CN109232289B - 一种n,n-二芳基酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种N,N‑二芳基酰胺衍生物的制备方法，属于化学合成技术领域，本方法首次以N‑芳基酰胺与苯硼酸为原料，在有机溶剂中，蓝光照射下搅拌30‑44小时得到N,N‑二芳基酰胺粗产品,粗产物经萃取、洗涤、柱层析分离得到高纯度N,N‑二芳基酰胺衍生物。本发明原料简单易得、反应条件温和、操作简单，且容易通过改变原料结构得到结构多样的N,N‑二芳基酰胺衍生物，具有很好的应用和市场价值。

Description

一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及了一种N,N-二芳基酰胺衍生物的合成方法。
技术背景：
芳基酰胺存在于许多具有生物活性的天然产物中，是一些拟肽类化合物，聚合材料和抗炎药物的重要组成部分。由于其重要性，合成化学家为研究这类化合物的合成路线投入了巨大的努力。从Goldberg开展的开创性工作一个多世纪以来，过渡金属催化酰胺N-芳基化引起了人们极大的关注。经过长期改进，通过添加配体以使反应条件更温和。然而，大多数反应仅限于芳基化环状或伯酰胺。只有少数非环状二级酰胺N-芳基化可通过金属催化的方法。由于空间位阻等原因，常见的合成方法不容易得到N,N-二芳基酰胺衍生物，少数可行的合成方法也存在产率低，条件苛刻，反应时间长等缺点。Buchwald及其同事报道了Cu催化的条件，其中有许多级无环酰胺被芳基化，和他们随后描述了在110-130℃下，使用Pd和复杂的配体在甲苯中催化合成叔丁基酰胺。然而具有邻位取代的芳基不适合该反应。
发明内容：
本发明提供一种N,N-二芳基酰胺的合成新方法，即以N-芳基酰胺、硼酸为原料，室温下蓝光照射反应液即可得到产物。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，一定量碱和氧化剂的存在下，以N-芳基酰胺、芳基硼酸为原料，一定温度和蓝光照射下进行反应，反应结束后通过萃取、柱层析等操作得到高纯度产品。
反应方程式如下所示。
Figure BDA0001794238740000011
式中：
R1为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基或4-叔丁基苯基；
R2为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氰基苯基；
R3为苯基或甲基。
所述有机溶剂为分析纯乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、甲苯的任意一种。
所述N-芳基酰胺(I)为取代乙酰苯胺或取代苯甲酰苯胺；
所述芳基硼酸(II)为取代苯硼酸，优选自4-甲基苯硼酸、4-硝基苯硼酸、 4-甲氧基苯硼酸、4-乙酰苯硼酸、2-甲基苯硼酸、4-叔丁基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、4-三氟甲基苯硼酸、4-氰基苯硼酸等的一种；
所述碱为无机碱，优选自碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠对等的一种；
所述氧化剂为硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌。
本发明所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应管中，依次加入磁子、N-芳基酰胺、芳基硼酸、碱、氧化剂和有机溶剂，氮气鼓泡，反应液在室温、蓝光照射下搅拌30-44小时，反应物经萃取、洗涤、柱层析分离得到高纯度N,N-二芳基酰胺产物，所得产物用核磁共振进行结构确认。
本发明的有益效果如下：
1、申请人经研究发现，N-芳基酰胺、芳基硼酸在蓝光作用下，只需搅拌即可完成反应，对于反应原料、反应条件均要求较低。
反应原料：N-芳基酰胺、芳基硼酸、碱和氧化剂简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的N,N-二芳基酰胺衍生物，且反应中避免使用昂贵的试剂。
反应条件：反应条件温和，操作简单，室温下将原料混合后再搅拌30-44 小时即可生成产物。
2、申请人进一步进行试验研究发现，通过对于蓝光照射时间、碱的选择、 CAN的用量、苯硼酸的用量等进行优化，确定最佳工艺条件为蓝光36W照射时间40分钟，碱选择Cs2CO3；CAN用量为3.0当量，苯硼酸的用量为2.0当量，获得了良好的收率。
以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
具体实施方式：
实施例1
在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)，乙腈(3mL)反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率 70％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-a)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000031
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.28(m,10H),2.09(s,3H).
实施例2
在8mL反应管中，依次加入磁子、4-氟乙酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6 mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌 40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率61％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-b)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000032
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.41-7.06(m,9H),2.07(s,3H)
实施例3
在8mL反应管中，依次加入磁子、4-三氟甲基乙酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL) 反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率31％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-c)，1H-NMR 数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000041
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62-7.60(d,J＝8Hz,2H),7.46-7.28(m, 7H),2.10(s,3H).
实施例4
在8mL反应管中，依次加入磁子、4-溴乙酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6 mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌 40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率70％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-d)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000042
