CN109331868B - 一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于合成化学技术领域，公开了一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用。所述催化剂的化学结构通式如式(1)所示：
Figure DDA0001818200530000011
其中，R1为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基。本发明是以手性苯甘氨酸为原料，最终合成出具有手性苯甘氨酸类双官能团催化剂，该方法的合成反应条件温和，产率高，无需加热，操作步骤简单，安全可靠，绿色环保，所述催化剂可应用在催化化学或药物化物领域中。

Description

一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于合成化学和催化技术领域，更具体地，涉及一种苯甘氨酸类双官能团催化剂及其制备方法和应用。
背景技术
脯氨酸类催化剂在非对称催化中的应用已经受到重点关注，脯氨酸中羧酸官能团已经表明了在催化过程中起重要作用。但是，目前脯氨酸类的催化剂在反应活性以及选择性都没有得到较好的效果。并且此类双官能团催化剂的开发仍处于发展阶段，大部分的脯氨酸类催化剂的手性选择性以及反应活性，仍然无法达到人们预期的目标，对于双官能团的催化剂开发还没达到预期高度。
因此，更好的双官能团催化剂的开发更加具有新的意义，根据文献报道，脯氨酸中的酸性质子并非不可或缺，因此本发明选择用手性苯甘氨酸作为原料，进行了双官能团手性催化剂的开发，引入更好的肼官能团，减少了催化剂的空间位阻，提高了氮上的氢键活性，得到更好的手性选择以及反应活性。
同时，对于单官能团催化剂来说，双官能团催化剂具有两个活性相近的官能团，能够构建一些更加复杂的催化反应，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的选择性。
手性苯甘氨酸是一种价格便宜，绿色环保的反应原料。苯甘氨酸是一种重要的药物合成中间体，由于苯甘氨酸具有旋光异构性，左旋苯甘氨酸和右旋苯甘氨酸因其光学性能的同而具有不同的作用。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明目的在于提供一种苯甘氨酸类双官能团催化剂。该催化剂能够构建复杂的催化体系，可以催化羟醛缩合等多种反应，得到高非对映选择性产物，为精细化工及生物医药的后续研究提供基础。
本发明另一目的在于提供上述一种苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法。该方法反应条件温和，操作简单，无需催化剂，对环境友好等多个优点，能够高效的合成出具有手性的苯甘氨酸类双官能团催化剂。
本发明再一目的在于提供上述苯甘氨酸类双官能团催化剂的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种苯甘氨酸类双官能团催化剂，所述催化剂的化学结构通式如式(1)所示：
Figure BDA0001818200520000021
其中，R1为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基。
优选地，所述烷基为C原子为1～6的直链烷基、异丙基或叔丁基；所述环烷基为C原子为3～7的环烷基；所述烷氧基为C原子为1～6的直链烷氧基、异丙氧基或叔丁氧基；所述卤素原子为氯、溴或氟。
优选地，所述苯甘氨酸类双官能团催化剂为：
Figure BDA0001818200520000022
或
Figure BDA0001818200520000023
所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，包括以下具体步骤：
S1.以手性苯甘氨酸为原料，加入二氯亚砜，以甲醇为原料，得到手性苯甘氨酸甲酯，标记为II；
S2.将手性苯甘氨酸甲酯II加入缚酸剂和溶剂四氢呋喃，加入二碳酸二叔丁酯，得到手性苯甘氨酸甲酯衍生物，标记为III；
S3.将手性苯甘氨酸甲酯衍生物III溶解到甲醇中，加入水合肼，得到手性苯甘氨酸酰肼衍生物，标记为IV；
S4.将手性苯甘氨酸酰肼衍生物IV加入缚酸剂和溶剂，加入取代磺酰氯，得到取代基磺酰衍生物，标记为V；
S5.将取代基磺酰氯衍生物V加入无机酸中反应，加入碱溶液调解pH为8～14，得到手性苯甘氨酸类双官能团催化剂，标记为I。
优选地，步骤S1中所述手性苯甘氨酸、二氯亚砜和甲醇的质量比为5：(4～10)：(20～100)。
优选地，步骤S2中所述缚酸剂为三乙胺或碳酸氢钠，所述手性苯甘氨酸甲酯II、缚酸剂、四氢呋喃、二碳酸二叔丁酯的质量比为2：(1～3)：(10～100)：(2～5)。
优选地，步骤S3中所述的手性苯甘氨酸甲酯衍生物III、甲醇、水合肼的质量比为1：(5～50)：(0.5～1)。
优选地，步骤S4中所述缚酸剂为碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钠；所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述的手性苯甘氨酸酰肼衍生物IV、缚酸剂、溶剂、取代基磺酰衍生物V的质量比为2.6：(0.5～2.5)：(25～100)：(1.5～3.5)，所述取代磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、对硝基磺酰氯或对三氟甲基磺酰氯。
优选地，步骤S5中所述碱溶液为氨水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述无机酸为盐酸、硫酸或硝酸，所述无机酸的浓度为1～12mol/L，所述取代基磺酰衍生物V的质量和无机酸的体积比为0.3g：(1～5)mL；所述反应的时间为2～24h。
所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂在催化化学或药物化物领域中的应用。
本发明的反应通式如下式所示：
Figure BDA0001818200520000031
具体的合成过程如下：
Figure BDA0001818200520000032
Figure BDA0001818200520000041
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明得到的苯甘氨酸类双官能团催化剂具有一定的手性催化潜力，通过在双官能团手性催化剂的开发中，引入结构更优的肼官能团，减少了催化剂的空间位阻，提高了氮上的氢键活性，得到更好的手性选择以及反应活性。
