KR20160030213A - 바이러스 복제의 저해제, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

바이러스 복제의 저해제, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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오드리 카라바노
파비앙 파이브레
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Abstract

본 발명은 화합물, HIV를 포함하는 바이러스 장애의 치료 또는 예방에 있어서 이의 용도와 관련된다.

Description

바이러스 복제의 저해제, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도{INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION, THEIR PROCESS OF PREPARATION AND THEIR THERAPEUTICAL USES}
본 발명은 화합물, HIV-관련 장애를 포함하는 바이러스 장애의 치료 또는 예방에 있어서 이의 용도와 관련된다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 치료적으로 유효한 양의 투여에 의한 바이러스 감염의 치료와 관련된다.
후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immuno Deficiency Syndrome, AIDS)은 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)에 의한 감염에 기인하는 질병이다. HIV는 영장류 렌티바이러스의 서브클래스에 속하는 레트로바이러스이다. HIV-1 및 HIV-2의 두 가지 유형의 HIV가 확인되어 있다. HIV-1은 이 세상에서 AIDS의 세계적인 유행의 더 큰 부분에, 사실상 모든 국가에서 보고되는 경우에 책임이 있다. 현재 HIV 감염된 환자는 다른 계열에 속하는 몇 가지 약물의 조합에 의존하는 고활성 항레트로바이러스 요법(Highly Active Antiretroviral Therapies, HAART)으로 치료받는다. 2003년까지, 모든 승인된 항-HIV 약물은 두 가지 바이러스 효소의 촉매 활성의 저해제인 역전사효소(Reverse Transcriptase, RT) 저해제 및 프로테아제(Protease, PR) 저해제였다. 역전사효소 저해제는 두 가지 다른 계열인 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 RT 저해제(Nucleoside/Nucleotide RT Inhibitors, NRTI) 및 비뉴클레오사이드 RT 저해제(Non Nucleoside RT Inhibitors, NNRTI)를 포함한다. 2003년에 새로운 계열의 항-레트로바이러스 약물(Anti-retroviral drug, ARV)인 융합 저해제(Enfuvirtide)가 소개되었다(Cervia et al, Clin Infec Dis., 2003, 37(8):1102-6). 그리고 최근 2007년에, 두 가지 다른 계열의 ARV인 CCR5 공동-수용체(co-receptor)를 표적으로 하는 진입 저해제(Maraviroc(Pfizer)) 및 인테그라제 저해제(Raltegravir(Merck))가 승인되었다(Hughes et al, J Infect., 2008, 57(1):1-10.). 비록 이들 3 가지 새로운 약물이 RT 및 PR 저해제에 대한 다중저항성으로 인하여 치료에 실패한 환자들을 치료하는 데 매우 유용하다 하더라도, 이들 약물에 대한 저항성 변이가 이미 보고되고 있다.
비록 이들 강력한 항-HIV 약물의 개발로 HIV-감염된 사람이 더 길게 생존하고 더 높은 삶의 질의 혜택이 허용된다 하더라도, 이들 약물이 HIV 감염을 치료하지 못하는 것은 명백하다. 더욱이, 이들의 연장된 사용은 종종 상당한 독성을 야기하고 약물-저항성 바이러스의 출현을 야기한다. 중요하게는, 감염의 과정에서 초기에 잠복된 병원소를 설정하는 HIV의 능력은 집중적인 약물 요법 및 활발한 항바이러스 면역 반응에 직면함에도 불구하고 바이러스의 지속을 보장한다.
따라서, 현존하는 약물에 대한 저항성의 문제를 극복하고 치료 효율을 개선하기 위한 새로운 항-HIV 요법 또는 약제의 개발에 대한 계속된 요구가 있다(Daar ES, Top HIV Med ., 2008; 16(4):110-116; De Clercq E., Expert Opinion on Emerging Drugs 2008; 13(3):393-416).
WO 2012/003497, WO 2012/003498 및 WO 2012/145728에서는 각각 퀴놀린 유도체, 나프틸 유도체 및 벤조티아졸 유도체를 항-HIV 약제로서 기술한다. WO 2012/140243 및 WO 2013/062028에서는 페닐 유도체를 항-HIV 약제로서 기술한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 선행 기술 화합물과 비교하여 개선된 항바이러스 활성, 특히 HIV에 대하여 항레트로바이러스 활성을 갖는 신규의 화합물을 확인하고 제조하였다.
본 발명은 본원에서 구체적으로 개시하는 HIV-1 복제 분석에 의해 평가된 바와 같이 HIV 복제의 저해제인 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한, 특히 바이러스의 숙주 감염된 세포로의 복제를 저해하는 것에 의해, 또는 감염 발생 또는 진행 시, 바이러스, 특히 레트로바이러스(오르토레트로바이러스아과), 더욱 특히 HIV와 같은 렌티바이러스에 기인하는 감염 및 질병, 또는 다른 바이러스 병원성 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유용한 물질인 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 환자에서, 특히 포유동물 및 인간에서 바이러스, 특히 항레트로바이러스, 더욱 특히 항렌티바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에, 더욱 구체적으로는 인간에서 HIV 감염 또는 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있는 유용한 계열의 새로운 강력한 항바이러스 화합물을 구성하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 약제로서 사용하기 위한 이러한 화합물, 약제로서의, 더욱 구체적으로는 항바이러스 약제로서의 이러한 화합물의 용도, 및 인간에서 바이러스 감염 및 관련된 질병, 특히 레트로바이러스, 특히 렌티바이러스 감염 및 관련된 질병, 이에 제한되지 않는 예를 들어,HIV 및 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 이의 용도와 관련된다.
본 발명은 또한, 선택적으로 적어도 하나의 추가의 항바이러스 약제와 조합된, 이러한 화합물의 항바이러스 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다.
본 발명은 추가로, 약제로서 이의 사용을 위한, 특히 HIV에 감염되거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한, 이러한 약제학적 조성물과 관련된다.
본 발명은 또한, 선택적으로 하나 이상의 다른 항바이러스 약제와 조합된, 하나 이상의 이러한 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의해, 인간에서 바이러스 감염 및 관련된 질병, 특히 레트로바이러스 감염 및 관련된 질병, 더욱 특히 렌티바이러스 감염 및 관련된 질병, 이에 제한되지 않는 예를 들어 HIV 감염 및 관련된 질병의 치료 또는 예방의 방법과 관련된다.
본 발명은 또한, HIV의 복제가 저해되는 조건 하에서 하나 이상의 이러한 화합물의 유효량에 바이러스를 노출시키는 것을 포함하는 것에 의해 HIV의 복제를 저해하는 방법과 관련된다.
제1 양태에서, 본 발명은 6-원 탄소환을 포함하는 화합물 및 이의 라세미체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 아트로프 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 상기 화합물은 구조식 (I)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00001
여기에서:
● R1 및 R6는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -OH; -NH2; -CF3; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; -Z-C(O)2R7; -Z-OC(O)2R7; -Z-OR8; -Z-SR8; -Z-S(O)R8; -Z-S(O)2R8; -Z-NR7R8; -Z-OC(O)R8; -Z-C(O)R8; -Z-C(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-NR8C(O)NR7R8; Z-NR8S(O)2R8; Z-NR8S(O)2NR7R8; -Z-OC(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)2R7; -Z-S(O)2NR7R8; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환)을 나타내고;
● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 헤테로알케닐; C3-C7 사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C3-C7 탄소환); C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 불포화된 C3-C7 탄소환); C4-C7 헤테로사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환); 또는 C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환)을 나타내고;
● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고, 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고;
● A는 CH2; -CH=; -O- 또는 -S-를 나타내고;
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 플루오로알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알킬-(C3-C6 사이클로알킬)을 나타내고;
● R5는 할로겐 원자; -CF3; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알키닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; C3-C6 사이클로알킬; -CH2OH; 또는 -CH2-O-CH3를 나타내고;
● R5 및 R6은, 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하거나, 또는 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
● R7 및 R8은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알케닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알키닐; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; C3-C7 사이클로알킬; C4-C7 헤테로사이클로알킬; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환); 또는 C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환)을 나타내고;
● R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로환은 적어도 하나의 보충 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
● T1은 독립적으로 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● T2는 독립적으로 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 -O-(C1-C3 알킬); 직쇄 또는 분지의 C1-C3 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-(C1-C3 플루오로알킬); 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 -CN을 나타내고;
● 두 개의 같은 자리 T2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
● T3는 독립적으로 직쇄 C1-C2 알킬; 또는 불소 원자를 나타내고;
● T4 및 T5는 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● T4, T5 및 이들이 결합된 질소 원자는 포화되거나 부분적으로 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로환은 적어도 하나의 보충 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
● T6 및 T7은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 불소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● T6, T7 및 이들이 결합된 탄소 원자는 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
● T8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● X는 독립적으로 산소 원자; 황 원자; NT8; S=O; 또는 S(O)2를 나타내고;
● Z는 독립적으로 단일 결합; 또는 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬을 나타내고;
● x는 0 또는 1을 나타내고;
● y는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
비록 특히 또는 바람직한 구현예로 기술된다 하더라도, 본 발명은 이러한 특정 또는 바람직한 구현예로 제한되는 것으로 이해되지 않을 것이다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고/하거나 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 치환되는 포화된 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자, 특히 불소 원자를 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 단환 또는 다환의 포화된 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단환 또는 다환의 포화된 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 적어도 하나의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환과 융합될 수 있는, 6 탄소 원자를 포함하는 탄소환의 방향족 단환 그룹을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로환과 융합될 수 있는, 5 탄소 원자 및 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환의 방향족 단환 그룹을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "알킬-사이클로알킬", "알킬-탄소환" 또는 "알킬-헤테로환"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 각각 사이클로알킬 라디칼, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 탄소환 라디칼 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 헤테로환 라디칼에 의해 대체된 알킬 라디칼을 말한다.
단독 또는 다른 라디칼과 조합으로 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬-사이클로알킬", "헤테로알킬-탄소환" 또는 "헤테로알킬-헤테로환"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 각각 사이클로알킬 라디칼, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 탄소환 라디칼 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 헤테로환 라디칼에 의해 대체된 헤테로알킬 라디칼을 말한다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 표현은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 타당한 혜택/위험 비율에 비례하여, 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모체 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만드는 것에 의해 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 또한, "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인, 무기 또는 유기산 또는 염기 부가 염을 말한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 현장 제조될 수 있다. 특히, 산 부가 염은 정제된 화합물을 그 정제된 형태로 유기 또는 무기산과 별도 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 산 부가 염의 예 중에는 브롬화수소산염, 염화수소산염, 요오드화수소산염, 설파민산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아린산염, 라우린산염, 붕산염, 벤조산염, 젖산염, 토실레이트, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵타네이트, 글루쿠론산염, 글루탐산염, 락토바이오네이트, 말론산염, 살리실산염, 메틸렌비스-b-하이드록시나프토에이트, 겐티신산, 이세티오네이트, 다이-p-톨루오일타르트레이트, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 사이클로헥실 설파메이트, 퀴네이트라우릴설폰산염 등이 있다. 염기 부가 염의 예로는 트로메타민, 메글루민, 에폴라민 등과 같은 암모늄염, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속 염, 다이사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다. 적절한 염의 목록은, 이의 개시가 본원에 참조로 도입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, 그리고 이의 개시가 본원에 참조로 도입되는 S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm . Sci, 66: p.1-19 (1977)에서 발견된다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 연결 순서를 갖고 공간에서 이들의 기능기의 3-차원적 배향이 서로 다른 화합물을 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상이지만 반사에 의해 서로 연관되는 두 개의 특이적 입체이성질체의 하나를 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
용어 "부분입체이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상이지만 반사에 의해 서로 연관되지 않는 입체이성질체의 하나를 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
용어 "라세미체"는 동량의 두 개의 특정 거울상이성질체를 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
용어 "아트로프 이성질체(atropisomer)"는, 이에 의해 단일 결합의 어느 한쪽에서 기능기의 자유로운 회전이 허용되지 않는, 입체 장애가 있는 단일 결합에 의해 얻어지는 입체이성질체를 말하는 것으로 본원에서 채용된다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은 바이러스에 의한 감염을 예방하거나 관련된 질병의 발생을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거, 및/또는 환자에서 바이러스 하중을 감소시키기 위해 특히 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "치료"는 또한 개인의 바이러스에 대한 노출-후이지만 질병의 증상 발현 전에, 그리고/또는 혈액에서 바이러스의 검출 전에, 특히 질병의 증상 발현을 방지하고/하거나 혈액에서 바이러스가 검출 가능한 농도에 도달하는 것을 방지하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 그리고 출산 전 모체 및 생애 첫날 중에 아기에게 투여하는 것에 의해 모체로부터 아기에게 바이러스, 예를 들어 HIV의 주산기 전파(perinatal transmision)를 방지하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 용어 "치료"는 또한 환자에서 질병-상태를 저해 또는 완화시키는 것, 예를 들어 이의 전개를 막거나 영향을 주는 것; 또는 질병-상태에서 퇴행 또는 치료를 야기하는 것과 같이 환자에서 질병-상태를 경감시키는 것을 포함하는, 환자에서 질병-상태의 치료를 말한다. HIV의 경우, 치료는 환자에서 HIV 바이러스 하중의 수준을 감소시키는 것을 포함한다.
용어 "환자"는 바이러스에 의해 감염될 위험에 있는 사람 또는 동물, 또는 바이러스, 바람직하게는 레트로바이러스, 그리고 더욱 바람직하게는 HIV 바이러스에 감염된 사람 또는 동물을 의미한다.
"치료적으로 유효한 양"이라는 표현은, 필요로 하는 환자에게 투여시 화합물이 유용성을 갖는 질병-상태, 병태, 또는 장애에 대한 치료를 가져오는 데 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 말한다. 이러한 양은 연구자나 임상의가 추구하는 환자, 또는 조직 시스템의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분할 것이다. 치료적으로 유효한 양을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여를 위해 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료의 지속 기간, 치료되는 질병-상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물, 그리고 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 변화될 것이다. 이와 같은 치료적으로 유효한 양은 자신의 지식, 기술의 상태 및 본 개시와 관련하여 해당 분야의 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 표현은 인간 또는 동물에서 이차적 반응, 예를 들어 알러지 반응을 생산하지 않는 임의의 부형제, 용매, 분산 매체, 흡수 지연제, 희석제 또는 보조제 등, 예를 들어 보존제 또는 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 용매, 분산 매체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등에 채용된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985)에 기술된 것을 포함한다. 임의의 통상적인 매체 또는 보조제가 활성 성분과 배합 불가인 것을 제외하면, 치료적 조성물에서 이의 사용이 고려된다.
용어 "조합"은 적어도 하나의 다른 항바이러스제와 함께 구조식 (I)의 화합물의 투여를 말한다. 이는 별개로 또는 동시에 투여되는 하나의 조성물 또는 별개의 조성물에서 적어도 2 개의 활성 본체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV"는 HIV-1 및 HIV-2를 포함한다.
본 발명은 추가로 HIV-1 또는 HIV-2에 적용 가능한 것으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "포유동물"은 HIV 또는 HIV의 비인간 균등물에 의해 감염될 수 있는 비-인간 포유동물뿐 아니라 인간을 포함하도록 의도된다. 비-인간 포유동물은 고양이와 같은 가정용 동물, 및 영장류와 같은 비-가정용 동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 일차적으로 본원에서 정의되는 구조식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 구조식 (I)의 화합물을 제공하는데, 여기에서:
● A는 CH2; 또는 -O-를 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물을 제공하는데, 여기에서
● R4는 사이클로프로필을 나타내고;
● R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, A, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물을 제공하는데, 여기에서
● R4는 tert-부틸을 나타내고;
● R1 및 R6는 동시에 수소 원자를 나타내고;
R2, R3, R5, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, A, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명은 6-원 탄소환을 포함하는 화합물 및 이의 라세미체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 아트로프 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 상기 화합물은 구조식 (I)에 따른 구조를 갖는다:
여기에서:
● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -OH; -CF3; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; -Z-C(O)OR7; -Z-S(O)OR7; -Z-OC(O)OR7; -Z-OR8; -Z-SR8; -Z-NR7R8; -Z-OC(O)R8; -Z-C(O)R8; -Z-C(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-OC(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)OR7; -Z-S(O)NR7R8; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고;
● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 헤테로알케닐; C3-C7 사이클로알킬; 부분적으로 불포화된 C4 탄소환; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C3-C7 탄소환); C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 불포화된 C3-C7 탄소환); C4-C7 헤테로사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환); C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환)을 나타내고;
● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고, 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고;
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 플루오로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R5는 할로겐 원자; -CF3; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알키닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; C3-C6 사이클로알킬, -CH2OH; -CH2-O-CH3를 나타내고;
● R5 및 R6은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성하고;
● R7 및 R8은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알케닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알키닐; C3-C7 사이클로알킬; C4-C7 헤테로사이클로알킬; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환)을 나타내고;
● R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는, 포화되거나 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 형성하고;
● T1은 독립적으로 할로겐 원자; 알킬; (X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로사이클; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● T2는 독립적으로 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 -O-(C1-C3 알킬); 직쇄 또는 분지의 C1-C3 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; C3-C6 사이클로알킬; -CN을 나타내고;
● 두 개의 같은 자리 T2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성하고;
● T3는 독립적으로 직쇄 또는 분지의 C1-C2 알킬; 또는 불소 원자를 나타내고;
● T4 및 T5는 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● T4, T5 및 이들이 결합된 질소 원자는 C4-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
● T6 및 T7은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 불소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● T6, T7 및 이들이 결합된 탄소 원자는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고;
● X는 독립적으로 산소 원자; 황 원자; NT8; S=O 또는 S(O)2를 나타내고;
● Z는 독립적으로 단일 결합; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬을 나타내고;
● x는 0 또는 1을 나타내고;
● y는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명은 또한 구조식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R15, R16, R17, R18은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 또한 구조식 (D), (E), (F) 또는 (G)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명은 구조식 (D)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명은 또한 구조식 (DA), (EA), (FA) 또는 (GA)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명은 또한 구조식 (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC) 또는 (HD)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R15, R16, R17은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플로오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명은 또한 구조식 (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAC) 또는 (HAD)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R15, R16, R17은 구조식에 존재할 때 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 구조식에 존재할 때 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명은 또한 구조식 (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
여기에서,
● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
● R15, R16, R17은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하는데, 여기에서,
● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -NH2; -OH; -CF3; -OCF3; -Z-OR8; Z-NR8SO2R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-NR7R8; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; C3-C4 사이클로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고; 또는
● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; C3-C7 사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C4-C7 헤테로사이클로알킬; 또는 C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬)을 나타내고; 또는
● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 구조식에 존재할 때 아릴; 헤테로아릴; 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 아릴; 또는 6-원 헤테로아릴과 융합되고 부분적으로 불포화된 6-원 헤테로환과 융합된 아릴; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 헤테로아릴을 나타내고; 또는
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C4 플루오로알킬; C3-C4 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알킬-(C3-C6 사이클로알킬)을 나타내고; 또는
● R5은 -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -CH2OH; 또는 -CH2OCH3를 나타내고; 또는
● R5 및 R6은 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 또는
● A는 구조식에 존재할 때 -CH2; 또는 -O를 나타내고;
● R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, a, b, c, d, e, f, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물에서와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공하는데, 여기에서,
● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -NH2; -OH; -CF3; -OCF3; Z-NR8SO2R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-NR7R8; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 헤테로알킬; C3-C4 사이클로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고; 그리고 R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; C3-C7 사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C4-C7 헤테로사이클로알킬; 또는 C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬)을 나타내고; 그리고
● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 구조식에 존재할 때 아릴; 헤테로아릴; 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 아릴; 또는 6-원 헤테로아릴과 융합되고 부분적으로 불포화된 6-원 헤테로환과 융합된 아릴; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 헤테로아릴을 나타내고; 그리고
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C4 플루오로알킬; C3-C4 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알킬-(C3-C6 사이클로알킬)을 나타내고; 그리고
● R5은 -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -CH2OH; 또는 -CH2OCH3를 나타내고; 그리고
● R5 및 R6은 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 그리고
● A는 구조식에 존재할 때 -CH2; 또는 -O를 나타내고;
● R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, a, b, c, d, e, f, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물에서와 같이 정의된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC),(ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공하는데, 여기에서,
● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 메틸; 에틸; 메톡시; 메탄설폰아마이도; 페닐; 아세트아마이도; N,N-다이메틸아미노; N-메틸-N-하이드록시에틸아미노; 사이클로헥실메틸설포닐아미노; 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고; 또는
● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 이소프로필; 이소프로페닐; 메톡시; 메틸렌사이클로프로필; 에틸; 에틸레닐; 프로필을 나타내고; 또는
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, tert-부틸; 에틸; 프로필; 프로페닐; 사이클로프로필; 메틸렌사이클로프로필; 2,2,2-트라이플루오로에틸; 이소프로필; 사이클로부틸; 2,2-다이플루오로에틸; 또는 2-플루오로에틸을 나타내고; 또는
● R5는 -CH3; 또는 -CF3를 나타내고; 또는
● A는 -CH2; 또는 -O를 나타내고;
● R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, a, b, c, d, e, f, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물에서와 같이 정의된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공하는데, 여기에서,
● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 메틸; 에틸; 메톡시; 메탄설폰아마이도; 페닐; 아세트아마이도; N,N-다이메틸아미노; N-메틸-N-하이드록시에틸아미노; 사이클로헥실메틸설폰아미노; 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내고; 그리고
● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 이소프로필; 이소프로페닐; 메톡시; 메틸렌사이클로프로필; 에틸; 에틸레닐; 프로필을 나타내고; 그리고
● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, tert-부틸; 에틸; 프로필; 프로페닐; 사이클로프로필; 메틸렌사이클로프로필; 2,2,2-트라이플루오로에틸; 이소프로필; 사이클로부틸; 2,2-다이플루오로에틸; 또는 2-플루오로에틸을 나타내고; 그리고
● R5는 -CH3; 또는 -CF3를 나타내고; 그리고
● A는 -CH2; 또는 -O를 나타내고;
● R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, a, b, c, d, e, f, x 및 y는 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물에서와 같이 정의된다.
