CN110922373B - 一种阔马酸甲酯的合成方法 - Google Patents
一种阔马酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110922373B CN110922373B CN201811091223.8A CN201811091223A CN110922373B CN 110922373 B CN110922373 B CN 110922373B CN 201811091223 A CN201811091223 A CN 201811091223A CN 110922373 B CN110922373 B CN 110922373B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- broad
- aqueous solution
- sulfuric acid
- dripping
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阔马酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：在釜内置入含水硫酸，搅拌并加热到100度以下，滴加预配制好的苹果酸饱和溶液；滴加完毕后，恒温反应，并用气相色谱监控反应进程，至苹果酸反应完毕。停止搅拌分层，降温至50度以下，分出下层硫酸水溶液。继续搅拌，升温至回流，并滴加大量甲醇，回流反应一段时间，气相监控进程，至阔马酸消失。蒸出大部分溶剂，此时体系内呈浆状，降至室温，并滴加碱性化合物水溶液，形成大量沉淀；过滤，并用水洗涤，干燥，得阔马酸甲酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种阔马酸甲酯的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
2-氯-5-氯甲基吡啶是生产农药啶虫脒，吡虫啉，哌虫碇等新烟碱类农药的重要中间体，特别是合成高效新型农药吡氟氯禾灵等含氯吡啶类新农药的核心中间体，是这类农药分子中最具有活性的结构部分。2-氯-5-氯甲基吡啶对于新型高效低毒农药的发展和创新具有重大的现实意义，是目前国内外研发的热门方向。
合成2-氯-5-氯甲基吡啶主要采用以下路线三种方法：苄胺法，环戊二烯法，吗啉法。国内有少数厂家采用苄胺法或吗啉法，大多数都使用的是环戊二烯法。环戊二烯法的优势在于合成的2-氯-5-氯甲基吡啶质量稳定，而且成本低，在2014年前，环戊二烯法的生产成本一般控制在4万元每吨以内。但该方法的劣势是三废太多，不符合国家的新的环保要求，造成大多数工厂处于关停状态。虽然近两年由于产品价格飞涨，部分厂家投入等量的环保成本处理三废后仍有利润而断续生产，但本工艺路线的落后性仍意味该工艺被禁止是短期可预见的。新合成工艺的开发一直是研发的热点，近几年近中国申请的专利就有十余份，例如：CN201610601960.2，CN201010299367.X，CN201510451422.5，CN201710892085.2，CN201410060990.8，CN201410060990.8，CN201610602062.9等，这些路线大多采用比较昂贵的原料，虽然在实验室做出不错的实验结果，由于成本居高不下，都不具有工业化的前景。
一种以苹果酸为原料的路线，通过阔马酸转化的方法重新引起了研发的兴趣，其路线如路线一所示：
该路线成本大大低于新专利报道的路线的成本，而且三废比环戊二烯法低很多，具有工业化的前景。但该路线目前的问题是合成阔马酸甲酯需要使用过量的浓硫酸，合成结束后用大量冰水淬灭，然后采用沉淀或者萃取等工艺得到阔马酸甲酯，因此造成设备的费效比偏低，而且带来大量的酸性废水。
阔马酸类的内酯类化合物在抗肿瘤，免疫抑制等方面具有明显的药理作用，具有广阔的药用价值。目前国内外关于阔马酸及其衍生物的合成研究不多，特别是可以工业化的合成研究更少，因此开发适合工业化的，高效环保的阔马酸及其衍生物的工艺具有显示意义。
本发明所要解决的问题，就是提供一种阔马酸甲酯的合成工艺，其具有成本低，三废少，适于工业化等优点。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单，操作方便，成本低，三废少，便于工业化的阔马酸甲酯合成方法，本发明的反应方程式如路线二：
本发明所提供的路线以苹果酸为起始原料，其具有方便易得，价格便宜等特点。避免使用浓硫酸或者发烟硫酸，而采用含水的硫酸，降低操作的难度和对设备的损害。苹果酸配制成溶液滴加进体系，避免了已有报道中原料碳化发黑的问题，既提高了产品的品质，也提高了产物的收率；由于苹果酸是滴加进体系中的，整个反应体系中原料的即时浓度和含量低，减少了苹果酸的分子内脱水副反应，提高了收率。由于脱水过程是一个放热过程，持续的滴加反应物料，使反应热不能集中，有效控制了持续放热而造成的喷料的风险，有利于工业化生产。形成中间体阔马酸后，不需要把物料倾入大量冰水中，而采用热分液的方式，从下层分走硫酸水溶液，然后直接加入大量甲醇，继续反应形成阔马酸甲酯。分出来的硫酸水溶液可以循环套用，避免了已报道工艺中大量的酸性废水，更加环保。
根据本发明的一个方面，提供一种阔马酸甲酯制备方法，其包括以下步骤：
在釜内置入含水硫酸，搅拌并加热到100度以下，滴加预配制好的苹果酸饱和溶液；滴加完毕后，恒温反应，并用气相色谱监控反应进程，至苹果酸反应完毕。停止搅拌分层，降温至50度以下，分出下层硫酸水溶液。继续搅拌，升温至回流，并滴加大量甲醇，回流反应一段时间，气相监控进程，至阔马酸消失。蒸出大部分溶剂，此时体系内呈浆状，降至室温，并滴加碱性化合物水溶液，形成大量沉淀；过滤，并用水洗涤，干燥，得阔马酸甲酯。
其中，优选的技术方案如下：
