CN116574049A

CN116574049A - 一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法

Info

Publication number: CN116574049A
Application number: CN202310495509.7A
Authority: CN
Inventors: 宋玉明; 崔意如
Original assignee: Dalian University of Technology
Current assignee: Dalian University of Technology
Priority date: 2023-05-05
Filing date: 2023-05-05
Publication date: 2023-08-11

Abstract

本发明属于化学合成方法技术领域，公开了一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法。本发明提供一种带有供电子基团的碘代苯与咔唑高效偶联的新合成方法，在限定反应条件下，将部分富电子碘代苯与咔唑偶联的收率提高到90％以上。该方法操作简单、成本低、选择性好、收率高，为这类化合物的高效合成提供新思路。

Description

一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成方法技术领域，本发明涉及一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法。具体涉及一类富电子碘代苯与咔唑的偶联方法。

背景技术

天然咔唑类化合物具有丰富的生物活性，如蛋白激酶抑制和抗菌、抗炎和抗肿瘤特性；而合成咔唑衍生物已被广泛用作光电子应用的功能构建；咔唑衍生物的金属配合物是潜在的发光材料，可用于有机发光器件(OLED)；咔唑衍生物的聚合物还可以作为固态染料敏化太阳能电池。

N-芳基化咔唑的典型制备是传统的Ullmann型C-N偶联反应，N-苯基咔唑的制备已经非常成熟，并且有较高的产率。文献Tetrahedron.(2011),4820-4825.中报道的方法制备N-苯基咔唑达到了95％的收率；文献Eur.J.Org.Chem.(2020),561–569.达到了95％；文献Journal of the Chinese Chemical Society,(2010),57,14-18.达到了98％。如下所示：

当碘代苯上有供电子基团取代时，采用已有方法合成N-芳基咔唑只能得到中等产率。文献Chinese Chemical Letters 25(2014)1240–1243中报道的制备甲氧基取代的N-苯基咔唑收率为74％；文献Inorganic Chemistry Communications 123(2021)108301的收率为73％；文献Eur.J.Org.Chem.(2019),3788–3793的收率为55％。如下所示：

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种富电子碘代苯与咔唑高效偶联的合成方法，将多个有供电子基团取代的碘代苯与咔唑偶联的收率从文献所述的不足80％提高到了90-94％，制得具有通式I所示结构的化合物。该合成方法操作简单、成本低、选择性好、收率高，为这类化合物的高效合成提供新思路。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

富电子碘代苯与咔唑偶联的合成方法，一类富电子碘代苯在催化剂、添加剂、配体、碱的作用下与咔唑偶联反应制得具有通式I所示结构的化合物；

其中，R¹-R⁴中至少有C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或C2-C4的酰胺基等供电子基中的一种，且R¹为为氢、甲氧基、乙氧基、氟、氯、N-甲基乙酰氨基中的任一种；

R²为氢、甲氧基、甲基中的任一种；

R³为氢、甲氧基、甲基、乙基、苯基中的任一种；

R⁴氢或甲基。

进一步的，所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、18-冠-6、哌嗪、2,2’-联吡啶中的任一种。配体优选2,2’-联吡啶。

进一步的，所述碱为K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃中的任一种，碱优选Cs₂CO₃。

进一步的，所述添加剂为氯化锂。

进一步的，所述催化剂为CuI。

进一步的，反应原料浓度为：1mmol富电子碘代苯、1.2mmol咔唑、0.4mmol配体、1mmol碱、1mmol添加剂、0.4mmol催化剂。

进一步的，反应温度为100～150℃。反应时间为12～24h。反应浓度为富电子碘苯的DMF溶液，其浓度为0.25～1.5M。

进一步的，反应温度优选为150℃。反应时间优选为12h。反应浓度优选为富电子碘苯的DMF溶液，其浓度为1M。

本发明的合成方法具体包括如下步骤：

步骤1，1mmol的碘代苯、1～1.5mmol的咔唑、1～2mmol的碱、1～2mmol的添加剂、0.05～0.4mmol的催化剂、0.05～0.4mmol的配体混合，0.5～3mL DMF溶解，于100～150℃下反应12～24h后，TLC监测至反应完成。

步骤2，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，分出有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯。

步骤3，将上述反应粗品用硅胶柱层析法分离，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液浓缩干燥后得到产品。

进一步的，步骤1中所述有机溶剂为DMF。

下表1中列举了R¹、R²、R³、R⁴取代基的结构，但不仅限于这些结构。

表1.R¹、R²、R³、R⁴取代基的结构部分示意表

本发明提供一种带有供电子基团的碘代苯与咔唑高效偶联的新合成方法，在限定反应条件下，将部分富电子碘代苯与咔唑偶联的收率提高到90％以上。

本发明与现有技术相比的有益效果是：

本发明与现有技术公开的内容相比具有的优点在于：本发明为富电子碘代苯与咔唑偶联提供了新的条件，操作简单、副反应发生较少、产率较高，将邻甲氧基碘苯与咔唑偶联的文献最好收率74％(Chinese Chemical Letters 25(2014)1240–1243)提高到94％，间甲氧基碘苯与咔唑偶联的收率从79％(J.Org.Chem.(2012),77,1663-1674)到89％，该方法用于邻F碘苯与咔唑偶联，收率从文献报道的57％(Synthesis(2016),48,737–750)提高到79％。除此之外，对文献上未见报道的富电子底物，例如邻乙氧基碘苯和邻N-甲基乙酰胺基碘苯，也分别获得94％及66.8％的收率。为这类化合物的高效合成提供新思路。

