CN115768772A - 作为用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1抗胰蛋白酶调节剂的吡喃并[4,3-b]L吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

作为用于治疗α‑1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α‑1抗胰蛋白酶调节剂的吡喃并[4,3‑b]吲哚衍生物。

Description

作为用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1抗胰蛋白酶 调节剂的吡喃并[4,3-b]L吲哚衍生物
本申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请号63/004,702的优先权益，所述申请的内容以引用方式整体并入本文。
本公开提供了能够调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的化合物和通过施用一种或多种此类化合物来治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法。
AATD是特征在于AAT的低循环水平的遗传疾病。虽然存在AATD治疗方法，但目前还没有治愈方法。AAT主要在肝细胞中产生并分泌到血液中，但它也由其他细胞类型产生，包括肺上皮细胞和某些白细胞。AAT抑制炎症细胞分泌的若干种丝氨酸蛋白酶(最显著的是中性粒细胞弹性蛋白酶[NE]、蛋白酶3和组织蛋白酶G)，从而保护器官诸如肺免受蛋白酶诱导的损伤，特别是在炎症期间。
最常见的与AATD相关的突变包括编码AAT蛋白的SERPINA1基因中的谷氨酸被赖氨酸取代(E342K)。这种突变被称为Z突变或Z等位基因，导致翻译的蛋白质错误折叠，因此不会分泌到血液中，并且可以在生成细胞内聚合。因此，对于Z等位基因(PiZZ)纯合的个体中的循环AAT水平显著降低；仅大约15％的突变体Z-AAT蛋白正确折叠并由细胞分泌。Z突变的另一个后果是分泌的Z-AAT与野生型蛋白相比具有降低的活性，为正常抗蛋白酶活性的40％至80％(美国胸科协会/欧洲呼吸协会，Am J Respir Crit Care Med.2003；168(7):818-900；和Ogushi等人J Clin Invest.1987；80(5):1366-74)。
肝细胞内聚合的Z-AAT蛋白的积聚导致功能获得性细胞毒性，这可导致12％患者在以后的生活中发生肝硬化或肝癌以及新生儿肝病。这种积聚可能会自发消退，但对少数儿童来说是致命的。循环AAT的缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，从而导致一种慢性阻塞性肺病(COPD)的形式，即肺气肿。这种影响在PiZZ个体中是严重的，并且通常在中年表现出来，从而导致生活质量下降和寿命缩短(平均68岁)(Tanash等人Int J Chron Obstruct Pulm Dis.2016；11:1663-9)。所述影响在吸烟的PiZZ个体身上更明显，导致寿命进一步缩短(58岁)。(Piitulainen和Tanash,COPD 2015；12(1):36-41)。PiZZ个体占患有临床相关AATD肺病的患者的大多数。因此，需要用于AATD的额外有效治疗。
较温和形式的AATD与SZ基因型有关，其中Z等位基因与S等位基因结合。S等位基因与循环AAT水平的降低有关，但不会引起肝细胞的细胞毒性。结果是临床上显著的肺病，而不是肝病。(Fregonese和Stolk,Orphanet J Rare Dis.2008；33:16)。与ZZ基因型一样，SZ基因型受试者的循环AAT缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，并可导致肺气肿，特别是在吸烟者中。
对于患有或表现出发展明显肺部或肝脏疾病的迹象的AAT缺陷个体，目前的护理标准是强化疗法或蛋白质替代疗法。强化疗法包括施用从汇集的供体血浆中纯化的人AAT蛋白浓缩物，以增强缺失的AAT。尽管已显示输注血浆蛋白能提高存活率或减慢肺气肿进展速度，但在具有挑战性的状况下，例如在活动性肺部感染期间，强化疗法通常是不够的。类似地，尽管蛋白质替代疗法在减慢疾病进展方面显示出前景，但增强疗法并不能恢复患者AAT的正常生理调节，并且其疗效难以证明。此外，强化疗法需要每周进行治疗随访，并且强化疗法不能解决由Z等位基因的毒性功能获得性驱动的肝脏疾病。因此，持续需要新的且更有效的AATD治疗。
本公开的一个方面提供了可用于治疗AATD的式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐。例如，式(Ia)或式(Ib)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐可以描绘为：
Figure BDA0003977234380000021
其中：
W1不存在或为键、-O-或-CRDRD-；
W2为-O-、-(CRDRD)p-或-C＝O；
条件是W1和W2都不是-O-；
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
RC独立地为氢、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且两个RD基团与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
U1和U2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-CH3或-OH；
条件是U1和U2中的一者是-OH或-NH2，但U1和U2不都是-OH或-NH2且U1和U2不都是氢；
环A为C3-C12碳环基或3至12元杂环基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
Y为-COOH或
Figure BDA0003977234380000031
环B为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；
R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或O-(C3-C6环烷基)；并且
R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5或6元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-COOH、-CH2COOH或-OCH2COOH；
k和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；
j和m各自独立地为选自0、1和2的整数；
p和r各自独立地为选自1和2的整数；并且
q是选自1、2和3的整数。
式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物是ATT活性的调节剂。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有2.0μM或更低的EC50。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有低于0.5μM的EC50。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有低于5.0μM或更低的IC50。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有低于2.0μM的IC50。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有2.0μM或更低的EC50并且在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有5.0μM或更低的IC50。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有低于0.5μM的EC50并且在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有5.0μM或更低的IC50。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有2.0μM或更低的EC50并且在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有低于2.0μM的IC50。在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐在AAT功能测定中测试时具有低于0.5μM的EC50并且在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有低于2.0μM的IC50。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐被提供用于治疗AATD。
在本公开的一个方面，用于治疗AATD的式(Ia)或式(Ib)的化合物选自化合物1-189和192-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在本公开的一些实施方案中，用于治疗AATD的化合物选自化合物1-210、化合物1-210的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，这些药物组合物包含选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施方案中，药物组合物可以包含选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。这些组合物可还包含至少一种额外活性药物成分和/或至少一种载体。
本公开的另一个方面提供了治疗AATD的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物，或包含该至少一种此类化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，治疗方法包括以与选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物相同的药物组合物形式或作为单独的组合物将至少一种额外活性剂施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用。在一些实施方案中，需要治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施方案中，需要治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施方案中，治疗方法包括以与选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物相同的药物组合物形式或作为单独的组合物将至少一种额外活性剂施用于有需要的受试者，其中该额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用，其中所述额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。
在一些实施方案中，治疗方法包括以与选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物相同的药物组合物形式或作为单独的组合物将至少一种额外活性剂施用于有需要的受试者，其中该额外活性剂是重组AAT。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用，其中所述额外活性剂是重组AAT。
还提供了调节AAT的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物，或包含该至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，调节AAT的方法包括施用至少一种选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物，或包含至少一种此类化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。
还提供了用于疗法的式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于疗法的选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
还提供了一种用于疗法的药物组合物，该药物组合物包含式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于疗法的药物组合物，该药物组合物包含选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
I.定义
如本文所用，术语“AAT”意指α-1抗胰蛋白酶或其突变，包括但不限于AAT基因突变，诸如Z突变。如本文所用，“Z-AAT”意指具有Z突变的AAT突变体。
如本文所用，“突变”可以是指SERPINA1基因(编码AAT的基因)中的突变或基因序列改变对AAT蛋白的影响。“SERPINA1基因突变”是指SERPINA1基因的突变，并且“AAT蛋白突变”是指产生AAT蛋白的氨基酸序列的变化的突变。基因缺陷或突变或基因中的核苷酸的变化通常产生从此基因翻译的AAT蛋白的突变。
如本文所用，对于特定基因突变为“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同的突变。
如本文所用，具有PiZZ基因型的患者是AAT蛋白中对于Z突变为纯合的患者。
如本文所用，术语“AATD”意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症，这是特征在于低AAT循环水平的遗传病症。
术语“化合物”，当指本公开的化合物时，是指具有相同化学结构的分子的集合，除非另外指明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合或(E)和(Z)立体异构体的集合)，除了在分子的组成原子之间可能存在同位素差异。因此，本领域技术人员应清楚，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的并入效率。然而，如上文所阐述，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素体全部的相对量将为化合物的小于47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
本公开的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选被取代”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都是指用特定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在该基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
术语“同位素体”是指化学结构仅在其同位素组成上不同于本公开的特定化合物的物质。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子的情况下不同的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢或用13C或14C替换碳之外，具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文绘示的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指一种化合物的两种或多种异构体中的一种，它们一起以平衡状态存在，并且容易通过原子或基团在分子内迁移而互换。
“立体异构体”指对映异构体和非对映异构体两者。
如本文所使用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或多个氢原子被氘原子(“D”)置换的化合物。将认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。尽管有这种变化，但天然丰富的稳定氢同位素的浓度与本文所述的氘化衍生物的稳定同位素取代度相比是很小的且无关紧要的。因此，除非另有说明，否则当提及本公开的化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢被远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)的氘取代。在一些实施方案中，本公开的氘化衍生物对于每个氘原子具有至少3500(在每个指定氘处52.5％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入、至少6466.7(97％氘掺入或至少6600(99％氘掺入)的同位素富集因子。
如本文所使用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素之同位素丰度与天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”意指直链(即直链或无支链)或支链、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或可含有一个或多个饱和单元，但不是完全芳族的。除非另有说明，否则烷基含有1-12个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1-6个烷基碳原子，在其他实施方案中，烷基含有1-4个烷基碳原子，并且在其他实施方案中，烷基含有1-3个烷基碳原子和1-2个烷基碳原子。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个取代的脂族基团。杂烷基可以是取代的或未取代的、支链的或无支链的。
如本文所用，术语“烯基”意指含有一个或多个碳碳双键的直链(即直链或无支链)、支链、取代或未取代的烃链。
术语“环烷基”、“环状烷基”、“碳环基”和“碳环”是指稠合、螺环或桥接的单环C3-9烃或稠合、螺环或桥接的双环或三环C8-14烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是完全芳族的，其中所述双环系统中的任何单个环具有3-9个成员。通常，环烷基是完全饱和的，而碳环基可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至12个碳原子。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至8个碳原子。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至6个碳原子。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”是指稠合、螺环或桥接的非芳族的单环、双环或三环系统，其中一个或多个环成员是杂原子。在一些实施方案中，“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮、磷和硅的杂原子，并且系统中的每个环含有3至9个环成员。在一些实施方案中，杂环基含有3至12个环成员原子。在一些实施方案中，杂环基含有3至8个环成员原子。在一些实施方案中，杂环基含有3至6个环成员原子。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“烷氧基”是指如前定义的烷基，其中烷基的一个碳分别被氧(“烷氧基”)原子置换，条件是氧原子连接在两个碳原子之间。“环状烷氧基”是指含有至少一个烷氧基但不是芳族的单环、稠合、螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环烃。环状烷氧基的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基和氧杂环庚烷基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”或意指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤素选自F、Cl和Br。卤代烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-和全卤代烷基，诸如-CF2CF3。
如本文所用，“＝O”是指氧代基团。
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-C≡N。
如本文所用，“羟基”是指-OH。
如本文所用，“芳香基团”或“芳香环”是指含有共轭平面环系统的化学基团，所述系统具有由[4n+2]p轨道电子组成的离域π电子轨道，其中n是0至6的整数。芳基的非限制性实例包括芳基和杂芳基。
术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、双环和三环系统，其中所述系统中至少一个环是芳族的，并且其中所述系统中每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，芳基含有6或10个碳原子。芳基的非限制性实例是苯环。
术语“杂芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环、双环和三环系统，其中所述系统中至少一个环是芳族的，所述系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中所述系统中每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂芳基含有6或10个环原子。
含氮基团如胺基的有用保护基的实例包括例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、亚苄基胺和对甲苯磺酰胺。添加(通常称为“保护”的过程)和除去(通常称为“去保护”的过程)此类胺保护基团的方法为本领域熟知的，并且可以在例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,1994中获得，其以引用的方式整体并入本文，并且在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中获得。
可用于本公开的合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“甲叉二氯”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开的合适碱的实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本公开包括所公开的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如氨基官能团，或碱与化合物的酸性基团如羧基官能团之间形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐是例如S.M.Berge等人J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中所公开的那些盐。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸诸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及与有机酸诸如马来酸形成的那些盐。
衍生自适宜的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其它非限制性实例包括铵、季铵以及使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
术语“有效剂量”、“有效量”、“治疗有效剂量”和“治疗有效量”在本文中可互换使用，并且是指产生施用化合物所期望的效果(例如，改善AATD或AATD症状、减轻AATD或AATD症状的严重性和/或降低AATD或AATD症状的发作率或发病率)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”及其同源词(例如“治疗(treat/treating)”)是指改善受试者的AATD或其症状、延迟受试者的AATD或其症状的发作、或减轻受试者的AATD或其症状的严重性。如本文所用，“治疗”及其同源词包括但不限于：改善肝脏和/或脾脏功能、减轻黄疸、改善肺功能、减轻肺部疾病和/或肺部恶化(例如肺气肿)、减轻皮肤疾病(例如坏死性脂膜炎)、增加儿童生长、改善食欲和减轻疲劳。可以根据本领域已知或随后开发的方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括包括本领域的普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值、或该剂量、量或重量百分比的范围。通常，术语“约”是指给定值的高达10％、高达5％或高达2％的变化。
式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐中的任一种或多种可以每天施用一次，每天施用两次或每天施用三次用于治疗AATD。在一些实施方案中，任何一种或多种化合物选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物每天施用一次。在一些实施方案中，每天施用一次选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物或互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物每天施用两次。在一些实施方案中，选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物或互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用两次。在一些实施方案中，选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物每天施用三次。在一些实施方案中，选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物或互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用三次。
式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐中的任一种或多种可以与AAT强化疗法或AAT替代疗法组合施用用于治疗AATD。在一些实施方案中，任何一种或多种化合物选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
如本文所用，“AAT强化疗法”是指使用来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)来增强(增加)在血液中循环的α-1抗胰蛋白酶水平。“AAT替代疗法”是指施用重组AAT。
在一些实施方案中，10mg至1,500mg、100mg至1,800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2,000mg、400mg至2,500mg或400mg至600mg的式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物每天施用一次，每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，10mg至1,500mg、100mg至1,800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2000mg或400mg至600mg的选自化合物1-210的化合物每天一次、每天两次或每天三次地施用。
本领域普通技术人员将认识到，当公开化合物的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的相关量是等效于所述化合物的游离碱浓度的量。应注意，所公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物和药学上可接受的盐的量是基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg的至少一种选自式(Ia)或式(Ib)化合物的化合物及其药学上可接受的盐”包括10mg的式(Ia)或式(Ib)化合物和等效于10mg式(Ia)或式(Ib)化合物的浓度的式(Ia)或式(Ib)化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天条件和不受控制的湿度条件。
应理解，本文提及使用一种或多种化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物)以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物和这些化合物的药学上可接受的盐)的治疗方法(例如，治疗AATD的方法)也应解释为提及：
-用于治疗例如AATD的方法中的一种或多种化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物)以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物和这些化合物的药学上可接受的盐)；和/或
-一种或多种化合物(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物)以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物和这些化合物的药学上可接受的盐)制造用于治疗例如AATD的药物的用途。
示例实施方案：
在没有限制的情况下，本公开的一些实施方案包括：
1.一种由以下结构式之一表示的化合物：
Figure BDA0003977234380000141
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
W1不存在或为键、-O-或-CRDRD-；
W2为-O-、-(CRDRD)p-或-C＝O；
条件是W1和W2都不是-O-；
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
RC独立地为氢、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且两个RD基团与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
U1和U2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-CH3或-OH；
条件是U1和U2中的一者是-OH或-NH2，但U1和U2不都是-OH或-NH2且U1和U2不都是氢；
环A为C3-C12碳环基或3至12元杂环基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
Y为-COOH或
Figure BDA0003977234380000151
环B为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；
R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或O-(C3-C6环烷基)；并且
R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、
-(CRfRf)rCOOH、苯基，或5或6元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5或6元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-COOH、-CH2COOH或-OCH2COOH；
k和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；
j和m各自独立地为选自0、1和2的整数；
p和r各自独立地为选自1和2的整数；并且
q是选自1、2和3的整数。
2.根据实施方案1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基，并且两个RD与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案所定义。
3.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000161
其中RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure BDA0003977234380000171
其中U2为氢、F或Cl；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为4至9元碳环基或者5或6元杂环基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、螺[2.3]己烷基、1-亚氨基六氢-1λ6-硫吡喃基1-氧化物、四氢-2H-硫吡喃基1,1-二氧化物或2,3-二氢-1H-茚基并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为
Figure BDA0003977234380000172
Figure BDA0003977234380000173
Figure BDA0003977234380000174
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
9.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、
-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基或5元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3在每次出现时独立地为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、
-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-CF2COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、＝O
-OCH2COOH、-OCHCH3COOH、苯基、吡唑基或噁唑基；其中：
R3的所述苯基被-COOH取代；
R3的所述吡唑基被-COOH和-CH3取代；并且
R3的所述噁唑基被-COOH取代；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000181
其中n是选自0、1和2的整数并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
12.根据实施方案1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000191
其中R3为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH或-OCH3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
13.根据实施方案1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000192
其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
RC独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1中所定义。
14.根据实施方案1或实施方案13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
X不存在，为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1或实施方案13中所定义。
15.根据实施方案1、13和14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000201
其中：
U2为氢、F或Cl；
RC为氢、-CH3或-CF3；并且
X不存在或为-CH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1、13和14中的任一项所定义。
16.根据实施方案1和13至15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000202
其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1和13至15中的任一项所定义。
17.根据实施方案1和13至16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为C3-C6环烷基、苯基或5元杂芳基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如实施方案1和13至16中任一项所定义。
18.根据实施方案1和13至17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为
Figure BDA0003977234380000211
Figure BDA0003977234380000212
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1和14至17中的任一项所定义。
19.根据实施方案1和13至18中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为
Figure BDA0003977234380000213
Figure BDA0003977234380000214
Figure BDA0003977234380000215