步骤中所述的硫酸水溶液为硫酸质量含量为30％-60％的水溶液，其中优选的为40％-50％。
步骤中所述的苹果酸饱和溶液，其溶剂为苯，甲苯，四氢呋喃，烷烃，二甲苯中的至少一种，其中优选的为甲苯。
步骤中所述合成阔马酸反应温度为80度-100度，优选的为90度。
步骤中所述的反应体系，投入的苹果酸和硫酸的量的比为苹果酸：硫酸＝1：3-1：8，优选的比为苹果酸：硫酸＝1：5。
步骤中所述的碱性化合物为碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，石灰水中的至少一种，优选的为碳酸氢钠。
步骤中所述甲醇的量是投入的苹果酸的量的3倍以上，优选的为5倍量。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.本发明的技术方案是两步反应，但采用“一锅法”进行，提高了设备利用率，减少了工艺操作步骤，工艺过程简单，设备要求简单，易于操作，成本低，便于工业化生产。
2.本发明的技术方案没有使用危害较大的浓硫酸或发烟硫酸，而是采用了硫酸-水-溶剂三相体系，避免或降低了反应过程中的物料碳化发黑，放热集中，容易喷料等问题，同时减少了苹果酸的分支内关环，提高了反应的收率和产品的品质。
3.本发明的技术方案采用热分液的方式分离硫酸水溶液，分出来的硫酸水溶液可以通过补充硫酸或者加热蒸水的方式保证其浓度，从而循环套用，避免了大量硫酸废水的产生，更加环保，经济。
4.本发明的技术方案在成酯过程，利用热分液残留的硫酸为催化剂，直接和过量的甲醇成阔马酸甲酯，不需要使用过量的氯化亚砜等新的试剂，降低了成本，简化了操作。整个生产过程，不需要特殊的设备，因此操作简单，易于工业化。
附图说明：
图1：本发明方案的反应方程式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：
在5升三颈烧瓶中，机械搅拌下，加入1500毫升50％的硫酸水溶液，升温至90摄氏度，滴加536克苹果酸的饱和四氢呋喃溶液，控制滴加速度来保证体系温度不超过100摄氏度，(温度不得超过100摄氏度，反应自身放热，严格控制体系温度否则会有分子内脱水副产物生成，同时体系变黑发生碳化，影响收率和产品品质)，2小时后，滴加完毕，恒温反应，每半小时取样打气相色谱，监控苹果酸量，4小时后，苹果酸基本反应完毕，后停止反应，降温至50摄氏度，静置分层。通过玻璃釜下的分液口将硫酸水溶液分出。
往釜内缓慢加入1800毫升甲醇，搅拌回流，3小时后，取样打色谱，监控体系内阔马酸的含量至基本反应完毕，大约7小时，开启蒸馏口，蒸出体系内大部分溶剂，得大量浆状化合物。降温，并滴加饱和碳酸氢钠水溶液，有大量沉淀产生，并伴随气泡放出，注意滴加速度以防冲料。至釜内液体呈弱碱性，停止滴加碳酸氢钠水水溶液，过滤，得到得固体用水洗涤，干燥，得固体229克，收率81.8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.94(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),3.78(s,3H)。
实施例2：
在5升三颈烧瓶中，机械搅拌下，加入1500毫升50％的硫酸水溶液，升温至90摄氏度，滴加536克苹果酸的饱和甲苯溶液，控制滴加速度来保证体系温度不超过100摄氏度，(温度不得超过100摄氏度，反应自身放热，严格控制体系温度否则会有分子内脱水副产物生成，同时体系变黑发生碳化，影响收率和产品品质)，2小时后，滴加完毕，恒温反应，每半小时取样打气相色谱，监控苹果酸量，3小时后，苹果酸基本反应完毕，后停止反应，降温至50摄氏度，静置分层。通过玻璃釜下的分液口将硫酸水溶液分出。
往釜内缓慢加入2000毫升甲醇，搅拌回流，3小时后，取样打色谱，监控体系内阔马酸的含量至基本反应完毕，大约8小时，开启蒸馏口，蒸出体系内大部分溶剂，得大量浆状化合物。降温，并滴加饱和碳酸氢钠水溶液，有大量沉淀产生，并伴随气泡放出，注意滴加速度以防冲料。至釜内液体呈弱碱性，停止滴加碳酸氢钠水水溶液，过滤，得到得固体用水洗涤，干燥，得固体210克。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.94(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),3.78(s,3H)。
实施例3：
在5升三颈烧瓶中，机械搅拌下，加入1500毫升50％的硫酸水溶液，升温至90摄氏度，滴加536克苹果酸的饱和四氢呋喃/甲苯溶液，控制滴加速度来保证体系温度不超过100摄氏度，(温度不得超过100摄氏度，反应自身放热，严格控制体系温度否则会有分子内脱水副产物生成，同时体系变黑发生碳化，影响收率和产品品质)，2小时后，滴加完毕，恒温反应，每半小时取样打气相色谱，监控苹果酸量，6小时后，苹果酸基本反应完毕，后停止反应，降温至50摄氏度，静置分层。通过玻璃釜下的分液口将硫酸水溶液分出。
往釜内缓慢加入2000毫升甲醇，搅拌回流，3小时后，取样打色谱，监控体系内阔马酸的含量至基本反应完毕，大约10小时，开启蒸馏口，蒸出体系内大部分溶剂，得大量浆状化合物。降温，并滴加饱和碳酸氢钠水溶液，有大量沉淀产生，并伴随气泡放出，注意滴加速度以防冲料。至釜内液体呈弱碱性，停止滴加碳酸氢钠水水溶液，过滤，得到得固体用水洗涤，干燥，得固体214克。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.94(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),3.78(s,3H)。
实施例4：
