CN114920756B - 一种光甘草定的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物的合成，具体的说是一种光甘草定的制备方法。将3‑(2′,4′‑二甲氧基)苯基‑7‑羟基香豆素与3‑氯‑3‑甲基‑1‑丁炔发生取代反应，而后再经高温反应重排关环；而后对香豆素经还原后再发生Mitsunobu反应成醚关环；反应后在离子液体中脱除甲基保护基制得光甘草定外消旋体。本发明与现有合成方式相比较具有温和的反应条件、较高的反应收率、简便的后处理方式、安全低毒的反应试剂、利于放大等优势，为工业化生产奠定了一定的理论基础。

Description

一种光甘草定的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成，具体的说是一种光甘草定的制备方法。
背景技术
甘草是世界上使用最广泛的草药之一，在我国及印度等文明中都有长期使用的文字记载。我国中医药体系中存在“十方九草”、“无草不成方”的说法，可见其药用价值的广泛存在是经过时间和实践检验的。因此，甘草在现代科技快速发展的背景下受到了大量的关注。文献报道，光甘草定具有多种生物活性，例如：抗菌杀菌、抗自由基氧化、抑制酪氨酸酶活性、抗肿瘤、降低血糖血脂、保护神经系统、消炎镇痛等多种活性。最初光甘草定由日本化妆品企业推向市场，当前阶段被广泛应用于美白化妆品领域，被称为“美白黄金”。具有广阔的市场前景，因此受到了相关工作者的关注。
光甘草定最初是由甘草属植物的根部经过一系列提取、分离、纯化等复杂手段进行获取。植物提取方式具有诸多限制：首先，光果甘草为多年生草本植物，同时因开发过度、生态环境遭到破坏、人为干预效果差等因素，大大限制了提取分离原料的来源；其次，光甘草定在含量最高的光果甘草中也仅有1-3‰的含量，同时甘草中含有大量结构相近的黄酮类成分，使得分离提纯技术复杂，成本高；最后，在提取分离过程中会多次用到柱层析等分离手段，费时、费力、成本高，以及大量的有机淋洗液会产生高VOC的问题。诸多因素都限制了通过植物提取方式来获得大量光甘草定。
基于以上原因，合成工作者想要通过合成方式来打破以上限制，推动光甘草定的广泛应用。光甘草定外消旋体的合成方法最早由韩国的Keepyung Nahm等人报道，以2,4-二羟基苯乙酮为原料经九步反应制得光甘草定外消旋体，总收率为6.5％。此路线使用了高毒性的MOMCl，-78℃苛刻的反应条件，价格昂贵的中间体3-甲基-2-丁烯醛，后处理需要使用柱层析进行分离纯化等不利因素。2006年日本专利JP2006008604A进行报道六步反应合成光甘草定外消旋体，其路线使用高毒性有机溶剂二氯乙烷，且每步反应都需要柱层析纯化。2013年山东省科学院的纪文华等人在专利CN103030647A中以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料经过异黄酮骨架结构合成光甘草定外消旋体。2018年柴永海在CN109232603A中报道了以7-羟基香豆素为原料经七步反应制得光甘草定外消旋体。2018年杨家德等人首次在专利CN108440553A中报道了单一构型的光甘草定合成方法，光学纯度和总收率都较高，但是其原料获取困难，同时专利中并未给出相关合成方法。2020年蒋德旗等人在专利CN111362961A中报道了以7-羟基色满-4-酮为原料经七步反应手性合成光甘草定。以上方法路线都存在原料、反应试剂、反应条件、后处理方式等相关问题亟需解决。
发明内容：
本发明目的在于提供一种原料易得、条件温和、收率高的一种光甘草定的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种光甘草定的制备方法，将3-(2′,4′-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生取代反应，而后再经高温反应重排关环；而后对香豆素经还原后再发生Mitsunobu反应成醚关环；反应后在离子液体中脱除甲基保护基制得光甘草定外消旋体。
所述反应式如下：
1)室温、惰性气体保护条件下，将3-(2′,4′-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素、碱、碘化物加入到DMF中，而后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔，在70-100℃反应10-30h，反应后浓缩至干得深棕色粘稠液体残留物获得化合物Ⅰ，向所得化合物Ⅱ中加入N,N-二乙基苯胺后升温至165℃，进行反应3-5h，即得化合物Ⅲ，而后降至室温，待用；
2)冰水浴、惰性气体保护条件下，将化合物Ⅲ溶解在无水THF中，降至5℃后加入硼氢化锂溶液，室温下反应至原料消失，补加硼氢化锂溶液，再升至回流反应至中间态反应完毕后获得白色粉末状固体化合物Ⅳ；
3)冰水浴、惰性气体保护条件下，将化合物Ⅳ和三苯基膦溶解在干燥的THF中，溶解后将体系温度降至5℃，而后向体系内滴加偶氮化合物，缓慢升至室温反应5-8h，反应后即获得化合物Ⅴ；
