CN108689858B - 一种高效制备端炔酰胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效制备端炔酰胺类化合物的通用方法，该方法以带有吸电子基团(EWG)的二级胺和1,1,2‑三氯乙烷或者1,1,1‑三氯乙烷为原料，NaH或者t‑BuONa或者KOH或者NaOH或者EtONa或者Cs2CO3为碱，在室温或加热条件下反应制备端炔酰胺类化合物，其反应方程式为(1)。本发明实现了一种无过渡金属催化的一步法制备端炔酰胺类化合物的方法，该方法简洁可行，原料简单易得，应用前景广泛。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种高效制备端炔酰胺类化合物的方法。
背景技术
炔酰胺是一种常见的炔烃衍生物，结构特点决定了其在稳定性和反应活性之间具有特殊的平衡性，能广泛应用于有机合成，提供了一种可选择的方法引入含氮官能团。炔酰胺的制备方法一直是一个难度很大的问题。从21世纪初开始，越来越多的研究工作关注于炔酰胺的合成方法以及应用。例如，1972年，Viehe首次合成炔酰胺(Synthesis.1979,944.),该反应不足之处在于实用性差、效率低而且底物适用范围小。1994年，Stang课题组首次提出用炔碘聬盐与胺基锂反应来制备炔酰胺(Synthesis.1994,1255.)，但是此方法的弊端在于很难制备炔碘盐和使用昂贵的强碱。另外，在2003年，Hsung课题组报道了用铜催化交叉偶联反应来合成炔酰胺(J.Am.Chen.Soc.2003,125,2368.)。该反应的弊端在于使用了昂贵的催化剂和配体，反应温度要求比较高，使炔酰胺容易分解。那么，寻找一种更温和、更简单和更直接的方法来合成炔酰胺仍然具有挑战性。我们开发了一种比较简单通用的方法，通过一步反应，就可以从便宜易得的原料来实现端炔酰胺类化合物的合成，从而使炔酰胺类化合物的合成更温和，简单直接。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、直接的制备端炔酰胺类化合物的方法，相比现有的制备方法，本发明提供的方法无需过渡金属催化，简洁可行，步骤简单，原料便宜易得，具有广泛的工业应用前景。
本发明所提供的制备技术是：
一种制备端炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，包括使带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物和三氯乙烷类化合物进行反应得到端炔酰胺类化合物的步骤。
上述方法中，带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物具有如下式(I)所示的结构，
式(I)中，EWG表示吸电子基团，EWG选自烷磺酰基、芳磺酰基、芳酰基、烷酰基、硝基、腈基、膦酰基、磺酰亚胺等等；R1选自烷基、芳基等。
上述方法中，三氯乙烷类化合物为1,1,2-三氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷。
上述方法中，端炔酰胺类化合物具有如下式(II)所示的结构，
式(II)中，EWG表示吸电子基团，EWG选自烷磺酰基、芳磺酰基、芳酰基、烷酰基、硝基、腈基、膦酰基、磺酰亚胺等等；R1选自烷基、芳基等。
上述方法中，带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物和三氯乙烷类化合物在有机溶剂中、在碱性条件下进行反应。所用的有机溶剂优选为二甲亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、丙酮(Me2CO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。所用的碱为NaH、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、Cs2CO3中的一种，用量为4-10当量。
上述方法中，还包括提纯端炔酰胺类化合物的步骤，得到纯净的端炔酰胺类化合物。
上述方法中，带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物和三氯乙烷类化合物摩尔比为1:1-1:5。
上述方法中，反应温度为25～90℃。
上述方法中，反应时间为0.5～24小时。
上述方法的具体步骤可以为：(1)在干净的Schlenk反应管中加入带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物、溶剂、碱以及搅拌子，然后用注射器加入1,1,2-三氯乙烷或者1,1,1-三氯乙烷，在25～90℃下反应0.5～24小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3～5次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的端炔酰胺类化合物。
本发明的技术效果是：提供了一种无过渡金属催化的一步法制备端炔酰胺类化合物的通用方法，该方法简洁可行，原料简单易得，底物范围广，应用前景广泛。
具体实施方式
下面结合实施例1～12来对本发明作进一步说明，帮助阅读者更好地理解本发明的实质，但不能对本发明的实施和保护范围构成任何限定。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，均可从商业途径获得或根据已报道文献制得。
一种制备端炔酰胺类化合物的方法，以带有吸电子基团(EWG)的二级胺和1,1,2-三氯乙烷或者1,1,1-三氯乙烷为原料，在有机溶剂中，在碱性条件下，常温或加热的条件下反应即可得到端炔酰胺类化合物，其反应方程式为(1)：
其中，式(I)表示带有吸电子基团(EWG)的二级胺类化合物，式(II)表示端炔酰胺类化合物；EWG为吸电子基团；R1为烷基、芳基等。
实施例1
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.4mmol NaH，最后用微量注射器加入1.0mmol1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率90％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.69(s,1H),2.46(s,3H)；
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实施例2
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-环丙基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.5mL DMSO溶剂，再往反应管中加入1.4mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入1.0mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应0.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-环丙基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率90％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝6.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),2.73(d,J＝2.0Hz,2H),2.46(s,3H),0.86(s,2H),0.77(d,J＝5.6Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,133.9,129.8,128.0,75.6,58.8,32.5,21.7,6.6.