구조식 (AB)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음 화합물을 제공한다:
- 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플로우로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산.
구조식 (ABC)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜틸)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산.
구조식 (ABCD)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세트산;
- (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세트산;
- (트랜스-3-바이사이클로프로필-2-일-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세트산;
- tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
- tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
- (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산.
구조식 (ABCE)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음 화합물을 제공한다:
- tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산.
구조식 (ABCF)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산.
구조식 (ABCG)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에테닐-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산.
구조식 (BC)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음 화합물을 제공한다:
- 2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산.
구조식 (BCD)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필 메톡시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산;
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노산.
구조식 (DA)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
- (S)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산.
구조식 (HACD)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음 화합물을 제공한다:
- tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산.
구조식 (I)의 화합물의 예로서, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산;
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
- 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜틸)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에테닐-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세트산;
- (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세트산;
- (트랜스-3-바이사이클로프로필-2-일-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세트산;
- tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
- tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
- (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
- 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세트산;
- 2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산;
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세트산;
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
- (S)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산;
- 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산;
- (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
- (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
- 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
- tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산;
- 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산;
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산;
- 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-엔산.
제2 양태에서, 본 발명은 또한 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG), 또는 (HACD)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 해당 분야의 당업자는, 예를 들어 선행 기술에 기술된 방법의 응용 또는 적응, 또는 당업자에게 인정되는 바와 같은 이의 변경에 의해 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물을 제조할 수 있다. 적절한 변경 및 치환은 손쉽게 명백하고 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있거나 과학 문헌으로부터 손쉽게 입수 가능할 것이다. 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물을 제조 후, 해당 분야의 당업자는 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 순수한 형태로 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC),(ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물을 회수할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하거나, 필요하다면, 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후 잔류물을 물에 따르고 수-불혼화성 유기 용매로 추출하고 추출물로부터 용매를 증류 제거하는 것에 의해 회수될 수 있다. 추가로, 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물은, 원한다면, 재결정, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 박층 크로마토그래피와 같은 다양한 잘-알려진 기술에 의해 추가로 정제될 수 있다. 또한, 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자(들)을 포함할 수 있다. 해당 분야의 당업자는 또한 잘-알려진 표준 기술을 사용함으로써 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물의 광학적 활성 또는 라세미 형태를 분리할 수 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은 라세미 형태의 분리, 정상, 역-상, 및 키랄 크로마토그래피, 선택적 염 형성, 재결정 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준 기술에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의하거나 표적 키랄 중심의 의도적 합성에 의해 분리될 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD),(CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어 Remington : The Science 및 Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 약제학 분야에 잘-알려진 임의의 방법에 의해 원하는 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물의 바람직한 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 제형화된다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 트로키제, 로젠지 등의 형태 하에 있다.
약제학적 조성물의 경구 투여를 위한 다른 형태는 시럽, 엘릭서 또는 용액 중에서 선택된다.
비경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 또는 유액의 형태 하에 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물이 투여되는 바람직한 용량은 바이러스 감염, 특히 HIV 감염 또는 관련된 질병의 유형 및 진행의 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 화합물의 제형, 투여 경로, 선택된 전달 경로에 의한 화합물의 약물동력학적 성질, 및 투여의 속도(약의 한 회 분 또는 연속적 주입) 및 계획(주어진 시기에서의 반복 회수)와 같은 다양한 변수에 의존할 것 같다.
이 구현예에서, 경구 투여를 위한 고형의 약제학적 조성물은 보통 단위 용량으로 제형화되고 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단위 용량 당 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물의 약 1 내지 1000 mg을 제공한다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 및 1000 mg이다.
이 구현예에서, 경구 및/또는 비경구 투여를 위한 액체 형태의 약제학적 조성물은 보통 용량 당 및 1 일 당 본 발명에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물의 약 1 내지 100 mg/mL 범위의 단위 용량으로 제형화된다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, 및 100 mg/mL이다.
이 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제는 항바이러스제와 함께 투여되는 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물과 다른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물; HIV 인테그라제 촉매 영역 저해제, 예를 들어 랄테그라비어(raltegravir)(ISENTRESS®; Merck), 엘비테그라비어(elvitegravir)(Gilead), 솔테그라비어(soltegravir)(돌루테그라비어 (dolutegravir), GSK; ViiV) 및 GSK 1265744(GSK; ViiV); HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어, 아바카비어(abacavir)(ZIAGEN®; GSK), 디다노신(didanosine)(VIDEX®; BMS), 테노포비어(tenofovir)(VIREAD®; Gilead), 엠트리시타빈(emtricitabine)(EM트라이VA®; Gilead), 라미부딘(lamivudine)(EPIVIR®; GSK/Shire), 스타부딘(stavudine)(ZERIT®; BMS), 지도부딘(zidovudine)(RETROVIR®; GSK), 엘부시타빈(elvucitabine)(Achillion), 페스티나비어(festinavir)(Oncolys); HIV 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어, 네비파린(neviparine) (VIRAMUNE®; BI), 에파비렌즈(efavirenz)(SUSTIVA®; BMS), 에트라비린(etravirine) (INTELENCE®; J&J), 릴피비린(rilpivirine) TMC278, R278474; J&J), 포스데비린(fosdevirine)(GSK/ViiV), 레르시비린(lersivirine)(Pfizer/ViiV); HIV 프로테아제 저해제, 예를 들어, 아타자나비어(atazanavir)(REYATAZ®; BMS), 다루나비어(darunavir)(PREZISTA®; J&J), 인디나비어(indinavir)(CRIXIVAN®; Merck), 로피나비어(lopinavir)(KELETRA®; Abbott), 넬피나비어(nelfinavir)(VIRACEPT®; Pfizer), 사퀴나비어(saquinavir)(INVIRASE®; Hoffmann-LaRoche), 티프라나비어(tipranavir)(APTIVUS®; BI), 리토나비어(ritonavir)(NORVIR®; Abbott), 포삼프레나비어(fosamprenavir)(LEXIVA®; GSK/Vertex); HIV 진입 저해제, 예를 들어, 마라비록(maraviroc)(SELZENTRY®; Pfizer), 엔푸비어타이드(enfuvirtide)(FUZEON®; Trimeris), BMS-663038(BMS); HIV 성숙 저해제, 예를 들어, 베비리마트(bevirimat) (Myriad Genetics) 중에서 선택된다.
일반적으로, 적어도 하나의 추가 항바이러스제는 치료에 사용되는 계열의 물질과 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 경구 투여를 위한 고형일 때 단위 용량 당 0.25-1000 mg이다. 전형적으로, 이는 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 경구 및/또는 비경구 투여를 위한 액체 형태일 때 단위 용량 당 1-100 mg/mL이다.
제4 양태에서, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물의, 바이러스 감염 또는 관련된 질병을 예방 또는 치료, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료, 더욱 바람직하게는 HIV 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제로서의 용도를 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG), 또는 (HACD)의 화합물 또는 이의 라세미체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 아트로프 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염 또는 관련된 질병, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병 및 더욱 바람직하게는 HIV 감염 또는 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 또한 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF),(ABCG) 또는 (HACD)의 화합물 또는 이의 라세미체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 아트로프 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을, 위에 기술한 적어도 하나의 다른 항바이러스제의 치료적으로 유효한 양과 조합하여, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염 또는 관련된 질병, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병 및 더욱 바람직하게는 HIV 감염 또는 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 예시하는 목적을 위한 것으로 제공되고 절대로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석될 수 없다.
첫 번째 부분은 화합물(중간체 및 최종 화합물)의 제조를 나타내고, 두 번째 부분은 본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 활성의 평가를 기술한다.
화합물의 제조
본원에서 사용되는 약어 또는 기호는 다음을 포함한다:
DMSO: 다이메틸설폭사이드
MS: 질량 분석법
NMR: 핵자기공명 분광법
s: 일중항
bs: 넓은 일중항
d: 이중항
t: 삼중항
q: 사중항
dd: 이중의 이중항
ddd: 이중의 이중의 이중항
dt: 이중의 삼중항
m: 매시프(massif)
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1: 2-( tert -부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2 H -1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00027
단계 1 : 중간체 2-브로모-4-메톡시메톡시-1-메틸-벤젠(1a)의 제조
무수 다이클로로메탄(40 mL) 중 3-브로모-4-메틸페놀(3.87 g, 20.7 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 0℃에서 다이이소프로필에틸아민(5.4 mL, 31.0 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(2.0 mL, 26.9 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후 물(40 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 다이클로로메탄(40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 2M 수산화나트륨 용액(30 mL)으로 세척한 후, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-브로모-4-메톡시메톡시-1-메틸-벤젠(1a)(4.55 g, 19.7 mmol, 95%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.33 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 5-메톡시메톡스-2-메틸-벤즈알데하이드(1b)의 제조
무수 (100 mL) 중 2-브로모-4-메톡시메톡시-1-메틸-벤젠(1a)(4.54 g, 19.6 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액(15.3 mL, 24.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고 N,N-다이메틸포름아마이드(2.3 mL, 29.7 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30 분 후, 물(100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 5-메톡시메톡스-2-메틸-벤즈알데하이드(1b)(3.29 g, 18.2 mmol, 93%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ.60 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
단계 3 : 중간체 2-브로모-3-메톡시메톡스-6-메틸-벤즈알데하이드(1c)의 제조
무수 톨루엔(30 mL) 중 N,N,N-트라이메틸에틸렌다이아민(2.6 mL, 20 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액(12 mL, 19.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 무수 톨루엔(10 mL) 중 5-메톡시메톡스-2-메틸-벤즈알데하이드(1b)(3.28 g, 18.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15 분 후, 혼합물을 빙욕으로 냉각하고 다이부틸 에테르 중 1.8M 페닐리튬 용액(30 mL, 54 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액에 무수 (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 다이브로모테트라클로로에탄(17.8 g, 54.6 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후 물(100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1M 염산(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸아세테이트: 30/70)로 정제하여 2-브로모-3-메톡시메톡스-6-메틸-벤즈알데하이드(1c)(2.78 g, 10.7 mmol, 59%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.50 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 259/261.
단계 4 : 중간체 2-(2-브로모-3-메톡시메톡시-6-메틸페닐)-2-트라이메틸실라닐옥시-아세토나이트릴(1d)의 제조
무수 다이클로로메탄(40 mL) 중 2-브로모-3-메톡시메톡스-6-메틸-벤즈알데하이드(1c)(2.78 g, 10.7 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 요오드화아연(685 mg, 2.15 mmol) 및 트라이메틸실릴시아나이드(2.0 mL, 16.1 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액(40 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-(2-브로모-3-메톡시메톡시-6-메틸-페닐)-2-트라이메틸실라닐옥시-아세토나이트릴(1d)(3.78 g, 10.5 mmol, 98%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.20 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 5 : 중간체 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)-2-하이드록시아세테이트(1e)의 제조
무수 메탄올(50 mL) 중 2-(2-브로모-3-메톡시메톡시-6-메틸-페닐)-2-트라이메틸실라닐옥시-아세토나이트릴(1d)(3.78 g, 10.5 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 황산(23 mL)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고 물(150 mL)에 따랐다. 수층을 다이에틸에테르(2 x 50 mL) 다음에 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-2-하이드록시아세테이트(1e)(2.58 g, 9.38 mmol, 89%)를 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.33 (s, 3H), 3.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 6 : 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-하이드록시아세테이트(1f)의 제조
아세톤(50 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-2-하이드록시아세테이트(1e)(2.58 g, 9.38 mmol)의 용액으로 탄산세슘(3.67 g, 11.25 mmol), 브롬화벤질(1.23 mL, 10.32 mmol) 및 요오드화나트륨(281 mg, 1.88 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 환류시킨 다음 진공 농축하였다. 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 2M 수산화나트륨 용액(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20)로 정제하여 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-하이드록시아세테이트(1f)(2.38 g, 6.51 mmol, 69%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.34 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
MS m/z ([M+H-H2O]+) 347/349.
단계 7 : 중간체 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(1g)의 제조
다이옥산(4 mL) 및 물(0.8 mL) 중 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-하이드록시아세테이트(1f)(383 mg, 1.05 mmol), 탄산나트륨(333 mg, 3.15 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)크로만(327 mg, 1.26 mmol)의 탈기된 혼합물로 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(121 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20)로 정제하여 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(1g)(347 mg, 0.83 mmol, 79%)를 황색 거품상으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.01-2.08 (m, 2H), 2.26 및 2.28 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.09 및 3.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 및 3.72 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.98-7.16 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 3H).
MS m/z ([M+H-H2O]+) 401.
단계 8 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1h)의 제조
tert-부틸아세테이트(7 mL) 중 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(1g)(347 mg, 0.83 mmol)의 용액으로 0℃에서 과염소산(0.45 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 따랐다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1h)(263 mg, 0.55 mmol, 66%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.35 및 2.36 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 2H), 5.16 및 5.18 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.99-7.29 (m, 8H).
MS m/z ([M+Na]+) 497.
단계 9 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(1i)의 제조
에틸아세테이트(5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1h)(263 mg, 0.55 mmol) 및 탄소상 팔라듐(30 mg)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기 하에 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어에서 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(1i)(120 mg, 0.31 mmol, 56%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.97 및 0.98 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.34 및 2.35 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.67 및 3.68 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.63 및 4.67 (s, 1H), 4.99 및 5.00 (s, 1H), 6.82-7.05 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 407.
MS m/z ([M-H]-) 383.
단계 10 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)의 제조
무수 다이클로로메탄(5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(1i)(145 mg, 0.038 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 트라이에틸아민(158 μL, 1.136 mmol) 및 무수 트라이플루오로메탄설폰산(79 μL, 0.47 mol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 물(5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL)으로 세척하고, 염화나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(193 mg, 0.37 mmol, 99%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95 및 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.43 및 2.45 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.11 및 5.13 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 515.
단계 11 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1k)의 제조
톨루엔(1 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(50 mg, 0.096 mmol), 사이클로프로필보론산(42 mg, 0.48 mmol), 브롬화나트륨(11 mg, 0.11 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(74 mg, 0.32 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(11 mg, 0.001 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파로 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 90/10)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1k)(35 mg, 0.085 mmol, 87%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.87 (m, 2H), 3.65 및 3.67 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.08 및 5.10 (s, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
단계 12 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산(실시예 1)의 제조
다이옥산(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1k)(279 mg, 0.68 mmol) 및 수산화리튬(131 mg, 5.46 mmol)의 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 다이에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 3까지 산성화하고 다이에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산(실시예 1)(247 mg, 0.63 mmol, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.53-0.77 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.23 (bs, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 393.
실시예 2 : 2-( tert -부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2 H -1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00028
단계 1 : 중간체 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 (2a)의 제조
무수 다이클로로메탄(20 mL) 중 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페놀(2,0 g, 11.1 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 0℃에서 다이이소프로필에틸아민(3.87 mL, 22.2 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(1.26 mL, 16.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 2M 수산화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(2a)(2.49 g, 11.1 mmol, 100%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2b)의 제조
질소 분위기 하에서, 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액(3.5 mL, 5.6 mmol) 및 1M 포타슘 tert-부톡사이드 용액(5.6 mL, 5.6 mmol)을 무수 (30 mL)에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 (10 mL) 중 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(2a)(1.0 g, 4.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고 캐뉼러삽입을 통해 (20 mL) 중 에틸 옥살릴 클로라이드(1.4 mL, 9.0 mmol)의 용액으로 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하고 물(50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(840 mg, 2.59 mmol, 58%)(2b)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3 : 중간체 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2c)의 제조
다이클로로메탄(7.5 mL) 및 에탄올(1.5 mL) 중 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2b)(500 mg, 1.54 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(59 mg, 0.31 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 60/40)로 정제하여 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2c)(394 mg, 1.40 mmol, 91%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H).