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1和14至18中的任一项所定义。
20.根据实施方案1和13至19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-COOH或-OCH2COOH；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如实施方案1和14至19中的任一项所定义。
21.根据实施方案1和13至20中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000221
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1和13至20中的任一项所定义。
22.根据实施方案1和13至21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure BDA0003977234380000222
Figure BDA0003977234380000231
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1和13至21中的任一项所定义。
23.根据实施方案1、13和14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X为-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
Y为-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1、13或14中所定义。
24.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
25.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3或-OCH3；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
26.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时为F；并且其中m是选自0和1的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
27.根据实施方案1至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中k是选自1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
28.根据实施方案1至27中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中m为0；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
29.一种选自化合物1-210、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
30.一种药物组合物，其包含至少一种根据实施方案1至29中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐。
31.一种治疗α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种根据实施方案1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据实施方案30所述的药物组合物。
32.一种调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的方法，所述方法包括使所述AAT与治疗有效量的至少一种根据实施方案1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐或治疗有效量的根据实施方案30所述的药物组合物接触的步骤。
33.根据实施方案31或实施方案32所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐与AAT强化疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
II.化合物和组合物
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物：
Figure BDA0003977234380000241
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
W1不存在或为键、-O-或-CRDRD-；
W2为-O-、-(CRDRD)p-或-C＝O；
条件是W1和W2都不是-O-；
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
RC独立地为氢、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且两个RD基团与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
U1和U2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-CH3或-OH；
条件是U1和U2中的一者是-OH或-NH2，但U1和U2不都是-OH或-NH2且U1和U2不都是氢；
环A为C3-C12碳环基或3至12元杂环基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
Y为-COOH或
Figure BDA0003977234380000251
环B为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；
R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或O-(C3-C6环烷基)；并且
R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5或6元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-COOH、-CH2COOH或-OCH2COOH；
k和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；
j和m各自独立地为选自0、1和2的整数；
p和r各自独立地为选自1和2的整数；并且
q是选自1、2和3的整数。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基，并且两个RD与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IIa-1)或式(IIa-2)表示：
Figure BDA0003977234380000261
其中RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中：
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IIIa)表示：
Figure BDA0003977234380000262
其中U2为氢、F或Cl；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，环A为4至9元碳环基或5或6元杂环基并且任选地被R3取代；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中环A选自环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、螺[2.3]己烷基、1-亚氨基六氢-1λ6-硫吡喃基1-氧化物、四氢-2H-硫吡喃基1,1-二氧化物或2,3-二氢-1H-茚基；并且环A任选地被R3取代；其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，环A选自
Figure BDA0003977234380000271
Figure BDA0003977234380000272
并且任选地被R3取代；并且本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R3在每次出现时独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基或5元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学可接受的盐中，R3在每次出现时独立地为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-CF2COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、＝O、-OCH2COOH、-OCHCH3COOH、苯基、吡唑基或噁唑基；其中：
R3的所述苯基被-COOH取代；
R3的所述吡唑基被-COOH和-CH3取代；并且
R3的所述噁唑基被-COOH取代；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IVa-1)、式(IVa-2)或式(IVa-3)表示：
Figure BDA0003977234380000281
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(Va-1)或式(Va-2)表示：
Figure BDA0003977234380000282
其中R3为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH或-OCH3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IIb-1)或式(IIb-2)表示：
Figure BDA0003977234380000291
其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
RC独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)或式(Ib)所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中：
RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
X不存在，为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
并且本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)和(Va-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IIIb-1)或式(IIIb-2)表示：
Figure BDA0003977234380000292
Figure BDA0003977234380000301
其中：
U2为氢、F或Cl；
RC为氢、-CH3或-CF3；并且
X不存在或为-CH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)、(Va-2)、(IIb-1)和(IIb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IVb-1)或式(IVb-2)表示：
Figure BDA0003977234380000302
其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)、(Va-2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIIb-1)和(IIIb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中环B任选地被R4取代并且环B为C3-C6环烷基、苯基或5元杂芳基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)、(Va-2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IVb-1)和(IVb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，环B选自
Figure BDA0003977234380000303
Figure BDA0003977234380000304
并且任选地被R4取代；并且本文中未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)、(Va-2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IVb-1)和(IVb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，环B选自
Figure BDA0003977234380000311
Figure BDA0003977234380000312
并且任选地被R4取代；并且本文中未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(Va-1)、(Va-2)、(IIb-1)、(IIb-2)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IVb-1)和(IVb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-COOH或-OCH2COOH；并且所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(Vb-1)、式(Vb-2)、式(Vb-3)、式(Vb-4)或式(Vb-5)表示：
Figure BDA0003977234380000313
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、式(Ib)或前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(VIb-1)、式(VIb-2)、式(VIb-3)、式(VIb-4)或式(VIb-5)表示：
Figure BDA0003977234380000321
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(I)或前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在式(IIb-1)或式(IIb-2)的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中：
RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
X不存在，为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(IIb-1)和(IIb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在式(IIb-1)或式(IIb-2)的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中：
X为-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
Y为-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如针对式(Ia)、(Ib)、(IIb-1)和(IIb-2)中的任一者所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；并且本文中未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R1在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3或-OCH3；并且所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R2在每次出现时为F；并且m为选自0和1的整数；并且所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中k是选自1和2的整数；并且所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，m为0；并且并且所有其他变量如前述实施方案中的任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐选自化合物1-210(表A)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
表A.化合物1-210
Figure BDA0003977234380000341
Figure BDA0003977234380000351
Figure BDA0003977234380000361
Figure BDA0003977234380000371
Figure BDA0003977234380000381
Figure BDA0003977234380000391
Figure BDA0003977234380000401
Figure BDA0003977234380000411
Figure BDA0003977234380000421
Figure BDA0003977234380000431
Figure BDA0003977234380000441
Figure BDA0003977234380000451
Figure BDA0003977234380000461
Figure BDA0003977234380000471
Figure BDA0003977234380000481
Figure BDA0003977234380000491
Figure BDA0003977234380000501
Figure BDA0003977234380000511
本公开的一些实施方案包括化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物的衍生物或其互变异构体。在一些实施方案中，衍生物是硅衍生物，其中选自化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物的一种化合物中的至少一个碳原子已经被硅置换。在一些实施方案中，衍生物是硼衍生物，其中选自化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物或其互变异构体的一种化合物中的至少一个碳原子已经被硼置换。在其他实施方案中，衍生物是磷酸衍生物，其中选自化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物或其互变异构体的一种化合物中的至少一个碳原子已经被磷置换。由于硅、硼和磷的一般特性与碳的一般性特性相似，因此用硅、硼或磷置换碳可产生具有与含碳的原始化合物相似的生物活性的化合物。
在一些实施方案中，衍生物是硅衍生物，其中选自化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物及其互变异构体的一种化合物中的至少一个碳原子已经被硅置换。在其他实施方案中，两个碳原子被硅置换。被硅置换的碳可以是非芳香族碳。在一些实施方案中，叔丁基部分的季碳原子可以被硅置换。在一些实施方案中，本公开的硅衍生物可以包含一个或多个被氘置换的氢原子。例如，叔丁基部分的一个或多个氢(其中碳已被硅置换)可以被氘置换。在其他实施方案中，选自化合物1-210或式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物及其互变异构体的一种化合物的硅衍生物可以有硅掺入杂环中。
本公开的另一个方面提供了药物组合物，这些药物组合物包含选自根据式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))中的任一个的化合物、化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的一种化合物。在一些实施方案中，向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包含选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))和化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的至少一种化合物。
药物组合物可以还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还应当理解，本公开的药物组合物可以用于组合疗法中；也就是说，本文所述的药物组合物可以还包含至少一种其他活性剂。可替代地，包含式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的至少一种化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的组合物在包含至少一种额外活性剂的组合物同时、之前或之后施用。在一些实施方案中，包含至少一种选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物的药物组合物可以作为单独的组合物在包含至少一种额外活性剂的组合物同时、之前或之后施用。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐与至少一种额外活性剂组合以同时、单独或依次用于治疗AATD。在一些实施方案中，同时使用时，选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐和该至少一种额外活性剂处于单独的药物组合物中。在一些实施方案中，同时使用时，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐和该至少一种额外活性剂处于同一药物组合物中。在一些实施方案中，该化合物是选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐被提供用于治疗AATD的方法中，其中该方法包括共同施用该化合物和额外活性剂。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐与额外活性剂的组合被提供用于治疗AATD的方法中。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供额外活性剂用于治疗AATD的方法中，其中该方法包括共同施用额外活性剂和式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐被提供用于治疗AATD的方法中，其中该化合物被制备用于与额外活性剂组合施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐与额外活性剂的组合被提供用于治疗AATD的方法中。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供额外活性剂用于治疗AATD的方法中，其中该额外活性剂被制备用于与式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)或(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-210(例如，化合物1-189和192-210)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述额外活性剂选自由来自健康人供体的血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)和重组AAT组成的组。在一些实施方案中，额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些实施方案中，额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,D.B.Troy编辑,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯，、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在本公开的另一方面，本文所述的化合物和药物组合物用于治疗AATD。在一些实施方案中，需要用本公开的化合物和组合物治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施方案中，需要用本公开的化合物和组合物治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施方案中，本公开的方法包括向有需要的患者施用选自式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物中的任一种、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的一种化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有需要的患者在α-1抗胰蛋白酶基因中具有Z突变。在一些实施方案中，所述有需要的患者对于在α-1抗胰蛋白酶基因中的Z突变是纯合的。
本公开的另一方面提供了调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法，这些方法包括将所述α-1-抗胰蛋白酶与式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的至少一种化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐接触的步骤。在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法包括将所述α-1抗胰蛋白酶与至少一种选自化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物接触的步骤。
在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法在体内进行。在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法离体进行，并且所述α-1-抗胰蛋白酶来自从人类受试者获得的生物样品。在一些实施方案中，调节AAT的方法在体外进行，并且所述α-1-抗胰蛋白酶来自从人类受试者获得的生物样品。在一些实施方案中，生物样品是血液样品。在一些实施方案中，生物样品是取自肝活检物的样品。
III.化合物的制备
本文公开的所有属、亚属和特定化合物式都被认为是本公开的一部分。
A.式I化合物
本公开的化合物可以根据标准化学实践或如本文所述来制备。在以下合成方案全篇和在针对制备式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-5)(例如，式(Ia)、(Ib)、(IIa-1)-(IIa-2)、(IIb-1)-(IIb-2)、(IIIa)、(IIIb-1)-(IIIb-2)、(IVa-1)-(IVa-3)、(IVb-1)-(IVb-2)、(Va-1)-(Va-2)、(Vb-1)-(Vb-5)和(VIb-1)-(VIb-2))的化合物、化合物1-210、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物及前述任一者的药学上可接受的盐的描述中，使用以下缩写：
缩写
BrettPhos Pd G4＝二环己基-[3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；钯
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)
MeOH＝甲醇
MP-TMT清除剂树脂＝大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，树脂结合的2,4,6-三巯基三嗪(TMT)等效物。
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2＝二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
SFC＝超临界流体色谱法
SPhos Pd G3＝(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)
TBAF＝四丁基氟化铵
tBuXPhos Pd G1＝氯[2-(二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)或t-BuXPhos钯(II)氯化苯乙胺
tBuXPhos Pd G3＝[(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)
tBuXPhos Pd G4＝二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷；二氯甲烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基-苯胺钯(II)
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
XPhos Pd G1＝(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)或(XPhos)钯(II)氯化苯乙胺
在一些实施方案中，制备式(Ia)或式(Ib)的化合物、其互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐的方法包括使式(Ia)或式(Ib)的化合物、互变异构体、氘化衍生物、或药学上可接受的盐与脱保护试剂反应，如以下方案1至8中所示(其中所有变量如上文针对式(Ia)或式(Ib)所定义)。
方案1
Figure BDA0003977234380000591
方案1是指用于制备通式1-7的中间体的方法，该中间体可用作式Ia和式1b的化合物制备中的中间体。PG1是任何合适的醇保护基。例如，PG1可以是苄基、甲基或MOM。PG2是任何合适的醇保护基团，其可以与PG1正交去除。例如，PG2可以是基于硅的保护基团，诸如TBS或TBDPS。Q1和Q2是卤素，诸如Cl、Br或I。式1-3的化合物可以使用用于Sonagashira偶联反应的任何合适的条件从1-1和1-2制备。例如，该反应可以在催化剂诸如Pd(PPh3)2Cl2和CuI的存在下进行。可以使用碱诸如二异丙基乙胺。该反应可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中并且在加热(例如，50℃)下进行。式1-4的化合物可使用用于添加醇保护基的合适的试剂由1-3的化合物制备。在一些实施方案中，可以使用在咪唑的存在下在二氯甲烷溶剂中的TBS氯化物。式1-5的化合物可以使用用于Buchwald酰胺化的任何合适的条件通过酰胺化式1-4的化合物制备。例如，在一些实施方案中，可以使用在NaOtBu存在下的tBuXPhos Pd G3催化剂。反应可在溶剂诸如间二甲苯中进行。反应可以在环境温度下进行。在一些实施方案中，式1-7的化合物在用于酰胺化的反应条件的过程中自发地形成。在一些实施方案中，式1-7的化合物由1-6使用将胺环化成炔烃的任何合适的条件形成。例如，在一些实施方案中，可以使用钯催化剂诸如PdCl2或PdCl2(MeCN)2的处理。该反应可以在加热的情况下进行。该反应可在甲醇和乙酸乙酯溶剂中进行。在一些实施方案中，可以使用碱诸如KOtBu。式1-8的化合物可以使用用于去除硅保护基的任何合适的条件由式1-7的化合物制备。例如，可以使用诸如TBAF的试剂。该反应可以在溶剂诸如2-甲基-THF中在70℃下进行。
方案2
Figure BDA0003977234380000601
方案2显示了用于制备式2-8的化合物的方法，这些化合物可用作式Ia和式Ib的化合物制备中的中间体。式2-8的化合物可以使用针对式1-8的化合物的制备所描述的方法，由式2-1的化合物制备。
方案3
Figure BDA0003977234380000611
方案3显示了从式1-8的化合物制备式3-3的化合物的方法。式3-2的化合物可以从1-8通过还原烷基化，接着分子内环化为式3-1的酮来制备。在一些实施方案中，该反应可以在试剂诸如三乙基硅烷和酸诸如甲磺酸的存在下进行。在替代实施方案中，可以使用诸如三氟乙酸的酸。该反应可以在室温下在溶剂诸如二氯乙烷中进行。式3-3的化合物可使用用于去除适于PG1的醇保护基的任何合适的方法由3-2制备。在一些实施方案中，在PG1是苄基的情况下，可以使用转移氢化条件。例如，式3-2的化合物可以用钯碳和甲酸铵，在溶剂诸如乙醇和乙酸乙酯中处理，得到式3-3的化合物。在一些实施方案中，可以使用Pd(OH)2催化剂。在一些实例中，可以使用在溶剂诸如二氯甲烷中的脱烷基化剂诸如BBr3去除苄基保护基。
方案4
Figure BDA0003977234380000621
方案4示出了用于制备式4-3的化合物的方法。式4-3的化合物可以由化合物2-8使用用于制备式3-3的化合物的类似方法来制备。
方案5
Figure BDA0003977234380000631
方案5示出了用于制备式5-3的化合物的方法。式1-8的化合物与式5-1的酮之间的还原烷基化和环化反应提供式5-2的化合物。该反应可以在三乙基硅烷和甲磺酸的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯乙烷或二氯甲烷中进行。该反应也可以在加热的情况下进行。例如，高达50℃。标准的醇脱保护方法可用于从式5-2的化合物制备式5-3的化合物。
方案6
Figure BDA0003977234380000641
方案6显示了从式2-8的化合物制备式6-3的化合物的方法。式6-3的化合物可以由式2-8的化合物使用类似于用于制备式5-3的化合物的那些的方法来制备。
方案7
Figure BDA0003977234380000651
方案7显示了由式7-1的化合物制备式7-3的化合物的方法。R21是形成酯保护基的任何合适的烷基。例如，R21可以是Me、Et、iPr或tBu。式7-2的化合物可以由7-1使用用于酯基脱保护的任何合适的方法来制备。例如，在一些实施方案中，可以使用在溶剂诸如THF和水中的碱诸如LiOH的水解。在其它实例中，可以进行用BBr3的处理。在一些实施方案中，在R21为叔丁基基团的情况下，式7-1的化合物可以用三氟乙酸处理，得到式7-2的化合物。
方案8
Figure BDA0003977234380000661
方案8显示了从式8-1的化合物制备式8-2的化合物的方法。可以使用类似于用于制备式7-3的化合物的条件。
实施例
为了可以更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实施例。应理解，这些实施例仅出于示意的目的而不应解释为以任何方式限制本公开。
实施例1.化合物的合成
所有具体和一般的化合物、制备那些化合物的方法和公开用于制备那些化合物的中间体都被认为是本公开的一部分。
A.合成起始物质
S1-S22的制备描述了用于合成化合物1-210的中间体的合成路线。
制备S1
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S1)
Figure BDA0003977234380000671
步骤1.合成1-苄氧基-3-溴-2-碘-苯(C2)
将3-溴-2-碘-苯酚C1(129g，431.6mmol)在丙酮(1.5L)中的溶液搅拌5分钟。添加K2CO3(75g，542.7mmol)、NaI(21g，140.1mmol)和溴甲基苯(55mL，462.4mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌7小时。然后将混合物冷却至室温，过滤，用丙酮(2×100mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1.5L)中，并且用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈白色固体的产物C2(162g，96％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.54-7.46(m,2H),7.40(ddd,J＝7.9,7.0,1.1Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),5.16(s,2H)。
步骤2.合成4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇(C3)
在具有顶置式搅拌器、温度探头、回流冷凝器和氮气入口的3L 3颈圆底烧瓶中装入1-苄氧基-3-溴-2-碘-苯C2(160g，411.3mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(51g，519.6mmol)的1,4-二噁烷(1.1L)溶液并搅拌5分钟。然后添加N-异丙基丙-2-胺(370mL,2.64mol)。将反应混合物用氮气吹扫～15分钟，然后添加碘化亚铜(3.7g,19.4mmol)和PdCl2(12.5g,17.8mmol)。将所得反应混合物温热至50℃，并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)中。添加饱和NH4Cl水溶液(～400mL)，然后添加乙酸乙酯(～2L)，并将混合物搅拌15分钟。将有机层分离，用1N HCl溶液(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈黄色固体的产物。4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇(130g，88％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(ddt,J＝7.4,1.5,0.7Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.48(d,J＝7.2Hz,2H),2.12(t,J＝7.2Hz,1H),1.33(s,6H)。LCMS m/z 359.02[M+1]+.