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实施例3
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-(4-甲氧基苯基)对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL Me2CO溶剂，再往反应管中加入1.0mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入1.0mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在25℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-对甲氧苯基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率27％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.80(s,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.6,145.1,132.9,130.8,129.6,128.3,128.0,114.3,77.0,58.3,55.5,21.7；
LC-MS(ESI)calcd for C16H16NO3S(M+H)+:302.08,Found:302.08.
实施例4
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol吲哚以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.0mmol Cs2CO3，最后用微量注射器加入1.0mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应0.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-乙炔基吲哚，黄色液体，收率93％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.53(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),3.11(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2,128.8,127.7,123.8,122.2,121.3,111.3,105.6,74.4,58.9.
LC-MS(ESI)calcd for C10H8N(M+H)+:142.07,Found:142.07.
实施例5
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基邻甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMSO溶剂，再往反应管中加入1.0mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基邻甲苯磺酰胺，白色固体，收率83％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),3.80(s,1H),3.09(s,3H),2.63(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO)δ138.1,135.3,134.7,133.7,130.4,127.2,77.6,61.0,38.7,20.8.
LC-MS(ESI)calcd for C10H11NO2S(M+H)+:210.06,Found 210.06.
实施例6
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对氟苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.5mL CH3CN溶剂，再往反应管中加入1.0mmol EtONa，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1,1-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对氟苯磺酰胺，白色固体，收率76％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.84(m,2H),7.24–7.11(m,2H),3.02(s,3H),2.63(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8(JC-F＝254.9Hz),132.3,130.6(JC-F＝9.5Hz),116.6(JC-F＝20.6Hz),57.8,38.9.
LC-MS(ESI)calcd for C9H9FNO2S(M+H)+:214.03,Found 214.03.
实施例7
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对氯苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入0.8mmol NaH，最后用微量注射器加入0.6mmol1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应24小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对氯苯磺酰胺，白色固体，收率80％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94–7.89(m,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),3.82(s,1H),3.07(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO)δ140.0,134.5,130.4,129.9,77.5,60.5,39.5.
LC-MS(ESI)calcd for C9H9ClNO2S(M+H)+:230.00,Found 230.00.
实施例8
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对叔丁基苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入2.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.0mmol t-BuONa，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1,1-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应4.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对叔丁基苯磺酰胺，白色固体，收率85％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.77(m,2H),7.64–7.51(m,2H),3.08(s,3H),2.70(s,1H),1.36(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.78,133.38,127.68,126.21,77.69,57.46,38.84,35.30,31.04.
LC-MS(ESI)calcd for C13H18NO2S(M+H)+:252.1058,Found 252.1054.
实施例9
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-2-四氢呋喃甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入0.6mmol NaOH，最后用微量注射器加入0.8mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在80℃下反应1.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-2-四氢呋喃甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率91％。产物的结构式及其表征数据如下：
N-ethynyl-4-methyl-N-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)benzenesulfonamide
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),4.11(p,J＝6.4Hz,1H),3.78–3.72(m,1H),3.67(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),3.37(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),3.22(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),2.67(s,1H),2.38(s,3H),1.96(ddd,J＝15.2,12.5,7.3Hz,1H),1.88–1.78(m,2H),1.65(ddd,J＝11.9,8.4,6.5Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.7,134.6,129.7,127.8,76.5,76.2,68.2,58.8,54.6,29.1,25.5,21.6.
