CN103360217B - 制备s-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
一种应用于有机合成领域中的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,该方法包括如下步骤:以溴苯、镁为原料,以碘为催化剂,在有机溶剂中通过格氏反应制备格式试剂;在氮气保护下,以乳酸乙酯为原料,在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行;反应结束后加水,用无机酸调节pH,经过提取分层,收集有机层浓缩;在有机溶媒中重结晶,得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇;所述的方法步骤使用的有机溶剂为醚类,即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种,反应温度为20-70℃,反应时间为2-6小时;溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002。该发明原料易得,成本较低,反应过程操作明确,产品纯度高,适用于工业化生产,所得产品纯度好,收率更高,提高生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域中的一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法。
背景技术
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇是一种新型的不对称合成手性试剂,它主要用于生物素合成中间体——手性内酯的制备,即在特定的溶剂、催化剂存在下,S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇通过开环反应将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯,再进一步反应转化为生物素关键中间体手性内酯。而现有生产中用于手性内酯合成的手性试剂一般是右旋氨基物,该工艺存在产品光学纯度低、收率低的问题,并且反应周期漫长,需要3-4天的时间。因此,研制开发一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法一直是亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,该方法成本较低、操作方便、质量可靠的。
本发明的目的是这样实现的:一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,该方法包括如下步骤:
(1)以溴苯、镁为原料,以碘为催化剂,在有机溶剂中通过格氏反应制备格式试剂;
(2)在氮气保护下,以乳酸乙酯为原料,在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行;
(3)反应结束后加水,用无机酸调节pH,经过提取分层,收集有机层浓缩;在有机溶媒中重结晶,得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇;
所述的方法步骤(1)使用的有机溶剂为醚类,即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种,反应温度为20-70℃,反应时间为2-6小时;溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002;所述的方法步骤(1)使用的有机溶剂的最优反应温度为30-70℃,反应时间为2-5小时;溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.1:0.0015-0.0020;所述的方法步骤(2)使用的有机溶剂为醚类,即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种;乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:2-6;所述的方法步骤(2)使用的有机溶剂的最优乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:3-5;所述的方法步骤(3)提取用有机溶剂为芳烃类,即苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种;重结晶用有机溶剂为烃类,即己烷、环己烷、石油醚中的一种;反应温度为40-80℃;反应时间为1-6小时;调节pH所用无机酸为10%-25%盐酸,调节pH值至1-5;所述的方法步骤(3)最优反应温度为50-70℃;反应时间为2-5小时。
本发明的要点在于化学合成制备方法,其原理是:本发明以溴苯为原料通过格氏反应制备格式试剂,在氮气保护下,以乳酸乙酯为原料,在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行,反应结束后加水用无机酸调节pH,经过提取分层,收集有机层浓缩,然后在有机溶剂中重结晶,得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇。HPLC测定产物含量99%以上,ee值大于98%。
制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法与现有技术相比,具有原料易得,成本较低,反应过程操作明确,产品纯度高,适用于工业化生产,相对现有生产中用于生物素手性内酯合成的手性试剂—右旋氨基物,手性试剂在手性内酯合成中选择性好,所得产品纯度好,收率更高,并且反应时间短,提高生产效率等特点,将广泛的应用于有机合成领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是本发明的合成路线图。
图2是本发明的结构式图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解,但这些实施例仅为了对本发明加以说明,本发明并不限于这些内容。
实施例一
1、格式试剂的制备
配制170g(1.08mol)溴苯与200ml四氢呋喃的混合溶液摇匀备用。将27g(1.11mol)镁,200ml四氢呋喃置反应瓶中,搅拌,加入0.4g(0.0016mol)碘。将配制好的溴苯-四氢呋喃混合液转移至恒压滴液漏斗中,向反应甁中滴加10-30ml溴苯-四氢呋喃混合液,升温至35℃,引发格氏反应,开始加入剩余溴苯-四氢呋喃溶液,保持反应温度不低于60℃。滴加结束后保温反应4小时,将装置转移至低温浴槽内,加氮气保护,待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制34g(0.29mol)乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃,滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液,滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后,保持反应液温度0℃以下搅拌0.5小时,升温至70℃反应2小时。降温至0℃,加入清水200ml。保持温度在0℃以下,滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中,分掉水层,上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏,将甲苯相合并,继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚,升温回流重结晶,低温搅拌0.5小时,过滤,干燥,得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇44.8g(68.19%)。经HPLC检测含量大于99%,熔点92℃-95℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例二
1、格式试剂的制备
配制170g(1.08mol)溴苯与200ml乙醚的混合溶液摇匀备用。将24g(0.99mol)镁,200ml乙醚置反应瓶中,搅拌,加入0.3g(0.0012mol)碘。将配制好的溴苯-乙醚混合液转移至恒压滴液漏斗中,向反应甁中滴加10-30ml溴苯-乙醚混合液,升温至30℃,引发格氏反应,开始加入剩余溴苯-乙醚溶液,保持反应温度不低于65℃。滴加结束后保温反应3小时,将装置转移至低温浴槽内,加氮气保护,待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备步骤中其他条件同实施例一,改变反应条件为:升温60℃反应3小时,得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇45.3g(68.95%)。HPLC含量99%,熔点92℃-94℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例三