步骤3.合成[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(C4)
在具有顶置式搅拌器、温度探头、回流冷凝器和氮气入口的3L 3颈圆底烧瓶中装入4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C3(130g，361.9mmol)的DMF(850mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后添加咪唑(64g,940.1mmol)和TBSCl(64g,424.6mmol)(观察到的Tmax＝31℃)。将反应混合物倒入冰/水(～1L)中并用MTBE(2x1L)萃取。将有机相用1N HCl(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(柱：1.5kg Isco.梯度：0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈澄清淡黄色油状物的产物C4。[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(164g，96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.44(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.59(s,2H),1.31(s,6H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤4.合成3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)苯胺(C5)
将[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(2g，4.224mmol)、4-氟-2-甲基-苯胺(600mg，4.794mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液用氮气鼓泡5分钟。向混合物中添加叔丁醇钠(5mL，2M，10.00mmol)，然后添加tBuXphosPalladacycle(150mg，0.2184mmol)。通过LC-MS监测反应。该反应在30分钟内完成。在室温下搅拌过夜之后，添加水和二氯甲烷，并且借助于相分离器分离各层。将水层用二氯甲烷重新萃取并且再次通过相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(40g柱；0-20％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈稻草色油状物的产物C5(2.1g，96％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(dtd,J＝6.9,1.5,0.8Hz,2H),7.43-7.26(m,2H),7.05-6.87(m,3H),6.65-6.58(m,1H),6.39-6.31(m,2H),5.10(s,2H),3.54(s,2H),2.23(dd,J＝2.0,0.7Hz,2H),1.53(s,3H),1.29(s,6H),0.96-0.85(m,9H),0.00(s,6H)。
步骤5.合成[2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(C6)
向3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基丁-1-炔基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)苯胺C5(2.1g，96％)在CH3CN(20mL)中的混合物中添加PdCl2(150mg，0.846mmol)并搅拌20分钟。将反应混合物浓缩，然后用0-30％的EtOAc/庚烷，通过40g硅胶筒洗脱纯化，得到产物(1.3g，59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66-7.55(m,3H),7.51-7.35(m,3H),7.28-7.11(m,2H),7.04-6.91(m,1H),6.68(d,J＝0.8Hz,1H),6.61(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),6.34(dt,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.56(s,2H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H),1.60(s,2H),1.25(d,J＝11.6Hz,6H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤6.合成2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(S1)
在室温下，向C6(1.6g，3.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1M的THF溶液，4mmol)。8:47AM TLC显示50％左右转化为产物(通过LCMS确认)。在90分钟后，在室温下再添加2mL的TBAF。在2小时后，将反应浓缩并通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的产物S1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.41(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.11-7.00(m,3H),6.90-6.84(m,1H),6.49(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.21(dt,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.40(d,J＝6.1Hz,2H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),1.14(s,6H)。LCMS m/z 404.23[M+1]+
制备S2
2-(4-(苄氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S2)
Figure BDA0003977234380000691
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)苯胺(C7)
向[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C7(1.94g，4.10mmol)和3-氯-4-氟-苯胺(650mg，4.47mmol)在二甲苯(50mL)的溶液中在氮气下添加NaOtBu(1.18g，12.3mmol)，接着添加tBuXPhos Pd G3(145mg，0.183mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水、饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机物浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(用0-50％ EtOAc的庚烷溶液)洗脱来进行纯化。将纯级分合并并浓缩，得到浅褐色油状物(2.21g，100％)。
步骤2.合成4-(苄氧基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚(C8)
在室温下向3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)苯胺C7在2-MeTHF(5mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸钾(1M，5mL，5mmol)。5小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到产物(2.21g，100％)，将产物进行下一反应，无需进一步纯化。LCMS m/z 538.36[M+1]+
步骤3.合成2-(4-(苄氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S2)
向4-(苄氧基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚C8(2.21g，4.10mmol)在2-MeTHF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M的THF溶液，8mL，8mmol)。在4天后，再添加10mL的TBAF溶液，并将混合物在70℃下加热过夜。浓缩反应混合物。通过柱色谱法(120g柱；0-75％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈稻草色油状物的产物(625mg，36％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.30(m,8H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝0.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(s,2H),3.53(d,J＝6.3Hz,2H),1.28(s,3H),1.27(d,J＝1.8Hz,3H)。LCMS m/z 424.21[M+1]+
制备S3
2-(4-(苄氧基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S3)
Figure BDA0003977234380000701
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯胺(C9)。
将[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(4g，8.45mmol)、3-氟-4-甲基-苯胺(1.5g，12.0mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(2g，20.8mmol)装入烧瓶中，然后装入THF(25mL)。将混合物搅拌5分钟，然后用氮气脱气～10分钟。添加tBuXPhos Pd G1(0.2g，0.3071mmol),然后将反应混合物再脱气几分钟。将所得反应混合物温热至60℃并且在此温度下搅拌3小时。蒸发溶剂。通过柱色谱法(20g柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到产物(3.58g，75％)。LCMS m/z 518.51[M+1]+
步骤2.合成2-(4-(苄氧基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S3)
将3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯胺C9(3.50g，6.19mmol)装入氮脱气的甲醇(15mL)/乙酸乙酯(15mL)中，然后添加PdCl2(CH3CN)2(320mg，1.23mmol)。将反应在60℃下加热4小时，然后蒸发溶剂。通过柱色谱法(80g柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到2-[4-苄氧基-1-(3-氟-4-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(2.3g，84％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53-7.46(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.34-7.27(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.87(t,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝0.8Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),6.21(dt,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.48(s,2H),2.38(d,J＝1.9Hz,3H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H)。LCMS m/z 404.36[M+1]+
制备S4
2-(4-(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S4)
Figure BDA0003977234380000711
步骤1.合成3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基]-N-(3,4-二氟苯基)苯胺(C10)
向[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(11g，23.2mmol)和3,4-二氟苯胺(3.27g，25.33mmol)在二甲苯(60mL)中的溶液中在氮气下添加NaOtBu(6g，62.4mmol)，然后添加tBuXPhos Pd G3(315mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水和饱和NH4Cl稀释并用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机物浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(柱：220g二氧化硅，梯度：0-50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈黄色油状物的产物(11.6g，96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(ddt,J＝7.4,1.3,0.7Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.10-6.96(m,3H),6.86-6.80(m,1H),6.70(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),5.11(s,2H),3.53(s,2H),1.28(s,6H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS m/z 522.52[M+1]+.
步骤2.合成2-[4-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(C24)
将3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基]-N-(3,4-二氟苯基)苯胺C10(11.6g，22.2mmol)在MeOH(100mL)和EtOAc(51mL)中的溶液用氮气吹扫1小时。添加PdCl2(CH3CN)2(336mg,1.30mmol)并将混合物加热至60℃过夜。将反应减压浓缩，然后通过硅胶色谱法(梯度：0-75％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈白色固体的产物(8.2g，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(dt,J＝6.3,1.4Hz,2H),7.48-7.41(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,3H),7.22-7.15(m,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝0.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝8.2Hz,1H),5.26(s,2H),3.53(dd,J＝6.0,1.6Hz,2H),1.28(s,3H),1.27(s,3H)。LCMS m/z 408.37[M+1]+.
制备S5
2-(4-(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S5)
Figure BDA0003977234380000721
步骤1.合成4-(2-苄氧基-6-溴-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇(C12)
将1-苄氧基-3-溴-5-氟-2-碘-苯C11(5g，12.3mmol)、2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(1.8g，18.3mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和Et3N(40mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟，然后添加CuI(157mg，0.82mmol)和PdCl2(PPh3)2(500mg，0.71mmol)。将所得反应混合物温热至50℃，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，并在饱和NH4Cl水溶液(～50mL)和乙酸乙酯(～150mL)之间分配。搅拌10分钟后，将有机层分离，用1N HCl溶液(2x50mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(梯度：0-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈澄清黄色粘性油状物的产物。4-(2-苄氧基-6-溴-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C12(4.23g，90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(dtd,J＝6.9,1.4,0.7Hz,2H),7.46-7.32(m,3H),6.98(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.49(d,J＝7.1Hz,2H),1.34(s,6H)。LCMS m/z 377.01[M+1]+.
步骤2.合成((4-(2-(苄氧基)-6-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(C13)
在室温下向4-(2-苄氧基-6-溴-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C12(2.05g，5.43mmol)和TBSCl(1.41g，9.36mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中一次性添加咪唑(561mg，8.24mmol)。在40分钟后，添加水和二氯甲烷。借助于相分离器分离各层。将水层用二氯甲烷重新萃取并且再次通过相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(80g柱；0-40％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C13。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.40(m,2H),7.37-7.25(m,3H),6.90(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.52(s,2H),1.25(s,6H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤3.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(3,4-二氟苯基)-5-氟苯胺(C14)
向[4-(2-苄氧基-6-溴-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C13(2.35g，4.78mmol)和3,4-二氟苯胺(540μL，5.45mmol)在二甲苯(20mL)中的溶液中在氮气下添加NaOtBu(1.2g，12.5mmol)。将氮气鼓泡通过混合物10分钟。添加tBuXPhos PdG3(48mg，60.4μmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释并进行2x EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过用0-50％ EtOAc的庚烷溶液进行硅胶柱色谱法(80g)洗脱进行纯化，得到产物C14(2.56g，99％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50-7.44(m,2H),7.40-7.26(m,3H),7.10(dt,J＝10.0,8.8Hz,1H),7.00(ddd,J＝11.6,6.9,2.6Hz,1H),6.86(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),6.52(s,1H),6.34(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),6.14(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.53(s,2H),1.28(s,6H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS m/z 540.52[M+1]+.
步骤4.合成2-(4-(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S5)
向烧瓶中装入3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基丁-1-炔基]-N-(3,4-二氟苯基)-5-氟-苯胺C14(2.56g，4.74mmol)、甲醇(30mL)、乙酸乙酯(15mL)并用氮气脱气30分钟。添加PdCl2(CH3CN)2(100mg，0.386mmol)并将混合物加热至60℃过夜。将反应减压浓缩，然后通过柱色谱法(80g柱；0-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈橙色固体的产物S5(1.75g，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.51(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.67(d,J＝0.8Hz,1H),6.43(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),6.02(ddd,J＝9.4,2.0,0.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.51(d,J＝5.6Hz,2H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)。LCMS m/z 426.37[M+1]+.
制备S6
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S6)
Figure BDA0003977234380000741
步骤1.3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氟苯基)苯胺(C15)
将[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(40.3g，85.1mmol)和4-氟苯胺(12.1mL，128mmol)在间二甲苯(400mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。然后一次性添加NaOtBu(24.5g，255mmol)和tBuXPhos Pd G3(2.03g，2.56mmol)并将反应混合物在35℃下搅拌4小时，然后经
Figure BDA0003977234380000742
过滤。用二甲苯冲洗过滤的固体并浓缩滤液。将过滤的固体用1:1EtOAc和水洗涤，合并滤液的有机层，用二甲苯滤液浓缩，得到深棕色油状物。通过硅胶色谱法(梯度：0-20％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈浅黄色油状物的产物C15(40.3g，94％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(ddt,J＝7.4,1.3,0.7Hz,2H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.06-6.99(m,3H),6.63(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.42(s,1H),6.39(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.57(s,2H),1.32(s,6H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。LCMS m/z 504.0[M+H]+.
步骤2.合成[2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(C16)
向3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基]-N-(4-氟苯基)苯胺C15(40.3g，80.0mmol)在MeCN(400mL)中的溶液中添加PdCl2(567mg，3.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后过滤。将滤液浓缩至干燥，与MeCN一起研磨，并再次过滤。将方法重复3-4次，并将所有固体合并并在真空下干燥，得到呈棕褐色固体的产物C16(38.1g，95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.35(m,3H),7.25-7.18(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝0.8Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.32(dt,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.54(s,2H),1.24(s,6H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS m/z 504.0[M+H]+.
步骤3.合成2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(S6)
向[2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C16(4.8g，9.53mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加TBAF(40mL，1M，40.0mmol)。将混合物在55℃下搅拌4小时，然后浓缩，并通过硅胶色谱法(梯度：0-50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈灰白色固体的产物2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇S6(3.15g，85％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.17(m,7H),7.08(q,J＝8.3,7.9Hz,2H),6.88(t,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.21(d,J＝8.3Hz,1H),5.13(s,2H),3.35(s,2H),1.12(s,6H)。LCMS m/z 390.0[M+H]+.
制备S7
2-(4-(苄氧基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S7)
Figure BDA0003977234380000751
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟-N-(4-氟苯基)苯胺(C17)
向[4-(2-苄氧基-6-溴-4-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C13(2.76g，5.62mmol)和4-氟苯胺(600μL，6.33mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液中在氮气下添加NaOtBu(1.35g，14.1mmol)，并且将氮气鼓泡通过混合物10分钟。然后添加tBuXPhos Pd G3(130mg，0.164mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水和盐水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩并且通过用0-20％EtOAc的庚烷溶液进行硅胶色谱法(120g)洗脱来纯化，得到呈浅黄色油状物的产物C17，该产物在静置时固化，得到灰白色固体(2.76g，94％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50-7.46(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.14(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.06-7.00(m,2H),6.50(s,1H),6.25(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),6.09(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.54(s,2H),1.29(s,6H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS m/z 522.43[M+H]+.
步骤2.合成2-(4-(苄氧基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S7)
向烧瓶中装入3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基丁-1-炔基]-5-氟-N-(4-氟苯基)苯胺C17(2.76g，5.29mmol)、甲醇(32mL)、乙酸乙酯(16mL)并用氮气脱气35分钟。添加PdCl2(CH3CN)2(220mg，0.8480mmol)并将混合物在60℃下加热。出现沉淀，因此添加另一份EtOAc(20mL)。两个月后将反应减压浓缩，然后通过柱色谱法(80g柱；50-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈棕褐色固体的产物S7(2g，93％)。LCMS m/z408.14[M+H]+.
制备S8
2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S8)
Figure BDA0003977234380000761
步骤1.合成4-(苄氧基)-1-溴-2-碘苯(C19)
将1-苄氧基-3-碘-苯(30g，96.7mmol)溶解在HOAc(300mL)中并在冰浴中冷却至5℃。通过加料漏斗添加溴(5mL，97.1mmol)。在添加期间，温度上升至15℃。在搅拌过夜之后，将反应倒入1L水中，形成乳状悬浮液，将乳状悬浮液用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗油通过快速色谱法(Combiflash ISCO，330g金柱)用0-20％ EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物C19(18g，47％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54–7.31(m,7H),6.83-6.81(s,1H),5.00(s,2H)。
步骤2.合成4-(5-苄氧基)-2-溴苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(C20)
将4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯C19(13.3g，34.2mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(4g，40.8mmol)溶解到二噁烷(75mL)和DIEA(15mL，86.1mmol)中，并将溶液用氮气吹扫5-10分钟。添加双苯基膦Pd氯(1.2g，1.71mmol)，接着添加CuI(710mg，3.73mmol)。将反应混合物在室温下，在氮气和箔下搅拌过夜。借助于EtOAc将反应滤出，然后浓缩。通过柱色谱法(330g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈浅黄色油状物的产物C20(10g，81％)。4-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(10g，81％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.09(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.10(d,J＝7.1Hz,1H),1.35(s,6H)。LCMS m/z359.17[M+H]+.
步骤3.合成((4-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(C21)
向4-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C20(4.08g，11.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加叔丁基氯-二苯基-硅烷(3mL，11.5mmol)，接着添加咪唑(1.93g，28.4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。再添加一份叔丁基-氯-二苯基-硅烷(3mL，11.5mmol)并将混合物在80℃下加热30分钟。添加水和庚烷。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(120g金柱；0-10％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C21(2g，31％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78-7.72(m,4H),7.48-7.32(m,12H),7.06(d,J＝3.0Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.00(s,2H),3.66(s,2H),1.40(s,6H),1.12(s,9H)。
步骤4.合成4-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯胺(C22)
将((4-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷C21(2.1g，3.51mmol)和4-氟-3-甲基-苯胺(500mg，4.00mmol)溶解在二噁烷(6mL)和t-BuOH(6mL)中。添加叔丁醇钠(767mg，7.98mmol)和tBuXphosPalladacycle(154mg，0.224mmol)[tBuXPhosPd Gen I]并将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。借助于EtOAc将反应混合物通过
Figure BDA0003977234380000771
过滤，然后浓缩。通过柱色谱法(80g金柱，庚烷)纯化，得到呈稻草色油状物的产物C22(1.22g，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(m,3H),7.47-7.31(m,11H),7.06-6.99(m,2H),6.94-6.76(m,3H),5.97(s,1H),5.04(s,1H),5.00(s,2H),3.62(s,2H),2.22(s,3H),1.36(s,6H),1.09(d,J＝1.2Hz,9H)。
步骤5.合成5-(苄氧基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(C23)
在室温下向4-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯胺C22(2.19g，4.22mmol)在2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸钾(1M的THF溶液，5.1mL，5.1mmol)。4小时后，将反应用水和饱和氯化铵稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到产物C23(2.19g，100％)，将产物进行下一反应，无需进一步表征。
步骤6.合成2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S8)
在室温下向5-(苄氧基)-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚C23(2.19g，4.23mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M的THF溶液，5.5mL，5.5mmol)。在1小时后，在室温下再添加2.5mL的TBAF溶液，并将混合物搅拌过夜。将反应用水和饱和氯化铵稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩并且通过硅胶色谱法(80g硅胶柱；0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到呈淡黄色-白色固体的产物S8(970mg，57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.31(m,6H),7.23-7.12(m,4H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.9Hz,1H),6.49(d,J＝0.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.52(d,J＝6.3Hz,2H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),1.39(t,J＝6.4Hz,1H),1.33(d,J＝1.2Hz,1H),1.26(s,6H)。LCMS m/z 404.14[M+H]+.
制备S9
2-(5-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S9)
Figure BDA0003977234380000781
步骤1.合成4-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(C25)
将1-溴-4-氟-2-碘-苯C24(1.7mL，13.0mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(1.5g，15.3mmol)溶解在二噁烷(15mL)和DIEA(5.6mL，32.2mmol)中并将溶液用氮气吹扫5-10分钟。添加双苯基膦Pd氯化物(456mg，0.648mmol)，接着添加CuI(270mg，1.42mmol)。将反应混合物在室温下，在氮气和箔下搅拌过夜。借助于EtOAc将反应滤出，然后浓缩。通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C25(2.73g，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.91(ddd,J＝8.9,7.9,3.0Hz,1H),3.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.03(t,J＝6.6Hz,1H),1.35(s,6H)。LCMS m/z 271.1[M+H]+.