在5升三颈烧瓶中，机械搅拌下，加入1500毫升的硫酸水溶液(实施列1，2，3回收合并后的硫酸水溶液)，升温至90摄氏度，滴加536克苹果酸的饱和四氢呋喃溶液，控制滴加速度来保证体系温度不超过100摄氏度，(温度不得超过100摄氏度，反应自身放热，严格控制体系温度否则会有分子内脱水副产物生成，同时体系变黑发生碳化，影响收率和产品品质)，2小时后，滴加完毕，恒温反应，每半小时取样打气相色谱，监控苹果酸量，5小时后，苹果酸基本反应完毕，后停止反应，降温至50摄氏度，静置分层。通过玻璃釜下的分液口将硫酸水溶液分出。
往釜内缓慢加入1800毫升甲醇，搅拌回流，3小时后，取样打色谱，监控体系内阔马酸的含量至基本反应完毕，大约8小时，开启蒸馏口，蒸出体系内大部分溶剂，得大量浆状化合物。降温，并滴加饱和碳酸氢钠水溶液，有大量沉淀产生，并伴随气泡放出，注意滴加速度以防冲料。至釜内液体呈弱碱性，停止滴加碳酸氢钠水水溶液，过滤，得到得固体用水洗涤，干燥，得固体203克。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.94(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),3.78(s,3H)。
实施例5：
在5升三颈烧瓶中，机械搅拌下，加入1500毫升50％的硫酸水溶液，升温至80摄氏度，滴加536克苹果酸的饱和四氢呋喃溶液，控制滴加速度来保证体系温度不超过100摄氏度，(温度不得超过100摄氏度，反应自身放热，严格控制体系温度否则会有分子内脱水副产物生成，同时体系变黑发生碳化，影响收率和产品品质)，2小时后，滴加完毕，恒温反应，每半小时取样打气相色谱，监控苹果酸量，8小时后，苹果酸基本反应完毕，后停止反应，降温至50摄氏度，静置分层。通过玻璃釜下的分液口将硫酸水溶液分出。
往釜内缓慢加入1800毫升甲醇，搅拌回流，3小时后，取样打色谱，监控体系内阔马酸的含量至基本反应完毕，大约7小时，开启蒸馏口，蒸出体系内大部分溶剂，得大量浆状化合物。降温，并滴加饱和碳酸氢钠水溶液，有大量沉淀产生，并伴随气泡放出，注意滴加速度以防冲料。至釜内液体呈弱碱性，停止滴加碳酸氢钠水水溶液，过滤，得到得固体用水洗涤，干燥，得固体211克。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.94(s,1H),7.33(d,1H),6.46(d,1H),3.78(s,3H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (3)
1.一种阔马酸甲酯的合成方法，其特在于，包括以下步骤：
在釜内置入含水硫酸，搅拌并加热到100度以下，滴加预配制好的苹果酸饱和溶液；滴加完毕后，恒温反应，并用气相色谱监控反应进程，至苹果酸反应完毕；停止搅拌分层，降温至50度以下，分出下层硫酸水溶液；继续搅拌，升温至回流，并滴加大量甲醇，回流反应一段时间，气相监控进程，至阔马酸消失；蒸出大部分溶剂，此时体系内呈浆状，降至室温，并滴加碱性化合物水溶液，形成大量沉淀；过滤，并用水洗涤，干燥，得阔马酸甲酯；
步骤中所述的硫酸水溶液为硫酸质量含量为30％-60％的水溶液；
所述的苹果酸饱和溶液，其溶剂为苯，甲苯，四氢呋喃，二甲苯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成阔马酸反应温度为80度-100度。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤中所述的碱性化合物为碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811091223.8A CN110922373B (zh) | 2018-09-19 | 2018-09-19 | 一种阔马酸甲酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811091223.8A CN110922373B (zh) | 2018-09-19 | 2018-09-19 | 一种阔马酸甲酯的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110922373A CN110922373A (zh) | 2020-03-27 |
| CN110922373B true CN110922373B (zh) | 2023-09-12 |
Family
ID=69855875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811091223.8A Active CN110922373B (zh) | 2018-09-19 | 2018-09-19 | 一种阔马酸甲酯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110922373B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114163410A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-03-11 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种4,6-二甲基阔马酸甲酯的制备方法 |
| CN114539139A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-05-27 | 浙江泽天精细化工有限公司 | 6-羟基烟酸的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000792A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of 3-cyano-1-naphthoic acid and some analogues thereof |