具体实施方式

下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

以下列举了通式I代表的本发明制备的具体化合物1～11的结构，但本发明并不仅限于这些化合物。

上述化合物1～11的具体合成过程详见实施例1～11；结构经¹H NMR确认。

实施例1

准确称量2-甲氧基碘代苯(234mg，1mmol)、咔唑(167mg，1mmol)、氯化锂(42mg，1mmol)、碘化亚铜(76mg，0.4mmol)、碳酸铯(325mg，1mmol)，2,2-联吡啶(62mg，0.4mmol)于10mL反应瓶中，加入DMF 1mL，加热到150℃反应12h。TLC监测(P/E＝10/1)，反应完成。乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得产品，收率Y＝94％。

核磁数据如下：¹H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.6Hz,2H),7.59–7.06(m,14H),3.69(s,3H).

实施例2

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为2-乙氧基碘代苯。收率Y＝94％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.06(m,14H),3.98(d,J＝6.7Hz,2H),1.09(s,3H).

实施例3

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为3-甲氧基碘代苯，收率Y＝89.3％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.13(m,2H),7.55–7.38(m,5H),7.34–7.28(m,2H),7.18(ddd,J＝7.9,2.0,0.9Hz,1H),7.12(t,J＝2.2Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),3.87(s,3H).

实施例4

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为4-甲氧基碘代苯，收率Y＝98％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.7Hz,2H),7.49–7.44(m,2H),7.41(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.0Hz,2H),7.15–7.08(m,2H),3.93(s,3H).

实施例5

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为2-氟碘苯，收率Y＝79％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝7.7Hz,2H),7.63–7.55(m,1H),7.55–7.30(m,7H),7.28(s,2H).

实施例6

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为3,5-二甲基碘代苯，收率Y＝94.3％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝7.7Hz,2H),7.49–7.39(m,4H),7.36–7.28(m,2H),7.21(s,2H),7.13(s,1H),2.46(s,6H).

实施例7

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为3-甲基碘代苯，收率Y＝72.3％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,4H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(dt,J＝8.0,3.6Hz,3H),2.48(s,3H).

实施例8

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为4-甲基碘代苯，收率Y＝86.3％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.7Hz,2H),7.49–7.34(m,8H),7.29(td,J＝6.0,3.0Hz,2H),2.50(s,3H).

实施例9

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为4-乙基碘代苯，收率Y＝94.4％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.46–7.38(m,6H),7.30(dq,J＝8.0,4.4Hz,2H),2.80(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例10

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为4-苯基碘代苯，收率Y＝80％。

核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.40(m,7H),7.30(t,J＝7.2Hz,2H).

实施例11

本实施例与实施例1的区别在于，底物由2-甲氧基碘代苯改为N-(2-碘苯基)-N-甲基乙酰胺，核磁收率Y＝66.8％。HRMS(ESI)m/z:calculated for C9H11INO+(M+H)+:275.98798.

对照例1

准确称量2-甲氧基碘代苯(234mg，1mmol)、咔唑(167mg，1mmol)、氯化锂(42mg，1mmol)、碘化亚铜(76mg，0.4mmol)、碳酸铯(325mg，1mmol)，N,N’-二甲基乙二胺(36mg，0.4mmol)于10mL反应瓶中，加入DMF 2mL，加热到150℃反应24h。核磁收率Y＝78％。

对照例2

本对照例与对照例1的区别在于，配体由2,2’-联吡啶改为N-羟基邻苯二甲酰亚胺，核磁收率Y＝16.7％。

对照例3

本对照例与对照例1的区别在于，配体由2,2’-联吡啶改为18-冠-6，核磁收率Y＝78％。

对照例4

本对照例与对照例1的区别在于，配体由2,2’-联吡啶改为哌嗪，核磁收率Y＝47.7％。

以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims

1.一种富电子碘代苯与咔唑偶联的合成方法，其特征是，一类富电子碘代苯在催化剂、添加剂、配体、碱的作用下与咔唑偶联反应制得具有通式I所示结构的化合物；

其中，R¹-R⁴中至少有C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或C2-C4的酰胺基等供电子基中的一个，且R¹为氢、甲氧基、乙氧基、氟、氯、N-甲基乙酰氨基中的任一种；

R²为氢、甲氧基、甲基中的任一种；

R³为氢、甲氧基、甲基、乙基、苯基中的任一种；

R⁴为氢或甲基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，1mmol的富电子碘代苯、1～1.5mmol的咔唑、1～2mmol的碱、1～2mmol的添加剂、0.05～0.4mmol的催化剂、0.05～0.4mmol的配体混合，0.5～3mL有机溶剂溶解，于100～150℃下反应12～24h后，TLC监测至反应完成。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述配体为2,2’-联吡啶。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述碱为Cs₂CO₃。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述添加剂为氯化锂。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述催化剂为CuI。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，反应温度为150℃。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，反应时间为12h。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是，富电子碘代苯溶于DMF，其浓度为1M。