단계 4 : 중간체 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(2d)의 제조
무수 다이클로로메탄(5 mL) 중 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(394 mg, 1.41 mmol)(2c)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 트라이에틸아민(0.24 mL, 1.69 mmol) 및 트라이플릭 무수물(0.26 mL, 1.55 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 후 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(2d)(548 mg, 1.32 mmol, 94%)를 황색 오일로서 얻어, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz), 7.78 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.7 Hz,1H).
단계 5 : 중간체 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세트산(2e)의 제조
다이옥산(167 mL) 및 물(33.5 mL) 중 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(2d)(8.0 g, 19.41 mmol), 탄산칼륨(10.73 g, 77.63 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)크로만(6.56 g, 25.23 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(2.24 g, 1.94 mmol)의 탈기된 용액을 85℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 더 가열하였다. 물(170 mL)을 첨가하고 다이옥산을 진공에서 증발시켰다. 다이에틸 에테르(2 x 80 mL)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(170 mL)으로 세척하였다. 수층을 합하여 2N 염산으로 pH 2까지 산성화한 다음 다이에틸 에테르(2 x 170 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세트산(2e)(6.09 g, 16.54 mmol, 85%)을 등색 오일로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.97-2.04 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H).
단계 6 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2f)의 제조
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(14 mL) 중, 오일 중 수소화나트륨 60%(340 mg, 14.2 mmol)의 현탁액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 벤질알코올(1.47 mL, 14.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(13 mL) 중 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세트산(2e)(1.306 g, 3.55 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 암적색 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 암녹색 용액을 0℃로 냉각하고 물(80 mL)을 주의하여 첨가하였다. 생성된 염기성 용액을 다이에틸 에테르(2 x 70 mL)로 추출하였다. 수상을 1M 염산으로 pH 2까지 산성화한 다음 AcOEt(3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산(41.0 mL) 및 메탄올(20.5 mL)에 0℃에서 용해시키고 다이에틸 에테르 중 2M 트라이메틸실릴다이아조메탄 용액(4.4 mL, 8.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(120 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(120 mL), 염수(120 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공 농축한 다음 톨루엔과 동시-증발시켜 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소 아세테이트(2f)(1.31 g, 2.78 mmol, 78% )를 등색 오일로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 7 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(2g)의 제조
e(44 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(2f)(1.32 g, 2.81 mmol)의 용액으로 0℃에서 소량씩 소듐 보로하이드라이드(159 mg, 4.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 아세트산(0.5 mL)에 이어서 물(60 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(2g)(1.04 g, 2.20 mmol, 78%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.01-2.09 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.57 및 3.60 (2 s, 3H), 4.24 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.38 (bs, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 8 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(2h)의 제조
질소 하에서, 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(2g)(5.36 g, 11.35 mmol)를 tert-부틸아세테이트(142 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하여, 70% 과염소산(2.94 mL, 34.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 따랐다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 조(crude) 혼합물을 DCVC(Dry Column Vacuum Chromatography, 250 mL 실리카겔 사용, 사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터60/40까지)로 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(2h)(3.58 g, 6.77 mmol, 58%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.99 및 1.36 및 1.37 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.59 및 3.61 및 3.69 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.00-5.41 (m, 3H), 6.81-7.32 (m, 9H), 7.63-7.70 (m, 1H).
단계 9 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2i)의 제조
에틸아세테이트(130 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(2h) (3.48 g, 6.57 mmol)의 용액을 H-Cube(0.8 mL/분, 전체 H2 모드, 40℃)로 통과시켰다. 생성된 용액을 진공 농축하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2i) (2.62 g, 5.97 mmol, 91%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.00 및 1.01 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.04 및 5.05 (s, 1H), 5.10 및 5.13 (s, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 437.
단계 10 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)의 제조
무수 다이클로로메탄(16 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2i) (1.00 g, 2.28 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 트라이에틸아민(0.95 mL, 6.84 mmol) 및 트라이플릭 무수물(0.48 mL, 2.85 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 무색 용액을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 후 물(30 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)(1.30 g, 2.28 mmol, 100%)를 등색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.98 및 0.99 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 11 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2k)의 제조
다이메톡시에탄(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)(50 mg, 0.088 mmol), 탄산칼륨(36 mg, 0.263 mmol), 사이클로프로필보론산(38 mg, 0.438 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄 복합체(7 mg, 0.009 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파 하에서 120℃로 3 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(다이클로로메탄/에틸아세테이트: 90/10) 다음에 제2 TLC(다이클로로메탄/사이클로헥산: 90/10)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세테이트(2k)(20 mg, 0.043 mmol, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.61-0.86 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.65 및 3.67 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.07 및 5.08 (s, 1H), 6.81 및 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-7.04 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 485.
단계 12 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 2)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸) 페닐]아세테이트(2k)(20 mg, 0.043 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세트산(실시예 2)(10 mg, 0.022 mmol, 52%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.59-0.90 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 1H), 2.00-2.107 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.20 (bs, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 7.30 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 447.
실시예 3 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[3- 사이클로프로필 -2-(2,3- 다이하이드로피라노 [4,3,2- de ]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00029
단계 1 : 중간체 (2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-보론산(3a)의 제조
7-브로모-2,3-다이하이드로-1-옥사-6-아자-페날렌(600 mg, 2.40 mmol, WO2009/062289에 따라 제조됨), 트리스(다이벤질리덴 아세톤)다이팔라듐(0)(22 mg, 0.024 mmol), 다이(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(25.8 mg, 0.072 mmol), 비스[피나콜레이토]다이보론(731 mg, 2.88 mmol) 및 아세트산칼륨(706 mg, 7.20 mmol)을 함유하는 바이알을 알곤으로 10 분 동안 퍼지한 다음 탈기된 무수 다이메틸아세트아마이드(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 천천히 첨가하였다(40 mL). 침전을 여과하고 물(20 mL) 및 톨루엔(10 mL)으로 세척하여, 진공 건조하고 다이에틸 에테르에서 습제하였다. 분말을 아세토나이트릴에 용해시켜 용액을 밀리포어 여과하고 여액을 진공 농축하여 (2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-보론산(3a)(301 mg, 1.39 mmol, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2O)δ 3.27 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.44 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(3b)의 제조
tert-부틸 아세테이트(14 mL) 중 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-하이드록시아세테이트(1f)(500 mg, 1.37 mmol)의 현탁액으로 0℃에서 황산(0.292 mL, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트: 90/10)로 정제하여 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(3b)(469 mg, 1.11 mmol, 81%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.23 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H).
단계 3 : 중간체 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(3c)의 제조
다이메톡시에탄(1.6 mL) 및 물(0.4 mL) 중 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(3b)(200 mg, 0.47 mmol), 탄산칼륨(177 mg, 1.28 mmol) 및 (2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-보론산(133 mg, 0.62 mmol)의 탈기된 혼합물에 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(55 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에 120℃로 90 분 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트: 70/30에서 50/50까지)로 정제하여 두 이성체(비율: 1/2) 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(3c)(216 mg, 0.42 mmol, 89%)를 얻었다.
주 이성체:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.98 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 3.22-3.36 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 512.
부 이성체:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.93 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.44-4.55 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3 Hz, J = 0.8 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 512.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(3d)의 제조
에틸아세테이트 중 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(3c)(143 mg, 0.279 mmol) 및 탄소상 팔라듐(15 mg)의 혼합물을 실온에서 4 바의 수소 압력 하에 30 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 20/80)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(3d)(29 mg, 0.069 mmol, 24%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.86 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 422.
MS m/z ([M-H]-) 420.
단계 5 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(3e)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(3d)(29 mg, 0.069 mmol)를 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(3e)(24 mg, 0.043 mmol, 63%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.46-4.57 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 554.
단계 6 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세테이트(3f)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(3e)(24 mg, 0.043 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC (사이클로헥산/에틸아세테이트: 50/50)에 의한 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐] 아세테이트(3f)(6 mg, 0.013 mmol, 30%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.26-0.36 (m, 3H), 0.59-0.66 (m, 1H), 0.72 (s, 9H), 1.13-1.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 446.
단계 7 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노 [4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐] 아세트산(실시예 3)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세테이트(3f)(6 mg, 0.013 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐] 아세트산( 실시예 3)(4 mg, 0.009 mmol, 66%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.18-0.30 (m, 2H), 0.34-0.42 (m, 1H), 0.62-0.68 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 1.16-1.25 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 432.
MS m/z ([M-H]-) 430.
실시예 4 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00030
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세테이트(4a)의 제조
다이옥산(1 mL) 및 물(0.25 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(100 mg, 0.193 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(65 mg, 0.386 mmol), 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(22 mg, 0.019 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파에서 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 90/10)으로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세테이트(4a)(53 mg, 0.130 mmol, 67%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.93 (s, 9H), 1.52 및 1.56 (s, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.41 및 2.42 (s, 3H), 2.63-2.82 (m, 2H), 3.70 및 3.72 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.18 및 5.19 (s, 1H), 6.78 및 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
단계 2 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세트산(실시예 4)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세테이트(4a)(22 mg, 0.054 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸 페닐]아세트산( 실시예 4)(17 mg, 0.043 mmol, 81%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 5.33 및 5.34 (s, 1H), 6.73 및 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 393.
실시예 5 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00031
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세테이트(5a)의 제조
메탄올(5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세테이트(4a)(53 mg, 0.129 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(17 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 여액을 진공 농축하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세테이트(5a)(46 mg, 0.112 mmol, 86%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.99-1.02 (m, 12H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.58-2.87 (m, 3H), 3.63 및 3.66 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.97 및 5.00 (s, 1H), 6.77-7.04 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 433.
단계 2 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산(실시예 5)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세테이트(5a)(46 mg, 0.112 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산(실시예 5)(44 mg, 0.112 mmol, 100%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95-1.02 (m, 12H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.35 및 2.36 (s, 3H), 2.63-2.84 (m, 3H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 395.
실시예 6 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[3-( 사이클로펜틸 )-2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00032
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세테이트 (6a)의 제조
다이옥산(1.8 mL) 및 물(0.4 mL) 중 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)(120 mg, 0.210 mmol), 탄산칼륨(116 mg, 0.841 mmol), 1-사이클로펜테닐 보론산(28 mg, 0.252 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(24 mg, 0.021 mmol)의 탈기된 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 물(2 mL)을 첨가하고 다이옥산을 진공에서 증발시켰다. 수성 잔류물을 에틸아세테이트(3 x 4 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(4 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 9/1)로 정제하여 예상된 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세테이트(6a)(69mg, 0.141 mmol, 67%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 1.61-1.92 (m, 3H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.18-2.33 (m, 2H), 2.64-2.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 및 5.16 (s, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H), 6.71-6.85 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(6b)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(6a)(69 mg, 0.141 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(6b)(40 mg, 0.084 mmol, 59%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 1.45-1.90 (m, 4H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.12-2.36 (m, 2H), 2.60-2.91 (m, 2H), 4.12-4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.28 및 5.32 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.67-6.87 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.59 (bs, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 473.
단계 3 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜틸)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 6)의 제조
메탄올(5 mL) 중 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(6b)(15 mg, 0.031 mmol) 및 탄소상 팔라듐(5 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 여액을 진공 농축하여 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜틸)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세트산(실시예 6)(15 mg, 0.031 mmol, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.96 및 0.97 (s, 9H), 1.42-2.08 (m, 10H), 2.69-2.87 (m, 3H), 4.20-4.23 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 475.
실시예 7 : 2-[4-(1 H -1,3- 벤조다이아졸 -2-일)-2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조 피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-( tert -부톡시)아세트산의 합성
Figure pct00033
단계 1 : 중간체 벤질 2-브로모-1H-1,3-벤조다이아졸-1-카복실레이트(7a)의 제조
질소 분위기 하에서, 벤질 클로로포르메이트(0.174 mL, 1.218 mmol)를 무수 다이클로로메탄(4 mL) 중 2-브로모-1H-1,3-벤조다이아졸(200 mg, 1.015 mmol) 및 피리딘(0.123 mL, 1.523 mmol)의 용액으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 수층을 다이클로로메탄(2 x 7 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20)로 정제하여 벤질 2-브로모-1H-1,3-벤조다이아졸-1-카복실레이트(7a)(250 mg, 0.755 mmol, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 5.54 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H).
단계 2 : 중간체 메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7b)의 제조
N-브로모숙신이미드(20 mg, 0.114 mmol)를 다이클로로메탄(1 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2i)(50 mg, 0.114 mmol) 및 다이이소프로필아민(3 μL, 0.023 mmol)의 용액으로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고 진공 농축하였다. 조 생성물을 예비 TLC(다이클로로메탄/에틸아세테이트: 90/10)로 정제하여 메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7b)(55 mg, 0.106 mmol, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.99 및 1.00 (s, 9H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.69-2.88 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.99 및 5.00 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.85 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 517/519.
단계 3 : 중간체 메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7c)의 제조
아세톤(2 mL) 중 메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7b)(55 mg, 0.106 mmol)의 용액으로 탄산칼륨(44 mg, 0.319 mmol) 및 아이오도메탄(11 μL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 물(5 mL)에 용해시키고 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 2M 수산화나트륨 용액(5 mL)으로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7c)(52 mg, 0.097 mmol, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.94 및 0.95 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 2H), 3.42 및 3.45 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 2H), 5.02 및 5.03 (s, 1H), 6.81 및 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.91 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 555/557.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트 (7d)의 제조
메틸 2-[4-브로모-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7c)(190 mg, 0.358 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄 복합체(58.40 mg, 0.072 mmol), 비스[피나콜레이토]다이보론(182 mg, 0.715 mmol) 및 아세트산칼륨(106 mg, 1.073 mmol)을 함유하는 불꽃-건조된 바이알을 알곤으로 10 분 동안 퍼지한 다음 탈기된 무수 다이옥산(1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(5 mL)로 희석하여 물(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세테이트(7d)(170 mg, 0.294 mmol, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.93 및 0.95 (s, 9H), 1.36 및 1.37 (s, 12H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.41 및 3.45 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.07 및 5.08 (s, 1H), 6.78 및 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87-7.07 (m, 2H), 8.05 및 8.06 (s, 1H).
단계 5-6 : 중간체 메틸 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7e)의 제조
다이옥산(1.5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(7d)(60 mg, 0.104 mmol)의 용액으로 벤질 2-브로모-1H-1,3-벤조다이아졸-1-카복실레이트(7a)(69 mg, 0.207 mmol) 및 포화 탄산나트륨 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 알곤 흐름을 통과시키면서 이 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄 복합체(8 mg, 0.010 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(5 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 60/40)으로 정제하였다. 생성된 산물의 혼합물을 에틸아세테이트(2 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(7 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 조 생성물을 예비 TLC(다이클로로메탄/에틸아세테이트: 95/5)로 정제하여 메틸 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7e)(11 mg, 0.019 mmol, 2 단계에 걸쳐 19%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.98 (s, 9H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 3H), 3.74 및 3.75 (s, 3H), 4.26-4.32 (m, 2H), 5.13-5.16 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H).
단계 7 : 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산(실시예 7)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(7e)(11 mg, 0.019 mmol)를 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산(실시예 7)(7 mg, 0.013 mmol, 65%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.98 (s, 9H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 2H), 3.43 및 3.44 (s, 3H), 4.23-4.30 (m, 2H), 5.24 (bs, 1H), 6.91 및 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.44-7.90 (m, 3H), 8.87 및 8.88 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 555.
실시예 8 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00034
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(8a)의 제조
실시예 6, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)(110 mg, 0.193 mmol)를 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(81 mg, 0.482 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(8a)(88 mg, 0.190 mmol, 99%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.95 및 0.96 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.69 및 3.70 (s, 3H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.81-4.86 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.12 및 5.13 (s, 1H), 6.75 및 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 485.
단계 2 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 8)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(8a)(88 mg, 0.190 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 8)(82 mg, 0.183 mmol, 96%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.97 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.65-2.87 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 5.27 및 5.29 (s, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 447.
실시예 9 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00035
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(9a)의 제조
실시예 6, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2j)(100 mg, 0.175 mmol)를 비닐 보론산 피나콜 에스테르(67 mg, 0.438 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(9a)(62 mg, 0.138 mmol, 79%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.98 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.66 및 3.67 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.08 및 5.09 (s, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 5.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.33 및 6.34 (dd, J = 17.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 471.
단계 2 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 9)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(9a)(62 mg, 0.138 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 9)(56 mg, 0.129 mmol, 93%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.00 (s, 9H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 2H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.32 및 6.34 (dd, J = 17.5 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.69 (s, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 433.
실시예 10 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00036
단계 1 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 10)의 제조
실시예 6, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 8)(62 mg, 0.138 mmol)을 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 10)(50 mg, 0.111 mmol, 80%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96-1.20 (m, 15H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 3H), 4.17-4.28 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 449.
실시예 11 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
Figure pct00037
단계 1 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 11)의 제조
실시예 6, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에텐일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 9)(36 mg, 0.083 mmol)을 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산(실시예 11)(29 mg, 0.066 mmol, 80%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.00-1.10 (m, 12H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.68-2.93 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 435.
실시예 12 : 2-( tert - 부톡시 )-2-(6- 사이클로프로필 -4'- 메톡시 -3- 메틸 - 바이페 닐-2-일]아세트산의 합성
Figure pct00038
단계 1 : 중간체 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)아세테이트(12a)의 제조
tert-부틸아세테이트(15 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)-2-하이드록시-아세테이트(1e)(406 mg, 1.48 mmol)의 용액으로 0℃에서 황산(0.315 mL, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)아세테이트(12a) (195 mg, 0.59 mmol, 40%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.21 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 329/331.
단계 2 : 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)의 제조
실시예 1, 단계 6에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸 페닐)-2-(tert-부톡시)아세테이트(12a)(1.83 g, 5.52 mmol)를 4-메톡시벤질클로라이드(0.82 mL, 6.08 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제 후 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트 (12b)(2.34 g, 5.18 mmol, 93%)를 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.22 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 473/475.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[4'-메톡시-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12c)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(50 mg, 0.11 mmol)를 4-메톡시페닐보론산(25 mg, 0.17 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)에 의한 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[4'-메톡시-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12c)(36 mg, 0.075 mmol, 68%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.94 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 501.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일)아세테이트 (12d)의 제조
에틸아세테이트(5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[4'-메톡시-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12c)(82 mg, 0.171 mmol) 및 탄소상 팔라듐(18 mg)의 혼합물을 실온에서 5 바의 수소 압력 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하였다. 혼합물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)으로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-하이드록시-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12d)(56 mg, 0.156 mmol, 92%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 381.
MS m/z ([M-H]-) 357.
단계 5 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일]아세테이트(12e)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일)아세테이트(12d)(56 mg, 0.156 mmol)를 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일]아세테이트(12e)(63 mg, 0.128 mmol, 82%)로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 489.
단계 6 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12f)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일]아세테이트(12e)(63 mg, 0.128 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15)에 의한 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12f)(10 mg, 0.026 mmol, 20%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 1.37-1.48 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 405.