LC-MS(ESI)calcd for C14H18NO3S(M+H)+:280.10,Found:280.10.
实施例10
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-2-呋喃甲基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMSO溶剂，再往反应管中加入1.0mmol Cs2CO3，最后用微量注射器加入0.6mmol 1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住80℃下反应1.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-2-呋喃甲基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率87％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H),7.25–7.22(m,2H),6.21(d,J＝1.2Hz,2H),4.46(s,2H),2.68(s,1H),2.35(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CD2Cl2)δ147.8,145.1,143.2,134.5,129.7,127.7,110.6,110.5,75.7,59.5,47.9,21.4.
LC-MS(ESI)calcd for C14H14NO3S(M+H)+:276.07,Found 276.07.
实施例11
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-苄基对甲苯磺酰胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.0mmol NaH，最后用微量注射器加入0.6mmol1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在90℃下反应0.5小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-苄基-N-乙炔基对甲苯磺酰胺，白色固体，收率83％。产物的结构式及其表征数据如下：
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.33–7.27(m,7H),4.49(s,2H),2.67(s,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.7,134.8,134.3,129.7,128.9,128.5,128.4,127.7,76.3,59.7,55.3,21.6.
LC-MS(ESI)calcd for C16H16NO2S(M+H)+:286.09,Found 286.09.
实施例12
在干净的Schlenk反应管中加入0.2mmol N-甲基对氯苯胺以及搅拌子，然后用注射器加入1.0mL DMF溶剂，再往反应管中加入1.0mmol NaH，最后用微量注射器加入0.6mmol1,1,2-三氯乙烷，再用软胶塞塞住瓶口，在70℃下反应1小时，TLC点板检测；待反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的N-甲基-N-乙炔基对氯苯胺，白色固体，收率95％。产物的结构式及其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,4H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),2.78(s,1H),2.36(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,136.9,134.3,132.7,129.7,129.3,128.3,127.4,76.1,59.5,21.7.
LC-MS(ESI)calcd for C9H9ClN(M+H)+:166.04,Found 166.04.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (6)
1.一种制备端炔酰胺类化合物的方法，其特征在于，包括使带有吸电子基团的二级胺类化合物和三氯乙烷类化合物在有机溶剂中、在碱性条件下进行反应得到端炔酰胺类化合物的步骤；反应温度为25～90℃，反应时间为0.5～24小时；
其中：带有吸电子基团的二级胺类化合物具有如下式(I)所示的结构，
式(I)中，EWG表示吸电子基团，EWG选自烷磺酰基、芳磺酰基、芳酰基、烷酰基、硝基、腈基、膦酰基、磺酰亚胺；R1选自烷基、芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三氯乙烷类化合物为1,1,2-三氯乙烷或1,1,1-三氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的有机溶剂为二甲亚砜、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，所用的碱为NaH、t-BuONa、KOH、NaOH、EtONa、Cs2CO3中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括提纯端炔酰胺类化合物的步骤，得到纯净的端炔酰胺类化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，带有吸电子基团的二级胺类化合物和三氯乙烷类化合物摩尔比为1:1～1:5。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，具体步骤为：(1)在干净的Schlenk反应管中加入带有吸电子基团的二级胺类化合物、有机溶剂、碱以及搅拌子，然后用注射器加入1,1,2-三氯乙烷或者1,1,1-三氯乙烷，在25～90℃下反应0.5～24小时，TLC点板检测；(2)反应结束后，反应液加冰水后用乙酸乙酯萃取3～5次，有机层浓缩后经柱层析分离得到纯的端炔酰胺类化合物。
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| A robust and modular synthesis of ynamides;Steven J. Mansfield等;《ChemComm》;20141106;第51卷;第3316-3319页 * |
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| Some reactions of ynehydrazines with isocyanates: [2+2]- and [4+2]cycloadditions, (hydrazinoethylnyl)metallation;Himbert, Gerhard等;《Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences》;20011231;第56卷(第11期);第1196-1204页 * |
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