2.本发明的方法能够构建一些更加复杂的催化反应，完成更加复杂的分子内或者分子间的串联反应，使反应具有更好的选择性，能够为为精细化工及生物医药的后续研究提供基础。
3.本发明提供的苯甘氨酸类双官能团催化剂的合成方法，合成的原料价格便宜，原料易得，合成反应条件温和，产率高，无需加热，操作步骤简单，安全可靠，绿色环保，同时适合多种不同取代基的磺酰肼类化合物合成，包括对甲基苯磺酰肼，对硝基苯磺酰肼等。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
1.制备：将5g(33mmol)手性苯甘氨酸加入到25ml甲醇中，降温到0℃，然后加入6ml的二氯亚砜。在室温下反应8小时，合并有机相，减压浓缩，用乙醚洗涤三次，得到白色固体6.5g苯甘氨酸甲酯(手性-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐)(II)，产率为98％。
2.苯甘氨酸甲酯(手性-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐)(II)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000051
3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(400MHz,D2O)δ7.59-7.36(m,6H),5.26(s,1H),3.76(s,3H)，13C NMR(100MHz,D2O)δ169.60,130.99,130.51,129.76,128.06,56.44,53.99。
实施例2
1.制备：将手性-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(II)2g溶解于28ml的四氢呋喃中，降温至0℃，然后加入1.4ml(10.6mml)三乙胺，继续搅拌20分钟，将3.28g(15mmol)二碳酸二叔丁酯滴加到反应体系中。此时，将反应在室温中继续反应24h。将白色固体过滤，滤液减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯的体积比为10：1)分离纯化得到淡黄色固体1.7g苯甘氨酸甲酯衍生物(手性-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯)(III)，产率65％。
2.苯甘氨酸甲酯衍生物(手性-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯)(III)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000052
3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),5.55(s,1H),5.32(d,J＝7.1Hz,1H),3.72(s,3H),1.43(s,9H)，13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.67,154.84,136.92,128.90,128.44,127.14,80.18,57.61,52.68,28.31。
实施例3
1.制备：将手性-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(III)1.0g(3.7mmol)溶解于18ml甲醇，降温至0℃，滴加水合肼(12mmol)。在室温下反应24h，将有机相减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到白色固体0.7g苯甘氨酸酰肼衍生物(手性-(2-肼基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(IV)，产率70％。
2.苯甘氨酸酰肼衍生物(手性-(2-肼基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(IV)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000061
3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.28–7.21(m,1H),5.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.26(s,2H),1.37(s,9zH)，13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.37,154.77,138.95,128.15,127.42,126.99,78.34,56.28,28.13。
实施例4
1.制备：将实施例3所得手性-(2-肼基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(IV)2.6g(10mmol)，碳酸氢钠1.2g(15mmol)溶解于40ml干燥的二氯甲烷中。降温至0℃并且搅拌10分钟，将溶于10ml二氯甲烷的对甲苯磺酰氯(15mmol)滴加到体系中。在室温下继续搅拌12h。将有机相减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯的体积比为1：1)分离纯化得到白色固体3.9g对甲基苯磺酰肼衍生物(手性叔丁基(2-氧代-1-苯基-2-(2-甲苯磺酰肼基)乙基)氨基甲酸酯)(V-1)，产率94％。
2.对甲基苯磺酰肼衍生物(手性叔丁基(2-氧代-1-苯基-2-(2-甲苯磺酰肼基)乙基)氨基甲酸酯)(V-1)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000062
3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),9.90(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.17(d,J＝8.6Hz,1H),1.41(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.47,155.31,143.47,138.07,136.28,129.55,128.61,128.15,128.01,127.86,78.83,56.49,28.61,21.52.。
实施例5