단계 7 : 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세트산(실시예 12)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세테이트(12e)(10 mg, 0.026 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세트산(실시예 12)(9 mg, 0.024 mmol, 90%)으로 무색 오일로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.62 (m, 3H), 0.70-0.76 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 367.
실시예 13 : ( S )- 2-( tert - 부톡시 )-2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00039
단계 1 : 중간체 메틸 (3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-옥소-아세테이트 (13a)의 제조
둥근 바닥 플라스크에, 알곤 분위기 하 실온에서 데스-마틴 퍼아이오디난 (3.47 g, 7.95 mmol)을 다이클로로메탄(29 mL) 중 메틸 (3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(1f)(2.42 g, 6.63 mmol)의 용액에 3 부분으로 첨가하였다. 1 시간 15 분 후 실온에서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응 종결시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 용액, 염수로 2 회 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여, 메틸 (3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-옥소-아세테이트(13a)(2.40 g, 6.61 mmol, 99%)를 담황색 고체로 결정화되는 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.47 (m, 5H).
단계 2 : 중간체 메틸 (S)-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(13b)의 제조
둥근 바닥 플라스크에서, 알곤 분위기 하에 메틸 (3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-옥소-아세테이트(13a)(100 mg, 0.28 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(61 mg, 0.22 mmol)을 톨루엔(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 톨루엔(415 μL) 중 카테콜보란(38.8 μL, 0.36 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 80 분 후, 혼합물을 메탄올로 반응 종결시킨 다음 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액으로 5 또는 6 회(수층이 더 이상 색이 없을 때까지), 다음에 1 N 염산 수용액으로 1 회, 포화 염수로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 (S)-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(13b)(66 mg, 0.8 mmol, 65%)를 94.8%의 거울상이성질체 과잉으로 얻었다(Chiralcel® IA 컬럼, Daicel Chemical Industries, 이동상 헵탄/2-PrOH 7/3, 유속 1 mL/분, 220 nm에서 광-다이오드-배열 검출기에 의한 검출, 유지 시간 8.41 분).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.34 (s, 3H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
단계 3 : 중간체 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(13c)의 제조
실시예 12, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(13b)(500 mg, 1.37 mmol)를 중간체 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(13c) (469 mg, 1.11mmol, 81%)로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.23 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H).
단계 4 : 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13d)의 제조
밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서, 다이옥산(4 mL) 중 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(13c) (330 mg, 0.783 mmol) 및 크로만-6-보론산, 피나콜 에스테르(224 mg, 0.862 mmol)의 탈기된 용액으로, 물(0.8 mL) 중 탄산나트륨(249 mg, 2.35 mmol)의 용액에 이어 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(91 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13d)(816 mg, 1.71 mmol, 100%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.35 및 2.36 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.88-5.01 (m, 2H), 5.16 및 5.18 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.99-7.29 (m, 8H).
단계 5 : 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(13e)의 제조
실시예 12, 단계 4에 기술된 방법을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13d)(816 mg, 1.72 mmol)를 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(13e)(586 mg, 1.52 mmol, 89%)로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.97 및 0.98 (s, 9H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.34 및 2.35 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.67 및 3.68 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.63 및 4.67 (s, 1H), 4.99 및 5.00 (s, 1H), 6.82-7.05 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H).
단계 6 : 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(13f)의 제조
무수 다이클로로메탄(15 mL) 중 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(13e)(580 mg, 1.51 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 트라이에틸아민(0.631 mL, 4.53 mmol), 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.32 mL, 1.89 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 염화나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하여 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(13f)(721 mg, 1.40 mmol, 92%)를 갈색 오일로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95 및 0.96 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.43 및 2.45 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.11 및 5.13 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.94-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H).
단계 7 : 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13g)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(13f)(360 mg, 0.697 mmol)를 중간체 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13g)(199 mg, 0.487 mmol, 69%)로 담황색 오일로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.87 (m, 2H), 3.65 및 3.67 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.08 및 5.10 (s, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 3H).
단계 8 : (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산(실시예 13)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13g)(378 mg, 0.925 mmol)를 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산(실시예 13)(313 mg, 0.793 mmol, 85%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.73 (m, 4H), 0.88 및 0.89 (s, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61-2.83 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.91 및 4.95 (s, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.78 및 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89-7.06 (m, 2H), 12.37 (s, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 393.
실시예 14 : 2-( tert - 부톡시 )-2-(6- 사이클로프로필 -3,4'- 다이메틸 - 바이페닐 -2-일)-아세트산의 합성
Figure pct00040
단계 1 : 중간체 메틸 2-(6-벤질옥시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시) 아세테이트(14a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(3b)(100 mg, 0.24 mmol)를 4-메틸페닐보론산(39 mg, 0.28 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(6-벤질옥시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시) 아세테이트(14a)(52 mg, 0.12 mmol, 51%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 7H).
MS m/z ([M+Na]+) 455.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14b)의 제조
실시예 12, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(6-벤질옥시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시) 아세테이트(14a)(99 mg, 0.23 mmol)를 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14b)(78 mg, 0.23 mmol, 100%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 365.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3,4'-다이메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트(14c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14b)(78 mg, 0.23 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3,4'-다이메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트(14c)(91 mg, 0.19 mmol, 84%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.93 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 6H).
MS m/z ([M-H]-) 473.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14d)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3,4'-다이메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트 (14c)(91 mg, 0.19 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14d)(54 mg, 0.15 mmol, 77%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.64 (m, 3H), 0.64-0.74 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.37-1.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H).
MS m/z ([M+Na]+) 389.
단계 5 : 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세트산(실시예 14)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(14d)(54 mg, 0.15 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세트산(실시예 14)(35 mg, 0.10 mmol, 67%)로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.64 (m, 3H), 0.66-0.77 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.41-1.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 375.
MS m/z ([M-H]-) 351.
실시예 15 : 2-( tert - 부톡시 )-2-(6- 사이클로프로필 -4'- 플루오로 -3- 메틸 - 바이페닐 -2-일)-아세트산의 합성
Figure pct00041
단계 1 : 중간체 메틸 2-[4'-플루오로-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]-2-(tert-부톡시) 아세테이트(15a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(150 mg, 0.33 mmol)를 4-플루오로페닐보론산(56 mg, 0.40 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트: 80/20) 정제 후 메틸 2-[4'-플루오로-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]-2-(tert-부톡시)아세테이트(15a)(139 mg, 0.30 mmol, 90%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.94 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-7.16 (m, 5H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 489.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-6-하이드록시-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트 (15b)의 제조
활성탄상 팔라듐(10중량% Pd, 13.9 mg)을 메탄올(3 mL) 중 메틸 2-[4'-플루오로-6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-바이페닐-2-일]-2-(tert-부톡시)아세테이트(15a)(139 mg, 0.30 mmol) 및 포름산암모늄(470 mg, 7.45 mmol)의 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 120 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하여 Celite® 패드를 통해 여과하고 메탄올과 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-6-하이드록시-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(15b)(103 mg, 0.30 mmol, 100%)를 얻어 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.49 (bs, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 369.
MS m/z ([M-H]-) 345.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트(15c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-6-하이드록시-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(15b)(103 mg, 0.30 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트(15c)(114 mg, 0.24 mmol, 80%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.95 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.05 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.39-7.45 (m, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 477.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(15d)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-플루오로-3-메틸-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)-아세테이트(15c)(114 mg, 0.24 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(15d)(66 mg, 0.19 mmol, 75%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.74 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 1.30-1.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 393.
단계 5 : 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세트산(실시예 15)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세테이트(15d)(66 mg, 0.18 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세트산(실시예 15)(51 mg, 0.14 mmol, 80%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.64 (m, 3H), 0.68-0.77 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 1.36-1.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 379.
MS m/z ([M-H]-) 355.
실시예 16 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -2-(5- 메틸 - 크로만 -6-일)-페닐] 아세트산의 합성
Figure pct00042
단계 1 : 중간체 메틸 2-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(16a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(150 mg, 0.33 mmol)를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(109 mg, 0.40 mmol)과의 반응으로 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(16a)(129 mg, 0.25 mmol, 75%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11 (s, 9H), 1.85 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.81-4.88 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 541.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세테이트(16b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(16a) (129 mg, 0.25 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/에틸아세테이트 70/30) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세테이트(16b)(91 mg, 0.23 mmol, 92%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 421.
MS m/z ([M-H]-) 397.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(16c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세테이트(16b)(91 mg, 0.23 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로 메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(16c)(106 mg, 0.20 mmol, 87%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 529.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-비닐-페닐] 아세테이트(16d)의 제조
다이옥산(1 mL) 및 물(0.25 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐] 아세테이트(16c)(106 mg, 0.20 mmol), 탄산칼륨(75 mg, 0.54 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(62 mg, 0.40 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(23 mg, 0.020 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파 하에 120℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 물(2 mL)을 첨가하고 혼합물을 AcOEt(3 x 4 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(6 mL로 세척하고), 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 85/15)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-비닐-페닐] 아세테이트(16d)(30 mg, 0.073 mmol, 37%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 1.3 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 1.3 Hz, J = 17.5 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 11.0 Hz, J = 17.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/z ([M+Na]+) 431.
단계 5 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐] 아세테이트(16e)의 제조
질소 분위기 하에서, 무수 1,2-다이클로로에탄(2 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-비닐-페닐] 아세테이트(16d)(30 mg, 0.073 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 다이아이오도메탄(59 μL, 0.734 mmol) 및 톨루엔 중 다이에틸아연 용액 15 wt.%(334 μL, 0.367 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5 mL)으로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(6 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 95/5)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐] 아세테이트(16e)(6.7 mg, 0.016 mmol, 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 6 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐] 아세트산(실시예 16)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐] 아세테이트(16e) (6.7 mg, 0.016 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐] 아세트산(6 mg, 0.015 mmol, 93%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.59 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 17 : ( 트랜스 -3- 바이사이클로프로필 -2-일-2- 크로만 -6-일-6- 메틸 - 페닐 )-tert-부톡시-아세트산의 합성
Figure pct00043
단계 1 : 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(트랜스-2-사이클로프로필-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(17a)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(100 mg, 0.19 mmol)를 트랜스-2-사이클로프로필-사이클로프로필보론산(138 mg, 1.10 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후, 20% 트랜스-2-사이클로프로필-사이클로프로필보론산으로 오염된 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(트랜스-2-사이클로프로필-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(17a)(9 mg, 0.035 mmol, 10%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.18- -0.12 (m, 1H), -0.01-0.43 (m, 3H), 0.45- 0.95 (m, 4H), 1.01-1.08 (m, 9H), 1.27-1.38 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.42 및 2.43 (s, 3H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 4.26-4.30 (m, 2H), 5.11-5.14 (m, 1H), 6.71-7.15 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 471.
단계 2 : 3-(트랜스-바이사이클로프로필-2-일)-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐-tert-부톡시-아세트산(실시예 17)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(트랜스-2-사이클로프로필-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(17a)(9 mg, 0.020 mmol, 순도 80%)를 3-(트랜스-바이사이클로프로필-2-일)-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐-tert-부톡시-아세트산(실시예 17)(9.2 mg, 0.021 mmol, 100%, 순도 70%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.24- -0.20 (m, 1H), -0.01-0.53 (m, 3H), 0.67-0.91 (m, 2H), 1.01 (m, 9H), 1.15-1.43 (m, 2H),1.56 (bs, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H); 2.34 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 6.70-7.03 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 1H), 9.82 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 457.
MS m/z ([M-H]-) 433.
실시예 18 : 2-( tert - 부톡시 )-2-[3- 사이클로프로필 -2-(4,4- 다이메틸 - 사이클로 헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세트산의 합성
Figure pct00044
단계 1 : 중간체 메틸 2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시) 아세테이트(18a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(150 mg, 0.33 mmol)를 4,4-(다이메틸사이클로헥센-1-일)보론산 피나콜 에스테르(94 mg, 0.40 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐l)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시) 아세테이트(18a)(144 mg, 0.30 mmol, 90%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.84 및 0.90 (s, 3H), 0.99 및 1.01 (s, 3H), 1.18 및 1.20 (s, 9H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.84-2.07 및 2.58-2.70 (m, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.36 및 2.40 (s, 3H), 3.63 및 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.86-4.97 (m, 2H), 5.40 및 5.63 (bs, 1H), 5.49 및 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H).
단계 2 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3-하이드록시-6-메틸-페닐] 아세테이트(18b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시) 아세테이트(18a)(144 mg, 0.30 mmol)를 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3-하이드록시-6-메틸-페닐] 아세테이트(18b)(103 mg, 0.29 mmol, 95%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.18 및 1.21 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.94-2.30 (m, 3H), 2.34 및 2.41 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, 1H), 3.63 및 3.66 (s, 3H), 4.94 및 5.10 (s, 1H), 5.20 및 5.27 (s, 1H), 5.63-5.81 (m, 1H), 6.74-7.10 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 383.
MS m/z ([M-H]-) 359.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐] 아세테이트(18c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-3-하이드록시-6-메틸-페닐] 아세테이트(18b)(103 mg, 0.29 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐] 아세테이트(18c)(134 mg, 0.27 mmol, 95%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.02-1.07 (m, 6H), 1.18 및 1.19 (s, 9H), 1.44-1.66 (m, 2H), 1.86-2.19 (m, 3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.46 및 2.48 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.41 및 5.42 (s, 1H), 5.53-5.76 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세테이트(18d)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐] 아세테이트(18c)(80 mg, 0.162 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로hex-1-enyl)-6-메틸-페닐] 아세테이트(18d)(32 mg, 0.083 mmol, 51%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.75 (m, 2H), 0.77-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.19 및 1.21 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.36-2.55 (m, 4H), 3.63 및 3.64 (s, 3H), 5.41-5.62 (m, 2H), 6.68 및 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 407.
단계 5 : 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세트산(실시예 18)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세테이트(18d)(32 mg, 0.083 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐] 아세트산(18d)(22 mg, 0.059 mmol, 71%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.75 (m, 2H), 0.78-0.94 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 9H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.81-2.10 (m, 3H), 2.10-2.64 (m, 5H), 5.28-5.98 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 393.
MS m/z ([M-H]-) 369.
실시예 19 : 2-(2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-2- 에톡시 -아세트산의 합성
Figure pct00045
단계 1 : 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19a)의 제조
질소 분위기 하에서, 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL) 중 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(1g)(100 mg, 0.24 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 오일 중 수소화나트륨 60%(9.5 mg, 0.24 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 15 분 교반 후, 아이오도에탄(58 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물(5 mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 다음 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 2-(3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19a)(106 mg, 0.24 mmol, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.13 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 1H), 3.69 및 3.70 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 2H), 5.01 및 5.02 (s, 1H), 6.83 및 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 및 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-7.09 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 469.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19a)(106 mg, 0.24 mmol)를 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19b)(82 mg, 0.23 mmol, 97%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.14 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.68 및 3.69 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.66 및 4.68 (s, 1H), 4.86 및 4.87 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 379.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-2-에톡시-아세테이트(19c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-2-에톡시 아세테이트(19b)(82 mg, 0.23 mmol)를 메틸 2-(2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-2-에톡시-아세테이트(19c)(104 mg, 0.21 mmol, 93%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.11 및 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.39 및 2.40 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.69 및 3.70 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.96 및 4.97 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.89-6.04 (m, 2H), 7.21 (s, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 487.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세테이트(19d)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-2-에톡시-아세테이트(19c)(104 mg, 0.21 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세테이트 (19d)(40 mg, 0.105 mmol, 49%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.74 (m, 4H), 1.09 및 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 1H), 3.33-3.51 (m, 1H), 3.67 및 3.69 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.93 및 4.96 (s, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.88-7.09 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 403.
단계 5 : 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세트산(실시예 19)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세테이트(19d)(40 mg, 0.105 mmol)를 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세트산( 실시예 19)(30 mg, 0.082 mmol, 78%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.76 (m, 4H), 1.10 및 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.31 및 2.32 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.04 및 5.06 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 389.
MS m/z ([M-H]-) 365.
실시예 20 : 2-( tert - 부톡시 )-2-(4'- 클로로 -6- 사이클로프로필 -3- 메틸 - 바이페닐 -2-일) 아세트산의 합성
Figure pct00046
단계 1 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일]아세테이트(20a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-브로모-3-(4-메톡시-벤질옥시)-6-메틸-페닐]-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(500 mg, 1.11 mmol)를 4-나이트로페닐보론산(222 mg, 1.33 mmol)과의 반응에 의해 전환시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 95/05까지) 정제 후, 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일] 아세테이트(20a)(497 mg, 1.01 mmol, 91%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.94 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 516.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일)아세테이트(20b)의 제조
트라이플루오로아세트산(0.98 mL, 12.79 mmol)을 다이클로로메탄(19.6 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[6-(4-메톡시-벤질옥시)-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일] 아세테이트(20a)(485 mg, 0.98 mmol)의 용액으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL)으로 즉시 반응 종결시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 60/40)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일) 아세테이트(20b)(319 mg, 0.59 mmol, 87%)를 얻었다.
MS m/z ([M+Na]+) 396.
MS m/z ([M-H]-) 472.
단계 3 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3-메틸-4'-나이트로-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)아세테이트(20c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-하이드록시-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일) 아세테이트(20b)(360 mg, 0.96 mmol)를 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3-메틸-4'-나이트로-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일) 아세테이트(20c)(487 mg, 0.96 mmol, 100%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 504.
단계 4 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일)아세테이트(20d)의 제조
실시예 1, 단계 11에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(3-메틸-4'-나이트로-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-바이페닐-2-일)아세테이트(20c)(387 mg, 0.77 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일)아세테이트(20d)(209 mg, 0.53 mmol, 69%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.63 (m, 3H), 0.63-0.72 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 1.22-1.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H).
단계 5 : 중간체 메틸 2-(4'-아미노-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트(20e)의 제조
메탄올(8 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3-메틸-4'-나이트로-바이페닐-2-일) 아세테이트(20d)(209 mg, 0.53 mmol) 및 탄소상 팔라듐(21 mg)의 용액을 실온에서 수소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하여 메틸 2-(4'-아미노-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시)아세테이트(20e)(190 mg, 0.52 mmol, 98%)를 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.65 (m, 3H), 0.66-0.74 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.74-6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 390.
단계 6 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세테이트(20f)의 제조
질소 분위기 하에, tert-부틸나이트라이트(23 μL, 0.20 mmol)를 미리 0℃로 냉각시킨 무수 아세토나이트릴(1 mL) 중 염화구리(II)(26 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 무수 아세토나이트릴(1 mL) 중 메틸 2-(4'-아미노-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일)-2-(tert-부톡시) 아세테이트(20e)(50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세테이트(20f)(24 mg, 0.06 mmol, 46%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.65 (m, 3H), 0.65-0.73 (m, 1H), 0.98 및 0.99 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.67 및 3.68 (s, 3H), 4.96 및 4.97 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 409.
단계 7 : 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세트산(실시예 20)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세테이트(20f)(24 mg, 0.062 mmol)를 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세트산(실시예 20)(23 mg, 0.062 mmol, 99%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.64 (m, 3H), 0.68-0.76 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 395.
MS m/z ([M-H]-) 371.
실시예 21 : tert - 부톡시 -[3- 사이클로프로필 -2-(8- 플루오로 -5- 메틸 - 크로만 -6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00047
단계 1 : 중간체 [3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(21a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(12b)(500 mg, 1.19 mmol)를 2-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(416 mg, 1.42 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 [3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(21a)(526 mg, 1.04 mmol, 87%)를 얻는다.
MS m/z ([M+Na]+) 529.
단계 2 : 중간체 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(21a) (520 mg, 1.03 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30) 정제 후 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21b)(320 mg, 0.77 mmol, 75%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.10 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
단계 3 : 중간체 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (21b)(320 mg, 0.77 mmol)를 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21c)(420 mg, 0.77 mmol, 99%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 547.
단계 4 : 중간체 tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21d)의 제조
톨루엔(2.3 mL) 및 물(0.75 mL)의 혼합물 중 tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄 설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21c)(420 mg, 0.77 mmol), 사이클로프로필트라이플루오로붕산칼륨(147 mg, 0.99 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(581 mg, 2.53 mmol), 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(RuPhos)(143 mg, 0.31 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 버블링하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(17 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC (사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21d)(293 mg, 0.66 mmol, 87%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.46-0.71 (m, 4H), 1.10 (s, 9H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 463.
단계 5 : tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 21)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(21d)(33 mg, 0.07 mmol)를 tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 21)(28 mg, 0.06 mmol, 88%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.59 (m, 2H), 0.59-0.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 449.
MS m/z ([M-H]-) 425.
실시예 22: tert - 부톡시 -(2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필메틸 -6- 메틸 - 페 닐)-아세트산의 합성
Figure pct00048
단계 1 : 중간체 (3-알릴-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(22a)의 제조
톨루엔(2.5 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(200 mg, 0.387 mmol), 알릴 트라이부틸스타난(141 mg, 0.426 mmol), 염화리튬(49 mg, 1.16 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(45 mg, 0.039 mmol)의 탈기된 용액을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 10% 암모니아수(30 mL)를 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 (3-알릴-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(22a)(80 mg, 0.147 mmol, 38%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.99 (s, 9H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 2H), 2.99-3.19 (m, 2H), 3.65 및 3.67 (s, 3H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.05 및 5.07 (s, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.78-7.12 (m, 5H)
MS m/z ([M+Na]+) 431.
단계 2 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(22b)의 제조
1,2-다이클로로에탄(1 mL) 중 (3-알릴-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(22a)(80 mg, 0.147 mmol) 및 다이아이오도메탄(118 μL, 1.47 mmol)의 용액으로 알곤 하에서 헵탄 중 1M 다이에틸아연 용액(734 μL, 0.734 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 잔류물에 첨가하고 에틸아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 아세톤/아세토나이트릴(0.5/0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 이 용액으로 4-메틸모르폴린 옥사이드(22 mg, 0.191 mmol) 및 물 중 오스뮴 테트라옥사이드 4% wt 용액(45 μL, 0.007 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필 메틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(22b)(11 mg, 0.026mmol, 17%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ-0.05-0.07 (m, 2H), 0.36-0.47 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.38-2.42 (2s, 3H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.64 및 3.66 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 5.00 및 5.03 (s, 1H), 6.77-7.11 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 3 : tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산(실시예 22)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(22b)(11 mg, 0.026 mmol)를 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산(실시예 22)(6.5 mg, 0.016 mmol, 61%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ-0.12- -0.06 (m, 1H), -0.02-0.04 (m, 1H), 0.31-0.41 (m, 2H), 0.68-0.80 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.10-2.33 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.96 및 4.99 (s, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.97- 7.03 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 23 : 2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산의 합성
Figure pct00049
단계 1 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(23a)의 제조
무수 다이클로로메탄(21 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(1k)(957 mg, 2.34 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 트라이플루오로아세트산(1.05 mL)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반한 다음 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리시켜 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(23a)(825 mg, 2.34 mmol, 100%)를 미황색 무정형 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.71 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.29 et 2.30 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.01 및 3.06 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.20 및 5.22 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 375.
단계 2 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(23b)의 제조
에틸 비닐 에테르(3.6 mL) 중 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(23a)(665 mg, 1.887 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 TFA(1 적)를 첨가하였다. 교반을 4 일 동안 계속한 후 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10부터 80/20까지)로 정제하여 중간체 아세탈(720 mg, 1.696 mmol, 90%) 및 출발 물질(64 mg, 0.181 mmol, 9%)을 얻었다. 중간체 아세탈을 무수 다이클로로메탄(2.4 mL)에 직접 용해시키고, 0℃까지 냉각하여 트라이에틸아민(355 L, 2.54 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(400 L, 2.20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 반응을 1M 수산화나트륨 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리시켜 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(23b)(580 mg, 1.53 mmol, 81%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.32 et 2.33 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.32 및 5.34 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 6.79-7.05 (m, 4H), 7.07-7.09 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 401.
단계 3 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(23c)의 제조
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(23b)(580 mg, 1.53 mmol)의 교반 용액으로 0℃에서 다이에틸아연(톨루엔 중 15%, 27.9 mL, 30.65 mmol) 다음에 다이아이오도메탄(4.94 mL, 61.30 mmol)을 적가하였다. 교반을 실온에서 16 시간 동안 계속한 다음 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 종결시키고, 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(23c)(447 mg, 1.14 mmol, 74%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.74 (m, 8H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.03 및 5.08 (s, 1H), 6.76-7.07 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 4 : 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산(실시예 23)의 제조
에탄올/메탄올의 1/1 혼합물(6.4 mL) 중 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(23c)(252 mg, 0.642 mmol) 및 물 중 수산화나트륨 2 M(642 L, 1.284 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(4 mL)을 잔류물에 첨가하고 수층을 1 M 염산으로 pH 3까지 산성화하여 에틸아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산(실시예 23)(220.9 mg, 0.584 mmol, 91%)을 추가 정제 없이 백색 무정형 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.75 (m, 8H), 1.45-1.53 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 및 2.34 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.12 및 5.14 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 401.
MS m/z ([M-H]-) 377.
실시예 24 : (S) -2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산의 합성
Figure pct00050
단계 1 : 중간체 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(24a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(13h)(1.074 g, 2.629 mmol)를 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(24a)(861 mg, 2.443 mmol, 93%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.71 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.29 et 2.30 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.01 및 3.06 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.21-4.26 (m, 2H), 5.20 및 5.22 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 375.
단계 2 : 중간체 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(24b)의 제조
실시예 23, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트 (24a)(861 mg, 2.443 mmol)를 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(24b)(225 mg, 0.594 mmol, 65%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.32 et 2.33 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.32 및 5.34 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 6.79-7.05 (m, 4H), 7.07-7.09 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 401.
단계 3 : 중간체 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(24c)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-비닐옥시아세테이트(24b)(370 mg, 0.978 mmol)를 (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(24c)(316 mg, 0.805 mmol, 82%)로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.74 (m, 8H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.03 및 5.08 (s, 1H), 6.76-7.07 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 4 : (S) 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산(실시예 24)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (S)-메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세테이트(24c)(309 mg, 0.787 mmol)를 (S) 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산(실시예 24)(279 mg, 0.737 mmol, 94%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.75 (m, 8H), 1.45-1.53 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 및 2.34 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.12 및 5.14 (s, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 401.
MS m/z ([M-H]-) 377.
실시예 25 : tert - 부톡시 -[2- 크로만 -6-일-6- 메틸 -3-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00051
단계 1 : 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(25a)의 제조
실시예 22, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세테이트(4a)(42 mg, 0.103 mmol)를 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(25a)(15 mg, 0.035mmol, 34%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.24-0.28 (m, 1H), 0.38-0.42 (m, 1H), 0.54-0.65 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 1.07 및 1.08 (s, 3H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.40 및 2.41 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.63 및 3.66 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 2H), 5.00 및 5.02 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.27 및 7.28 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 2 : tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산(실시예 25)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(25a)(15 mg, 0.035 mmol)를 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산(실시예 25)(11.5 mg, 0.028 mmol, 81%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.25 (m, 1H), 0.42-046 (m, 1H), 0.51-0.63 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 1.07 및 1.08 (s, 3H), 1.97-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.71-2.89 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.12 및 5.14 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-7.09 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 26 : tert - 부톡시 -[2- 크로만 -6-일-6- 메틸 -3-( 시스 -2- 메틸 - 사이클로프 로필)-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00052
단계 1 : 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-((Z)-프로페닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(26a)의 제조
1,4-다이옥산 및 물의 혼합물(1.6/0.4 mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(100 mg, 0.19 mmol), 시스 -1-프로펜-1-일보론산(50 mg, 0.582 mmol), 탄산칼륨(80 mg, 0.580 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(22 mg, 0.02 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파 중에 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-((Z)-프로페닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(26a) (70mg, 0.17 mmol, 88%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (s, 9H), 1.77-1.82 (m, 3H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.60-2.82 (m, 2H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.11 및 5.13 (s, 1H), 5.46-5.57 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.19-7.22 (m,1H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
단계 2 : 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(26b)의 제조
실시예 22, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-((Z)-프로페닐)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(26a)(70 mg, 0.171 mmol)를 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(26b)(20 mg, 0.042mmol, 20%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.58-0.64 (m, 1H), 0.73-0.77 (m, 1H), 0.80-0.82 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09-1.25 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.40 및 2.42 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 3.67 및 3.69 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.07-5.13 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 4H), 6.79-7.11(m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 3 : tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산(실시예 26)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (26b)(20 mg, 0.042 mmol)를 tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산(실시예 26)(5.3 mg, 0.013 mmol, 27%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.57-0.62 (m, 1H), 0.80-0.83 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 9H), 1.10-1.34 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.35 및 2.36 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.74-7.06 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), 9.79 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 27 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-사이클로프로폭시-아세트산의 합성
Figure pct00053
단계 1 : 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(2i)(300 mg, 0.68 mmol)를 메틸 (2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27a)(260 mg, 0.68 mmol, 99%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.96-2.12 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.12 (bs, 1H), 3.58 및 3.60 (s, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.33 및 5.35 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 381.
단계 2 : 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27b)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27a)(260 mg, 0.68 mmol)를 메틸 (2-크로만-6-일-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27b)(350 mg, 0.68 mmol, 100%)로 전환시켜 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.97-2.09 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.19 (bs, 1H), 3.59 및 3.61 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.73-6.86 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 513.
단계 3 : 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27c)의 제조
실시예 21, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27b)(350 mg, 0.68 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30) 정제 후 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27c)(85 mg, 0.21 mmol, 31%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.57-0.72 (m, 2H), 0.72-0.85 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.07 및 3.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.58 및 3.61 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.38 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
단계 4 : 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-비닐옥시-아세테이트(27d)의 제조
실시예 23, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드록시-아세테이트(27c)(85 mg, 0.21 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-비닐옥시-아세테이트(27d)(65 mg, 0.15 mmol, 72%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.58-0.89 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.59 및 3.61 (s, 3H), 4.03 및 4.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.31 및 4.33 (dd, J = 2.0 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.16 및 6.20 (dd, J = 6.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 455.
단계 5 : 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세테이트(27e)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-비닐옥시-아세테이트(27d)(65 mg, 0.15 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세테이트(27e)(47 mg, 0.11 mmol, 70%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.29-0.38 (m, 2H), 0.47-0.58 (m, 2H), 0.62-0.73 (m, 2H), 0.75-0.86 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.71-2.84(m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.61 및 3.62 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.19 및 5.20 (s, 1H), 6.77-7.01 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 469.
단계 6 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 27)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세테이트(27e) (47 mg, 0.11 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 27)(32 mg, 0.07 mmol, 70%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.31-0.55 (m, 4H), 0.62-0.72 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 5.22 및 5.25 (s, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 455.
실시예 28 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )- 프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00054
단계 1 : 중간체 (3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28a)의 제조
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중 메틸 2-[3-벤질옥시-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(1g)(128 mg, 0.306 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 0℃에서 e 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 1 M(351 μL, 0.351 mmol) 및 2-아이오도프로판(228 μL, 1.71 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켜 수층을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 (3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28a)(102 mg, 0.221 mmol, 72%)을 무색 오일로서 얻었다.
MS m/z ([M+Na]+) 483.
단계 2 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28b)의 제조
알곤으로 탈기된 무수 메탄올(1 mL) 중 (3-벤질옥시-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28a)(102 mg, 0.221 mmol) 및 포름산암모늄(349 mg, 5.53 mmol)의 용액으로 탄소상 팔라듐 10%(12 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고 밀리포어에서 여과하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28b)(36 mg, 0.097 mmol, 44%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.47-1.51 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.12-3.19(m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.67 및 3.68 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.65 및 4.66 (s, 1H), 4.83 및 4.84 (s, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 393.
단계 3 : 중간체 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄 설포닐옥시-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28b)(36 mg, 0.097 mmol)를 중간체 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28c)(51 mg, 0.097 mmol, 100%)로 갈색 오일로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84 (dt, 3H, J = 7.4 Hz, J =1.4 Hz), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.38 및 2.39 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.68 및 3.69 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.93 및 4.94 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.20 (s, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 525.
단계 4 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28d)의 제조
tert-부탄올(0.1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28c)(51 mg, 0.097 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(144 mg, 0.626 mmol), 사이클로프로필트라이플루오로붕산칼륨(20 mg, 0.132 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.6 mg, 0.025 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(RuPhos)(2.3 mg, 0.050 mmol)의 탈기된 용액을 105℃에서 밤새 가열하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28d)(18 mg, 0.045 mmol, 47%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.72 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.27-3.42 (m, 1H), 3.66 및 3.68 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.91 및 4.93 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 3.4 Hz), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 417.
단계 5 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산(실시예 28)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(28d)(18 mg, 0.045 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산(6.3 mg, 0.016 mmol, 36%)(실시예 28)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.55-076 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H), 3.32 및 3.33 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.02 및 5.03 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 403.
MS m/z ([M-H]-) 379.
실시예 29 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )- 사이클로프로필 메톡시-아세트산의 합성
Figure pct00055
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산 메틸 에스테르(29a)의 제조
실시예 28, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(50 mg, 0.142 mmol)를 아이오도메틸사이클로프로판(145 mg, 0.795 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산 메틸 에스테르(29a)(7 mg, 0.017 mmol, 12%)를 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.04-0.10 (m, 2H), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.50-0.74 (m, 4H), 0.87-1.00 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.68-2.88 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.66 및 3.69 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.99 및 5.00 (s, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.89-7.07 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산(실시예 29)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산 메틸 에스테르(29a)(7 mg, 0.017 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산(실시예 29)(3.8 mg, 0.010 mmol, 56%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ -0.10-0.04 (m, 2H), 0.34 (bs, 2H), 0.48-0.72 (m, 4H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.36 (bs, 3H), 2.71-2.86 (m, 3H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 4.74-4.94 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 30 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-아세트산의 합성
Figure pct00056
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(30a)의 제조
실시예 28, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(50 mg, 0.142 mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(115 μL, 0.755 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(30a)(30 mg, 0.069 mmol, 48%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.50-062 (m, 2H), 0.64-0.74 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26 및 2.28 (s, 3H), 2.60-2.85 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.67 및 3.68 (s, 3H), 3.83-4.15 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 457.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 30)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(30a)(30 mg, 0.069 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 95/5) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 30)(15 mg, 0.035 mmol, 51%)을 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 0.48-0.74 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 1H), 3.82-4.02 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.75-5.00 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 443.
MS m/z ([M-H]-) 419.
실시예 31 : 2- 크로만 -6-일-6- 메틸 -3-프로필- 페닐 )- 이소프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00057
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(31a)의 제조
2-메톡시프로펜(800 μL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(149 mg, 0.423 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 1,2-다이클로로아세트산(1 적)을 첨가하였다. 교반을 4 일 동안 계속한 후 반응 혼합물을 질소 플러쉬로 농축하였다. 잔류물을 무수 다이클로로메탄(1 mL)에 직접 용해시키고, 0℃로 냉각하여 트라이에틸아민(88 μL, 0.634 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(100 μL, 0.550 mmol)를 -78℃까지 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후 반응을 1M 수산화나트륨 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리시켜, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 조 물질을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 95/5)로 크로마토그래피에 의해 정제하여 21%의 출발 물질(23a)을 함유하는 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(31a)(30 mg, 0.078 mmol, 18%)를 무색 오일로서 얻었다.
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 2 : 중간체 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(31b)의 제조
메탄올 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(31a)(30 mg, 0.053 mmol) 및 탄소상 팔라듐 5%(17 mg, 0.008 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 기압의 수소압 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(31b)(17 mg, 0.042 mmol, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.19-4.28 (m,2H), 4.94 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 419.
단계 3 : (2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산( 실시예 31)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(31b)(17 mg, 0.042 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 95/5) 정제 후 (2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산(실시예 31)(12 mg, 0.031 mmol, 74%)을 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 5.2 Hz), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.16-2.40 (m, 5H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.00 및 5.03 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.90-7.15 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 405.
MS m/z ([M-H]-) 381.
실시예 32 : 사이클로프로폭시 -[3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -2-(5- 메틸 - 크로만 -6-일)-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00058
단계 1 : 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(32a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세테이트(16e)(226 mg, 0.54 mmol)를 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(32a)(191 mg, 0.52 mmol, 97%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.75 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트(32b)의 제조
실시예 23, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(32a)(191 mg, 0.52 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트 (32b)(35 mg, 0.089 mmol, 17%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 1.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 3 : 중간체 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(32c)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트(32b)(35 mg, 0.089 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(32c)(18 mg, 0.044 mmol, 49%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.22-0.30 (m, 1H), 0.34-0.46 (m, 2H), 0.51-0.71 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 4 : 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 32)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(32c)(18 mg, 0.044 mmol)를 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 32)(11 mg, 0.028 mmol, 63%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.32-0.43 (m, 2H), 0.44-0.72 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 33 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )- 사이클로부톡시 -아세트산의 합성
Figure pct00059
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(33a)의 제조
무수 다이클로로메탄(4 mL) 중 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(219 mg, 0.624 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(174 μL,1.25 mmol) 및 무수 메탄설폰산(119 mg, 1.25 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물(5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 용액(5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여, 40%의 출발 물질(23a)을 함유하는 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-아세트산 메틸 에스테르 (33a)(232 mg, 0.323 mmol, 51%)를 무색 오일로서 얻었다. 이 오일은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 것이다.
MS m/z ([M+Na]+) 453.
단계 2 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산 메틸 에스테르(33b)의 제조
사이클로부탄올(0.5 mL) 중 메틸 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-메탄설포닐 옥시-아세트산 메틸 에스테르(33a)(114 mg, 0.265 mmol)의 용액으로 트라이플루오로아세트산(23 μL, 0.291 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 따랐다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5mL)로 추출하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 55/45)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산 메틸 에스테르(33b)(14 mg, 0.034 mmol, 13%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.75 (m, 4H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.71-1.94 (m, 3H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.32 및 2.33 (s, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.66 및 3.69 (s, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.89 및 4.94 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=7.9Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 3 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산(실시예 33)의 제조
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산 메틸 에스테르(33b)(14 mg, 0.034 mmol) 및 물 중 수산화나트륨 2 M(0.5 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고 수층을 1M 염산으로 pH 3까지 산성화하여 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 90/10)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산(실시예 33)(13 mg, 0.033 mmol, 99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.47-0.73 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.33 (bs, 3H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.68-3.90 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.89 (bs, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90-7.16 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 34 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-(2,2- 다이플루오로 -에톡시)-아세트산의 합성
Figure pct00060
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(34a)의 제조
실시예 28, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(50 mg, 0.142 mmol)를 1,1-다이플루오로-2-아이오도에탄(153 mg, 0.795 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(34a)(5 mg, 0.012 mmol, 8%)를 황색 오일로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.76 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.29 및 2.30 (s, 3H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.59-3.82 (m, 4H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.96 및 4.99 (s, 1H), 5.58-6.00 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.91-7.01 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 439
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 34)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르 (34a)(5 mg, 0.012 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 34)(2 mg, 0.005 mmol, 41%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.78 (m, 4H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.11 및 5.12 (s, 1H), 5.54-5.95 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 425.
MS m/z ([M-H]-) 401.
실시예 35 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-(2- 플루오로 - 에 톡시)-아세트산의 합성
Figure pct00061
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(35a)의 제조
실시예 28, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(50 mg, 0.142 mmol)를 1-플루오로-2-아이오도에탄(138 mg, 0.795 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(35a)(34 mg, 0.085 mmol, 60%)를 황색 오일로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.73 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.37-3.84 (m, 5H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.31-4.62 (m, 2H), 4.96 및 5.00 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.88-7.05 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 421.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 35)의 제조
실시예 33, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산 메틸 에스테르(35a)(34 mg, 0.085 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산(실시예 35)(20 mg, 0.052 mmol, 61%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.79 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.41-3.70 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.08 및 5.09 (s, 1H), 6.74-6.86 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 407.
MS m/z ([M-H]-) 383.
실시예 36 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )- 이소프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00062
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(36a)의 제조
실시예 33, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-메탄설포닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(33a)(102 mg, 0.237 mmol)를 이소프로판올(0.5 mL)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 50/50) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(36a)(20 mg, 0.051 mmol, 21%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.75 (m, 4H), 0.95 (dd, 3H, J = 6.1 Hz, J= 2.8 Hz), 1.03 (dd, 3H, J = 9.7 Hz, J = 6.1 Hz), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.43-3.59 (m, 1H), 3.66 및 3.68 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 5.01 및 5.05 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.5Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 417.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산(실시예 36)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(36a)(20 mg, 0.051 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산(실시예 36)(12 mg, 0.031 mmol, 61%)을 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.50-0.75 (m, 4H), 0.80-1.00 (m, 6H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.35 (bs, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.40-3.70 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.00 (bs, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 403.
MS m/z ([M-H]-) 379.
실시예 37 : 사이클로프로폭시 -[3- 사이클로프로필 -2-(8- 플루오로 -5- 메틸 - 크로만 -6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00063
단계 1 : 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세테이트(37a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세테이트(21d)(290 mg, 0.66 mmol)를 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세테이트(37a)(230 mg, 0.60 mmol, 90%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.74 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세테이트(37b)의 제조
실시예 23, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세테이트(37a) (100 mg, 0.26 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30) 정제 후 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세테이트(37b)(51 mg, 0.12 mmol, 48%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.50-0.75 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 433.
단계 3 : 중간체 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세테이트(37c)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 [3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세테이트(37b)(50 mg, 0.12 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세테이트(37c)(44 mg, 0.10 mmol, 85%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.29-0.35 (m, 1H), 0.38-0.50 (m, 2H), 0.50-0.73 (m, 5H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 447.
단계 4 : 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 37)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세테이트(37c)(44 mg, 0.10 mmol)를 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 37)(32 mg, 0.078 mmol, 75%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.37-0.61 (m, 6H), 0.64-0.73 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 433.
MS m/z ([M-H]-) 409.
실시예 38 : ( S )- tert - 부톡시 -[3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -2-(5- 메틸 - 크로만 -6-일)-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00064
단계 1 : 중간체 메틸 (S)-[3-벤질옥시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-tert-부톡시-아세테이트(38a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(13c)(3.00 g, 7.12 mmol)를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(2.34 g, 8.54 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 95/5까지)로 정제 후 메틸 (S)-[3-벤질옥시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-tert-부톡시-아세테이트(38a)(3.13 g, 6.98 mmol, 90%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.88-4.97 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 511.
단계 2 : 중간체 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-[3-벤질옥시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-tert-부톡시-아세테이트(38a)(3.13 g, 6.98 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 90/10까지)로 정제 후 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38b)(2.01 g, 5.04 mmol, 78%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 398.
단계 3 : 중간체 메틸 (S)-tert-부톡시-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세테이트(38c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-하이드록시-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38b)(2.01 g, 5.04 mmol)를 메틸 (S)-tert-부톡시-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세테이트(38c)(2.68 g, 5.04 mmol, 100%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z ([M-H]-) 529.
단계 4 : 중간체 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38d)의 제조
실시예 21, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-tert-부톡시-[6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세테이트(38c)(2.68 g, 5.04 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 80/20까지)로 정제 후 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38d) (1.14 g, 2.69 mmol, 53%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 5 : (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 38)의 제조
에탄올(2.8 mL) 중 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38d)(285 mg, 0.67 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(1.35 mL, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 잔류 에탄올을 진공 제거하였다. 생성된 수성 용액을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 1M 염산(10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 38)(241 mg, 0.59 mmol, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.59 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 39 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-(1- 메틸 - 사이클 로프로폭시)-아세트산의 합성
Figure pct00065
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(39a)의 제조
톨루엔(0.5 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(23a)(86 mg, 0.244 mmol) 및 탄산나트륨(15.5 mg, 0.146 mmol)의 탈기된 혼합물로 이소프로페닐 아세테이트(54 μL, 0.488 mmol) 및 비스(1,5-사이클로옥타디엔)다이이리듐(I)다이클로라이드(16 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 하에서 120℃로 42 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트/트라이에틸아민 95/5/0.5)로 정제하여, 24%의 출발 물질(23a)을 함유하는 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(39a)(25 mg, 0.049 mmol, 20%)를 무색 오일로서 얻었다. 이 오일은 다음 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다.
원하는 산물 MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 2 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르(39b)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로페닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(39a)(25 mg, 0.064 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 80/20) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르(39b)(10 mg, 0.024 mmol, 38%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.13-0.30 (m, 4H), 0.47-0.79 (m, 6H), 1.09 및 1.10 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.70 및 3.73 (s, 3H), 4.23-4.34 (m, 2H), 5.22 및 5.25 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.9 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 3 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산(실시예 39)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르(39b)(10 mg, 0.024 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산(실시예 39)(5 mg, 0.012 mmol, 50%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.19-0.31 (m, 2H), 0.44-0.77 (m, 6H), 1.05 및 1.06 (s, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.26 및 2.28 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.25 및 5.27 (s, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 40 : ( S )- 사이클로프로폭시 -[3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -2-(5- 메틸 - 크로만 -6-일)-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00066
단계 1 : 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(40a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(38d)(850 mg, 2.01 mmol)를 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(40a)(737 mg, 2.01 mmol, 97%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.48-0.75 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2 : 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트(40b)의 제조
실시예 23, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-하이드록시-아세테이트(40a)(737 mg, 2.01 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트(40b)(417 mg, 1.06 mmol, 53%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 1.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 6.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 3 : 메틸 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(40c)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-비닐옥시-아세테이트(40b)(417 mg, 1.06 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(40c)(238 mg, 0.59 mmol, 55%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.32 (m, 1H), 0.32-0.48 (m, 2H), 0.51-0.73 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 4 : (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 40)의 제조
실시예 38, 단계 5에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세테이트(40c) (238 mg, 0.59 mmol)를 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산(실시예 40)(180 mg, 0.46 mmol, 78%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.32-0.73 (m, 8H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 41 : ( S )- tert - 부톡시 -[3- 사이클로프로필 -2-(8- 플루오로 -5- 메틸 - 크로 만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00067
단계 1 : 중간체 (S)-[3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(41a)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-메틸 2-(3-벤질옥시-2-브로모-6-메틸페닐)-2-(tert-부톡시)-아세테이트(13c)(3.32 g, 7.89 mmol)를 2-(8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.76 g, 9.46 mmol)과의 반응으로 전환시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제 후 (S)-[3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르 (41a)(1.45 g, 2.86 mmol, 36%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.12 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 529.
단계 2 : 중간체 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41b)의 제조
실시예 15, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-3-벤질옥시-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르 (41a)(3.19 g, 6.29 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제 후 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41a)(2.61 g, 6.27 mmol, 100%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.10 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 415.
단계 3 : 중간체 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-3-하이드록시-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41b)(2.61 g, 6.27 mmol)를 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41c) (3.26 g, 5.94 mmol, 95%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 547.
단계 4 : 중간체 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41d)의 제조
실시예 21, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-tert-부톡시-[2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41c)(3.26 g, 5.94 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 95/5)로 정제 후 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41d)(2.38 g, 5.41 mmol, 91%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.46-0.58 (m, 2H), 0.58-0.71 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 463.
단계 5 : (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 41)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(41d)(315 mg, 0.72 mmol)를 (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 41)(204 mg, 0.48 mmol, 67%)으로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.43-9.97 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 449.
MS m/z ([M-H]-) 425.
실시예 42 : tert - 부톡시 -(6- 크로만 -6-일-7- 사이클로프로필 -퀴놀린-5-일)-아세트산의 합성
Figure pct00068
단계 1 : 중간체 7-클로로-6-메톡시퀴놀린(42a)의 제조
둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-4-메톡시아닐린(3.0 g, 19.04 mmol), 4-나이트로페놀(2.12 g, 15.20 mmol), 황산철(II) 7수화물(159 mg, 0.57 mmol) 및 글리세롤(8.3 mL, 114.20 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 교반된 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 진한 황산(3.2 mL)을 적가하였다. 다음에 빙욕을 제거하고 교반된 혼합물을 주의하여 140℃까지 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-물로 따른 다음, 28% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화 하였다. 다음에 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 3M 수산화나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(100% 다이클로로메탄부터 90/10 다이클로로메탄/에틸아세테이트까지)로 정제하여 하나의 구조이성체 7-클로로-6-메톡시-퀴놀린(42a) (2.44 g, 12.60 mmol, 66%)만을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.00 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.4 Hz 1H), 7.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 194/196.
단계 2 : 중간체 7-클로로-5-아이오도-6-메톡시퀴놀린(42b)의 제조
진한 황산(37 mL) 중 7-클로로-6-메톡시퀴놀린(42a)(3.43 g, 17.71 mmol)의 용액으로 N-아이오도숙신이미드(4.18 g, 18.60 mmol)를 실온에서 3 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물로 따랐다. 수성 혼합물을 28% 수산화나트륨 수용액으로 pH~10으로 조정한 다음 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 추출액을 합하여 포화 티오황산나트륨 용액, 염수로 2 회 세척한 다음 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 7-클로로-5-아이오도-6-메톡시퀴놀린(42b)(5.55 g, 17.36 mmol, 98%)을 정제 없이 회색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91(s, 3H), 7.67 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 320/322.
단계 3 : 중간체 7-클로로-5-아이오도-퀴놀린-6-올(42c)의 제조
다이클로로메탄(165 mL) 중 7-클로로-5-아이오도-6-메톡시퀴놀린(42b)(5.50 g, 17.21 mmol)의 용액으로 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1M, 86 mL, 86.06 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반하고 -5℃로 냉각하였다. 메탄올(45 mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 황색 고체를 메탄올(60 mL)에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다(pH~12). 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 아세트산을 가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 물로 2 회 세척하였다. 회색 고체를 감압 하에서 건조하여 7-클로로-5-아이오도-퀴놀린-6-올(42c)(4.91 g, 16.07 mmol, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 4.4/1.6 Hz, 1H), 10.63 (bs, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 306/308.
단계 4 : 중간체 6-벤질옥시-7-클로로-5-아이오도퀴놀린(42d)의 제조
아세톤(45 mL) 중 7-클로로-5-아이오도-퀴놀린-6-올(42c)(4.91 g, 16.07 mmol)의 용액으로 탄산칼륨(2.70 g, 19.28 mmol), 브롬화벤질(2.1 mL, 17.68 mmol) 및 요오드화나트륨(482 mg, 3.21 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트에 용해시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(100% 다이클로로메탄부터 98/2 다이클로로메탄/에틸아세테이트까지)로 정제하여 6-벤질옥시-7-클로로-5-아이오도퀴놀린(42d)(4.87 g, 12.31 mmol, 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.10 (s, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.4 Hz,1H).
MS m/z ([M+H]+) 396/398.
단계 5 : 중간체 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(42e)의 제조
둥근 바닥 플라스크에, 알곤 분위기 하 -30℃에서, 이소프로필 염화마그네슘 염화리튬 복합체 용액(테트라하이드로푸란 중 1.3M, 9.25 mL, 12.02 mmol)을 20 분에 걸쳐 6-벤질옥시-7-클로로-5-아이오도-퀴놀린(42d)(4.67 g, 11.44 mmol)의 교반 용액(21 mL)으로 서서히 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 5 분 동안 온도를 -30℃로 유지하면서 교반하였다. 혼합물을 -50℃로 냉각하고 다이에틸옥살레이트(1.70 mL, 12.58 mmol)를 시린지로 서서히 첨가하였다. -40℃에서 1 시간 동안 교반하고 추가로 1 시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액으로 반응 종결시키고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(100% 다이클로로메탄부터 96/4 다이클로로메탄/에틸아세테이트까지)로 정제하여 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(42e)(3.20 g, 8.65 mmol, 76%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 370/372.
단계 6 : 중간체 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르(42f)의 제조
알곤 분위기 하에서, 소듐 보로하이드라이드(85 mg, 2.26 mmol)를 (16.6 mL) 및 에탄올(4.2 mL) 중 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르(42e)(980 mg, 2.65 mmol)의 용액으로 -5℃에서 첨가하고 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 다음에 혼합물을 에탄올 및 물로 반응 종결시키고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N 염산 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(100% 다이클로로메탄부터 90/10 다이클로로메탄/에틸아세테이트까지)로 정제하여 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르 (42f)(973 mg, 2.62 mmol, 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.88 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 372/374.
단계 7 : 중간체 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42g)의 제조
알곤 분위기 하에 실온에서, 과염소산(3.8 mL, 62.80 mmol)을 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-하이드록시-아세트산 에틸 에스테르(1f)(2.78 g, 7.48 mmol)의 용액으로 한번에 신속히 첨가하고 플라스크를 밀봉하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 반응 종결시켜 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(95/5부터 80/20까지 다이클로로메탄/에틸아세테이트)로 정제하여 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42g) (2.60 g, 6.08 mmol, 81%)를 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.15 (m, 12H), 4.05-4.21 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.60-7.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.83-8.87 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 428/430.
단계 8 : 중간체 (6-벤질옥시-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42h)의 제조
톨루엔(25 mL) 및 물(2.4 mL) 중 (6-벤질옥시-7-클로로-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42g)(2.90 g, 6.78 mmol), 탄산칼륨(2.8 g, 20.30 mmol), 사이클로프로필트라이플루오로붕산칼륨(1.6 g, 10.84 mmol)의 탈기된 혼합물로 팔라듐(II) 아세테이트(76 mg, 0.34 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐("RuPhos", 221 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 21 시간 동안 가열하고 물을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 (6-벤질옥시-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42h)(2.73 g, 6.30 mmol, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.81-0.88 (m, 1H), 1.02-1.16 (m, 6H), 1.18 (s, 9H), 2.33-2.40 (m, 1H), 4.03-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 3H), 8.77 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80-8.83 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 434.
단계 9 : 중간체 tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-하이드록시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42i)의 제조
에탄올(38 mL) 및 다이클로로메탄(13 mL) 중 (6-벤질옥시-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-tert-부톡시-아세트산 에틸 에스테르(42h)(2.47 g, 5.70 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10%, 61 mg)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-하이드록시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42i) (1.96 g, 5.70 mmol, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.82-0.86 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 2.33-2.39 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 4.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.2 Hz, J = 1.6 Hz 1H), 9.18 (bs, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 344.
단계 10 : 중간체 tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42j)의 제조
알곤 분위기 하에, tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-하이드록시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42i)(1.96 g, 5.70 mmol), N-페닐-비스(트라이플루오로메탄-설폰이미드)(2.22 g, 6.23 mmol), 탄산칼륨(2.0 g, 14.55 mmol) 및 (12 mL)를 자석식 교반기가 있는 마이크로파 바이알 Biotage®(10-20 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 75 분 동안 Biotage®InitiatorTM 2.5 Microwave Synthetizer에서 교반 및 가열하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 에틸아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42j)(1.75 g, 3.68 mmol, 65%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.86-0.98 (m, 2H), 1.04-1.20 (m, 5H), 1.21 (s, 9H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.90 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 476.
단계 11 : 중간체 tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42k)의 제조
알곤 분위기 하에서, tert-부톡시-(7-사이클로프로필-6-트라이플루오로메탄설포닐옥시-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42j)(758 mg, 1.59 mmol), 크로만-6-보론산, 피나콜 에스테르(498 mg, 1.91 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(732 mg, 3.18 mmol) 및 다이옥산(6.8 mL)을 자석식 교반기가 있는 마이크로파 바이알 Biotage®(10-20 mL)에 넣었다. 혼합물을 알곤 하에서 10 분 동안 탈기시키고 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(111 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Biotage® InitiatorTM 2.5 Microwave Synthetizer에서 160℃로 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, Celite®로 여과하고(에틸아세테이트로 수 회 세척) 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15)로 정제하여 tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42k)(277 mg, 0.60 mmol, 38%)를 아트로프 이성체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.77-0.87 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 1.10-1.18 (m, 3H), 1.56-1.61 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.95-4.19 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 6.86-7.07 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.62 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 9.01-9.04 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 460.
단계 12 : tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산(실시예 42)의 제조
메탄올(0.9 mL) 및 물(1 mL) 중 tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산 에틸 에스테르(42k)(44 mg, 0.10 mmol) 및 수산화칼륨(11 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물 및 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 1M 염산으로 pH 4-5까지 산성화하였다. 수층을 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 90/10)로 정제하여 tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산(실시예 42)(28 mg, 0.06 mmol, 68%)을 백색 고체로, 아트로프 이성체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.75-0.89 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.62-1.64 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.51-5.53 (m, 1H), 6.87-7.11 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.56-8.82 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 432.
MS m/z ([M-H]-) 430.