4)室温、惰性气体保护条件下，依次加入化合物Ⅴ、卤化物和离子液体混匀后升温至150℃，进行反应5-10h，反应后降至室温、向体系内加水和乙酸乙酯超声溶清、萃取、干燥、浓缩至干、重结晶得白色固体光甘草定(glabridin)。
所述步骤1)中3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素、碱、碘化物、3-氯-3-甲基-1-丁炔的摩尔比范围是1:1.5-2.5:0.5-2:2-3，优选1:2:0.8:2.5；化合物Ⅰ与N,N-二乙基苯胺、DMF的质液比为1：2：5；其中，碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或DBU，优选碳酸钾；碘代物选自碘化钾、碘化锂、碘化亚铜或碘化镁，优选碘化锂。
所述步骤1)中所得化合物Ⅲ的反应液中加入N,N-二乙基苯胺2倍体积的DCM进行稀释，过滤得滤液和滤饼；向所得滤饼中加入滤饼质量5倍体积的DCM，进行打浆除杂，过滤得未反应的3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基香豆素，循环利用；所述滤液经酸洗，干燥，浓缩至干得黄色粘稠液体，加入乙酸乙酯/石油醚重结晶、降温、过滤得淡黄色固体，无水乙醚打浆，过滤得白色固体化合物Ⅲ。
所述步骤2)中在5℃下时加入化合物Ⅲ摩尔量4-6倍的硼氢化锂；回流温度下再加入化合物Ⅲ摩尔量2-3倍量的硼氢化锂。
所述步骤2)反应至中间态反应完毕后，向反应液中加水初步淬灭，再加稀盐酸淬灭至无气泡产生为止，萃取、干燥、柱层析得白色粉末状固体化合物Ⅳ。
所述步骤3)化合物Ⅳ、三苯基膦和偶氮化合物的摩尔比范围是1:1.1-1.5:1.2-1.5，优选1:1.2：1.25；其中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯或偶氮二甲酰二哌啶，优先选用偶氮二甲酰二哌啶。
所述反应后加水并调节pH至中性，经乙酸乙酯萃取、有机相经无水硫酸钠干燥、干燥后浓缩至干得黄色粘稠物，所得黄色粘稠物加乙酸乙酯至澄清，再加入乙酸乙酯体积6倍量的混合溶剂(V乙腈：V水＝5:1)，降温析晶、过滤、烘干得白色针状固体化合物Ⅴ。
所述步骤4)中化合物Ⅴ、卤化物和离子液体摩尔比范围是1:1-6:20-50，优选1:3-4:25-30；其中，卤化物为溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾、碘化镁，优先选用碘化锂；离子液体为1-乙基氯化吡啶、1-乙基溴化吡啶、1-丙基溴化吡啶、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-丙基-3-甲基溴化咪唑鎓、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐、4-氯-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐中的一种或其中两种，单一使用时仅限吡啶盐酸盐，使用两种时摩尔比n1：n2＝1:5-1:6(n1为吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐、4-氯-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐中的一种，n2为1-乙基氯化吡啶、1-乙基溴化吡啶、1-丙基溴化吡啶、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-丙基-3-甲基溴化咪唑鎓中的一种)，优选3-溴-4-氯吡啶盐酸盐和1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓混合使用。本发明所具有的优点：
本发明通过合成3-(2,4-dimethoxyphenyl)-7-((2-methylbut-3-yn-2-yl)oxy)-2H-chromen-2-one(化合物II)这一新化合物，再经重排、还原、脱水、脱保护反应制得光甘草定，与现有合成方式相比较，原料易得、具有温和的反应条件、较高的反应收率、简便的后处理方式、安全低毒的反应试剂、利于放大等优势，为工业化生产奠定了一定的理论基础。
附图说明