1.制备：将实施例4所得手性-叔丁基(2-氧代-1-苯基-2-(2-甲苯磺酰肼基)乙基)氨基甲酸酯(V)629mg(1.5mmol)溶解于3ml 6mol/L盐酸中，在50℃下搅拌12h。得到白色固体，浓缩干燥，加入氨水，调解pH至12，减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇的体积比为50：1)分离纯化得到白色固体284g苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-甲基苯磺酰肼)(I-1)，产率54％。
2.苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-甲基苯磺酰肼)(I-1)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000071
3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.22(m,5H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),4.29(s,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.08,148.19,147.09,141.01,134.30,133.13,132.77,132.24,131.90,62.09,26.26。
实施例6
1.制备：将实施例3所得手性-(2-肼基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(IV)2.6g(10mmol)，碳酸氢钠1.2g(15mmol)溶解于40ml干燥的二氯甲烷中。降温至0℃并且搅拌10分钟，将溶于10ml二氯甲烷的对硝基磺酰氯(15mmol)滴加到体系中。在室温下继续搅拌12h。将有机相减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯的体积比为1：1)分离纯化得到白色固体3.7g对硝基苯磺酰肼衍生物(手性-(2-(2-(4-硝基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-2)，产率83％。
2.对硝基苯磺酰肼衍生物(手性-(2-(2-(4-硝基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-2)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000081
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),10.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(m,5H),5.08(d,J＝8.1Hz,1H),1.36(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ169.89,155.42,150.08,144.88,137.62,129.61,128.68,128.35,127.89,124.21,78.88,56.57,28.58.
实施例7
1.制备：将实施例6所得(手性(2-(2-(4-硝基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-2)675mg(1.5mmol)溶解于3ml 6mol/L盐酸中，在50℃下搅拌12h。得到白色固体，浓缩干燥，加入氨水，调解pH至12，减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝50:1)分离纯化得到白色固体345g苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-硝基苯磺酰肼)(I-2)，产率66％。
2.苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-硝基苯磺酰肼)(I-2)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000082
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝8.9Hz,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.47-7.11(m,5u88uH),4.31(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ172.11,149.93,145.33,141.68,129.47,128.46,127.73,127.13,124.15,57.18.
实施例8
1.制备：将实施例4所得手性-(2-肼基-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(IV)2.6g(10mmol)，碳酸氢钠1.2g(15mmol)溶解于40ml干燥的二氯甲烷中。降温至0℃并且搅拌10分钟，将溶于10ml二氯甲烷的对三氟甲基磺酰氯(15mmol)滴加到体系中。在室温下继续搅拌12h。将有机相减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯醇的体积比为1：1)分离纯化得到白色固体4.4g对三氟甲基苯磺酰肼衍生物(手性-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-3)，产率93％。
2.对三氟甲基苯磺酰肼衍生物(手性-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-3)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000091
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),10.31(s,1H),7.72(s,4H),7.45-7.20(m,5H),5.08(d,J＝8.3Hz,1H),1.35(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.79,155.39,143.2,137.79,132.84(q,J＝32,1C),128.93,128.65,128.27,128.02,127.85,126.11,123.95(q.JCF3＝272,1C),78.83,56.60,28.55.