실시예 43 : tert - 부톡시 -(2- 크로만 -6-일-3- 사이클로부틸 -6- 메틸 - 페닐 )-아세트산의 합성
Figure pct00069
단계 1 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(43a)의 제조
메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐]아세테이트(1j)(220 mg, 0.426 mmol)에 브롬화사이클로부틸아연 0.5 M 용액(3.40 mL, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 알곤 버블링으로 탈기시켰다. 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(DavePhos)(17 mg, 0.043 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(4.70 mg, 0.021 mmol)를 연속적으로 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고 온도가 30℃에 도달하였을 때, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 수층을 사이클로헥산(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(43a)(143 mg, 0.338 mmol, 79%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.97 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.88-2.12 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.62-2.87 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.64 및 3.66 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.03 및 5.05 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.12 (d, 1H J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 2 : tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산 (실시예 43)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(43a)(143 mg, 0.338 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 정제(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/0부터 70/30까지) 후 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산( 실시예 43)(131 mg, 0.320 mmol, 94%)을 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.99 (s, 9H), 1.57-1.92 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.21-3.39 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 9.10-10.60 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 44 : ( S )- 사이클로프로폭시 -[3- 사이클로프로필 -2-(8- 플루오로 -5- 메틸 -크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산의 합성
Figure pct00070
단계 1 : 중간체 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(44a)의 제조
실시예 23, 단계 1에 기술된 공정을 사용하여, (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (41d)(2.07 g, 4.69 mmol)를 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(44a)(1.68 g, 4.36 mmol, 93%)로 전환시켜, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.63 (m, 2H), 0.63-0.74 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 2H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 407.
단계 2 : 중간체 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(44b)의 제조
에틸 비닐 에테르(8.0 mL) 및 다이클로로메탄(8.0 mL)의 혼합물 중 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(44a)(1.54 g, 4.00 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 TFA(90 ㎕, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 교반을 7 시간 동안 계속한 후 반응 혼합물에 트라이에틸아민(220 μL, 1.60 mmol)의 첨가로 반응 종결시키고 진공 농축하였다.
중간체 아세탈을 무수 다이클로로메탄(10 mL)에 직접 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 트라이에틸아민(840 μL, 6.00 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(940 μL, 5.20 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 반응을 1M 수산화나트륨 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(44b)(1.31 g, 3.19 mmol, 80%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.51-0.61 (m, 2H), 0.62-0.74 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24-4.28 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.14 (dd, J = 13.6 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 433.
단계 3 : 중간체 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(44c)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(44b)(503 mg, 1.23 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(44c) (520 mg, 1.23 mmol, 100%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.29-0.36 (m, 1H), 0.38-0.49 (m, 2H), 0.51-0.62 (m, 3H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 447.
단계 4 : (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 44)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(44c)(520 mg, 1.23 mmol)를 (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산(실시예 44)(410 mg, 1.00 mmol, 82%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.41-0.59 (m, 6H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53-9.56 (bs, 1H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) -142.0 (s, 1F).
MS m/z ([M+Na]+) 433.
MS m/z ([M-H]-) 409.
실시예 45 : 3- 사이클로프로필 -2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산의 합성
Figure pct00071
단계 1 : 중간체 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메탄올(45a)의 제조
무수 메탄올(127 mL) 중 화합물 2-브로모-3-메톡시메톡스-6-메틸-벤즈알데하이드 1c(3.3 g, 12.74 mmol)의 용액으로 소듐 테트라보로하이드라이드(482 mg, 12.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 조 산물 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메탄올(3.40 g, 12.74 mmol, 100%)을 무색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z ([M+H-H2O]+) 243/245.
단계 2 : 중간체 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메틸 메탄설포네이트(45b)의 제조
무수 (64 mL) 중 화합물 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메탄올 (45a)(3.32 g, 12.74 mmol)의 용액으로 0℃에서 염화메탄설포닐(1.18 mL, 15.29 mmol) 및 트라이에틸아민(2.49 mL, 17.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 조 산물 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메틸 메탄설포네이트(45b)(4.32 g, 12.74 mmol, 100%)를 베이지색 고무 상으로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 : 중간체 2-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐) 아세토나이트릴 (45c)의 제조
화합물 (2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)메틸 메탄설포네이트(45b) (4.32 g, 12.74 mmol)를 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(36 mL)에 용해시키고 시안화나트륨(750 mg, 15.29 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축 건조하여 N,N-다이메틸포름아마이드를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하여 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/다이클로로메탄 40/60)로 정제하여 2-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)아세토나이트릴(45c)(3.16 g, 11.70 mmol, 3 단계에 걸쳐 92%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.41 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
단계 4 : 중간체 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(45d)의 제조
2-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸페닐)아세토나이트릴(45c)(1.38 g, 5.11 mmol)을 0℃에서 메탄올/황산의 9/1 혼합물(27 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고 물(80 mL)에 서서히 따랐다. 수층을 다이에틸 에테르(2 x 100 mL)로 2 회, 다음에 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(45d)(1.32 g, 5.11 mmol, 100%)를 베이지색 고체로서 얻어, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z ([M+H]+) 259/261.
단계 5 : 중간체 메틸 2-(3-(벤질옥시)-2-브로모-6-메틸페닐) 아세테이트 (45e)의 제조
실시예 42, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(45d)(1.32 g, 5.11 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-(3-(벤질옥시)-2-브로모-6-메틸페닐)아세테이트(45e)(1.61 g, 4.61 mmol, 2 단계에 걸쳐 90%)를 황색 오일로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 349/351.
MS m/z ([M-H]-) 347/349.
단계 6 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(45f)의 제조
실시예 1, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(3-(벤질옥시)-2-브로모-6-메틸페닐)아세테이트(45e)(1.6 g, 4.58 mmol)를 전환시켜, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(45f) (1.78 g, 4.42 mmol, 96%)를 황색 고무상으로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.01-2.07 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.50 (d, J = 1.94 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
MS m/z ([M-H]-) 401.
단계 7 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노에이트(45g)의 제조
무수 (3.3 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(45f)(134 mg, 0.33 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 0℃에서 e(832 L, 0.83 mmol) 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 브롬화알릴(288 μL, 3.33 mmol)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하여, 진공 농축하고 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노에이트(45g)(117 mg, 0.26 mmol, 74%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.08 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 3H), 3.63 및 3.64 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.81-5.00 (m, 4H), 5.49-5.61 (m, 1H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H).
MS m/z ([M+H]+) 443, ([M+Na]+) 465.
MS m/z ([M-H]-) 441.
단계 8 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-3-사이클로프로필프로파노에이트(45h)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노에이트(45g) (157 mg, 0.35 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 86/14) 정제 후 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-3-사이클로프로필프로파노에이트(45h)(89.7 mg, 0.196 mmol, 55%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.30- -0.25 (m, 1H), -0.16-(-)0.10 (m, 1H), 0.14-0.28 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.20 및 2.21 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.64 및 3.66 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 6.80-7.05 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H).
MS m/z ([M+H]+) 457, ([M+Na]+) 479.
MS m/z ([M-H]-) 455.
단계 9 : 중간체 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]프로파노에이트(45i)의 제조
메탄올(2 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-3-사이클로프로필프로파노에이트(45h)(82 mg, 0.18 mmol)와 포름산암모늄(283 mg, 4.49 mmol) 및 탄소상 팔라듐(8 mg)의 탈기된 현탁액을 4 시간 동안 환류시켰다. 추가의 포름산암모늄(283 mg, 4.49 mmol) 및 탄소상 팔라듐(8 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 전환시까지 밤새 환류시킨 다음 Celite®의 패드에서 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물를 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여, 여과, 진공 농축하고 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]프로파노에이트(45i)(49.3 mg, 0.13 mmol, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.28- -0.22 (m, 1H), -0.15- -0.10 (m, 1H), 0.17-0.29 (m, 2H), 0.50-0.59 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 3H), 2.19 및 2.20 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.63 및 3.64 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.60 및 4.62 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 367.
MS m/z ([M-H]-) 365.
단계 10 : 중간체 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]프로파노에이트(45j)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]프로파노에이트(45i)(49 mg, 0.13 mmol)를 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]프로파노에이트(45j)(67 mg, 0.13 mmol, 100%)로 투명한 황색 오일로서 전환시켜, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.28- -0.22 (m, 1H), -0.15- -0.08 (m, 1H), 0.15-0.31 (m, 2H), 0.43-0.57 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.64 및 3.65 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 6.78-7.00 (m, 3H), 7.12-7.19 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 499.
MS m/z ([M-H]-) 497.
단계 11 : 중간체 메틸 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로파노에이트(45k)의 제조
tert-부탄올/물의 1/1 혼합물(0.27 mL) 중 메틸 3-사이클로프로필-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]프로파노에이트(45j)(67 mg, 0.135 mmol), 포타슘 사이클로프로필트라이플루오로보로네이트(26 mg, 0.176 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(RuPhos)(3.1 mg, 0.007 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(193 mg, 0.837 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.8 mg, 0.003 mmol)의 탈기된 용액을 105℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 추가의 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(RuPhos)(3.1 mg, 0.007 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.8 mg, 0.003 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류시킨 다음 반응 종결시켰다. 물(3 mL)을 첨가하였다. 수층을 사이클로헥산(2 x 6 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸 페닐]프로파노에이트(45k)(40 mg, 0.102 mmol, 75%)를 무색 고무상으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.15- -0.07 (m, 1H), 0.13-0.32 (m, 2H), 0.52-0.72 (m, 5H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.62 및 3.64 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 391.
단계 12 : 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산(실시예 45)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로파노에이트(40 mg, 0.10 mmol)를 수산화리튬(20 mg, 0.82 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 75/25) 정제 후 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산(27.1 mg, 0.072 mmol, 69%)(실시예 45)을 백색 무정형 고체로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.30- -0.21 (m, 1H), -0.15- -0.09 (m, 1H), 0.15-0.30 (m, 2H), 0.52-0.70 (m, 5H), 1.29-1.49 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 3H), 2.27 및 2.28 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 377, ([M+Na]+) 399.
MS m/z ([M-H]-) 375.
실시예 46 : 2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산의 합성
Figure pct00072
단계 1 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜트-4-에노에이트(46a)의 제조
실시예 45, 단계 7에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(45f)(146 mg, 0.362 mmol)를 3-브로모-2-메틸-1-프로펜(365 L, 3.62 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜트-4-에노에이트(46a)(114 mg, 0.25 mmol, 69%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 및 1.38 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.64 및 3.66 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 6.79-7.06 (m, 5H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H).
MS m/z ([M+H]+) 457.
MS m/z ([M-H]-) 455.
단계 2 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]-4-메틸펜타노에이트(46b)의 제조
에틸아세테이트(4.3 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜트-4-에노에이트(46a)(114 mg, 0.25 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(12 mg)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기(5 바) 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 진공 농축하여 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]-4-메틸펜타노에이트(46b) (97 mg, 0.25 mmol, 100%)를 무색 오일로서 얻어, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.53-060 (m, 3H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.23 및 2.24 (s, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.66 및 3.68 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.67 및 4.69 (s, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 367.
단계 3 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-4-메틸펜타노에이트(46c)의 제조
실시예 1, 단계 10에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]-4-메틸펜타노에이트(46b)(97 mg, 0.25 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로 메탄설포닐옥시)페닐]-4-메틸펜타노에이트(46c)(120 mg, 0.24 mmol, 96%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.55-059 (m, 3H), 0.64-0.66 (m, 3H), 1.22-1.43 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.28 및 2.29 (s, 3H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.65 및 3.66 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 499.
단계 4 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜타노에이트(46d)의 제조
tert-부탄올/물의 1/1 혼합물(0.6 mL) 중 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-4-메틸펜타노에이트(46c)(120 mg, 0.24 mmol), 포타슘 사이클로프로필트라이플루오로보로네이트(46 mg, 0.31 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(RuPhos)(0.6 mg, 0.012 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(342 mg, 1.49 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.13 mg, 0.006 mmol)의 탈기된 용액을 105℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 물(3 mL)을 첨가하였다. 수층을 사이클로헥산(2 x 6 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(3 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(다이클로로메탄 100%)로 정제하여 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸 펜타노에이트(46d)(75 mg, 0.19 mmol, 80%)를 무색 고무상으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.53-0.71 (m, 10H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.94-2.15 (m, 3H), 2.22 및 2.23 (s, 3H), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.61 및 3.63 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
단계 5 : 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산(실시예 46)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜타노에이트(46d)(75 mg, 0.19 mmol)를 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산(실시예 46)(72 mg, 0.19 mmol, 100%)으로 백색 무정형 고체로서 추가 정제 없이 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.54-0.73 (m, 10H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 379.
MS m/z ([M-H]-) 377.
실시예 47 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-(2,2- 다이플루오 로-사이클로프로폭시)-아세트산의 합성
Figure pct00073
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르(47a)의 제조
자석식 교반기가 장착된 건조 반응기에 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(23b)(100 mg, 0.264 mmol) 및 불화나트륨(1 mg, 0.024 mmol)을 넣었다. 혼합물을 105℃로 질소 분위기 하에 가열하고 트라이메틸실릴 플루오로설포닐다이플루오로아세테이트(80μL, 0.396 mmol)를 2 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하여 에틸아세테이트(3 mL)로 희석하였다. 용액을 물로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 조 산물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여, 원하는 산물인 2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르(47a)에 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-다이플루오로메톡시-아세트산 메틸 에스테르(47b)가 60/40 비율로 오염된 미분리 혼합물(30 mg)을 얻었다. 이 혼합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용될 것이다.
(47a) MS m/z ([M+Na]+) 451.
(47b) MS m/z ([M+Na]+) 425.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산(실시예 47)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산 메틸 에스테르 (47a)에 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-다이플루오로메톡시-아세트산 메틸 에스테르(47b)가 60/40 비율로 오염된 미분리 혼합물(30 mg)을 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 95/5) 정제 후 2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산(실시예 47)에 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-다이플루오로메톡시-아세트산(47c)이 69/31 비율로 오염된 미분리 혼합물(13 mg)을 백색 고체로서 얻는다.
( 실시예 47) MS m/z ([M+Na]+) 451.
(47c) MS m/z ([M+Na]+) 425.
실시예 48 : 2-[2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -5-( 메탄설폰아마이도 )-6- 메틸 -페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산의 합성
Figure pct00074
단계 1 : 중간체 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드(48a)의 제조
트라이에틸아민(27.6 mL, 198 mmol) 및 염화마그네슘(7.64 g, 80 mmol)을 아세토나이트릴(200 mL) 중 2-브로모-5-메틸페놀(10.0 g, 53 mmol)의 용액으로 첨가하였다. 실온에서 15 분 교반 후, 파라포름알데하이드(10.76 g, 358 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 가열하고 진공 농축하였다. 잔류물을 염산 10%(200 mL)에 용해시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(200 mL)를 첨가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 케익을 통해 정제(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)하여 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드(48a)(7.33 g, 34 mmol, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.59 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 215/217.
단계 2 : 중간체 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로벤즈알데하이드 (48b)의 제조
아세트산(15 mL) 중 질산(1.60 mL, 37.49 mmol)의 용액을 아세트산(73 mL) 중 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤즈알데하이드(48a)(7.33 g, 34.08 mmol)의 용액으로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고(50 mL), 침전을 여과로 제거하여 물로 세척하였다. 다음에 고체를 감압 하에서 오산화인의 존재 중에 건조하여 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로벤즈알데하이드(48b)(5.65 g, 21.73 mmol, 64%)를 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.80 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.31 (s, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 258/260.
단계 3 : 중간체 3-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로-벤즈알데하이드(48c)의 제조
톨루엔(24 mL) 및 물(8 mL)의 혼합물 중 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로벤즈알데하이드(48b)(2.00 g, 7.7 mmol), 사이클로프로필트라이플루오로붕산칼륨(2.96 g, 20 mmol), 제3인산칼륨 1수화물(5.85 g, 25.4 mmol), 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(359.3 mg, 0.77 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 버블링시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(86.4 mg, 0.384 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 95/5)로 정제하여 3-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로벤즈알데하이드(48c)(1.316 g, 5.95 mmol, 77%)를 미황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.69-0.75 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 222.
MS m/z ([M-H]-) 220.
단계 4 : 중간체 6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페놀(48d)의 제조
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸트라이페닐포스포늄아이오다이드(4.05 g, 10 mmol)의 현탁액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란 중 포타슘 tert-부톡사이드 용액 1M(21 mL, 21 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 3-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로-벤즈알데하이드(48c)(2.1 g, 9.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후 물(30 mL) 및 1M 염산 용액을 pH 3까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제한 다음 사이클로헥산에서 습제하여 6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페놀(48d)(1.29 g, 5.88 mmol, 62%)을 등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.56-0.82 (m, 2H), 0.90-1.09 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 5.61 (dd, J = 18.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 18.2 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 220.
MS m/z ([M-H]-) 218.
단계 5 : 중간체 (6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(48e)의 제조
무수 다이클로로메탄(15 mL) 중 6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페놀(48d)(1.29 g, 5.88 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 트라이에틸아민(1.23 mL, 8.82 mmol) 및 트라이플릭 무수물(1.1 mL, 6.48 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 (6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(48e)(2.1 g, 5.88 mmol, 100%)를 갈색 오일로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3)δ 0.780.82 (m, 2H), 1.131.19 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 5.50 (dd, J = 18.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 18.0 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H).
단계 6 : 중간체 6-(6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐)크로만 (48f)의 제조
밀봉된 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(6 mL) 및 물(2 mL) 중 (6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(48e)(1.86 g, 5.29 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)크로만(1.51 g, 5.82 mmol)의 용액을 알곤 버블링으로 10 분 동안 탈기시켰다. 인산칼륨(2.44 g, 10.59 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(306 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 톨루엔(20 mL)으로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/다이클로로메탄 50/50)로 정제하여 6-(6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐)크로만(48f)(1.63 g, 4.86 mmol, 91%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.60-0.68 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 5.9 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 17.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.9 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 3H), 7.21 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 336.
단계 7 : 중간체 1-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)에탄-1,2-다이올(48g)의 제조
아세톤(22.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중 6-(6-사이클로프로필-3-메틸-4-나이트로-2-비닐-페닐)크로만(48f)(1.77 g, 5.27 mmol)의 용액으로 물 중 사산화오스뮴 4 wt%의 용액(0.80 mL, 0.13 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.30 g, 11.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물 중 티오황산나트륨 15% 용액을 첨가(20 mL)하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 진공에서 톨루엔과의 동시증발로 건조하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(5 mL)에서 습제하고 여과하여 1-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)에탄-1,2-다이올(48g)(1.45 g, 3.92 mmol, 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.51-0.78 (m, 4H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 5.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75-6.93 (m, 3H), 7.16 (s, 1H).
MS m/z ([M+HCOO]-) 414.