| KR20090085455A (ko) * | 2008-02-04 | 2009-08-07 | 에스케이케미칼주식회사 | 항암활성을 갖는 5-아릴-2 파이론 유도체 |
| CN103788039A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-05-14 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 含有四氢吡喃二氟亚甲氧基连接基团的液晶化合物及其制备方法与应用 |
| WO2014189926A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of coumalic acid |
-
2018
- 2018-09-19 CN CN201811091223.8A patent/CN110922373B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000792A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of 3-cyano-1-naphthoic acid and some analogues thereof |
| KR20090085455A (ko) * | 2008-02-04 | 2009-08-07 | 에스케이케미칼주식회사 | 항암활성을 갖는 5-아릴-2 파이론 유도체 |
| WO2014189926A1 (en) * | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of coumalic acid |
| CN103788039A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-05-14 | 石家庄诚志永华显示材料有限公司 | 含有四氢吡喃二氟亚甲氧基连接基团的液晶化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110922373A (zh) | 2020-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110922373B (zh) | 一种阔马酸甲酯的合成方法 | |
| CN112376076B (zh) | 一种氧化偶氮苯的制备方法 | |
| CN111440132A (zh) | 一种离子液体催化制备氧杂环化合物的新方法 | |
| JP6392994B2 (ja) | フルオレンから９−フルオレノンを製造する方法 | |
| CN110627754B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法 | |
| CN111116358B (zh) | 一种基于苯甲酰甲酸的苯环多取代化合物的新型合成方法 | |
| CN109796402A (zh) | 一种烟嘧磺隆中间体2-氯-n，n-二甲基烟酰胺的制备方法 | |
| CN101092377A (zh) | 一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法 | |
| CN115010707A (zh) | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN114181074A (zh) | 一种对氯苯甲酰氟的制备方法 | |
| CN102964233A (zh) | 一种3,5-二氟三氟甲基苯酮的合成方法 | |
| CN103449974B (zh) | 一种4-反式-(4′-溴-联苯基-4-基)-环己醇的制备方法 | |
| CN113957461A (zh) | 一种1,1′-联萘类化合物的电化学合成方法 | |
| CN106632218B (zh) | 一种4-溴螺环[芴-9,9’-氧杂蒽]的合成方法 | |
| CN105541662A (zh) | 二氢萘类化合物的固相合成方法 | |
| CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
| CN107325049A (zh) | 一种来那替尼中间体的制备方法 | |
| CN114349586B (zh) | 一种反式反式烷基双环己烷类液晶单体的制备方法 | |
| CN114573796B (zh) | 三（4-乙炔苯基）胺类共轭微孔聚合物、制备方法及应用 | |
| CN106748725A (zh) | 一种4‑氯‑2‑氟‑苯丙酸的制备方法 | |
| CN116574049A (zh) | 一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法 | |
| CN112321494A (zh) | 一种制备2-氯-4-异丙基吡啶的方法 | |
| CN106045847A (zh) | 氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸的制备方法 | |
| CN106279641A (zh) | 一类含邻菲罗啉并咪唑衍生物合Cu(Ⅱ)的聚合金属配合物及其制备方法和用途 | |
| CN114149363A (zh) | 一种吡啶丙烯酸盐晶体、制备方法及其在制备碳酸甲乙酯中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |