CN103360217A - 制备s-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
一种应用于有机合成领域中的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，该方法包括如下步骤：以溴苯、镁为原料，以碘为催化剂，在有机溶剂中通过格氏反应制备格式试剂；在氮气保护下，以乳酸乙酯为原料，在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行；反应结束后加水，用无机酸调节pH，经过提取分层，收集有机层浓缩；在有机溶媒中重结晶，得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇；所述的方法步骤使用的有机溶剂为醚类，即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种，反应温度为20-70℃，反应时间为2-6小时；溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002。该发明原料易得，成本较低，反应过程操作明确，产品纯度高，适用于工业化生产，所得产品纯度好，收率更高，提高生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域中的一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法。
背景技术
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇是一种新型的不对称合成手性试剂，它主要用于生物素合成中间体——手性内酯的制备，即在特定的溶剂、催化剂存在下，S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇通过开环反应将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯，再进一步反应转化为生物素关键中间体手性内酯。而现有生产中用于手性内酯合成的手性试剂一般是右旋氨基物，该工艺存在产品光学纯度低、收率低的问题，并且反应周期漫长，需要3-4天的时间。因此，研制开发一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法一直是亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，该方法成本较低、操作方便、质量可靠的。
本发明的目的是这样实现的：一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，该方法包括如下步骤：
（1）以溴苯、镁为原料，以碘为催化剂，在有机溶剂中通过格氏反应制备格式试剂；
（2）在氮气保护下，以乳酸乙酯为原料，在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行；
（3）反应结束后加水，用无机酸调节pH，经过提取分层，收集有机层浓缩；在有机溶媒中重结晶，得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇；
所述的方法步骤（1）使用的有机溶剂为醚类，即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种，反应温度为20-70℃，反应时间为2-6小时；溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002；所述的方法步骤（1）使用的有机溶剂的最优反应温度为30-70℃，反应时间为2-5小时；溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.1:0.0015-0.0020；所述的方法步骤（2）使用的有机溶剂为醚类，即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种；乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:2-6；所述的方法步骤（2）使用的有机溶剂的最优乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:3-5；所述的方法步骤（3）提取用有机溶剂为芳烃类，即苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种；重结晶用有机溶剂为烃类，即己烷、环己烷、石油醚中的一种；反应温度为40-80℃；反应时间为1-6小时；调节pH所用无机酸为10%-25%盐酸，调节pH值至1-5；所述的方法步骤（3）最优反应温度为50-70℃；反应时间为2-5小时。
本发明的要点在于化学合成制备方法,其原理是:本发明以溴苯为原料通过格氏反应制备格式试剂，在氮气保护下，以乳酸乙酯为原料，在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行，反应结束后加水用无机酸调节pH，经过提取分层，收集有机层浓缩，然后在有机溶剂中重结晶，得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇。HPLC测定产物含量99%以上，ee值大于98%。
制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法与现有技术相比，具有原料易得，成本较低，反应过程操作明确，产品纯度高，适用于工业化生产，相对现有生产中用于生物素手性内酯合成的手性试剂—右旋氨基物，手性试剂在手性内酯合成中选择性好，所得产品纯度好，收率更高，并且反应时间短，提高生产效率等特点，将广泛的应用于有机合成领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是本发明的合成路线图。
图2是本发明的结构式图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
1、格式试剂的制备
配制170g（1.08mol）溴苯与200ml四氢呋喃的混合溶液摇匀备用。将27g（1.11mol）镁，200ml四氢呋喃置反应瓶中，搅拌，加入0.4g（0.0016mol）碘。将配制好的溴苯-四氢呋喃混合液转移至恒压滴液漏斗中，向反应甁中滴加10-30ml溴苯-四氢呋喃混合液，升温至35℃，引发格氏反应，开始加入剩余溴苯-四氢呋喃溶液，保持反应温度不低于60℃。滴加结束后保温反应4小时，将装置转移至低温浴槽内，加氮气保护，待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制34g（0.29mol）乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃，滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液，滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后，保持反应液温度0℃以下搅拌0.5小时，升温至70℃反应2小时。降温至0℃，加入清水200ml。保持温度在0℃以下，滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中，分掉水层，上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏，将甲苯相合并，继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚，升温回流重结晶，低温搅拌0.5小时，过滤，干燥，得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇44.8g（68.19%）。经HPLC检测含量大于99%，熔点92℃-95℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例二
1、格式试剂的制备
配制170g（1.08mol）溴苯与200ml乙醚的混合溶液摇匀备用。将24g（0.99mol）镁，200ml乙醚置反应瓶中，搅拌，加入0.3g（0.0012mol）碘。将配制好的溴苯-乙醚混合液转移至恒压滴液漏斗中，向反应甁中滴加10-30ml溴苯-乙醚混合液，升温至30℃，引发格氏反应，开始加入剩余溴苯-乙醚溶液，保持反应温度不低于65℃。滴加结束后保温反应3小时，将装置转移至低温浴槽内，加氮气保护，待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备步骤中其他条件同实施例一，改变反应条件为：升温60℃反应3小时，得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇45.3g（68.95%）。HPLC含量99%，熔点92℃-94℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例三