步骤2.合成((4-(2-溴-5-氟苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(C26)
向4-(2-溴-5-氟-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C25(2.73g，10.1mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加叔丁基氯-二苯基-硅烷(2.66mL，10.2mmol)，接着添加咪唑(1.5g，22.0mmol)并且将混合物搅拌4小时。通过柱色谱法(C18 AQ 275g柱；TFA/MeCN水溶液)纯化得到呈无色油状物的纯化合物C26(4.25g，83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70-7.64(m,4H),7.46(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.42-7.31(m,6H),7.06(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.82(ddd,J＝8.9,7.9,3.1Hz,1H),3.58(s,2H),1.33(s,6H),1.06(s,9H)。
步骤3.合成2-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯胺(C27)。
将C26(2.06g，4.04mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(610mg，4.874mmol)和叔丁醇钠(880mg，9.16mmol)悬浮/溶解在二噁烷(8mL)和t-BuOH(8mL)中，并且用氮气吹扫反应几分钟。在吹扫期间，添加tBuXphosPalladacycle(139mg，0.202mmol)并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。借助于相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(80g金柱，庚烷)纯化，得到呈稻草色油状物的产物C27(2.24g，100％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75-7.67(m,4H),7.50-7.34(m,6H),7.04(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.98-6.82(m,5H),6.06(s,1H),3.62(s,2H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),1.36(s,6H),1.08(s,9H)。
步骤4.合成2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(C28)
在室温下，向C27(2.24g，4.05mmol)在2-MeTHF(5mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸钾(4.1mL的1M溶液，4.100mmol)。在2小时后，将反应添加到盐水和EtOAc中。分离各层，并且将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(80g金柱，庚烷)纯化，得到呈稻草色油状物的产物C28(1.394g，62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72-7.68(m,1H),7.48(m,3H),7.45-7.38(m,4H),7.27-7.21(m,3H),6.92-6.84(m,3H),6.79(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.54-6.46(m,2H),3.61(s,3H),2.16(d,J＝2.0Hz,3H),1.29(s,6H),1.01(s,9H)。
步骤5.合成2-(5-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S9)
在室温下向叔丁基-[2-[5-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙氧基]-二苯基-硅烷C28(750mg，1.35mmol)在2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M的THF溶液，3mL，3mmol)并且将混合物在70℃下加热过夜。添加水和二氯甲烷，分离各层并且将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(40g柱；0-75％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈稻草色油状物的产物S9(350mg，82％)。LCMS m/z 316.13[M+H]+.
制备S10
4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(S10)
Figure BDA0003977234380000791
步骤1.合成4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(S10)
将氮气鼓泡通过4-苄氧基-1H-吲哚C29(20g，89.6mmol)、1-氟-4-碘-苯(15mL，130mmol)、CuI(1g，5.25mmol)和碳酸铯(50g，154mmol)在DMF(125mL)中的混合物，然后在120℃下搅拌48小时。将反应混合物用水(1L)和EtOAc(500mL)稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到褐色固体。用醚研磨固体并过滤，得到呈灰色固体的产物S10(19g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.58(m,2H),7.55-7.50(m,4H),7.45-7.37(m,5H),7.36-7.27(m,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,2H),6.73(q,J＝2.7,2.2Hz,2H),5.28(s,2H)。LCMS m/z 318.16[M+H]+.
制备S11
4-苄氧基-6-氟-1-(4-氟苯基)吲哚(S11)
Figure BDA0003977234380000801
步骤1.合成4-溴-6-氟-1-(4-氟苯基)吲哚(C31)
向4-溴-6-氟-1H-吲哚C30(5g，23.4mmol)、(4-氟苯基)硼酸(6.54g，46.74mmol)和醋酸铜(II)(8.5g，46.8mmol)在二氯甲烷(100mL)的混合物中添加三乙胺(6.5mL，46.6mmol)并将混合物在空气中剧烈搅拌。添加另外的二氯甲烷(100mL)、4-氟苯基硼酸(5.7g),Cu(OAc)2和NEt3(6mL)并将混合物剧烈搅拌。借助于EtOAc将反应混合物通过
Figure BDA0003977234380000802
过滤，然后浓缩。通过柱色谱法(梯度：0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈白色固体的产物C31(2.84g，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.38(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.31(ddd,J＝9.9,2.1,0.9Hz,1H),6.66(dd,J＝3.4,0.8Hz,1H)。LCMS m/z 308.02[M+1]+.
步骤2.合成4-苄氧基-6-氟-1-(4-氟苯基)吲哚(S11)
向小瓶中装入4-溴-6-氟-1-(4-氟苯基)吲哚C31(2.14g，6.95mmol)、烯丙基氯化钯(38mg，0.21mmol)、二叔丁基-[6-甲氧基-3-甲基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(293mg，0.63mmol)、Cs2CO3(4.2g，12.9mmol)，然后装入甲苯(14mL)和苄醇(1.4mL，13.5mmol)。在90℃-100℃下在氮气下搅拌混合物。将混合物通过
Figure BDA0003977234380000803
过滤，并浓缩滤液。添加EtOAc，将混合物超声处理并过滤，得到呈白色固体的产物S11(1.8g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.58(m,2H),7.55-7.49(m,3H),7.46-7.32(m,5H),6.85(ddd,J＝10.0,2.0,0.8Hz,1H),6.73-6.67(m,2H),5.29(s,2H)。
制备S12
3-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(S12)
Figure BDA0003977234380000811
步骤1.合成5-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-3,3-二甲基-戊-4-炔-1-醇(C32)
将1-苄氧基-3-溴-2-碘-苯C2(60g，154.2mmol)、3,3-二甲基戊-4-炔-1-醇(23g，205.0mmol)和N-异丙基丙-2-胺(140mL，998.9mmol)在1,4-二噁烷(400mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟，然后添加CuI(1.38g，7.25mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.65g，6.63mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却至室温并过滤以去除淡棕褐色固体。将滤液浓缩至干燥，然后在水和EtOAc之间分配。将混合物经
Figure BDA0003977234380000812
过滤以帮助分离各层。将有机层浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(梯度：0-50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈橙色油状物的产物C32(47g，82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52-7.48(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),5.15(s,2H),3.89(q,J＝6.1Hz,2H),2.23(t,J＝5.9Hz,1H),1.82(t,J＝6.3Hz,2H),1.39(s,6H)。LCMS m/z 373.0[M+H]+.
步骤2.合成[5-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-3,3-二甲基-戊-4-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(C33)
向5-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-3,3-二甲基-戊-4-炔-1-醇C32(47g，125.9mmol)在二氯甲烷(500mL)的溶液中添加TBS-Cl(19.9g，132.0mmol)和咪唑(9.0g，132.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌经过周末。过滤除去棕褐色沉淀物，并将滤液用水(2x)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色油状物的产物C33(59.3g，97％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(ddq,J＝6.8,1.5,0.7Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.98-3.90(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.36(s,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。LCMS m/z 487.0[M+H]+.
步骤3.合成3-苄氧基-2-[5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基-戊-1-炔基]-N-(4-氟苯基)苯胺(C34)
将C33(59.3g，121.7mmol)和4-氟苯胺(17.3mL，182.6mmol)在间二甲苯(500mL)中的溶液用氮气脱气10分钟，然后一次性添加NaOtBu(35.1g，365.2mmol)和tBuXPhos Pd G3(2.9g，3.65mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌1小时，然后经
Figure BDA0003977234380000821
过滤。将过滤垫用1:1EtOAc/水洗涤，然后将滤液的有机层与二甲苯合并，然后浓缩至干燥。将所得褐色油状物通过硅胶色谱法(梯度：0-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到呈琥珀色油状物的所需产物C34(56.1g，89％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(ddq,J＝7.0,1.5,0.8Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.07-7.00(m,3H),6.68(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.40(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.38(s,1H),5.15(s,2H),3.94-3.86(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.38(s,6H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。LCMS m/z 518.0[M+H]+.
步骤4.合成[3-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-3-甲基-丁氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(C35)
向C34(56.1g，108.4mmol)在MeCN(500mL)中的溶液中添加PdCl2(965mg，5.44mmol)。将反应混合物在65℃过夜，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干燥，与MeCN一起研磨，并再次过滤。将固体合并并用冷MeCN冲洗，然后在真空下干燥，得到呈白色固体的产物C35(48.7g，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(ddt,J＝7.5,1.4,0.7Hz,2H),7.45-7.39(m,2H),7.35(tdd,J＝5.8,3.9,2.6Hz,3H),7.21-7.14(m,2H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.56(m,2H),6.27(dt,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.24(s,2H),3.57-3.49(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.27(s,6H),0.83(s,9H),-0.04(s,6H)。LCMS m/z 518.0[M+H]+.
步骤5.合成3-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(S12)
向[3-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-3-甲基-丁氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(1.0g，1.67mmol)在THF(24mL)中的溶液中添加TBAF溶液(1M的THF溶液，24mL，24mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-50％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到S12(540mg，71％)。LCMS m/z 404.32[M+H]+.
制备S13
5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(S13)
Figure BDA0003977234380000831
步骤1.合成5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(S13)
将氮气鼓泡通过5-苄氧基-1H-吲哚C36(2g，8.96mmol)、1-氟-4-碘-2-甲基-苯(2.1g，8.90mmol)、CuI(100mg，0.525mmol)和碳酸铯(5.2g，16.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物，然后将混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：0-15％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到S13(2.4g，81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.46(m,3H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.59(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H),5.16(s,2H),2.38(d,J＝2.1Hz,3H)。
制备S14
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S14)
Figure BDA0003977234380000832
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯胺(C37)
向C4(3.39g，7.16mmol)和4-氟-3-甲氧基-苯胺(1.10g，7.794mmol)在二甲苯(30mL)的溶液中在氮气下添加NaOtBu(1.75g，18.2mmol)，接着添加tBuXPhos Pd G3(240mg，0.302mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应用水和饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物浓缩至干燥并用0-50％ EtOAc的庚烷溶液通过硅胶色谱法(80g柱)洗脱来进行纯化。将纯级分合并并浓缩，得到呈黄色油状物的产物C37(3.65g，96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52-7.47(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.80(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),6.68(ddd,J＝8.7,3.8,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.40-6.33(m,2H),5.11(s,2H),3.83(s,3H),3.54(s,2H),1.53(s,6H),1.29(s,6H),0.84(s,9H)。LCMS m/z 534.33[M+H]+.
步骤2.合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S14)
将氮气鼓泡通过3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基丁-1-炔基]-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)苯胺C37(3.65g，6.84mmol)在甲醇(50mL)和乙酸乙酯(25mL)中的混合物20分钟，然后添加PdCl2(CH3CN)2(75mg，0.289mmol)并将混合物搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(80g柱；0-75％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物S14(1g，35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.50(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.03-6.93(m,3H),6.72(d,J＝0.8Hz,1H),6.61(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.36(dt,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.86(s,3H),3.52(dd,J＝6.3,3.0Hz,2H),1.27(s,6H)。LCMS m/z 420.39[M+H]+.
制备S15
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S15)
Figure BDA0003977234380000841
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)苯胺(C38)
向反应容器装入在THF(25mL)中的[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(4g，8.45mmol)、4-氯-3-氟-苯胺(2g，13.7mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(2g，20.8mmol)。将氮气鼓泡通过混合物10分钟。添加tBuXPhos Pd G1(0.2g，0.307mmol)并再将氮气鼓泡通过混合物5分钟。将反应混合物在60℃下加热3小时。LCMS显示部分转化，因此再添加一定量的tBuXPhos Pd G1(0.2g,0.307mmol)并且在100℃下继续加热过夜。蒸发溶剂。通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C38(840mg，43％纯度，8％)。LCMS m/z 538.45[M+H]+.
步骤2.合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S15)。
将氮气鼓泡通过3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3,3-二甲基丁-1-炔基]-N-(4-氯-3-氟-苯基)苯胺C38(840mg，1.56mmol)在甲醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中的混合物10分钟，然后添加PdCl2(CH3CN)2(50mg，0.193mmol)并将混合物在60℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物S15(210mg，92％纯度，29％)。LCMS m/z 424.3[M+H]+.
制备S16
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S16)
Figure BDA0003977234380000851
步骤1.合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-(4-氯苯基)苯胺(C39)
向反应容器装入在THF(25mL)中的[4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷C4(4g，8.45mmol)、4-氯苯胺(1.5g，11.8mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(2g，20.8mmol)。将氮气鼓泡通过混合物10分钟。添加tBuXPhos Pd G1(0.2g，0.307mmol)并再将氮气鼓泡通过混合物5分钟。将反应混合物在60℃下加热3小时。LCMS显示部分转化，因此再添加一定量的tBuXPhos Pd G1(0.2g,0.307mmol)并且在100℃下继续加热过夜。蒸发溶剂。通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C39(3.47g，72％纯度，57％)。LCMS m/z 520.49[M+H]+.
步骤2.合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(S16)
将氮气鼓泡通过C39(1.75g，3.36mmol)在甲醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中的混合物10分钟，然后添加PdCl2(CH3CN)2(100mg，0.386mmol)并将混合物在60℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(80g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物S16(370mg，92％纯度，25％)。LCMS m/z 406.34[M+H]+.
制备S17
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-醇(S17)
Figure BDA0003977234380000852
步骤1：合成4-(2-苄氧基)-6-溴苯基)-丁-3-炔-1-醇(C40)
依次向具有红色减压盖的20mL打兰的小瓶装入1-苄氧基-3-溴-2-碘-苯C2(10.2g，26.2mmol)、丁-3-炔-1-醇(2.02g，28.8mmol)，然后装入DMF(35mL)。将氮气鼓泡通过混合物15-20分钟。向溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(1.2g，1.71mmol)。添加CuI(500mg，2.63mmol)，然后添加二乙胺(4.1mL，39.6mmol)并且使混合物在室温下搅拌15分钟，并且随后加热到40℃持续65小时。将反应通过反相柱色谱法纯化(C18 275g柱；5-95％ MeCN在TFA水溶液中)。将合并的级分减压部分浓缩。将混合物用两份～100mL的乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)丁-3-炔-1-醇C40(6.09g，70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.29(m,5H),7.19(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.2Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.14(s,1H)。
步骤2：合成((4-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-丁-3-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(C41)
在室温下向4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)丁-3-炔-1-醇C40(6.09g，18.4mmol)和TBSCl(4.5mL，24.18mmol)在二氯甲烷(70mL)中的混合物中一次性添加咪唑(1.9g，27.91mmol)。使反应搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并将混合物用二氯甲烷再次萃取。用相分离器分离各层。将水层用二氯甲烷重新萃取并且再次通过相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(120g柱；0-100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)丁-3-炔氧基-叔丁基-二甲基-硅烷C41(7.65g，93％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.19(m,5H),7.10(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.95(t,J＝8.2Hz,1H),6.74(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),5.07(s,z2H),3.78(t,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤3：合成3-(苄氧基)-2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯胺(C42)
使氮气通过4-(2-苄氧基-6-溴-苯基)丁-3-炔氧基-叔丁基-二甲基-硅烷C41(7.65g,17.17mmol)和4-氟-2-甲基-苯胺(2.6g，20.78mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液，持续4分钟。向溶液中添加t-BuOH(8mL)，接着添加叔丁醇钠(2.5g，26.01mmol)，然后添加tBuXphosPalladacycle G1(590mg，0.859mmol)。再继续鼓泡3分钟，然后将小瓶置于设为45℃的加热块中。在16小时后，添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯再萃取水层，并且将有机层分离并经硫酸钠干燥。将合并的有机层减压浓缩并再次溶解于二氯甲烷中。通过柱色谱法(80g柱；0-20％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到C42(5.85g，70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50-7.21(m,5H),7.14-6.86(m,4H),6.61-6.51(m,1H),6.34-6.25(m,1H),5.10(s,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,1H),2.71(t,J＝7.1Hz,1H),2.20(d,J＝2.0Hz,2H),0.80(d,J＝13.9Hz,6H),-0.09(s,1H)。
步骤4：合成4-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(C43)
在室温下向3-苄氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-炔基]-N-(4-氟-3-甲基-苯基)苯胺C42(5.85g，11.9mmol)在2-MeTHF(74mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇酸钾(1M，12mL，12mmol)并将反应混合物搅拌过夜。添加EtOAc、盐水和饱和氯化铵，分离各层，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到C43(5.85g，100％)。
步骤5：合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-醇(S17)
向2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷C43(5.85g，11.95mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加TBAF(1M的THF溶液，12mL，12mmol)并且使反应搅拌过夜。添加水，并将产物用两份乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]乙醇S17(310mg，7％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.53(m,2H),7.47-7.34(m,3H),7.21-7.14(m,3H),7.04(t,J＝8.1Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.82(q,J＝6.2Hz,2H),2.91(td,J＝6.5,0.8Hz,2H),2.37(d,J＝1.9Hz,3H),1.60(s,2H)。LCMS m/z 376.42[M+H]+.