1、格式试剂的制备
配制170g(1.08mol)溴苯与200ml丁醚的混合溶液摇匀备用。将31g(1.28mol)镁,200ml丁醚置反应瓶中,搅拌,加入0.5g(0.0020mol)碘。将配制好的溴苯-丁醚混合液转移至恒压滴液漏斗中,向反应甁中滴加10-30ml溴苯-丁醚混合液,升温至25℃,引发格氏反应,开始加入剩余溴苯-丁醚溶液,保持反应温度不低于55℃。滴加结束后保温反应4小时,将装置转移至低温浴槽内,加氮气保护,待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备步骤中其他条件同实施例一,改变反应条件为:升温50℃反应4小时,得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇44.4g(67.58%)。HPLC含量大于99%,熔点93℃-95℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例四
1、格式试剂的制备如实施例一。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制26g(0.22mol)乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃,滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液,滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后,保持反应液温度0℃以下搅拌1小时,升温至60℃反应3小时。降温至0℃,加入清水200ml。保持温度在0℃以下,滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中,分掉水层,上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏,将甲苯相合并,继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚,升温回流重结晶,低温搅拌0.5小时,过滤,干燥,得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇35g(69.66%)。HPLC含量大于99%,熔点93℃-95℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例五
1、格式试剂的制备如实施例一。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制40g(0.34mol)乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃,滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液,滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后,保持反应液温度0℃以下搅拌1小时,升温至60℃反应3小时。降温至0℃,加入清水200ml。保持温度在0℃以下,滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中,分掉水层,上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏,将甲苯相合并,继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚,升温回流重结晶,低温搅拌0.5小时,过滤,干燥,得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇50g(64.69%)。HPLC含量大于99%,熔点91℃-93℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例六
其他条件同实施例一,改变提取溶剂为苯。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.2g(65.75%)。HPLC含量大于99%,熔点92℃-94℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例七
其他条件同实施例一,改变提取溶剂为二甲苯。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇42.8g(65.14%)。HPLC含量大于99%,熔点92℃-94℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例八
其他条件同实施例一,改变重结晶溶剂为己烷。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.6g(66.36%)。HPLC含量大于99%,熔点93℃-95℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例九
其他条件同实施例一,改变重结晶溶剂为环己烷。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.8g(66.67%)。HPLC含量大于99%,熔点92℃-95℃,对映异构纯度大于98.5%ee。
Claims (7)
1.一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:
(1)以溴苯、镁为原料,以碘为催化剂,在有机溶剂中通过格氏反应制备格氏试剂;
(2)在氮气保护下,以乳酸乙酯为原料,在有机溶剂中与格氏试剂通过加成反应进行;
(3)反应温度为40-80℃;反应时间为1-6小时;反应结束后加水,用无机酸调节pH,经过提取分层,收集有机层浓缩;在有机溶媒中重结晶,重结晶用有机溶剂为烃类,即己烷、环己烷、石油醚中的一种;得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇。
2.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(1)使用的有机溶剂为醚类,即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种,反应温度为20-70℃,反应时间为2-6小时;溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002。
3.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(1)反应温度为30-70℃,反应时间为2-5小时;溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.1:0.0015-0.0020。
4.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(2)使用的有机溶剂为醚类,即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种;乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:2-6。
5.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(2)乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:3-5。
6.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(3)提取用有机溶剂为芳烃类,即苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种;调节pH所用无机酸为10%-25%盐酸,调节pH值至1-5。
7.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法,其特征在于:所述的方法步骤(3)反应温度为50-70℃;反应时间为2-5小时。
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Catalytic Asymmetric Bromine-Lithium Exchange: A New Tool to Build Axial Chirality;Quentin Perron et al.;《Adv. Synth. Catal.》;20101012;第352卷;第2611-2620页和Supporting information第7-8页 * |
Synthesis and applications of tert-alkoxysiloxane linkers in solid-phase chemistry;Marco M.Meloni et al.;《Tetrahedron》;20061113;第63卷;第299-311页 * |
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