图1为本发明实施例提供的制备所得光甘草定外消旋体HPLC检测结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、在氮气保护及室温条件下，向500ml三口瓶中依次加入3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素48.5g(0.163mol)、无水碳酸钾45g(0.326mol)、碘化钾21.6g(0.130mol)、DMF249ml，搅拌10min后注入3-氯-3-甲基-1-丁炔46ml(0.407mol)，后升温至70℃，在此温度下反应16h制备获得化合物Ⅱ，并经HPLC显示化合物Ⅱ不再增加(含量为84％)，停止反应；降至室温，过滤除去不溶物，滤液加400ml DCM稀释反应液，饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤后DCM相经无水硫酸钠干燥，浓缩至干得深棕色粘稠残留液。无需进一步纯化直接用于下步反应；浓缩所得残留液中加入100ml N,N-二乙基苯胺，升温至165℃下反应5h，即得化合物Ⅱ，经HPLC检测化合物Ⅲ不再增加(含量为88％)停止反应，降至室温析出固体，反应方程式如下所示：
2、对步骤1反应后所得固体进行后处理：①.将步骤1)所得反应液经200ml DCM稀释，稀释后过滤得滤液和滤饼；②.收集①的滤饼加入20ml DCM进行回流打浆5h纯化，降至室温，过滤,干燥，得未反应的3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素(4.5g)，收集未反应物质(化合物Ⅰ)循环投入到步骤1；③.将①中滤液用6M盐酸洗涤至水相呈中性，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得橘黄色粘稠液体，加入56ml乙酸乙酯回流溶清，加入600ml石油醚后降至0℃下析晶，过滤得淡黄色固体，80ml无水乙醚打浆5h，过滤得近白色固体化合物Ⅲ(40.0g，两步收率67.6％)。
3、氮气保护及冰水浴条件下，将上述纯化后所得化合物Ⅲ37g(0.102mol)溶解在740ml无水THF中，而后降温降至5℃，后注入357ml硼氢化锂(0.714mol)的THF溶液，缓慢升至室温反应5h，TLC消失原料消失；补加51ml硼氢化锂(0.102mol)的THF溶液并升温至回流，反应4h，TLC显示反应毕，冰水浴下滴加少量冰水淬灭至不剧烈产生气泡，再滴加1M的稀盐酸淬灭至无气泡产生为止，乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、柱色谱分离(洗脱剂：EA/PE＝15％-20％)，得白色固体化合物Ⅳ(27.8g，收率74％)，反应方程式如下所示：
4、冰水浴及氮气保护条件下，将化合物Ⅳ26.7g(0.0721mol)和三苯基膦22.7g(0.0866mol)溶解在455ml干燥的THF中，降至5℃以下后，滴加22.76g(0.0902mol)偶氮二甲酰二哌啶溶液(THF的饱和溶液)，升至室温反应8h，TLC显示化合物Ⅳ反应毕,加水并调节水相pH至中性，DCM萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩至干得黄色粘稠液，加33ml乙酸乙酯溶清，加入100ml乙腈-水混合＝5:1溶液(乙腈：水＝5:1)，降温至0℃析晶10h、过滤、干燥得白色针状固体化合物Ⅴ24.7g(收率97.1％)，反应方程式如下所示：
5、室温下，向100ml三口瓶中依次加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化钾1.4g(8.52mmol)、吡啶盐酸盐1.64g(14.2mmol)、1-乙基氯化吡啶10g，氮气保护，升温至140℃下避光反应6h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体光甘草定外消旋体0.67g(收率73.3％)，经HPLC检测参见图1，反应方程式如下所示：
图1中HPLC检测方法如下所示，柱型:UniChiral CND-5H.4.6*250mm；样品浓度:InEthanol 1mg/mL；流动相:90％n-Hexane/10％Ethanol/0.1％TF A；流速:1ml/min；进样量:1μL；检测器:UV 254nm；柱温:30℃。
对比例1
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
将1g(2.84mmol)化合物V加入50mL干燥反应瓶中，在氮气氛围下加入9.5mL干燥的二氯甲烷，在-78℃冷却下滴加14mL(14.2mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液，恒温反应2h后，TLC显示是混乱的，经HPLC及MS检测并无光甘草定生成，本对比例方法同专利CN 109232603A。其它三溴化硼脱甲基方法实验结果同上述结果。
对比例2
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
在0℃下，向15mL乙腈中加入化合物V1g(2.84mmol)、AlCl3(28.4mmol)和NaI(34mmol)，搅拌，常温反应过夜。TLC显示是混乱的，经HPLC及MS检测并无光甘草定生成，本对比例方法同专利CN 111362961A。
对比例3