制备S18
2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-醇(S18)
Figure BDA0003977234380000871
步骤1：合成1-(羟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C45)
在-78℃下，向3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯C44(3.5g，12.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加三叔丁氧基铝氢化锂溶液(28mL，1M，28mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至50℃，保持2小时。将反应在室温下用NH4Cl溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(80g柱，0-40％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到2-(4-苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-醇(C45)(1.6g，57％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ5.08(hept,J＝6.3Hz,1H),3.83(d,J＝6.5Hz,2H),3.18(d,J＝2.9Hz,6H),2.62-2.48(m,2H),2.42(td,J＝6.5,0.9Hz,1H),2.28-2.15(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤2：合成1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C46)
将1-(羟甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯(C45)(2.6g，11.19mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.2mL，19mmol)和Tf2O(2.6mL，15.45mmol)。将混合物缓慢温热过夜至室温，然后用水淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取，用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到三氟甲磺酸酯中间体。将这溶解在THF(20mL)中并冷却至-78℃。向溶液中添加四丁基氟化铵溶液(1M，22mL，22mmol)，搅拌并缓慢温热1小时至室温。将反应在室温下用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(40g柱；0-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C46)(2.4g，92％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.08(p,J＝6.3Hz,1H),4.71(s,1H),4.59(s,1H),3.18(d,J＝0.6Hz,7H),2.67-2.51(m,3H),2.28-2.17(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤3：合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-醇(S18)
向1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C46)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(3M，4mL，12mmol)并将混合物在55℃下搅拌过夜。将反应浓缩并用HCl中和至pH3。将混合物用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物S18(550mg，45％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.87(s,1H),4.75(d,J＝1.0Hz,2H),4.64(s,1H),3.68-3.57(m,2H),3.32-3.23(m,2H),3.19(d,J＝3.0Hz,5H),2.69-2.61(m,2H),2.36-2.25(m,2H)。
制备S19
1-(二氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(S19)
Figure BDA0003977234380000881
步骤1.合成8-(二氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(C48)
向8-甲酰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯C47(0.9g，3.72mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加DAST(1.1mL，8.33mmol)并搅拌过夜。将反应用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(12g柱；0-30％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到8-(二氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯C48(800mg，81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.79(t,J＝56.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝2.2Hz,4H),2.26-2.14(m,2H),1.91-1.64(m,7H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2.合成1-(二氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(S19)
向产物8-(二氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯C48(800mg，3.03mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中添加HCl(18mL的2M溶液，36mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(二氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(S19)(640mg，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.98(t,J＝56.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.61-2.31(m,6H),2.09-1.91(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备S20
1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸(S20)
Figure BDA0003977234380000882
步骤1：合成1-甲酰基-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C49)
将3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯C44(7.5g，26.0mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中添加DIBAL(50mL的1M溶液，50mmol)并且在-78℃下搅拌2小时。将反应用NH4Cl淬灭。添加200ml饱和罗谢尔盐并将混合物搅拌2小时。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(40g柱；0-30％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到C49(3.2g，53％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.69(d,J＝2.1Hz,1H),5.38-4.65(m,1H),3.38-2.81(m,6H),2.84-2.38(m,4H),1.55-0.97(m,6H)。
步骤2：合成1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C50)
在0℃下向三乙胺三氢氟酸盐(2.8mL，17.2mmol)和TEA(1.25mL，8.97mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加XtalFluor-M(3.2g，13.17mmol)和1-甲酰基-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯C49(2.0g，8.69mmol)。然后将混合物温热至25℃并使其在该温度下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物C50(2.18g，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.05(t,J＝56.6Hz,1H),5.29-4.92(m,1H),3.18(d,J＝3.9Hz,6H),2.73-2.56(m,2H),2.57-2.29(m,2H),1.28(dd,J＝13.0,6.3Hz,6H)。
步骤3：合成1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸(S20)
向1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯C50(2.20g，8.72mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.46g，34.9mmol)并将混合物微波处理4小时。将反应混合物浓缩，用HCl(17mL，2M，34mmol)中和并用二氯甲烷(3x40ml)反萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物S20(400mg，22％)。该产物不经进一步纯化即进行接下来的步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.13(t,J＝56.3Hz,1H),3.20(d,J＝7.8Hz,6H),2.78-2.36(m,4H)。
制备S21
1-(二氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸(S21)
Figure BDA0003977234380000891
向S19(500mg，2.27mmol)在THF(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(3M，1.5mL，4.5mmol)并搅拌过夜。将反应用HCl水溶液中和至pH 3并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(40g柱；0-40％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到S21(380mg，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.03(t,J＝55.9Hz,1H),2.66-2.39(m,4H),2.16-1.98(m,2H),1.93-1.83(m,2H)。
制备S22
甲基-3-氟-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)苯甲酸酯(S22)
Figure BDA0003977234380000901
向火焰干燥的烧瓶装入三甲基氧化硫碘(850mg，4.17mmol)和氢化钠(170mg，4.25mmol)。在引入DMSO(3mL)和THF(3mL)之前，将烧瓶保持在氮气下。使混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应冷却至0℃并且添加4-乙酰基-3-氟-苯甲酸甲酯C51(400mg，2.04mmol)的THF(2mL)溶液,并且将反应逐渐升温至25℃并且在该温度下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl和乙酸乙酯水溶液淬灭，分离各层并且将有机物浓缩并使用柱色谱法(12g金柱)纯化，得到产物S22(240mg，56％)。LCMS m/z 211.13[M+H]+.
化合物1
(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(1)
Figure BDA0003977234380000902
标准程序A
步骤1：合成(1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C52)和(1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C53)
向2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]乙醇S17(207mg，0.551mmol)和1-甲基-3-氧代-环丁烷羧酸(230mg，1.795mmol)在DCE(1.75mL)中的混合物中添加甲磺酸(61μL，0.94mmol)，然后添加三乙基硅烷(89μL，0.557mmol)并将所得深色溶液在室温下搅拌。15分钟后，将反应通过柱色谱法(24g金柱；5-40％EtOAc的庚烷溶液)直接纯化。
首先洗脱的是9-苄氧基-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1'-甲基-螺[3,4-二氢吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-甲酸C52(88mg，32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.41(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.17-7.10(m,3H),6.87(t,J＝8.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),6.41(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.94(t,J＝5.4Hz,2H),3.62-3.54(m,2H),2.61(t,J＝5.3Hz,2H),2.40-2.29(m,5H),1.67(s,3H)。LCMS m/z 486.29[M+H]+.X射线晶体学确认该立体异构体为反式。与这种经过表征的立体异构体相关的诊断1H NMR化学位移用于该系列内的其它化合物进行结构分配。
第二洗脱的是(1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C53)(88mg，30％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41-7.36(m,2H),7.31(ddd,J＝7.6,6.8,1.4Hz,2H),7.27-7.22(m,1H),7.10-7.00(m,3H),6.88(t,J＝8.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),6.50-6.47(m,1H),5.39(s,2H),3.92(t,J＝5.4Hz,2H),3.16-3.09(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.57(t,J＝5.4Hz,2H),2.26(d,J＝2.0Hz,3H),1.31(s,3H)。LCMS m/z 486.29[M+H]+.
标准程序B
步骤2：合成(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(1)
在室温下搅拌9-苄氧基-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1'-甲基-螺[3,4-二氢吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-甲酸C52(88mg，0.179mmol)、10％ Pd/C(50mg，Degussa湿润)、NH4CO2H(150mg)在EtOH(5mL)和EtOAc(2mL)中的混合物。借助于EtOH将反应混合物通过
Figure BDA0003977234380000911
过滤，然后浓缩。添加水和二氯甲烷，并将各层再次通过相分离器分离，并浓缩有机物。通过柱色谱法(12g柱；0-10％ MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(1)(12.6mg，17％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26-7.12(m,3H),6.85(t,J＝7.9Hz,1H),6.57(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.43(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),3.89(t,J＝5.4Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),2.55(t,J＝5.3Hz,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),2.22-2.13(m,2H),1.66(s,3H)。LCMS m/z 396.21[M+H]+.
化合物2
(1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(2)
Figure BDA0003977234380000921
根据标准程序B从C53(25.5mg，37％)制备(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-氢-3-甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(2)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.24-7.12(m,3H),6.91-6.84(m,1H),6.58(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.46(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),3.13-3.03(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.54(t,J＝5.4Hz,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.57(s,3H)。LCMS m/z 396.17[M+H]+.
化合物3和化合物4
2-((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(3)和2-((1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(4)
Figure BDA0003977234380000922
步骤1：合成2-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸甲酯(C54)
向反应小瓶中装入2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇S1(90mg，0.223mmol)、2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(45mg，0.317mmol)和二氯甲烷(900μL)。向混合物中添加甲磺酸(36mg，0.375mmol)和Et3SiH(6μL，0.0376mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。用0-50％ EtOAc/庚烷，通过12g硅胶筒洗脱进行直接纯化，得到作为顺式异构体和反式异构体的混合物的2-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸甲酯(C54)(90mg，76％)。LCMS m/z 528.6[M+H]+.
步骤2：合成2-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(C55)
向2-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸甲酯(C54)(90mg，0.171mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加NaOH(2M，1mL，2mmol)并将混合物在50℃下搅拌3小时，然后用HCl中和至pH 3。将混合物浓缩，然后用EtOAc萃取，经(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0-30％ EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(9'-苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(C55)(45mg，39％)。LCMS m/z 514.6[M+H]+.
步骤3：合成2-((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(3)和2-((1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(4)
将2-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(C55)(45mg，0.0876mmol)和Pd(OH)2(20mg,0.142mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)中的混合物在氢气球下搅拌1小时。将反应通过
Figure BDA0003977234380000931
层过滤并浓缩。通过反相色谱法纯化，得到2-((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3’H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(3)(16.1mg，41％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.12(m,3H),6.91(t,J＝7.9Hz,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),6.42-6.31(m,1H),3.50(s,2H),3.05(q,J＝8.1Hz,1H),2.91(s,3H),2.76(d,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝10.3Hz,3H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),1.09(d,J＝3.6Hz,6H)。LCMS m/z 424.6[M+H]+.
色谱法还得到2-((1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)乙酸(4)(7.8mg,20％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.07(m,3H),6.90(t,J＝7.9Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.2Hz,1H),3.47(s,2H),3.28(s,2H),2.87(s,3H),2.34(d,J＝1.9Hz,3H),2.14(d,J＝12.7Hz,2H),1.07(d,J＝3.5Hz,6H)。LCMS m/z 424.6[M+H]+
化合物5和化合物6
(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(5)和(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(6)
Figure BDA0003977234380000941
步骤1.合成9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C48)
向2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇S1(110mg，0.272mmol)和1-甲基-3-氧代-环丁烷羧酸(87mg，0.679mmol)在DCE(500μL)中的混合物中添加甲磺酸(30μL，0.462mmol)，然后添加三乙基硅烷(109μL，0.682mmol)并将所得深红色溶液在45℃下搅拌。在2小时后，将反应直接通过柱色谱法纯化(24g金柱，0-20％ MeOH的二氯甲烷溶液)，得到9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C56)(140mg，100％)。LCMS m/z 514.28[M+H]+.
步骤2.合成(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(5)和(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(6)
在0-5℃下在10分钟内向9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C56)(140mg，0.273mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中添加BBr3(1M的庚烷溶液，730μL，0.73mmol)。20分钟后，在相同的温度下添加饱和NH4Cl水溶液并移除冷浴。借助于相分离器分离各层。将水层用二氯甲烷重新萃取并且再次通过相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(24g金柱；0-10％ MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸5(11.5mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.89(s,1H),7.38-7.23(m,3H),6.80(t,J＝7.9Hz,1H),6.46(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.10(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),3.35(s,2H),2.98-2.89(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H),1.49(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。LCMS m/z 424.26[M+H]+.
色谱法还得到(1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸6(18.3mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(br s,1H),9.65(br s,1H),7.41-7.24(m,3H),6.77(t,J＝7.9Hz,1H),6.50-6.45(m,1H),6.08(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),2.55-2.45(m,2H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H),2.12-2.05(m,2H),1.59(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H)。LCMS m/z 424.26[M+H]+.
化合物7和化合物8
2-(((1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(7)和2-(((1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基]-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(8)
Figure BDA0003977234380000951
步骤1.合成2-(3-苄氧基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C58)
在0℃下向3-苄氧基环丁醇(C57)(22g，123mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中添加氢氧化钾(180mL，35％w/v，1.123mol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(45mL，305mmol)和四丁基硫酸氢铵(4.5g，13.3mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将各层分离并将水层用醚萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到2-(3-苄氧基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C58)(32.2g，89％)。
步骤2.合成2-(3-羟基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C59)
将Pd/C(5g)添加到2-(3-苄氧基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C58)(32.1g，110mmol)的MeOH(500mL)溶液中，并将混合物暴露于氢气气氛中并搅拌过夜。将反应通过
Figure BDA0003977234380000961
过滤并将滤液蒸发至干燥，得到2-(3-羟基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C59)(22.2g，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.91-3.79(m,1H),3.83(s,2H),3.67-3.56(m,1H),2.67(dtd,J＝9.5,6.6,3.0Hz,2H),1.93(dtd,J＝9.4,7.6,2.9Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤3.合成2-(3-氧代环丁氧基)乙酸叔丁酯(C60)
向2-(3-羟基环丁氧基)乙酸叔丁酯(C59)(5g，24.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，分五份添加戴斯-马丁高碘烷(15g，35.4mmol)。在10分钟内缓慢添加水(500μL，27.7mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用醚稀释，用10％Na2S2O3和饱和NaHCO3溶液(1:1)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。通过柱色谱法(220g，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到2-(3-氧代环丁氧基)乙酸叔丁酯(C60)(3.70g，75％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.36(tt,J＝6.5,4.7Hz,1H),3.91(s,2H),3.23-3.03(m,4H),1.40(s,9H)。
步骤4.合成2-(((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C61)和2-(((1r,3r)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C62)
向烧瓶中装入2-[4-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(S1)(600mg，1.49mmol)、2-(3-氧代环丁氧基)乙酸叔丁酯(C60)(500mg，2.50mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。添加甲磺酸(120μL，1.85mmol)和三乙基硅烷(50μL，0.313mmol)并将混合物搅拌2小时。将TFA(1mL，13.0mmol)添加到反应中，搅拌10分钟，然后蒸发溶剂。通过柱色谱法(80g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到2-(((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C61)(138mg，14％)。LCMS m/z 530.44[M+H]+.
色谱法还得到2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C62)(185mg，20％)。LCMS m/z 530.44[M+H]+.
步骤5.合成2-(((1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(7)
根据标准程序B，通过在室温下用氢气代替甲酸铵并且使用EtOH和THF作为溶剂，从2-(((1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C61)制备产物7。(64.5mg，73％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.12(m,3H),6.81(t,J＝7.9Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.18(d,J＝8.1Hz,1H),4.47(dq,J＝7.1,4.2,3.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.44(s,2H),3.28-3.18(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.33(d,J＝2.1Hz,3H),1.08-1.03(m,6H)。LCMS m/z440.37[M+H]+.
步骤6.合成2-(((1R,3R)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(8)
根据标准程序B，通过在室温下用氢气代替甲酸铵并且使用EtOH和THF作为溶剂，从2-(((1s,3s)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)乙酸(C62)制备产物8。(74.6mg，59％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.21-7.05(m,3H),6.76(t,J＝7.9Hz,1H),6.42(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.14(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),4.44(p,J＝7.4Hz,1H),4.09(s,2H),3.37(s,2H),3.29(s,1H),3.27(dd,J＝7.1,4.1Hz,1H),2.55(ddd,J＝9.4,6.9,3.0Hz,2H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),1.01(d,J＝3.1Hz,6H)。LCMS m/z 440.37[M+H]+.
化合物9
(1R,4R)-4-氟-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-甲酸(9)
Figure BDA0003977234380000971
步骤1.合成4,4-二乙氧基-1-氟环己烷-1-甲酸乙酯(S64)
在-10℃下，将LDA(2M，14mL，28mmol)添加到4,4-二乙氧基环己烷羧酸乙酯C63(3.2g，13.1mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将所得褐色溶液在-10℃下搅拌30分钟。将反应冷却至-78℃并且添加N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(6.4g，20.3mmol)的THF(20mL)溶液。将所得溶液在2小时内逐渐温热至室温，用饱和NH4Cl淬灭，用醚萃取并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到半固体。通过柱色谱法(具有ELSD的Combiflash ISCOLumen，80g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到呈油状物的4,4-二乙氧基-1-氟环己烷羧酸乙酯(S64)(1.75g，51％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(q,J＝6.9Hz,2H),3.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.15-1.99(m,1H),1.99-1.90(m,5H),1.83-1.65(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(dt,J＝7.9,7.1Hz,6H)。
步骤2.合成(1R,4R)-9'-(苄氧基)-4-氟-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-甲酸乙酯(C65)
根据标准程序A使用中间体S1和4,4-二乙氧基-1-氟-环己烷羧酸乙酯(C64)代替酮来制备。该反应在二氯甲烷而不是在DCE中进行，得到C65(227mg，61％)。LCMS m/z 574.2[M+H]+.
步骤3.合成(1R,4R)-9'-(苄氧基)-4-氟-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-甲酸(C66)
向9-苄氧基-1'-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-环己烷]-1'-甲酸乙酯(C65)(227mg，0.242mmol)在MeOH(1.5mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(110mg，2.62mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应用HCl(2M，1.3mL，2.6mmol)中和，分离各层并用二氯甲烷萃取水层，并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(80g金柱，用0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到(1R,4R)-9'-(苄氧基)-4-氟-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-甲酸(C66)(120mg，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.28(t,J＝1.4Hz,1H),7.21-7.06(m,3H),6.86(t,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),6.35(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.39(s,2H),3.51(s,2H),3.08(t,J＝14.0Hz,2H),2.45(dt,J＝41.6,12.2Hz,2H),2.33(d,J＝1.9Hz,3H),1.94(t,J＝12.4Hz,4H),1.07(d,J＝2.3Hz,6H)。
步骤4.合成(1R,4R)-4-氟-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-甲酸(9)
根据标准程序B从C66开始制备，得到产物9(68.5mg，65％)。该反应在50℃下在EtOH和THF中进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),9.77(s,1H),7.47-7.15(m,3H),6.78(t,J＝7.9Hz,1H),6.49-6.23(m,1H),6.10(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),4.11(q,J＝5.3Hz,1H),3,3.17(d,J＝5.1Hz,2H),2.94(t,J＝13.5Hz,1H),2.41-2.12(m,5H),1.76(dd,J＝33.4,13.4Hz,4H),1.01(d,J＝2.3Hz,6H)。LCMS m/z 456.23[M+H]+.
化合物10
1-(5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(21)
Figure BDA0003977234380000991
步骤1.合成3,5-二甲基-1-(3-氧代环丁基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C68)
向3-溴环丁酮(300mg，2.014mmol)在三氯(氘代)甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(310μL,2.22mmol)并且使混合物搅拌30分钟。NMR指示转化为环丁酮。添加3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯C67(340mg,2.02mmol)并将混合物搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取，然后浓缩，得到产物C68(416mg，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.92(tt,J＝8.0,6.2Hz,1H),4.46-4.05(m,2H),3.99-3.63(m,2H),3.61-3.28(m,2H),2.54(d,J＝1.3Hz,3H),2.40(d,J＝1.4Hz,3H),1.34(td,J＝7.1,1.3Hz,3H)。
步骤2.合成1-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C69)
从C68开始采用标准程序A，但使用二氯甲烷代替DCE。这样得到产物(C69)。LCMSm/z 622.48[M+H]+.
步骤3.合成1-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(C70)
向1-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(C69)(109mg，0.175mmol)在MeOH(800μL)、THF(1mL)和水(500μL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(75mg，1.79mmol)，并且将混合物在100℃下微波处理2小时。将混合物蒸发，用HCl(2M，1mL，2mmol)中和，并用二氯甲烷萃取三次。将有机层干燥并浓缩并且使用反相色谱法(TFA改性剂，15.5g柱)纯化，得到呈异构体混合物的1-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(C70)(35mg，33％)并将混合物不进一步纯化即进行下一步骤。LCMS m/z 594.49[M+H]+.
步骤4.合成1-(5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(10)
从C70开始采用标准程序B。通过使用MeOH和THF作为溶剂对其进行改性，并且还在50℃下加热。这样得到产物(10)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19-7.03(m,3H),6.84(dt,J＝16.0,7.9Hz,1H),6.45(dd,J＝29.1,7.6Hz,1H),6.23(t,J＝8.8Hz,1H),4.91(p,J＝8.2Hz,1H),3.78(tt,J＝8.7,3.5Hz,2H),3.47(d,J＝11.2Hz,2H),2.84(ddd,J＝13.1,6.9,3.1Hz,2H),2.50(d,J＝12.5Hz,3H),2.41(d,J＝12.6Hz,3H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H),1.13-0.93(m,6H)。LCMS m/z 504.43[M+H]+.