实施例9
1.制备：将(手性(2-(2-(4-三氟甲基苯基)磺酰基)吲哚基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(V-3)710mg(1.5mmol)溶解于3ml 6mol/L盐酸中，在50℃下搅拌12h。得到白色固体，浓缩干燥，加入氨水，调解pH至12，减压浓缩。粗产品进行硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇的体积比为50：1)分离纯化得到白色固体447.6g苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-三氟甲基苯磺酰肼)(I-3)，产率80％。
2.苯甘氨酸双官能团催化剂(手性-N'-(2-氨基-2-苯基乙酰基)-4-三氟甲基苯磺酰肼)(I-3)的分子结构式：
Figure BDA0001818200520000101
3.结构鉴定：所得化合物结构经核磁共振(1H-NMR)表征结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84-7.64(m,4H),7.53-7.21(m,5H),4.69(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.13,143.14,137.01,132.79(q,J＝32,1C),128.92,128.83,127.71,126.23,126.20,123.94(q,JCF3＝271,1C),55.39.19F NMR(375MHz,DMSO)δ-61.64(s).
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯甘氨酸类双官能团催化剂，其特征在于，所述催化剂的化学结构通式如式(I )所示：
Figure FDA0002894910460000011
其中，R1为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基，R2为氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基。
2.根据权利要求1所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂，其特征在于，所述烷基为C原子为1～6的直链烷基、异丙基或叔丁基；所述环烷基为C原子为3～7的环烷基；所述烷氧基为C原子为1～6的直链烷氧基、异丙氧基或叔丁氧基；所述卤素原子为氯、溴或氟。
3.根据权利要求1所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂，其特征在于，所述苯甘氨酸类双官能团催化剂为：
Figure FDA0002894910460000012
4.根据权利要求1-3任一项所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1.以手性苯甘氨酸为原料，加入二氯亚砜，以甲醇为原料，得到手性苯甘氨酸甲酯，标记为II；
S2.将手性苯甘氨酸甲酯II加入缚酸剂和溶剂四氢呋喃，加入二碳酸二叔丁酯，得到手性苯甘氨酸甲酯衍生物，标记为III；
S3.将手性苯甘氨酸甲酯衍生物III溶解到甲醇中，加入水合肼，得到手性苯甘氨酸酰肼衍生物，标记为IV；
S4.将手性苯甘氨酸酰肼衍生物IV加入缚酸剂和溶剂，加入取代磺酰氯，得到取代基磺酰衍生物，标记为V；
S5.将取代基磺酰衍生物V加入无机酸中反应，加入碱溶液调解pH为8～14，得到手性苯甘氨酸类双官能团催化剂，标记为I。
5.根据权利要求4所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述手性苯甘氨酸、二氯亚砜和甲醇的质量比为5：(4～10)：(20～100)。
6.根据权利要求4所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述缚酸剂为三乙胺或碳酸氢钠，所述手性苯甘氨酸甲酯II、缚酸剂、四氢呋喃、二碳酸二叔丁酯的质量比为2：(1～3)：(10～100)：(2～5)。
7.根据权利要求4所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的手性苯甘氨酸甲酯衍生物III、甲醇、水合肼的质量比为1：(5～50)：(0.5～1)。
8.根据权利要求4所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述缚酸剂为碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钠；所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述的手性苯甘氨酸酰肼衍生物IV、缚酸剂、溶剂、取代磺酰氯的质量比为2.6：(0.5～2.5)：(25～100)：(1.5～3.5)，所述取代磺酰氯为对甲基苯磺酰氯、对硝基磺酰氯或对三氟甲基磺酰氯。
9.根据权利要求4所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述碱溶液为氨水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述无机酸为盐酸、硫酸或硝酸，所述无机酸的浓度为1～12mol/L，所述取代基磺酰衍生物V的质量和无机酸的体积比为0.3g：(1～5)mL；所述反应的时间为2～24h。
10.权利要求1-3任一项所述的苯甘氨酸类双官能团催化剂在催化化学或药物领域中的应用。
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