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温下，向100ml三口瓶中依次加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化钾1.4g(8.52mmol)、吡啶盐酸盐1.64g(14.2mmol)、1-乙基氯化吡啶5g，氮气保护，升温至140℃下避光反应6h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体光甘草定外消旋体0.28g(收率31.3％)。
实施例2
化合物Ⅲ至光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅱ的合成。
在氮气保护及室温条件下，向100ml三口瓶中依次加入3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素10g(0.034mol)、无水碳酸钾11.6g(0.084mol)、碘化锂3.6g(0.027mol)、DMF50ml，搅拌10min后注入3-氯-3-甲基-1-丁炔8.6g(0.084mol)，后升温至70℃下反应10h，HPLC显示化合物Ⅱ不再增加(含量为86.9％)，停止反应，处理毕用于后续反应。
实施例3
化合物Ⅲ至光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅱ的合成。
在氮气保护及室温条件下，向100ml三口瓶中依次加入3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素10g(0.034mol)、无水碳酸钾13.8g(0.100mol)、碘化锂5.4g(0.040mol)、DMF50ml，搅拌10min后注入3-氯-3-甲基-1-丁炔10.2g(0.100mol)，后升温至70℃下反应16h，HPLC显示化合物Ⅰ不再增加(含量为87.4％)，停止反应，处理毕用于后续反应。
实施例4
化合物Ⅲ至光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅱ的合成。
在氮气保护及室温条件下，向250ml三口瓶中依次加入3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素10g(0.034mol)、无水碳酸铯27g(0.084mol)、碘化锂3.6g(0.027mol)、DMF80ml，搅拌10min后注入3-氯-3-甲基-1-丁炔10.2g(0.100mol)，后升温至70℃下反应14h，HPLC显示化合物Ⅰ不再增加(含量为85.5％)，停止反应，处理毕用于后续反应。
实施例5
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅳ的合成。
氮气保护及冰水浴条件下，将化合物Ⅲ5g(0.014mol)溶解在100ml无水THF中，降至5℃以下后注入硼氢化锂的THF 2M溶液55ml(0.11mol)，缓慢升至室温反应5h，TLC消失原料消失；升温至回流，反应4h，TLC显示过渡态消失，冰水浴下滴加少量冰水淬灭至不剧烈产生气泡，再滴加1M的稀盐酸淬灭至无气泡产生为止，乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、柱色谱分离(洗脱剂：EA/PE＝15％-20％)，得白色固体化合物Ⅳ(3.43g，收率67.5％)。
实施例6
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅳ的合成。
氮气保护及冰水浴条件下，将化合物Ⅲ5g(0.014mol)溶解在100ml无水THF中，降至5℃以下后注入硼氢化锂的THF 2M溶液55ml(0.11mol)，缓慢升至室温反应10h，TLC消失原料消失，冰水浴下滴加少量冰水淬灭至不剧烈产生气泡，再滴加1M的稀盐酸淬灭至无气泡产生为止，乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、柱色谱分离(洗脱剂：EA/PE＝15％-20％)，得白色固体化合物Ⅳ(3.2g，收率63.1％)。
实施例7
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅴ的合成。
冰水浴及氮气保护条件下，将化合物Ⅳ5g(0.0135mol)和三苯基膦4.25g(0.0162mol)溶解在80ml干燥THF中，降至5℃以下后，滴加2.94g(0.0169mol)偶氮二甲酸二乙酯，升至室温反应12h，TLC显示化合物Ⅳ反应毕,加水并调节水相pH至中性，DCM萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩至干得黄色粘稠液，加7ml乙酸乙酯溶清，加入20ml乙腈：水＝5:1溶液，0℃下降温析晶10h、过滤、干燥得白色针状固体化合物Ⅴ4.35g(收率91.5％)。
实施例8