化合物11-19
化合物11-19从S1和适当的羰基试剂制备。
表1.化合物11-19的制备
Figure BDA0003977234380001001
Figure BDA0003977234380001011
Figure BDA0003977234380001021
a在45℃下进行标准程序A。
b代替甲酸铵，根据标准程序B进行反应，但在50℃下在MeOH和THF中使用甲酸。
c与化合物13相同的程序，但在还原步骤中将EtOH取代为MeOH。
d标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
e标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵进行了修改。
f标准程序C，通过去除Et3SiH进行了修改。
g标准程序B，通过使用Pd(OH)2代替Pd/C并且在作为溶剂的MeOH和EtOAc中行了修改。
h标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE，在50℃下在封闭容器中进行了修改。
化合物20和化合物21
5”-(4-氟-3-甲基苯基)-9”-羟基-4”,4”-二甲基-4”,5”-二氢-3”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',1”-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(20)和对映体(21)
Figure BDA0003977234380001031
通过手性SFC分离5”-(4-氟-3-甲基苯基)-9”-羟基-4”,4”-二甲基-4”,5”-二氢-3”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',1”-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(17)得到5”-(4-氟-3-甲基苯基)-9”-羟基-4”,4”-二甲基-4”,5”-二氢-3”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',1”-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(20)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16-6.99(m,3H),6.81(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),6.34(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.28(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),3.37(s,2H),3.17-2.96(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.46-2.33(m,3H),2.31-2.20(m,4H),0.98(t,J＝4.3Hz,6H)。LCMS m/z 450.6[M+H]+.
SFC分离还得到5”-(4-氟-3-甲基苯基)-9”-羟基-4”,4”-二甲基-4”,5”-二氢-3”H-二螺[环丁烷-1,1'-环丁烷-3',1”-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(21)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16(p,J＝7.3Hz,4H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.41(dd,J＝21.4,7.9Hz,2H),5.07(s,1H),3.46(s,2H),3.17(s,1H),2.60(d,J＝8.5Hz,2H),2.49(d,J＝9.4Hz,2H),2.35(s,4H),1.08(s,6H)。LCMS m/z 450.6[M+H]+.
化合物22-29
从S2或S3和适当的酮或酮等效物制备化合物22-29
表2.化合物22-29的制备
Figure BDA0003977234380001032
Figure BDA0003977234380001041
Figure BDA0003977234380001051
a标准程序A，通过在封闭容器中在介于室温至50℃之间的温度下用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
b标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用MeOH和EtOAc作为溶剂进行了修改。
c标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
d标准程序B，通过使用如针对合成化合物5和6所描述的BBr3在二氯甲烷中的条件进行了修改。
e标准程序A，通过去除Et3SiH进行了修改。
f标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用EtOH作为溶剂或使用EtOH和THF作为共溶剂进行了修改。
g在还原烷基化反应完成时添加1mL的TFA并将混合物搅拌10分钟。
化合物30
2-(((1R,3R)-5'-(3,4-二氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸(30)
Figure BDA0003977234380001061
步骤1.合成(1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基乙酸酯(C71)和(1s,3s)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基乙酸酯(C72)
向小瓶中装入2-[4-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇(1.2g，2.95mmol)、(3-氧代环丁基)乙酸酯(750mg，5.85mmol)、二氯甲烷(5mL)，然后添加三乙基硅烷(200μL，1.25mmol)和甲磺酸(300μL，4.62mmol)。在4小时后，将反应直接通过柱色谱法(120g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到产物C71(805mg，48％)，LCMS m/z 518.51[M+H]+和产物C72(400mg，21％)，LCMS m/z 518.47[M+H]+。
步骤2.合成(1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-醇(C73)
将NaOH(3mL，2M，6.000mmol)添加到(1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基乙酸酯(C71)(800mg，1.30mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物中并将反应在60℃下搅拌2小时。然后将其用0.1N HCl酸化并用EtOAc(3x150mL)萃取。
用盐水(1x50mL)、水(2x50mL)洗涤合并的有机级分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(120g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到(1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-醇(C73)(700mg，98％)。LCMS m/z 476.47[M+H]+.
步骤3.合成2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸乙酯(C74)
在10分钟内将2-重氮丙酸乙酯(75mg，0.585mmol)滴加到9-苄氧基-5-(3,4-二氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-醇C73(100mg，0.210mmol)、二乙酰氧基铑(10mg，0.0453mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中。滴加另一批二乙酰氧基铑(10mg，0.0453mmol)，然后在10分钟内滴加2-重氮丙酸乙酯(75mg，0.585mmol)。再10分钟之后，将反应直接通过柱色谱法(40g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸乙酯(C74)(90mg，61％)。LCMS m/z 576.53[M+H]+.
步骤4.合成2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸(C75)
将NaOH(750μL，2M，1.5mmol)添加到在MeOH(3mL)和THF(2mL)中的2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸酯(C74)(90mg，0.142mmol)中。在60℃下1小时后，将反应冷却至室温，添加DMSO(2mL)和TFA(200μL，2.60mmol)并且蒸发大部分溶剂。通过反相色谱法(50g柱，用含0.1％ TFA的10-100％ ACN水溶液洗脱)纯化，得到2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基丙酸(C75)(85mg，105％)。LCMS m/z 548.54[M+H]+.
步骤5.合成2-(((1R,3R)-5'-(3,4-二氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸(30)
向反应容器装入2-(((1R,3R)-9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸(C75)(80mg,0.14mmol)和EtOH(5mL)并且添加Pd/C(50mg，0.04698mmol)。抽空烧瓶，然后通过气球引入氢气。2小时后，将反应通过
Figure BDA0003977234380001071
过滤并浓缩。通过反相色谱法(50g柱，用含0.1％ FA的10-100％ ACN水溶液洗脱)纯化，得到产物30(50.1mg，76％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.08(m,3H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),6.33(d,J＝8.2Hz,1H),4.64(t,J＝7.3Hz,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,1H),3.62-3.27(m,4H),2.73(q,J＝9.9,9.2Hz,2H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.09(t,J＝4.3Hz,6H)。LCMS m/z 458.42[M+H]+.
化合物31
2-(((1S,3S)-5'-(3,4-二氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)氧基)丙酸(31)
Figure BDA0003977234380001081
这以与30相同的方式制备，但在步骤2中使用中间C72而不是C71。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(dt,J＝10.5,8.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝10.3,7.1,2.5Hz,1H),7.18(ddt,J＝8.5,4.0,2.0Hz,1H),6.83(t,J＝7.9Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.19(d,J＝8.2Hz,1H),4.46(ddt,J＝10.0,6.9,2.9Hz,1H),4.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.43(s,2H),3.26-3.11(m,2H),2.43(dt,J＝14.6,2.8Hz,1H),2.34(dt,J＝12.9,2.7Hz,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.06(dd,J＝11.7,8.3Hz,6H)。LCMS m/z 458.38[M+H]+.
化合物32-63
从S4和适当的酮或酮等效物制备化合物32-63。
表3.化合物32-63的制备
Figure BDA0003977234380001082
Figure BDA0003977234380001091
Figure BDA0003977234380001101
Figure BDA0003977234380001111
Figure BDA0003977234380001121
Figure BDA0003977234380001131
Figure BDA0003977234380001141
Figure BDA0003977234380001151
Figure BDA0003977234380001161
a标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE，在50℃下在封闭容器中进行了修改。
b标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用MeOH和EtOAc作为溶剂进行了修改。
c标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
d标准程序B，通过使用EtOH和THF作为溶剂进行了修改。
e标准程序B，通过使用如针对合成化合物5和6所描述的BBr3在二氯甲烷中的条件进行了修改。
f标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用EtOH作为溶剂进行了修改。
g标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并用Pd(OH)2代替Pd/C并且使用MeOH和EtOAc作为溶剂进行了修改。
h标准程序A，通过去除Et3SiH进行了修改。
i在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：THF和MeOH作为溶剂，6M NaOH在50℃下保持1小时。
j在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：THF和MeOH作为溶剂，1M NaOH在50℃下保持1小时。
k标准程序B，通过用氢代替甲酸铵进行了修改
j在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：二氯甲烷和MeOH作为溶剂，LiOH作为碱，在室温下保持2小时。
m标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并用Pd(OH)2代替Pd/C并且使用MeOH和THF作为溶剂进行了修改。
n在还原烷基化反应完成时添加1mL的TFA并将混合物搅拌10分钟。
化合物64
2-(5'-(3,4-二氟苯基)-7’氟-9'-羟基-4',4'-二甲基-2-氧代-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸(64)
Figure BDA0003977234380001171
步骤1：合成2-(9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸甲酯(C76)
根据标准程序A从S5，采用2-(4-氧代-1-哌啶基)乙酸甲酯作为酮组分进行该反应，得到C76(120mg，44％)。使用二氯甲烷而不是DCE作为溶剂。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67-7.58(m,2H),7.47-7.29(m,4H),7.22-7.10(m,2H),6.42(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),6.07(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.36(s,2H),3.73(s,3H),3.50(s,2H),3.25(s,2H),3.02-2.82(m,2H),2.73(pd,J＝10.1,9.1,3.5Hz,4H),1.77(dq,J＝13.7,2.6Hz,2H),1.08(s,6H)。
步骤2：合成2-(9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-7’-氟-4',4'-二甲基-2-氧代-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸甲酯(C77)
向2-(9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-7’-氟-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸甲酯(C76)(120mg，0.207mmol)和碳酸氢钠(2mL，1M，2mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加分子碘(395mg，1.56mmol)。将反应混合物搅拌40分钟，然后用饱和NaHCO3、硫代硫酸钠(10mL)淬灭。通过柱色谱法(12g柱；10-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到C77(75mg，58％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.34(m,6H),7.28-7.11(m,2H),6.47(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),6.13(ddd,J＝9.1,2.1,1.0Hz,1H),5.25-4.98(m,2H),4.39(d,J＝17.1Hz,1H),3.72-3.83(m 4H),3.59-3.36(m,4H),2.97-2.67(m,3H),1.94(ddt,J＝11.2,5.0,3.1Hz,1H),1.14-1.01(m,6H)。LCMS m/z 593.27[M+H]+.
步骤3：合成2-(9'-(苄氧基)-5'-(3,4-二氟苯基)-7’-氟-4',4'-二甲基-2-氧代-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸(C78)
向2-[9-苄氧基-5-(3,4-二氟苯基)-7’-氟-4,4-二甲基-2'-氧代-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4’-哌啶]-1'-基]乙酸甲酯C77(65.0mg，0.110mmol)在MeOH(0.5mL)、THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH(50mg，1.19mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应用HCl水溶液(630μL的2M溶液，1.26mmol)中和并用二氯甲烷萃取并且浓缩有机物。通过柱色谱法(12g金柱；0-60％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到C78(63.5mg，51％)。LCMS m/z 579.23[M+H]+.
步骤4：合成2-(5'-(3,4-二氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-2-氧代-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)乙酸(64)
根据标准程序B从C78，使用EtOH和THF作为溶剂进行该反应，得到产物64(3.8mg，14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26-7.21(m,1H),7.16(dddd,J＝9.8,7.2,5.1,2.5Hz,1H),7.12-7.04(m,1H),6.22(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),5.90(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),3.83(d,J＝17.3Hz,1H),3.76-3.61(m,2H),3.42(t,J＝2.2Hz,2H),3.28-3.22(m,1H),3.21-3.02(m,1H),2.73-2.53(m,1H),2.00(d,J＝14.0Hz,1H),0.98(dd,J＝15.8,2.0Hz,6H)。LCMS m/z 489.16[M+H]+.
化合物65-82
从S5和适当的酮或酮等效物制备化合物65-82。
表4.化合物65-82的制备
Figure BDA0003977234380001181
Figure BDA0003977234380001191
Figure BDA0003977234380001201
Figure BDA0003977234380001211
Figure BDA0003977234380001221
a标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
b标准程序A，通过去除Et3SiH进行了修改。
c标准程序B，通过使用EtOH和THF作为溶剂并加热到在40℃-60℃范围内的某一温度进行了修改。
d标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用MeOH和EtOAc作为溶剂进行了修改。
e标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用MeOH作为溶剂进行了修改。
f在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C47所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：THF作为溶剂，1M LiOH在室温下保持1小时。
g标准程序B，通过在室温下用氢代替甲酸铵并使用EtOH和THF作为溶剂进行了修改。
h在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C47所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：二氯甲烷和MeOH作为溶剂，LiOH作为碱，在室温下保持2小时。
i标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE并在封闭容器中在55℃下加热反应进行了修改。
j在还原烷基化反应完成时添加1mL的TFA并将混合物搅拌10分钟。
化合物83
5-(4-氟苯基)-9-羟基-1'-亚氨基-4,4-二甲基-2',3',4,5,5',6'-六氢-1'H,3H-1'λ6-螺[吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-硫吡喃]1'-氧化物(83)
Figure BDA0003977234380001222
步骤1：合成9-(苄氧基)-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-2',3',4,5,5',6'-六氢-3H-螺[吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-硫吡喃](C79)
根据标准程序A从S6进行该反应。使用二氯甲烷作为溶剂，得到产物C79(428mg，82％)。LCMS m/z 444.24[M+H]+.
步骤2：合成9-(苄氧基)-5-(4-氟苯基)-1'-亚氨基-4,4-二甲基-2',3',4,5,5',6'-六氢-1'H,3H-1'λ6-螺[吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-噻吡喃]1'-氧化物(C80)
向C79(150mg，0.308mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)-苯(218mg，0.677mmol)和氨基甲酸铵(84mg，1.08mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次，并用相分离器分离各相。浓缩有机物。通过柱色谱法(C18 50g柱；TFA/MeCN水溶液)实现纯化。将纯级分真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3水溶液中和。使有机相通过相分离器并且将所得滤液真空浓缩，得到产物C80(220mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.52(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,1H),6.88-6.81(m,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.20(d,J＝8.2Hz,1H),5.42(s,2H),3.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.50-3.38(m,2H),3.32-3.22(m,2H),3.07-2.93(m,2H),2.13(d,J＝13.7Hz,2H),1.01(s,6H)。LCMS m/z 519.37[M+H]+.
步骤3：合成5-(4-氟苯基)-9-羟基-1'-亚氨基-4,4-二甲基-2',3',4,5,5',6'-六氢-1'H,3H-1'λ6-螺[吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-硫吡喃]1'-氧化物(83)
该反应根据标准程序B从C80进行，有以下修改：使用Pd(OH)2作为催化剂。这样得到产物83(46mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.52-7.35(m,4H),6.80(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),6.42(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.09(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),3.52(d,J＝4.2Hz,2H),3.43-3.22(m,4H),2.89(d,J＝12.7Hz,2H),2.05(d,J＝13.1Hz,2H),1.01(s,6H)。LCMS m/z 429.3[M+H]+.
化合物84
2-(((1S,4S)-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-基)氧基)乙酸(84)
Figure BDA0003977234380001241
步骤1.合成(1S,4S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-醇(C81)和(1r,4r)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-醇(C82)
根据标准程序A进行该反应。使用二氯甲烷作为溶剂，得到顺式产物C81(860mg，41％)，LCMS m/z 485.43[M+H]+和反式产物C82(920mg，47％)，LCMS m/z 485.48[M+H]+。
步骤2.合成2-(((1S,4S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-基)氧基)乙酸乙酯(C83)
在10分钟内向C81(200mg，0.370mmol)和二乙酰氧基铑(25mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中滴加2-重氮乙酸乙酯(13％w/v，350μL，0.399mmol)并将反应搅拌2小时。通过柱色谱法(40g金柱，用0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化，得到产物C83(140mg，59％)。LCMS m/z 572.38[M+H]+.
步骤3.合成2-(((1S,4S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-基)氧基)乙酸(C84)
将NaOH(2M，1mL，2mmol)添加到C83(140mg，0.217mmol)在MeOH(3mL)和THF(2mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌1小时。添加DMSO(2mL)和TFA(250μL，3.25mmol)并且将混合物部分浓缩。通过反相色谱法(50g柱，C18柱，用含0.1％ TFA的10-100％ ACN水溶液洗脱)纯化，得到产物C84(105mg，81％)。LCMS m/z 543.36[M+H]+.
步骤4.合成2-(((1S,4S)-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-4-基)氧基)乙酸(84)
该反应根据标准程序B从C84进行，有以下修改：使用EtOH和THF作为溶剂，并且使用氢代替甲酸铵，得到产物84(39mg，48％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.39-7.30(m,2H),7.26(t,J＝8.6Hz,2H),6.79(t,J＝7.9Hz,1H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(s,2H),3.62(tt,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.48(s,2H),2.80(td,J＝14.2,13.7,4.3Hz,2H),1.96-1.84(m,4H),1.79(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),1.74(s,1H),1.04(s,6H)。LCMS m/z 454.22[M+H]+.
化合物85
4-(5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷1,1'吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)苯甲酸(85)
Figure BDA0003977234380001251
步骤1：合成9-苄氧基-3'-溴-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,1'-环丁烷]C85
向2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇S6(100.0mg，0.257mmol)和3-溴环丁酮(80.0mg，0.537mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的混合物中添加甲磺酸(35μL，0.54mmol)，然后添加三乙基硅烷(89μL，0.557mmol)，并将所得深色溶液在室温下搅拌16小时。将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取，通过相分离器过滤并浓缩，得到呈异构体混合物的产物C85(60.0mg，41％)。LCMS m/z 519.94[M+H]+.
步骤2：合成4-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)苯甲酸乙酯(C86)
向小瓶中装入光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(4.0mg，0.00357mmol)、9-苄氧基-3'-溴-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,1'-环丁烷](175mg，0.336mmol)、4-溴苯甲酸乙酯(80mg，0.349mmol)、双(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基-三甲基-硅烷(112μL，0.363mmol)及甲苯(960μL)和1,4-二噁烷(4mL)。向上述混合物中添加2,6-二甲基吡啶(195mg，1.82mmol)和100ul的NiCl2.dtbppy(使用二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(0.4mg，1.820μmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(0.5mg，1.86mmol)制备)。将混合物用氮气喷射10分钟并在光反应器中照射16小时。将反应用水淬灭并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机层干燥、浓缩并使用柱色谱法纯化，得到产物C86(63.7mg，31％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77-7.69(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.31-7.20(m,3H),7.20-7.14(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.07-6.97(m,2H),6.83(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),6.23(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.28(s,2H),3.24-3.10(m,2H),2.64(tt,J＝9.7,4.5Hz,1H),2.31-2.01(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(s,6H)。
步骤3：合成4-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-基]苯甲酸(C87)
向C86(70mg，0.118mmol)在MeOH(0.7mL)、THF(0.3mL)和水(200μL)中的溶液中添加LiOH.一水合物(50mg，1.19mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，用HCl(0.6mL，2M，1.19mmol)中和并用二氯甲烷(3x10ml)反萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-基]苯甲酸C87(50.0mg，72％)。LCMS m/z 561.82[M+H]+.