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.46-7.15(m,9H),2.07(s,3H).
实施例5
在8mL反应管中，依次加入磁子、4-硝基乙酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6 mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌 40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率31％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-e)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000051
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19-8.17(d,J＝8Hz,2H),7.53-7.43(m,5H), 7.30-7.28(d,J＝8Hz,8H),2.10(s,3H).
实施例6
在8mL反应管中，依次加入磁子、苯甲酰苯胺(0.3mmol)、苯硼酸(0.6 mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)反应。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40 小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率24％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-f)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000052
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50-7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.17(m, 13H).
实施例7
在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺(0.3mmol)、对甲基苯硼酸(0.6 mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40 小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率70％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-g)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000061
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.19(m,9H),2.37(s,3H),2.08(s,3H).
实施例8
在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺(0.3mmol)、对叔丁基苯硼酸(0.6mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率61％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-h)，1H-NMR数据和结构如下：
Figure BDA0001794238740000062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-719(m,9H),2.08(s,3H),1.32(s,9H),
实施例9
在8mL反应管中，依次加入磁子、乙酰苯胺(0.3mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(0.6mmol)、硝酸铈铵(0.9mmol)、和碳酸铯(0.45mmol)、乙腈(3mL)。反应管密封后，反应混合液先用氮气鼓泡10min，再在室温下用36W蓝光照射搅拌40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用碱液洗涤，旋蒸浓缩，柱层析分离得到产品(产率37％)。产品经1H-NMR确定为所需产物(编号：III-i)，1H-NMR数据和结中如下：
Figure BDA0001794238740000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03-8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(t,J＝ 7.2Hz,2H),7.42-7.33(m,3H),7.28-7.26(d,J＝7.2Hz,2H),3.91(s, 3H),2.09(s,3H).
替换实施例：
制备方法同实施例1，区别在于：调整蓝光照射时间，CAN、苯硼酸和碱的用量，检测其对反应的影响。
表1、
Figure BDA0001794238740000072
如表1所示：
1.碱对反应产率有重要影响，所尝试的NaOH、Na2CO3、Li2CO3和Cs2CO3四种碱中，Cs2CO3的效果最好。
2.CAN的用量对反应产率具有重要影响，CAN用量从1.0当量增加至3.0 当量，反应的产率从28％增加至78％。
3.苯硼酸的用量对反应的产率具有重要影响，苯硼酸用量从1.0当量增加至 2.0当量，反应的产率从66％增加至78％。

Claims (2)

1.一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，将N-芳基酰胺衍生物(I)、芳基硼酸(II)、碱、氧化剂混合后在蓝光照射下搅拌30-44小时，所生成的产物经萃取、洗涤、干燥、柱层析分离，得到式(III)所示的N,N-二芳基酰胺衍生物，
Figure FDA0002742093050000011
式中：
R1为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴代苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基或4-叔丁基苯基；
R2为苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧羰基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氰基苯基；
R3为苯基或甲基；
所述的蓝光照射选择36W-100W的蓝色LED光照射下进行反应；
所述的碱为Cs2CO3；
所述的氧化剂为硝酸铈铵；
所述N-芳基酰胺、芳基硼酸、氧化剂、碱的物质量之比为1:1～2:1～3:1～1.5。
2.根据权利要求1所述的一种N,N-二芳基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯的任意一种。
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