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、光甘草定合成方式同实施例1，不同在于化合物Ⅴ的合成。
冰水浴及氮气保护条件下，将化合物Ⅳ5g(0.0135mol)和三苯基膦3.9g(0.0148mol)溶解在80ml干燥THF中，降至5℃以下后，滴加3.92g(0.0155mol)偶氮二甲酰二哌啶溶液(THF的饱和溶液)，升至室温反应10h，TLC显示化合物Ⅳ反应毕,加水并调节水相pH至中性，DCM萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩至干得黄色粘稠液，加7ml乙酸乙酯溶清，加入20ml乙腈：水＝5:1溶液，0℃下降温析晶10h、过滤、干燥得白色针状固体化合物Ⅴ4.44g(收率93.4％)。
实施例9
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化锂1.2g(9mmol)、吡啶盐酸盐1.64g(14.2mmol)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓10g后升温至120℃下避光反应10h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.696g(收率75.6％)。
实施例10
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、溴化钠0.9g(9mmol)、吡啶盐酸盐1.64g(14.2mmol)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓10g后升温至120℃下避光反应8h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.667g(收率72.5％)。
实施例11
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化锂1.2g(9mmol)、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐2.77g(14.2mmol)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓10g后升温至120℃下避光反应11h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.74g(收率81.2％)。
实施例12
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化锂1.2g(9mmol)、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐3.25g(14.2mmol)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓10g后升温至120℃下避光反应9h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.781g(收率84.9％)。
实施例13
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化锂1.2g(9mmol)、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐6.5g(30mmol)、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓15g后升温至120℃下避光反应7h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.762g(收率82.8％)。
实施例14
化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ合成方式同实施例1，不同在于光甘草定的合成。
室温及氮气保护条件下，向100ml三口瓶中依次快速加入化合物Ⅴ1g(2.84mmol)、碘化锂1.2g(9mmol)、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐3.25g(14.2mmol)、1-乙基溴化吡啶10g后升温至120℃下避光反应10h，至HPLC显示化合物Ⅴ反应毕，降至室温，加入30ml乙酸乙酯和30ml水超声溶清，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色粘稠液，甲苯/石油醚重结晶得白色固体0.733g(收率79.6％)。

Claims (8)

1.一种光甘草定的制备方法，其特征在于：将3-(2′,4′-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生取代反应，而后再经重排反应关环；而后对香豆素经还原后再发生Mitsunobu反应成醚关环；反应后在离子液体中脱除甲基保护基制得光甘草定外消旋体；