步骤4：合成4-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-基]苯甲酸(85)
向4-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-基]苯甲酸C87在EtOH(1mL)和THF(0.3mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(20mg，Degussa湿润)和NH4CO2H(50.0mg，0.79mmol)。将混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物过滤、浓缩并使用15.5g HP C18柱(甲酸改性剂)纯化，得到4-(9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5’-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-基)苯甲酸乙酯85(30mg，70％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(dd,J＝8.7,5.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(dt,J＝10.1,5.2Hz,1H),3.64-3.50(m,4H),2.72-2.46(m,2H),1.08(s,6H)。LCMS m/z 472.07[M+H]+
化合物86
2-(5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)噁唑-4-甲酸(86)
Figure BDA0003977234380001271
步骤1：合成9'-(苄氧基)-5'-(4-氟苯基)-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚](C88)
向2-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-2-基]-2-甲基-丙-1-醇S6(600.0mg，1.541mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐(272mg，2.02mmol)在二氯乙烷(9mL)中的混合物中添加甲磺酸(210μL，3.24mmol)并将所得深色溶液在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷(3x30ml)萃取，通过相分离器过滤并浓缩，得到产物C88(740mg，91％)。LCMS m/z 471.21[M+H]+.
步骤2：合成2-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-基]噁唑-4-甲酸酯(C89)
向9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶C88(240mg，0.510mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加2-氯噁唑-4-甲酸甲酯(105mg，0.650mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(140μL，0.804mmol)。将混合物在120℃下微波处理30分钟，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。将其用盐水洗涤，并且通过相分离器分离各层，并浓缩有机物，得到呈深色固体的粗产物C89(300mg，83％)。LCMS m/z 596.11[M+H]+.
步骤3：合成2-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-基]噁唑-4-甲酸(C90)
向2-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-基]噁唑-4-甲酸甲酯C89(270.0mg，0.382mmol)在MeOH(2mL)、THF(3mL)和水(600μL)中的溶液中，添加氢氧化锂水合物(163mg，3.84mmol)并将混合物于微波中在100℃下加热3小时。将混合物蒸发，用HCl(1.9mL，2M，3.8mmol)中和并用二氯甲烷(3x20ml)反萃取。干燥二氯甲烷层并浓缩，得到2-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-基]噁唑-4-甲酸C90(30mg，13％)。LCMS m/z 582.07[M+H]+
步骤4：合成2-(5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)噁唑-4-甲酸(86)
在0℃下向2-[9-苄氧基-5-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-基]噁唑-4-甲酸C90(30mg，0.0516mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加1,2,3,4,5-五甲基苯(152mg，1.03mmol)和三氯硼烷(1.5mL，1M，1.5mmol)，将混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应用饱和NaHCO3淬灭，用二氯甲烷稀释，并且通过相分离器分离各层。将有机层浓缩并且通过反相色谱法(乙腈，甲酸改性剂)纯化，得到产物86(6.1mg，23％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),7.42-7.29(m,2H),7.29-7.14(m,2H),6.86(t,J＝7.9Hz,1H),6.53-6.31(m,1H),6.26(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.00(dd,J＝13.1,4.7Hz,2H),3.61-3.42(m,4H),3.06(td,J＝13.5,4.9Hz,2H),1.87(d,J＝13.7Hz,2H),1.08(s,6H)。LCMS m/z492.09[M+H]+
化合物87
2-(5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-4',4'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-1-基)噁唑-5-甲酸(87)
Figure BDA0003977234380001281
在步骤2中使用2-溴噁唑-5-甲酸乙酯，以与86相同的方式合成化合物87。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.56(s,1H),7.55-7.36(m,4H),6.88-6.68(m,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(d,J＝8.2Hz,1H),4.10-3.78(m,2H),2.88(dt,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.56-2.47(m,4H),1.81(d,J＝13.6Hz,2H),1.01(s,6H)。LCMS m/z 492.13[M+H]+
化合物88-177
从S6和适当的酮或酮等效物制备化合物88-177。
表5.化合物88-177的制备
Figure BDA0003977234380001291
Figure BDA0003977234380001301
Figure BDA0003977234380001311
Figure BDA0003977234380001321
Figure BDA0003977234380001331
Figure BDA0003977234380001341
Figure BDA0003977234380001351
Figure BDA0003977234380001361
Figure BDA0003977234380001371
Figure BDA0003977234380001381
Figure BDA0003977234380001391
Figure BDA0003977234380001401
Figure BDA0003977234380001411
Figure BDA0003977234380001421
Figure BDA0003977234380001431
Figure BDA0003977234380001441
Figure BDA0003977234380001451
Figure BDA0003977234380001461
Figure BDA0003977234380001471
Figure BDA0003977234380001481
Figure BDA0003977234380001491
Figure BDA0003977234380001501
Figure BDA0003977234380001511
a标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
b标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并用Pd(OH)2代替Pd/C并且使用MeOH或EtOAc作为溶剂或使用MeOH和EtOAc作为共溶剂进行了修改。
c标准程序A，通过去除Et3SiH进行了修改。
d在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：THF、MeOH和水作为溶剂，LiOH作为碱在加热板上或在微波中在介于室温至70℃之间的温度下保持2小时。
e标准程序B，通过使用MeOH作为唯一的溶剂并加热到在40℃-60℃范围内的某一温度进行了修改。
f标准程序B，通过使用EtOH和THF作为溶剂并加热到在40℃-60℃范围内的某一温度进行了修改。
g标准程序B，通过使用MeOH和THF作为溶剂并加热到在40℃-60℃范围内的某一温度进行了修改。
h标准程序B，通过使用EtOH作为唯一的溶剂进行了修改。
i标准程序B，通过使用如针对合成化合物5和6所描述的BBr3在二氯甲烷中的条件进行了修改。
j标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用MeOH作为溶剂或使用MeOH和EtOAc作为共溶剂进行了修改。
k标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用EtOH或THF作为溶剂或使用EtOH和THF作为共溶剂进行了修改。
l标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用THF作为溶剂进行了修改。
m标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并用Pd(OH)2代替Pd/C并且使用MeOH和THF作为溶剂进行了修改。
n在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：在介于室温至50℃之间的温度下，THF作为溶剂或THF和MeOH作为共溶剂，3MNaOH。
o标准程序B，通过用氢气代替甲酸铵进行了修改
p使用甲胺(2M的THF溶液)代替氢氧化铵。
q在还原烷基化反应完成时添加1mL的TFA并将混合物搅拌10分钟。
r通过手性SFC分离还原烷基化步骤外消旋产物的对映体，并且各自单独在苄基脱保护步骤中采用。
s使用二甲胺(40重量％的水溶液)代替氢氧化铵。
t在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：二氯甲烷和MeOH作为溶剂，LiOH作为碱，在室温下。
u在脱苄基化步骤之前，使用针对合成化合物C55所描述的相同程序，进行以下修改将酯水解：MeOH为溶剂，6M NaOH，在120℃微波中。
化合物178
(1S,3S)-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酰胺(178)
Figure BDA0003977234380001521
向烧瓶中装入(1S,3S)-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸111(96mg，0.235mmol)和CDI(130mg，0.802mmol)，然后装入THF(2mL)并且在室温下搅拌混合物。4小时后，在室温下添加氢氧化铵(500μL，28％w/v，4.0mmol)。在40分钟后，添加盐水和EtOAc并且分离各层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。添加醚，将混合物超声处理，然后滤出白色固体。通过柱色谱法(C18 AQ 40g柱；TFA/MeCN水溶液)进一步纯化。将纯级分部分浓缩，添加水并用EtOAc萃取混合物。分离各层。用EtOAc再次萃取水层并浓缩合并的有机物。添加EtOAc并且滤出产物178(27.9mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.50-7.36(m,4H),7.13(s,1H),6.84-6.77(m,1H),6.64(s,1H),6.47(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.08(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),3.29(s,2H),2.93-2.83(m,2H),2.69-2.60(m,2H),1.46(s,3H),0.96(s,6H)。LCMS m/z409.13[M+H]+.
化合物179
(1S,3S)-8'-氯-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(179)
Figure BDA0003977234380001531
向2打兰的小瓶中的(1S,3S)-5'-(4-氟苯基)-9'-羟基-3,4',4'-三甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸116(48mg，0.117mmol)中添加固体溶于其中的NaOH(1.5mL，1M，1.5mmol)。在1分钟内，添加次氯酸钠(300μL，5％w/v，0.202mmol)并且反应立即变成棕褐色。10分钟后，添加水(3mL)，接着添加HCl(3mL的1M溶液，3mmol)并将混合物用二氯甲烷萃取3次。借助于相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(C18 50g柱；TFA/MeCN水溶液)完成纯化。将纯级分部分浓缩并用二氯甲烷萃取混合物。借助于相分离器筒分离各层。用二氯甲烷再次萃取水层并浓缩合并的有机物。用EtOAc研磨得到白色固体，将白色固体在玻璃料上干燥。8-氯-5-(4-氟苯基)-9-羟基-1',4,4-三甲基-螺[3H-吡喃并[4,3-b]吲哚-1,3'-环丁烷]-1'-甲酸(179)(2.2mg，4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.62(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.16(d,J＝8.7Hz,1H),3.32(s,2H),2.92(d,J＝11.4Hz,2H),2.69-2.60(m,2H),1.51(s,3H),0.96(s,6H)。LCMS m/z 444.24[M+H]+.X射线晶体学确认了正氯化。
化合物180-185
从S7和适当的酮制备化合物180-185。
表6.化合物180-185的制备
Figure BDA0003977234380001532
Figure BDA0003977234380001541
Figure BDA0003977234380001551
a标准程序A，通过用二氯甲烷代替DCE进行了修改。
b标准程序A，通过去除Et3SiH进行了修改。
c标准程序B，通过使用EtOH和THF作为溶剂并且在50℃-55℃范围内的温度下加热进行了修改。
化合物186-189
从S8和适当的酮制备化合物186-189。
表7.化合物186-189的制备
Figure BDA0003977234380001552
Figure BDA0003977234380001561
a标准程序A，通过去除Et3SiH并且在45℃下加热进行了修改。
i标准程序B，通过使用如针对合成化合物7和8所描述的BBr3在二氯甲烷中的条件进行了修改。
化合物190和化合物191
从S9和适当的酮制备化合物190-191。
表8.化合物190-191的制备
Figure BDA0003977234380001562
a在50℃下进行标准程序A。
b使用针对合成化合物C47所描述的相同程序，进行以下修改将来自标准程序A的产物水解：1M LiOH作为碱，在160℃微波中。
化合物192
4-(9-(4-氟苯基)-5-羟基-1,1,4-三甲基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基)苯甲酸192
标准合成顺序A
Figure BDA0003977234380001571
标准合成顺序A
步骤1：合成4-(5-(苄氧基)-9-(4-氟苯基)-1,1,4-三甲基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基)苯甲酸甲酯(C91)
在-10℃下向4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚S10(700mg，2.21mmol)和三氟甲磺酸铋(III)(81mg，0.131mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液中滴加溶液4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(661mg，3.44mmol)。使反应在-10℃下搅拌30分钟。LC/MS指示存在所需的环氧化物开环产物，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取，浓缩并通过ISCO(40g金柱)冲洗，得到粗制4-[1-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-3-基]-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酸甲酯(305mg，17％)。LCMS m/z 510.08(M+H)+.向4-[1-[4-苄氧基-1-(4-氟苯基)吲哚-3-基]-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酸甲酯(300mg，0.3648mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(300.0μL，2.440mmol)和甲磺酸(30.0μL，0.4623mmol)。使混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，浓缩并使用ISCO(24g金柱；0-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到4-[5-苄氧基-9-(4-氟苯基)-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸甲酯(C91)(174mg，73％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79-7.54(m,2H),7.36-7.25(m,2H),7.20-7.02(m,8H),6.87(t,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.69(m,2H),6.48-6.13(m,2H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.46(d,J＝11.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.75-3.60(m,1H),1.79(s,3H),1.33(s,3H),1.26(s,3H).LCMS m/z 550.03(M+H)+
步骤2：合成4-[5-苄氧基-9-(4-氟苯基)-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸(C92)
向4-[5-苄氧基-9-(4-氟苯基)-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸甲酯C91(170mg，0.309mmol)在MeOH(1.5mL)、THF(2mL)和水(750μL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(132mg，3.15mmol)并将混合物在80℃下加热2小时。将混合物蒸发，用HCl(2M，1.6mL，3.2mmol)中和，并用二氯甲烷(3x40ml)反萃取。将二氯甲烷层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到产物C92(165mg，81％)。LCMS m/z 536.43[M+H]+.
步骤3：合成4-[9-(4-氟苯基)-5-羟基-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸(192)
向4-[5-苄氧基-9-(4-氟苯基)-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸C92(165mg，0.308mmol)在EtOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(70mg，Degussa型，湿润)和NH4CO2H(180mg，2.86mmol)。将混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物过滤、浓缩并使用15.5g反相色谱法(15.5g C18柱，甲酸改性剂)纯化，得到4-[9-(4-氟苯基)-5-羟基-1,1,4-三甲基-3H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-基]苯甲酸192(75mg，51％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95-7.77(m,2H),7.48-7.34(m,4H),7.20(dddd,J＝9.2,7.8,3.7,2.1Hz,2H),6.83(t,J＝7.9Hz,1H),6.25(ddd,J＝20.4,7.9,0.8Hz,2H),3.89-3.65(m,2H),1.93(s,3H),1.38(s,3H),1.31(s,3H)。LCMS m/z 446.24[M+H]+
化合物193-199
从S10或S11以及适当的环氧化物和酮/酮等效物制备化合物193-199。
表9.化合物193-199的制备
Figure BDA0003977234380001581
Figure BDA0003977234380001591
Figure BDA0003977234380001601
化合物200
从S12和适当的酮制备化合物200
表10.制备化合物200
Figure BDA0003977234380001602
a在60℃下在封闭小瓶中的二氯甲烷中进行标准程序A。
b标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用EtOH作为溶剂进行了修改。
化合物201
9-(4-氟苯基)-5-羟基-1,1-二甲基-2-氧代-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3’-甲酸(201)
Figure BDA0003977234380001611
步骤1：合成2-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙醛(C93)
向S6(7.24g，18.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(10g，23.6mmol)，同时冰浴冷却。在几分钟之后，从冷却浴中取出反应混合物。在3小时后，浓缩反应，然后用二氯甲烷通过二氧化硅塞(200g)纯化，得到产物C93(6.3g，87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.55(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.27-7.17(m,4H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝0.8Hz,1H),6.65(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),6.43(dt,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.28(s,2H),1.39(s,6H)。
步骤2：合成(3-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-2-氧代丁基)膦酸二甲酯(C94)
将[甲氧基(甲基)磷酰基]氧甲烷(2.5mL，23.1mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃并且在17分钟内添加nBuLi(2.5M，7.7mL，19.3mmol)。在45分钟后，在15分钟内在-78℃下添加溶于C93(3g，7.74mmol)的THF(11mL)溶液。在-78℃下再搅拌5分钟后，将反应混合物置于冰浴中。45分钟后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。添加乙酸乙酯并且将反应混合物静置过夜。第二天添加水和EtOAc，并且滤出白色不溶性材料。分离各层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。
向残余物在具有冰浴冷却的二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加NaHCO3(780mg，9.29mmol)，然后添加戴斯-马丁高碘烷(4.3g，10.1mmol)。在75分钟之后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和1M硫代硫酸钠(50mL)并且将混合物剧烈搅拌15分钟。借助于相分离器分离各层。将水层用二氯甲烷重新萃取并且再次通过相分离器分离各层并浓缩合并的有机物。通过柱色谱法(120g金柱；20-75％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C94(2.14g，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.53(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.26-7.14(m,4H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝0.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),6.42-6.37(m,1H),5.26(s,2H),3.74(d,J＝11.2Hz,6H),3.11(d,J＝20.5Hz,2H),1.42(s,6H)。LCMS m/z 510.57[M+H]+.
步骤3：合成3-(3-(4-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-2-氧代亚丁基)环丁烷-1-甲酸苄酯(C95)
在5分钟内向NaH(60％w/w，97mg，2.43mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中添加C94(1.13g，2.21mmol)的THF(6mL)溶液。添加3-氧代环丁烷羧酸苄酯(454mg,2.22mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将混合物在50℃下加热过夜。添加饱和NH4Cl水溶液并将混合物用EtOAc萃取两次。浓缩合并的有机物，然后通过柱色谱法(C18 AQ 100g柱；TFA/MeCN水溶液)纯化，得到呈浅黄色粘性固体的产物C95(524mg，40％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.53(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,5H),7.19-7.13(m,2H),7.13-7.04(m,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝0.8Hz,1H),6.63(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),6.19(q,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.19-5.11(m,2H),3.41-3.26(m,3H),3.10-2.94(m,2H),1.42(s,3H),1.33(s,3H)。LCMS m/z 588.41[M+H]+.
步骤4：合成5-(苄氧基)-9-(4-氟苯基)-1,1-二甲基-2-氧代-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3'-甲酸苄酯(C96)
在室温下，向C95(479mg，0.815mmol)在氘代MeCN(10mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸铋(130mg，0.210mmol)。2小时后，浓缩反应。通过柱色谱法(C18 150g柱；TFA/MeCN水溶液)纯化残余物并浓缩相关级分。添加MeOH并且滤出呈浅黄色固体的产物C96(397mg，83％)。LCMS m/z 588.41[M+H]+.
步骤5：合成9-(4-氟苯基)-5-羟基-1,1-二甲基-2-氧代-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3'-甲酸(201)
根据标准程序B从C96进行，但用氢气代替甲酸铵并且使用MeOH、EtOAc和THF作为溶剂。201呈异构体的混合物获得。注释一种异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.42(t,J＝8.7Hz,2H),6.83(t,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.7Hz,1H),6.02(d,J＝8.1Hz,1H),3.40-3.20(m,3H),3.06(s,2H),2.11(m,2H),1.16(s,6H)。LCMS m/z408.27[M+H]+.
化合物202
9-(4-氟苯基)-2,5-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3'-甲酸(202)
Figure BDA0003977234380001621
步骤1：合成5-(苄氧基)-9-(4-氟苯基)-2-羟基-1,1-二甲基-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3'-甲酸苄酯(C97)
在室温下向C96(307mg，0.522mmol)在2-MeTHF(9mL)中的溶液中添加硼氢化钠(80mg，2.12mmol)。在5小时后，再添加250mg还原剂，并且继续搅拌过夜。添加水和EtOAc并分离各层。将水层用EtOAc再次萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈稻草色油状物的产物C97(308mg，100％)。LCMS m/z 590.93[M+H]+.
