CN106496008A - 一种合成4‑(4‑氯苯基)环己酮的方法 - Google Patents

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黄良富
李新玲
李成铎
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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种合成化工中间体4‑(4‑氯苯基)环己酮的方法，步骤包括：(1)4‑(4‑羟基‑苯基)环己酮与吡啶在有机溶剂中混合，滴加三氟甲磺酸酐反应，淬灭反应；萃取，取有机相得到4‑(4‑三氟甲磺酸苯酯)环己酮；(2)(a)4‑(4‑苯基‑三氟甲磺酸酯)环己酮与有机溶剂混合，加入双联硼酸频那醇酯、PdCl2和三乙胺加热回流反应；反应完全后淬灭反应，取滤液萃取后取有机相浓缩，得到中间体；(b)中间体溶解于醇，加入氯化铜溶液，回流反应4～20小时，反应完全后淬灭反应，冷却后萃取，取有机相。本发明的合成方法原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为环保。

Description

一种合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种合成制备化工中间体4-(4-氯苯基)环己酮的方法。
背景技术
4-(4-氯苯基)环己酮是工业上制备阿托喹酮(Atovaquone)和中枢神经系统疾病及肥胖症等多种医药的重要中间体，同时也是制备多种液晶材料的重要的中间体。其结构式如式(I)所示。
现有的文献报道中，4-(4-氯苯基)环己酮的合成路线主要是以1,4-二环己酮乙二醇单缩酮和对碘氯苯或对氯代溴苯为原料，用正丁基锂进行反应或用镁进行格氏反应，再经水解、脱水、氢化、解缩制得相应的环己酮该方法反应条件苛刻，反应步骤多,生产成本较高,正丁基锂不稳定,生产上存在安全隐患。并且在氢化过程中，氯也容易被氢化掉，从而造成产率低并且增加生产成本。
因此对于4-(4-氯代苯基)环己酮化合物合成方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成4-(4-氯苯基)环己酮的新方法。本发明所解决的技术问题是，现有技术中，4-(4-氯代苯基)环己酮的合成步骤多，收率低，反应条件苛刻，存在安全隐患。
下面对本发明的技术方案作具体说明。
本发明的4-(4-氯代苯基)环己酮化合物的合成路线如下：
其制备方法包括如下步骤：
(1)4-(4-羟基-苯基)环己酮(化合物1)为起始原料，与吡啶在有机溶剂中混合，于-2～10℃下滴加三氟甲磺酸酐，滴加完毕后继续反应0.5～3h，淬灭反应；萃取，取有机相得到4-(4-三氟甲磺酸苯酯)环己酮(化合物2)；
(2)(a)4-(4-苯基-三氟甲磺酸酯)环己酮(化合物2)与有机溶剂混合，加入双联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)(即[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)和三乙胺，反应体系除氧后在氮气或惰性气体保护下，加热回流反应8～20h；反应完全后淬灭反应，过滤取滤液，萃取后取有机相浓缩，得到中间体；(b)中间体溶解于醇，加入氯化铜溶液，回流反应4～20小时，反应完全后淬灭反应，冷却后萃取，取有机相，洗涤干燥，得到4-(4-氯代苯基)环己酮。
优选的，步骤(1)中，4-(4-羟基-苯基)环己酮与吡啶、三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：2～4：1～1.5；优选为1：2.8～3.2：1～1.2；所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，步骤(1)中，三氟甲磺酸酐滴加完毕后，-5～10℃下反应20min～1h，然后室温反应20min～1h。反应完全后用1～3mol/L盐酸溶液淬灭反应。
优选的，步骤(2)的(a)中，4-(4-氯代苯基)环己酮与双联硼酸频那醇酯和三乙胺的摩尔比为1：2.5～6：2.5～6，更优选为1：3～4：3～4；PdCl2(dppf)的用量为4-(4-氯代苯基)环己酮的1wt％～10wt％，更优选为3wt％～8wt％，更优选为5％。
优选的，步骤(2)的(b)中，氯化铜与4-(4-氯代苯基)环己酮的摩尔比为1.3～2：1，所述的醇为甲醇或乙醇。氯化铜溶液与醇的体积比为1：2～4，氯化铜溶液的浓度为0.3～0.5mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过设计新的合成路线，提供了一种制备1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物的新方法。
(2)本发明所用的原料和试剂均市售可得，原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，更为安全环保。
附图说明
图1为实施例中，4-(4-氯代苯基)环己酮的氢谱图
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和实际均为市售产品。
(1)化合物2的制备
将化合物1(100g，0.53mol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后向反应液中加入吡啶(130g，1.59mol)，将反应液温度降到0-5℃，滴加三氟甲磺酸酐(107g，0.64mol)，滴加完毕后继续反应半小时，然后室温反应半小时。用2mol/L HCl水溶液淬灭反应后，乙酸乙酯(500ml*2)萃取有机层2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后浓缩有机相得到粗产品化合物2(150g，约0.46mol)收率约为86％，直接用于下一步反应。
(2)化合物3的制备
(a)将上步得到的粗产品2(150g，0.46mol)溶解到无水THF(750ml)中，然后加入双联硼酸频那醇酯(394.4g，1.55mol)、PdCl2(dppf)(7.5g，5％)、Et3N(156.5g，1.55mol)，反应体系用氮气置换2次，反应加热至回流12小时。TLC检测反应完全后，用水淬灭反应，过滤反应液后，滤液用二氯甲烷萃取2次，每次500mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，得到中间体140g。
(b)将此中间体溶解到甲醇(600mL)中，然后加入氯化铜(104.5g，0.78mol)的水溶液200mL，回流反应6小时，TLC检测反应完全后，冷却至室温，二氯甲烷(500ml*2)萃取2次，合并有机相，加600ml饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到产品4-(4-氯苯基)环己酮即化合物3(32.3g，0.15mol)，收率约为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),3.01(ddd,J＝12.0,7.6,3.1Hz,1H),2.52(m,4H),2.20(dd,J＝12.1,2.6Hz,2H),1.91(m,2H).谱图如图1所示。