所述反应式如下：
1)室温、惰性气体保护条件下，将3-(2′,4′-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素、碱、碘化物加入到DMF中，而后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔，在70-100℃反应10-30h，反应后浓缩至干得深棕色粘稠液体残留物获得化合物Ⅰ，向所得化合物Ⅱ中加入N,N-二乙基苯胺后升温至165℃，进行反应3-5h，即得化合物Ⅲ，而后降至室温，待用；
2)冰水浴、惰性气体保护条件下，将化合物Ⅲ溶解在无水THF中，降至5℃以下后加入硼氢化锂溶液，室温下反应至原料消失，补加硼氢化锂溶液，再升至回流反应至中间态反应完毕后获得白色粉末状固体化合物Ⅳ；
3)冰水浴、惰性气体保护条件下，将化合物Ⅳ和三苯基膦溶解在干燥的THF中，溶解后将体系温度降至5℃以下，而后向体系内滴加偶氮化合物，缓慢升至室温反应5-8h，反应后即获得化合物Ⅴ；
4)室温、惰性气体保护条件下，依次加入化合物Ⅴ、卤化物和离子液体混匀后升温至150℃，进行反应5-10h，反应后降至室温、向体系内加水和乙酸乙酯超声溶清、萃取、干燥、浓缩至干、重结晶得白色固体光甘草定。
2.按权利要求1所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中3-(2,4-二甲氧基)苯基-7-羟基香豆素、碱、碘化物、3-氯-3-甲基-1-丁炔的摩尔比范围是1:1.5-2.5:0.5-2:2-3，化合物Ⅰ与N,N-二乙基苯胺、DMF的质液比为1：2：5；其中，碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或DBU；碘代物选自碘化钾、碘化锂、碘化亚铜或碘化镁。
3.按权利要求1所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中所得化合物Ⅲ的反应液中加入N,N-二乙基苯胺的2倍体积的DCM中进行稀释，过滤得滤液和滤饼；向所得滤饼中加入滤饼质量5倍体积的DCM，进行打浆除杂，过滤得未反应的3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基香豆素，循环利用；所述滤液经酸洗，干燥，浓缩至干得黄色粘稠液体，加入乙酸乙酯/石油醚重结晶、降温、过滤得淡黄色固体，无水乙醚打浆，过滤得白色固体化合物Ⅲ。
4.按权利要求1所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中在5℃下时加入化合物Ⅲ摩尔量4-6倍的硼氢化锂；回流温度下再加入化合物Ⅲ摩尔量2-3倍量的硼氢化锂。
5.按权利要求1或4所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤2)反应至中间态反应完毕后，向反应液中加水初步淬灭，再加稀盐酸淬灭至无气泡产生为止，萃取、干燥、柱层析得白色粉末状固体化合物Ⅳ。
6.按权利要求1所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤3)化合物Ⅳ、三苯基膦和偶氮化合物的摩尔比范围是1:1.1-1.5:1.2-1.5；其中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯或偶氮二甲酰二哌啶。
7.按权利要求1或6所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述反应后加水并调节pH至中性，经乙酸乙酯萃取、有机相经无水硫酸钠干燥、干燥后浓缩至干得黄色粘稠物，所得黄色粘稠物加乙酸乙酯至澄清，再加入乙酸乙酯体积6倍量的混合溶剂，混合溶剂为V乙腈：V水＝5:1，降温析晶、过滤、烘干得白色针状固体化合物Ⅴ。
8.按权利要求1所述的光甘草定的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中化合物Ⅴ、卤化物和离子液体摩尔比范围是1:1-6:20-50；其中，卤化物为溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾或碘化镁；离子液体为1-乙基氯化吡啶、1-乙基溴化吡啶、1-丙基溴化吡啶、1-乙基-3-甲基氯化咪唑鎓、1-丙基-3-甲基溴化咪唑鎓、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐、4-氯-3-硝基吡啶盐酸盐、4-氯-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐中的一种或其中两种。
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