD)：
其中，
R9、R10、R11、R12、R13是相同或不同的，独立地表示氢原子；卤素原子；或C3-C6环烷基；
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R3、R5如根据权利要求1-4中任一项的化合物所定义。
12.根据权利要求1或2的化合物，为式(I)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
A当存在于式中时表示–CH2；或–O；
R1、R2、R6、T2、T3如根据权利要求1的式(I)的化合物所定义。
13.根据权利要求3的化合物，为式(A)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R2、R6、T2如根据权利要求3的式(A)的化合物所定义。
14.根据权利要求4的化合物，为式(B)的化合物
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和或芳族的4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R2、T2、T3如根据权利要求4的式(B)的化合物所定义。
15.根据权利要求5的化合物，为式(D)的化合物
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
a、b、c、d、e是相同或不同的，独立地表示0或1；
R1、R6、R9、R10、R11、R12、R13、T2、T3如根据权利要求5的式(D)的化合物所定义。
16.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(AB)或(BD)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、T2、T3如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
17.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(AD)
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R1、R6、R9、R10、R11、R12、R13、T2如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
18.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(BC)
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R2、T2、T3如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
19.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(DA)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R1、R6、R9、R10、R11、R12、R13、T2如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
20.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(ABC)、(BCD)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R4是未取代的或被至少一个T3取代，表示直链的或支链的C2-C4烷基；直链的或支链的C2-C6烯基；直链的或支链的C2-C4氟代烷基；C3-C4环烷基；或C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R2、R9、R10、R11、R12、R13、T2、T3如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
21.根据权利要求1或3或4的化合物，为式(ABCD)的化合物，
其中，
R3是未取代的或被至少一个T2取代，表示饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；与饱和的、部分或完全不饱和的或芳族4元、5元、6元或7元杂环稠合的饱和的、部分或完全不饱和的5元、6元或7元碳环；或
R5表示-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-CH2OH；或-CH2OCH3；或
R9、R10、R11、R12、R13、T2如根据权利要求1或3或4中的化合物所定义。
22.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
R4表示叔丁基；
R2、R3、R5、T1、T2、T3、T8、A、X和x如根据权利要求1或3或4的化合物所定义。
23.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
R4表示环丙基；
R1、R2、R3、R5、R6、T1、T2、T3、T8、A、X和x如根据权利要求1-4中的化合物所定义。
24.化合物，选自下组：
2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-(三氟甲基)苯基]乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基苯基]乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4’-甲氧基-3-甲基-联苯-2-基]乙酸；
(S)-2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-3,4'-二甲基-联苯-2-基)-乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-(6-环丙基-4'-氟-3-甲基-联苯-2-基)-乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]乙酸；
(反式-3-二环丙基-2-基-2-色满-6-基-6-甲基-苯基)-叔丁氧基-乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-[3-环丙基-2-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-6-甲基-苯基]乙酸；
2-(叔丁氧基)-2-(4'-氯-6-环丙基-3-甲基-联苯-2-基)乙酸；
叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
叔丁氧基-[2-色满-6-基-6-甲基-3-(顺式-2-甲基-环丙基)-苯基]-乙酸；
(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
(S)-叔丁氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
2-(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-2-乙氧基-乙酸；
2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
(S)-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-2-环丙氧基乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-丙氧基-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丙基甲氧基-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-环丁氧基-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟乙氧基)-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2-氟乙氧基)-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-异丙氧基-乙酸；
环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(1-甲基-环丙氧基)-乙酸；
(S)-环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-三氟甲基-苯基)-环丙氧基-乙酸；
环丙氧基-[3-环丙基-6-甲基-2-(5-甲基-色满-6-基)-苯基]-乙酸；
(S)-环丙氧基-[3-环丙基-2-(8-氟-5-甲基-色满-6-基)-6-甲基-苯基]-乙酸；
(2-色满-6-基-3-环丙基-6-甲基-苯基)-(2,2-二氟-环丙氧基)-乙酸；
3-环丙基-2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]丙酸；
2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]-4-甲基戊酸；
2-[3-环丙基-2-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6-甲基苯基]戊-4-烯酸。
25.权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于预防或治疗HIV感染或相关疾病的药物中的用途。
26.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至24中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
27.根据权利要求26的药物组合物，其包含至少一种另外的抗病毒剂。
28.权利要求26或27的药物组合物在制备用于治疗在被HIV感染或具有被HIV感染的风险的患者中的HIV感染或相关疾病的药物中的用途。
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