Claims (10)

1.一种合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，合成方法为：
包括如下步骤：
(1)4-(4-羟基-苯基)环己酮为起始原料，与吡啶在有机溶剂中混合，于-2～10℃下滴加三氟甲磺酸酐，滴加完毕后继续反应0.5～3h，淬灭反应；萃取，取有机相得到4-(4-三氟甲磺酸苯酯)环己酮；
(2)(a)4-(4-苯基-三氟甲磺酸酯)环己酮与有机溶剂混合，加入双联硼酸频那醇酯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和三乙胺，反应体系除氧后，加热回流反应；反应完全后淬灭反应，过滤取滤液，萃取后取有机相浓缩，得到中间体；(b)中间体溶解于醇，加入氯化铜溶液，回流反应4～20小时，反应完全后淬灭反应，冷却后萃取，取有机相，洗涤干燥，得到4-(4-氯代苯基)环己酮。
2.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，4-(4-羟基-苯基)环己酮与吡啶、三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：2～4：1～1.5。
3.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，三氟甲磺酸酐滴加完毕后，-5～10℃下反应20min～1h，然后室温反应20min～1h。
4.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应完全后用1～3mol/L盐酸溶液淬灭反应。
5.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，4-(4-羟基-苯基)环己酮与吡啶、三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：2.8～3.2：1～1.2。
7.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(2)的(a)中，4-(4-氯代苯基)环己酮与双联硼酸频那醇酯和三乙胺的摩尔比为1：2.5～6：2.5～6，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的用量为4-(4-氯代苯基)环己酮的1wt％～10wt％；加热回流反应时间为8～20h。
8.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(2)的(b)中，氯化铜与4-(4-氯代苯基)环己酮的摩尔比为1.3～2：1，所述的醇为甲醇或乙醇。
9.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(2)的(a)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃；4-(4-氯代苯基)环己酮与双联硼酸频那醇酯和三乙胺的摩尔比为1：3～4：3～4，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的用量为4-(4-氯代苯基)环己酮的3wt％～8wt％。
10.如权利要求1所述合成4-(4-氯苯基)环己酮的方法，其特征在于，步骤(2)的(b)中，氯化铜溶液与醇的体积比为1：2～4，氯化铜溶液的浓度为0.3～0.5mol/L。
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