1、格式试剂的制备
配制170g（1.08mol）溴苯与200ml丁醚的混合溶液摇匀备用。将31g（1.28mol）镁，200ml丁醚置反应瓶中，搅拌，加入0.5g（0.0020mol）碘。将配制好的溴苯-丁醚混合液转移至恒压滴液漏斗中，向反应甁中滴加10-30ml溴苯-丁醚混合液，升温至25℃，引发格氏反应，开始加入剩余溴苯-丁醚溶液，保持反应温度不低于55℃。滴加结束后保温反应4小时，将装置转移至低温浴槽内，加氮气保护，待用。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备步骤中其他条件同实施例一，改变反应条件为：升温50℃反应4小时，得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇44.4g（67.58%）。HPLC含量大于99%，熔点93℃-95℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例四
1、格式试剂的制备如实施例一。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制26g（0.22mol）乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃，滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液，滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后，保持反应液温度0℃以下搅拌1小时，升温至60℃反应3小时。降温至0℃，加入清水200ml。保持温度在0℃以下，滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中，分掉水层，上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏，将甲苯相合并，继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚，升温回流重结晶，低温搅拌0.5小时，过滤，干燥，得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇35g（69.66%）。HPLC含量大于99%，熔点93℃-95℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例五
1、格式试剂的制备如实施例一。
2、S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的制备
配制40g（0.34mol）乳酸乙酯与150mL四氢呋喃混合溶液。将格式试剂温度降至-10℃，滴加乳酸乙酯-四氢呋喃溶液，滴加时间控制在半小时左右。滴加结束后，保持反应液温度0℃以下搅拌1小时，升温至60℃反应3小时。降温至0℃，加入清水200ml。保持温度在0℃以下，滴加15%盐酸将反应液调节至PH小于5。将反应液转移至分液漏斗中，分掉水层，上层用300ml水洗至中性。将水层用150ml、150ml甲苯提取两次。将四氢呋喃相旋蒸至不出馏，将甲苯相合并，继续旋蒸至不出馏。加入200ml石油醚，升温回流重结晶，低温搅拌0.5小时，过滤，干燥，得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇50g（64.69%）。HPLC含量大于99%，熔点91℃-93℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例六
其他条件同实施例一，改变提取溶剂为苯。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.2g（65.75%）。HPLC含量大于99%，熔点92℃-94℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例七
其他条件同实施例一，改变提取溶剂为二甲苯。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇42.8g（65.14%）。HPLC含量大于99%，熔点92℃-94℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例八
其他条件同实施例一，改变重结晶溶剂为己烷。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.6g（66.36%）。HPLC含量大于99%，熔点93℃-95℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
实施例九
其他条件同实施例一，改变重结晶溶剂为环己烷。得S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇43.8g（66.67%）。HPLC含量大于99%，熔点92℃-95℃，对映异构纯度大于98.5%ee。
Claims (7)
1.一种制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
（1）以溴苯、镁为原料，以碘为催化剂，在有机溶剂中通过格氏反应制备格式试剂；
（2）在氮气保护下，以乳酸乙酯为原料，在有机溶剂中与格式试剂通过加成反应进行；
（3）反应结束后加水，用无机酸调节pH，经过提取分层，收集有机层浓缩；在有机溶媒中重结晶，得到S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇。
2.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（1）使用的有机溶剂为醚类，即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种，反应温度为20-70℃，反应时间为2-6小时；溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.2:0.001-0.002。
3.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（1）使用的有机溶剂的最优反应温度为30-70℃，反应时间为2-5小时；溴苯、镁和碘的摩尔比为1:0.9-1.1:0.0015-0.0020。
4.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（2）使用的有机溶剂为醚类，即乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一种；乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:2-6。
5.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（2）使用的有机溶剂的最优乳酸乙酯与格氏试剂的摩尔比为1:3-5。
6.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（3）提取用有机溶剂为芳烃类，即苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种；重结晶用有机溶剂为烃类，即己烷、环己烷、石油醚中的一种；反应温度为40-80℃；反应时间为1-6小时；调节pH所用无机酸为10%-25%盐酸，调节pH值至1-5。
7.根据权利要求1所述的制备S-(-)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的方法，其特征在于：所述的方法步骤（3）最优反应温度为50-70℃；反应时间为2-5小时。
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| CN114634515A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-06-17 | 复旦大学 | 一种(3aS,6aR)-内酯的立体选择性合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN114634515A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-06-17 | 复旦大学 | 一种(3aS,6aR)-内酯的立体选择性合成方法 |
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