步骤2：合成9-(4-氟苯基)-2,5-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,9-四氢螺[咔唑-4,1'-环丁烷]-3'-甲酸(202)
根据标准程序B从C97进行，但用氢气代替甲酸铵并且使用MeOH、EtOAc和THF作为溶剂，得到具有生物活性的202的两种异构体(31mg，14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42-7.24(m,4H),6.80(dd,J＝8.2,7.7Hz,1H),6.45(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.07(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),3.57-3.44(m,2H),3.42-3.33(m,1H),2.96(t,J＝11.0Hz,1H),2.44-2.35(m,2H),2.26(d,J＝11.5Hz,1H),2.08(t,J＝12.4Hz,1H),1.15(s,3H),0.97(s,3H)。LCMSm/z 410.3[M+H]+.
化合物203
(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3',3'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(203)
Figure BDA0003977234380001631
步骤1：合成5-(2-苄氧基)-6-溴苯基)-2-甲基戊-4-炔-2-醇(C98)
依次向具有红色减压盖的20mL打兰的小瓶装入1-苄氧基-3-溴-2-碘-苯C2(3.51g，9.02mmol)、2-甲基戊-4-炔-2-醇(930mg，9.48mmol)，然后装入DMF(14mL)。将氮气鼓泡通过混合物15-20分钟。向溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(410mg，0.584mmol)。添加CuI(172mg，0.903mmol)，然后添加二乙胺(1.4mL，13.5mmol)并将混合物加热至40℃，保持60小时。然后将反应混合物直接上样到反相柱上用于纯化(C18 275g柱；5-95％ MeCN在水性TFA中的溶液)。合并纯级分并减压部分浓缩。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且经硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到产物C98(2.01g，62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.20(m,5H),7.11(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.06(s,2H),2.61(s,2H),2.20(s,1H),1.27(s,6H)。
步骤2：合成5-(2-(苄氧基)-6-((4-氟-3-甲基苯基)氨基)苯基)-2-甲基戊-4-炔-2-醇(C99)
将氮气鼓泡通过5-(2-苄氧基-6-溴-苯基)-2-甲基-戊-4-炔-2-醇C98(2.01g，5.60mmol)和4-氟-2-甲基-苯胺(840mg，6.71mmol)在二噁烷(4.5mL)和t-BuOH(7.5mL)中的溶液10分钟。添加叔丁酸钠(915mg，9.52mmol)和tBuXphosPalladacycle(195mg，0.284mmol)，再继续鼓泡5分钟，之后将小瓶置于设为45℃的加热块上过夜。添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯再萃取水层，并且将有机层分离并经硫酸钠干燥。将合并的有机层减压浓缩。通过柱色谱法(80g柱；0-25％ EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到产物C99(2.26g，100％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.54(m,1H),7.51-7.33(m,4H),7.19-6.93(m,4H),6.84-6.63(m,2H),6.55-6.38(m,1H),5.28(s,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),2.86(d,J＝1.2Hz,1H),2.71(s,1H),2.37(d,J＝2.1Hz,1H),2.29-2.25(m,1H),2.22(d,J＝2.0Hz,1H),1.31(d,J＝18.2Hz,5H),1.17-1.12(m,3H),1.08(s,1H)。
步骤3：合成1-(4-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-2-醇(C100)
在室温下向C99(2.26g，5.60mmol)在2-MeTHF(20mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(5.6mL，1M，5.60mmol)并将反应混合物搅拌过夜。添加乙酸乙酯和水、盐水和饱和氯化铵，分离各层，将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱法(80g金二氧化硅柱，(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化。将级分10-13合并，得到980mg吲哚产物C100(980mg，43％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.51(m,2H),7.44-7.31(m,3H),7.13(td,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.71(m,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),5.25(s,2H),2.84(s,2H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),2.19(d,J＝2.0Hz,1H),1.71(s,1H),1.12(d,J＝1.6Hz,6H)。LCMS m/z 404.27[M+H]+.
步骤4：合成(1S,3S)-9'-(苄氧基)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-3',3'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(C101)
从C100根据标准程序A，使用3-氧代环丁烷羧酸作为酮进行，得到产物C101(58mg，49％)。LCMS m/z 500.58[M+H]+.
步骤5：合成(1S,3S)-5'-(4-氟-3-甲基苯基)-9'-羟基-3',3'-二甲基-4',5'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,1'-吡喃并[4,3-b]吲哚]-3-甲酸(203)
在0-5℃下在3分钟内向C101(58mg，0.116mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中滴加BBr3(290μL，1M，0.290mmol)。在15分钟后，用水淬灭反应。添加二氯甲烷并且用相分离器分离各层。浓缩有机物。通过柱色谱法(4g金柱；0-10％ MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到产物203(10.7mg，21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.23-7.17(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.88(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),6.49(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.27-3.20(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.44(s,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.29(s,6H)。LCMS m/z 410.16[M+H]+.
化合物204
使用与化合物203相同的程序从C2和适当的炔烃制备化合物204。
表11.制备化合物204
Figure BDA0003977234380001651
a对于步骤5，采用标准程序B，而不是基于BBr3的方法。
化合物205和化合物206
从S14和适当的酮制备化合物205-206
表12.化合物205-206的制备
Figure BDA0003977234380001652
a在二氯甲烷而不是DCE中进行标准程序A。
b标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用MeOH作为溶剂进行了修改。
化合物207和化合物208
从S16和适当的酮制备化合物207-208
表13.化合物207-208的制备
Figure BDA0003977234380001661
a在二氯甲烷而不是DCE中进行标准程序A。
b标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用EtOH作为溶剂进行了修改。b这是在合成化合物208期间从过度还原观察到的副产物。
化合物209和化合物210
从S15和适当的酮制备化合物209-210。
表14.化合物209-210的制备
Figure BDA0003977234380001662
Figure BDA0003977234380001671
a在二氯甲烷而不是DCE中进行标准程序A。
b标准程序B，通过用氢代替甲酸铵并使用EtOH作为溶剂进行了修改。
b这是在合成化合物209期间从过度还原观察到的副产物。
用于检测和测量化合物的AAT调节剂性质的测定
A.AAT功能测定(MSD测定NL20-SI细胞系)
α-1抗胰蛋白酶(AAT)是通过与酶共价结合而使酶灭活的SERPIN(丝氨酸蛋白酶抑制剂)。通过测定AAT与人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)形成不可逆复合物的能力，该测定测量了在公开的化合物1-210存在下样品中功能活性AAT的量。在实践中，将样品(细胞上清液、血液样品或其他)与过量的hNE一起温育，以使得能够与样品中的所有功能性AAT形成AAT-弹性蛋白酶复合物。然后将该复合物捕获到涂覆有抗AAT抗体的微孔板上。用标记的抗弹性蛋白酶抗体检测捕获到板上的复合物，并使用跨越样品中存在的浓度范围的一组AAT标准品进行定量。使用Meso Scale Discovery(MSD)板阅读器、磺基标签标记和微孔板来提供高灵敏度和宽动态范围。
材料：
Figure BDA0003977234380001672
仪器：
Meso Sector S600
Bravo
洗涤器分配器
Multidrop Combi
测定方案
第1天细胞培养
1.收获在含有Pen/Strep(P/S)的OptiMEMTM中表达人Z-AAT的NL20人支气管上皮细胞
2.在30μL中以16,000个细胞/孔接种(384孔板)
3.将板离心短暂加速(1200rpm)并置于37℃培养箱中过夜
第2天：化合物添加和用捕获抗体涂覆板
化合物添加：
1.在通风柜中使用multidrop Combi将40μL具有多西环素(1:1000原液＝0.1μM最终)的OptiMEMTM(P/S)分配到化合物板的每个孔中
2.从培养箱中取出细胞板，翻转/吸干并立即带到Bravo以转移化合物
3.将板放回培养箱中过夜
涂覆MSD板
1.将捕获抗体(多克隆山羊抗AAT)以PBS(无BSA)稀释至5μg/mL(1:200)。
2.使用装备有标准盒的Multidrop将25μL稀释的捕获抗体分配到MSD384-孔高结合板的所有孔中。
3.在4℃下孵育过夜
制备封闭剂A(BSA)溶液
1.遵循制造商的说明来制备5％MSD封闭剂A(BSA)溶液。
2.根据需要，将PBS中的5％MSD封闭剂A进一步稀释至1％(封闭剂A)。
第3天：运行MSD测定
封闭板
1.用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％Tween 20)洗涤平1x，并添加35μL 5％封闭剂A缓冲液以封闭在洗涤器分配器上的非特异性结合
2.在振动器上将板以600rpm旋转1小时
准备M-AAT标准品
1.把M-AAT原液以1％BSA封闭剂A(储存在-70℃下)稀释到1.6μg/mL；然后以1％封闭剂A制备12x1:2系列稀释液
2.MSD板上的最高起始终浓度为320ng/mL。这些稀释度对应于320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156ng/mL的浓度。
稀释板
1.使用Multidrop Combi将80μL的1％测定缓冲液添加到除了第1/24列(标准品)的所有孔
2.向第1列和第24列中添加稀释的标准品
3.将稀释板1200rpm短暂离心
细胞板
1.在通风柜中使用16针抽吸器从细胞板上抽吸含有标准品的列
制备人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)
1.通过在1％封闭剂A中稀释来制备1μg/mL人中性粒细胞弹性蛋白酶。
a.小100μg管–添加1mL PBS(100μg/mL)
i.然后可以将此在1％测定缓冲液中1:100稀释至最终1μg/mL浓度
MSD-添加hNE(20μL/孔)
1.在将MSD板封闭至少1小时后，用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％Tween 20)洗涤板1x并且然后将20μL hNE添加到每个孔中
Bravo–细胞板–稀释板–MSD板
使用Bravo从细胞板抽吸10μL，将其转移到稀释板(9倍稀释)
1.混合25μL 3x，然后抽吸5μL，转移到MSD板(5倍稀释)
2.混合10μL 3x。总稀释度为45倍。
3.将板以600rpm振摇1.5小时
添加功能检测hNE抗体
1.用洗涤缓冲液洗涤板1X
2.使用洗涤器/分配器将在1％封闭剂A中稀释至0.45μg/mL(1:2000)的25μL磺基标记的抗弹性蛋白酶(单克隆小鼠抗弹性蛋白酶)添加到功能活性MSD板的所有孔中
注意：必须确定每批新的标记抗体的足够信号所需的稀释度。
3.在室温下孵育，以600rpm振摇1小时。
最终洗涤和MSD成像仪读数
1.将板洗涤1x，并将25μL洗涤缓冲液添加到板中。
2.制备2x读取缓冲液
3.从MSD板上除去洗涤缓冲液
4.使用Bravo将35μL 2x读取缓冲液转移到MSD板中，并立即对MSD进行读取
MSD Discovery Workbench 4.0软件中的数据分析和EC50值使用Genedata确定。
B.生化分析(Z-AAT弹性蛋白酶活性测定)
该测定使用纯化的Z-AAT和纯化的人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)测量了化合物1-210对Z-AAT SERPIN活性的调节。通常，当活性单体Z-AAT遇到蛋白酶诸如胰蛋白酶或弹性蛋白酶时，它形成1:1共价“自杀”复合物，其中AAT和蛋白酶都不可逆地被灭活。然而，化合物与Z-AAT结合可导致SERPIN活性降低。在此类情况下，当蛋白酶遇到化合物结合的Z-AAT时，所述蛋白酶切割并灭活Z-AAT，而其本身没有被灭活。
材料
试剂
PBS缓冲液(培养基配制)+0.01％BRIJ35洗涤剂(Calbiochem目录号203728)
Opti-MEM培养基(Fisher 11058-021)
人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE，Athens Research#16-14-051200)
以50mM乙酸钠、pH 5.5、150mM NaCl制备的3.4μM原液(0.1mg/mL)，储存在-80℃下
弹性蛋白酶底物V(ES V，荧光肽底物MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem目录号324740)
DMSO中的20mM原液，储存在-20℃下
从人血浆中纯化的Z-AAT蛋白；
来自患者#061-SSN的12.9μM(0.67mg/mL)Z-AAT Vertex Cambridge样品4942，储存在-80℃下
板
Corning 4511(384孔黑色低容量)
仪器
Figure BDA0003977234380001701
EnVisionTM
测定方案
Z-AAT与化合物的预孵育
1.将7.5μL的Z-AAT(20nM)与化合物1-210在GCA板中在室温下孵育1小时
hNE的添加
1.将7.5ul HNE溶液(在PBS+0.01％BRIJ35中的3nM)添加到GCA板中
2.将板孵育30分钟以允许Z-AAT/HNE自杀复合物形成。
在PE Envision上添加底物并读取板
1.将7.5μL底物(在PBS+0.01％BRIJ35中的弹性蛋白酶底物(ES V)的300μM溶液)分配到GCA板的每个孔中
2.立即在Envision上读取。
C.化合物1-210的EC50和Z-AAT弹性蛋白酶活性数据
式(I)化合物可用作AAT活性的调节剂。下表15示出了使用上文部分A中描述的程序得到的化合物1-210的EC50)。下表15还提供了使用上文部分B中描述的程序得到的Z-AAT弹性蛋白酶活性。在下表15中，下列含义适用：对于EC50和IC50：“+++”意指<1.2μM；“++”意指在1.2μM与3.0μM之间；“+”意指大于3.0μM；“N/A”意指活性未评估。对于IC50，“N.D.”意指在30μM未检测到活性。
表15.化合物1-210的EC50数据
Figure BDA0003977234380001702
Figure BDA0003977234380001711
Figure BDA0003977234380001721
Figure BDA0003977234380001731
Figure BDA0003977234380001741
其他实施方案
该描述仅提供所公开主题的示例性实施方案。本领域技术人员将从本公开和从所附权利要求书中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的本公开的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (33)

1.一种由以下结构式之一表示的化合物：
Figure FDA0003977234370000011
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
W1不存在或为键、-O-或-CRDRD-；
W2为-O-、-(CRDRD)p-或-C＝O；
条件是W1和W2都不是-O-；
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
RC独立地为氢、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，并且两个RD基团与它们的居间C原子一起形成C3-C6环烷基或含有至少一个氧原子的3至6元杂环基；
U1和U2各自独立地为氢、卤素、-NH2、-CH3或-OH；
条件是U1和U2中的一者是-OH或-NH2，但U1和U2不都是-OH或-NH2且U1和U2不都是氢；
环A为C3-C12碳环基或3至12元杂环基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；
Y为-COOH或
Figure FDA0003977234370000021
环B为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；
R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或O-(C3-C6环烷基)；并且
R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基，或5或6元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5或6元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-COOH、-CH2COOH或-OCH2COOH；
k和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；
j和m各自独立地为选自0、1和2的整数；
p和r各自独立地为选自1和2的整数；并且
q是选自1、2和3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RA和RB各自独立地为C1-C3烷基，并且RA和RB与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
RD在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
或者可替代地RD在每次出现时独立地为C1-C3烷基，并且两个RD与它们的居间C原子一起形成环丙基或环丁基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求所定义。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000031
其中RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure FDA0003977234370000032
其中U2为氢、F或Cl；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为4至9元碳环基或者5或6元杂环基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、螺[2.3]己烷基、1-亚氨基六氢-1λ6-硫吡喃基1-氧化物、四氢-2H-硫吡喃基1,1-二氧化物或2,3-二氢-1H-茚基并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环A任选地被R3取代并且环A为
Figure FDA0003977234370000041
Figure FDA0003977234370000042
Figure FDA0003977234370000043
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、-OH、-O(CRfRf)rCOOH、＝O、-COOH、-C(＝O)NRfRf、-(CRfRf)rCOOH、苯基或5元杂芳基；其中：
Rf在每次出现时独立地为氢或-CH3；并且
R3的所述苯基或所述5元杂芳基任选被选自以下的1至3个基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OH和-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
R3在每次出现时独立地为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-CF2COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、＝O、-OCH2COOH、-OCHCH3COOH、苯基、吡唑基或噁唑基；其中：
R3的所述苯基被-COOH取代；
R3的所述吡唑基被-COOH和-CH3取代；并且
R3的所述噁唑基被-COOH取代；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000051
其中n是选自0、1和2的整数并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000052
其中R3为F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH或-OCH3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
13.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000061
其中：
RA和RB各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧基；
RC独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；
X不存在，为-(CRERE)q-或-CH2OCH2-；其中：
RE在每次出现时独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1或权利要求13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
RA和RB各自独立地为氢或C1-C2烷基；
U1为-NH2或-OH；
U2为氢、卤素或-CH3；
X不存在，为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1或权利要求13中所定义。
15.根据权利要求1、13和14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000062
Figure FDA0003977234370000071
其中：
U2为氢、F或Cl；
RC为氢、-CH3或-CF3；并且
X不存在或为-CH2-；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1、13和14中的任一项所定义。
16.根据权利要求1和13至15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000072
其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1和13至15中的任一项所定义。
17.根据权利要求1和13至16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为C3-C6环烷基、苯基或5元杂芳基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如权利要求1和13至16中任一项所定义。
18.根据权利要求1和13至17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为
Figure FDA0003977234370000073
Figure FDA0003977234370000074
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1和14至17中的任一项所定义。
19.根据权利要求1和13至18中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环B任选地被R4取代并且环B为
Figure FDA0003977234370000081
Figure FDA0003977234370000082
Figure FDA0003977234370000083
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1和14至18中的任一项所定义。
20.根据权利要求1和13至19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-COOH或-OCH2COOH；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如权利要求1和14至19中的任一项所定义。
21.根据权利要求1和13至20中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000084
Figure FDA0003977234370000091
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1和13至20中的任一项所定义。
22.根据权利要求1和13至21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由以下结构式之一表示：
Figure FDA0003977234370000092
其中j是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1和13至21中的任一项所定义。
23.根据权利要求1、13和14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X为-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2OCH2-；
Y为-COOH；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1、13或14中所定义。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1和R2在每次出现时各自独立地为卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3或-OCH3；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时为F；并且其中m是选自0和1的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中k是选自1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中m为0；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。
29.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003977234370000111
Figure FDA0003977234370000121
Figure FDA0003977234370000131
Figure FDA0003977234370000141
Figure FDA0003977234370000151
Figure FDA0003977234370000161
Figure FDA0003977234370000171
Figure FDA0003977234370000181
Figure FDA0003977234370000191
Figure FDA0003977234370000201
Figure FDA0003977234370000211
Figure FDA0003977234370000221
Figure FDA0003977234370000231
Figure FDA0003977234370000241
Figure FDA0003977234370000251
Figure FDA0003977234370000261
Figure FDA0003977234370000271
Figure FDA0003977234370000281
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物、或前述物质中的任一种的药学上可接受的盐。
31.一种治疗α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求30所述的药物组合物。
32.一种调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的方法，所述方法包括使所述AAT与治疗有效量的至少一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐或治疗有效量的根据权利要求30所述的药物组合物接触的步骤。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐与AAT强化疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
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