단계 8 : 중간체 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-하이드록시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48h)의 제조
다이클로로메탄(20 mL) 및 피리딘(6.6 mL) 중 1-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)에탄-1,2-다이올(48g)(1.45 g, 3.92 mmol)의 현탁액으로 염화피발로일(0.73 mL, 5.90 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 1M 염산 용액(2 x 25 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여, 미량의 다이클로로메탄을 함유하는 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-하이드록시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48h)(1.92 g, 3.92 mmol, 100%)를 황색 오일로서 얻었다. 이 산물은 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.55-0.65 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 2H), 1.13 및 1.14 (s, 9H), 1.41-1.50 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.31 및 2.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 2H), 4.08-4.26 (m, 3H), 4.38 및 4.47 (dd, J = 11.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 및 5.02 (dt, J = 8.8 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79-6.93 (m, 3H), 7.15 (s, 1H).
MS m/z ([M+HCOO]-) 498.
단계 9 : 중간체 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-비닐옥시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48i)의 제조
다이클로로메탄(8 mL) 및 에틸 비닐 에테르(7.5 mL, 78 mmol) 중 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-하이드록시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48h)(1.78g, 3.92 mmol)의 용액으로 트라이플루오로아세트산(0.09 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 0℃로 냉각한 무수 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 트라이에틸아민(1.64 mL, 11.8 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.85 mL, 10.2 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/다이클로로메탄 40/60)로 정제하여 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-비닐옥시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48i)(1.30 g, 2.71 mmol, 69%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.58-0.66 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.41-1.51 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.74-2.91 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 4H), 4.47 및 4.55 (dd, J = 12.1 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 및 5.06 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H), 7.15 (s, 1H).
단계 10 : 중간체 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48j)의 제조
다이클로로메탄(2.6 mL) 및 톨루엔 중 다이에틸아연 15 wt% 용액(4.9 mL, 5.42 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다이클로로메탄(2.6 mL) 중 트라이플루오로아세트산(0.42 mL, 5.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(2.6 mL) 중 다이아이오도메탄(0.44 mL, 5.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음 다이클로로메탄(2.6 mL) 중 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-비닐옥시-에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48i)(1.30 g, 2.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고 0.1 M 염산 용액(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 95/5)로 정제하여 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로 프로폭시)에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48j)(1.03 g, 2.08 mmol, 76%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.65 (m, 6H), 0.72-0.82 (m, 2H), 1.09 및 1.10 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.02-4.45 (m, 4H), 4.63-4.79 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.14 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 516.
단계 11 : 중간체 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에탄올(48k)의 제조
테트라하이드로푸란(9.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중 [2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에틸] 2,2-다이메틸프로파노에이트(48j)(1.03 g, 2.08 mmol)의 용액으로 2 M 수산화나트륨 용액(4.2 mL, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 진공에서 증발시켰다. 용액을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산에서 침전시키고, 습제 및 여과하여 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에탄올(48k)(420 mg, 1.02 mmol, 49%)을 얻었다. 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올에서 습제하고 여과하여 추가로 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에탄올(48k)(190 mg, 0.46 mmol, 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.67 (m, 6H), 0.71-0.81 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.84-2.12 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.69 및 4.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72-6.92 (m, 3H), 7.12 (s, 1H).
MS m/z ([M+HCOO]-) 454.
단계 12 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48l)의 제조
0.75% 물을 함유하는 아세토나이트릴(15 mL) 중 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)에탄올(48k)(605 mg, 1.48 mmol)의 현탁액으로 0℃에서 습식(wet) 아세토나이트릴 중 과요오드산/삼산화크롬의 용액(8.5 mL)[이 용액은 0.75% 물을 함유하는 아세토나이트릴(50 mL)에 과요오드산(5 g, 21.9 mmol) 및 삼산화크롬(20 mg, 0.20 mmol)을 용해시켜 제조됨]을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 1M 염산 용액(15 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 15% 티오황산나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산(8 mL) 및 메탄올(2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 다이에틸 에테르 중 트라이메틸실릴다이아조메탄 2M의 용액(1.5 mL, 3.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 사이클로헥산(15 mL)으로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48l)(496 mg, 1.13 mmol, 76%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.25-0.41 (m, 3H), 0.48-0.57 (m, 1H), 0.58-0.69 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.39 및 2.40 (s, 3H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.32-3.37 및 3.39-3.45 (m, 1H), 3.70 및 3.73 (s, 3H), 4.21-4.30 (m, 2H), 5.10 및 5.15 (s, 1H), 6.83-6.97 (m, 3H), 7.22 및 7.23 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 460.
단계 13 : 중간체 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m)의 제조
메탄올(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-나이트로-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48l)(496 mg, 1.13 mmol)의 용액으로 산화백금(25 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m)(369 mg, 0.90 mmol, 80%)를 메탄올에서 침전 후 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.20-0.70 (m, 8H), 1.39-1.51 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.12 및 2.13 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.60 (bs, 2H), 3.66 및 3.69 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.01 및 5.06 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 408.
단계 14 : 중간체 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48n)의 제조
무수 다이클로로메탄(1 mL) 중 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m)(55 mg, 0.135 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 피리딘(12 μL, 0.148 mmol) 및 염화메탄설포닐(11 μL, 0.140 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 1M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48n)(57 mg, 0.117 mmol, 86%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.40 (m, 3H), 0.45-0.78 (m, 5H), 1.42-1.54 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.70-2.89 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.05 및 5.10 (s, 1H), 6.37 (bs, 1H), 6.79-7.01 (m, 4H).
MS m/z ([M-H]-) 484.
단계 15 : 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 48)의 제조
에탄올(0.5 mL) 중 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48n)(57 mg, 0.117 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(0.235 mL, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(3 mL)을 잔류물에 첨가하고 용액을 tert-부틸 메틸 에테르(5 mL)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 3까지 산성화하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고 진공 농축하여 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 48)(39 mg, 0.082 mmol, 71%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.10-0.42 (m, 4H), 0.46-0.60 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 4.78 및 4.84 (s, 1H), 6.74 및 6.75 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H).
MS m/z ([M+NH4]+) 489.
MS m/z ([M-H]-) 470.
실시예 49 : 2-(5- 아세트아마이도 -2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-2-(사이클로프로폭시)아세트산의 합성
Figure pct00075
단계 1 : 중간체 메틸 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(49a)의 제조
무수 다이클로로메탄(1 mL) 중 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48a)(50 mg, 0.123 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 아세트산(14 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 사이클로헥산(2 mL)을 잔류물에 첨가하여 산물을 침전시켰다. 혼합물을 진공 농축하여 메틸 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로 프로폭시)아세테이트(49a)(54 mg, 0.120 mmol, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.20-0.80 (m, 8H), 1.39-1.51 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.66 및 3.69 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.06 및 5.10 (s, 1H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.30 및 7.31 (s, 1H).
MS m/z ([M+HCOO]-) 494.
MS m/z ([M-H]-) 448.
단계 2 : 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 49)의 제조
에탄올(0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 메틸 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트 (49a)(54 mg, 0.120 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(0.48 mL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고 용액을 에틸아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 1까지 산성화하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(5 mL)로 추출하였다. 유기층을 1M 염산(5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고 밀리포어 여과하였다. 에틸아세테이트(1 mL)를 잔류물에 첨가하고 헵탄을 첨가하였다(5 mL). 침전을 여과하여 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로 프로폭시)아세트산( 실시예 49)(24 mg, 0.055 mmol, 46%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.12-0.52 (m, 6H), 0.61-0.72 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.68-2.83 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.78 및 4.84 (s, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 12.70 (bs, 1H).
MS m/z ([M+NH4]+) 453, MSm /z ([M+H]+) 436.
MS m/z ([M-H]-) 434.
실시예 50 : 2-[2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -5-( 다이메틸아미노 )-6- 메틸 -페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산의 합성
Figure pct00076
단계 1 : 중간체 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(50a)의 제조
톨루엔(1 mL) 및 수산화나트륨 30%(1 mL) 중 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m)(50 mg, 0.123 mmol)의 용액으로 테트라부틸암모늄 황산수소염(4 mg, 0.01 mmol) 및 다이메틸 황산(13 μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 다이메틸 황산(20 μL, 0.21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 톨루엔(5 mL)으로 희석하고, 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하여, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(50a)(8 mg, 0.018 mmol, 15%) 및 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-(메틸아미노)페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(51a)(30 mg, 0.071 mmol, 57%)를 얻었다.
(50a) 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.19-0.41 (m, 3H), 0.45-0.73 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.27 및 2.28 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.29-3.36 및 3.38-3.45 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.06 및 5.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 436.
(51a) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.20-0.75 (m, 8H), 1.46-1.58 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 5H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.65 및 3.68 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.03 및 5.08 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.67-6.84 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 422.
단계 2 : 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 50)의 제조
에탄올(0.4 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.1 mL) 중 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(50a)(8 mg, 0.018 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(75 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고 용액을 에틸아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 4까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 50)(4.3 mg, 0.010 mmol, 53%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.24-0.31 (m, 1H), 0.33-0.52 (m, 3H), 0.54-0.75 (m, 4H), 1.47-1.56 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.28 및 2.30 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.16 및 5.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.79 및 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-7.07 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 422.
MS m/z ([M-H]-) 420.
실시예 51 : 2-[2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -5-[2-하이드록시에틸( 메틸 ) 아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산의 합성
Figure pct00077
단계 1 : 중간체 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(51b)의 제조
아세토나이트릴(0.5 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.2 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-5-(메틸아미노)페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(51a)(30 mg, 0.071 mmol)의 용액으로 다이이소프로필에틸아민(12 μL, 0.071 mmol) 및 2-아이오도에탄올(6 μL, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 다이이소프로필에틸아민(24 μL, 0.142 mmol) 및 2-아이오도에탄올(12 μL, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 다이이소프로필에틸아민(36 μL, 0.213 mmol) 및 2-아이오도에탄올(18 μL, 0.213 mmol)을 첨가하고 가열을 24 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 물(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC (사이클로헥산/에틸아세테이트 60/40)로 정제하여 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(51b)(21 mg, 0.045 mmol, 63%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.18-0.40 (m, 3H), 0.45-0.74 (m, 5H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.28 및 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 5H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.06 및 5.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 466.
단계 2 : 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 51)의 제조
실시예 50, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(51b)(21 mg, 0.045 mmol)를 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산 (실시예 51)(13 mg, 0.029 mmol, 64%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.20-0.41 (m, 4H), 0.51-0.74 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.05 및 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.02 및 5.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 452.
MS m/z ([M-H]-) 450.
실시예 52 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -4- 메탄설포닐아미노 -6- 메틸 - 페 닐)-사이클로프로폭시-아세트산의 합성
Figure pct00078
단계 1 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52a)의 제조
7 mL의 아세트산 중 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(1i)(400 mg, 1.04 mmol)의 용액으로 0℃에서, 100 μL의 아세트산으로 희석된 발연 질산(66 μL, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반 후, 물을 첨가하고 조 산물을 침전시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과 및 증발로 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0부터 97/3까지)로 정제하여 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (52a)(400 mg, 0.93 mmol, 89%)를 황색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3)δ 0.96 및 0.97 (s, 9H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.38 및 2.39 (s, 3H), 2.70-2.92 (m, 2H), 3.72 및 3.73 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.11 및 5.12 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 428.
단계 2 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-6-메틸-4-나이트로-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52b)의 제조
9 mL의 피리딘 중 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-하이드록시-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52a)(400 mg, 0.93 mmol)의 용액으로 -20℃에서 트라이플릭 무수물(235 μL, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에서 습제하고 피리디늄 염을 PTFE 여과로 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산으로 습제하고 불순물을 PTFE 여과로 제거하였다. 여액을 증발시켜 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-6-메틸-4-나이트로-3-트라이플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52b)(512 mg, 0.91 mmol, 98%)를 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.92 및 0.93 (s, 9H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.50 및 2.51 (s, 3H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.14 및 5.17 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
단계 3 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52c)의 제조
5 mL의 다이옥산 중 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-6-메틸-4-나이트로-3-트라이플루오로메탄설포닐 옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52b)(300 mg, 0.53 mmol)의 용액으로 사이클로프로필트라이플루오로붕산칼륨(158 mg, 1.07 mmol) 및 인산칼륨 1수화물(371 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 알곤으로 15 분 동안 버블링시켰다. 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(61 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 산물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52c)(221 mg, 0.49 mmol, 92%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ -0.08-0.01 (m, 1H), 0.23-0.31 (m, 1H), 0.34-0.41 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 1H), 0.93 및 0.94 (s, 9H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.42 및 2.43 (s, 3H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.71 및 3.72 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 5.15 및 5.16 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.39 (s, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 454.
단계 4 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(52d)의 제조
트라이플루오로아세트산(0.33 mL, 4.24 mmol)을 0℃로 냉각된 다이클로로메탄(7.4 mL) 중 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52c)(370 mg, 0.82 mmol)의 용액으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 반응 종결시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 70/30)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(52d)(282 mg, 0.71 mmol, 87%)를 아트로프 이성체의 혼합물로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.07-0.16 (m, 2H), 0.47-0.59 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.33 및 2.34 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.39 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 420.
단계 5 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(52e)의 제조
다이클로로메탄(1.1 mL) 및 에틸 비닐 에테르(0.88 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르 (52d)(183 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 트라이플루오로아세트산(1 적)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 다음에 트라이에틸아민(~ 50 μL)을 혼합물에 첨가한 다음 질소 흐름 하에서 농축하였다. 알곤 분위기 하에서, 중간체 아세탈을 무수 다이클로로메탄(1.1 mL)에 직접 용해시키고, 0℃로 냉각하여 트라이에틸아민(96 μL, 0.69 mmol) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(108 μL, 0.60 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응을 1M 수산화나트륨 용액으로 종결시켰다. 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 조 물질을 2 예비 TLC (사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(52e)(125 mg, 0.30 mmol, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.06-0.19 (m, 2H), 0.47-0.62 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.38-2.39 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.72-3.73 (m, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 3H), 5.39-5.40 (m, 1H), 6.04-6.12 (m, 1H), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 446.
단계 6 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52f)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(52e)(150 mg, 0.35 mmol)를 전환시켜, 2 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52f)(82 mg, 0.19 mmol, 48%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.06-0.14 (m, 1H), 0.22-0.36 (m, 4H), 0.47-0.51 (m, 2H), 0.59-0.67 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.71 및 3.72 (s, 3H), 4.25-4.27 (m, 2H), 5.11 및 5.15 (s, 1H), 6.83-6.96 (m, 3H), 7.39 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 460.
단계 7 : 중간체 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52g)의 제조
메탄올/물의 혼합물(2:1)(1.35 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52f)(63 mg, 0.14 mmol)의 용액으로 염화암모늄(54 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 가열하고 철 분말(24 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 후, 철을 PTFE 여과로 제거하고(메탄올로 많이 세척) 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 7/3)로 정제하여 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52g)(50 mg, 0.12 mmol, 79%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.08-0.48 (m, 7H), 0.61-0.69 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.00 및 5.06 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.77-7.0 (m, 3H).
MS m/z ([M+H]+) 408.
단계 8 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52h)의 제조
다이클로로메탄(0.5 mL) 중 무수 트라이플루오로메탄설폰산(39 mg, 0.22 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(67 μL, 0.48 mmol) 및 다이클로로메탄(1 mL) 중 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52g)(50 mg, 0.12 mmol)의 0℃로 냉각된 교반 용액에 적가하였다. 반응을 0℃에서 20 분 교반 후 완결시켰다. 물로 반응 종결시키고 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 6/4)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52h)(46 mg, 0.09 mmol, 79%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.16-0.33 (m, 5H), 0.44-0.62 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 1H), 1.34-1.41 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 2H), 5.06 및 5.11(s, 1H), 6.79-6.98 (m, 3H), 7.33 (s, 1H).
단계 9 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 52)의 제조
(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(52h)(45 mg, 0.09 mmol) 및 물 중 수산화나트륨 2M(93 μL, 0.19 mmol), 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)의 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 수층을 1M 염산으로 pH 4-5까지 산성화하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 90/10)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 52)(29 mg, 0.05 mmol, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.14-0.42 (m, 5H), 0.52-0.56 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 2H), 1.37-1.42 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 5.13-5.19 (m, 1H), 6.78-7.00 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 470.
실시예 53 : (4- 아세틸아미노 -2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 페닐 )-사이클로프로폭시-아세트산의 합성
Figure pct00079
단계 1 : 중간체 (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(53a)의 제조
자석식 교반기가 있는 건조 반응기에 다이클로로메탄(1 mL) 중 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르 중간체(52g)(50 mg, 0.123 mmol)를 넣었다. 피리딘(24 μL, 0.293 mmol) 다음에 무수 아세트산(14 μL, 0.147 mmol)을 용액으로 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 에틸아세테이트(5 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 층을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 용액(5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 50/50)로 정제하여 (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(53a)(36 mg, 0.080 mmol, 65%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.13-0.60(m, 7H), 070-0.80 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.23-4.26 (m,2H), 5.05 및 511 (s, 1H), 6.78-6.98 (m, 3H), 8.04-8.11 (m,1H)
MS m/z ([M+H]+) 450.
단계 2 : (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 53)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(53a) (36 mg, 0.073 mmol)를 (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 53)(28 mg, 0.064 mmol, 88%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.10-0.59 (m, 7H), 0.74-0.83 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.33 및 2.35 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 5.14 및 5.18 (s, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.98-8.14 (m, 2H).
MS m/z ([M+H]+) 436. MS m/z ([M-H]-) 434.
실시예 54 : (3- 크로만 -6-일-2- 사이클로프로필 -5- 메틸 - 바이페닐 -4-일)- 사이클 로프로폭시-아세트산의 합성
Figure pct00080
단계 1 : 중간체 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(54a)의 제조
12 mL의 메탄올 중 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-나이트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(52c)(346 mg, 0.76 mmol)의 용액으로 탄소상 수산화팔라듐(53 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 놓고 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 PTFE 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 7/3)로 정제하여 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(54a)(282 mg, 0.66 mmol, 87%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ -0.04-0.07 (m, 1H), 0.24-0.44 (m, 2H), 0.68-0.75 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 1.34-1.41 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.32 및 2.33 (s, 3H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.67 및 3.69 (s, 3H), 4.05 (bs, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.07 및 5.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.75-6.81 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 424.
단계 2 : 중간체 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(54b)의 제조
무수 아세토나이트릴(3 mL) 중 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산 메틸 에스테르(54a)(129 mg, 0.30 mmol)의 용액으로 p-톨루엔설폰산 1수화물(174 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(0.3 mL) 중 아질산나트륨(42 mg, 0.61 mmol)과 요오드화칼륨(126 mg, 0.76 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 0℃에서 교반하고 20℃까지 가온되도록 하였다. 실온에서 20 시간 후, 혼합물을 15% 티오황산나트륨 용액(10 mL)으로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 8/2)로 정제하여 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(54b)(75 mg, 0.14 mmol, 46%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ -0.06- -0.05 (m, 1H), 0.37-0.49 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 10H), 1.53-1.63 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.32 및 2.33 (s, 3H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.68 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.14 및 5.15 (s, 1H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.68 및 7.69 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 557.
단계 3 : 중간체 tert-부톡시-(3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(54c)의 제조
다이옥산(1.5 mL) 및 물(0.35 mL)의 혼합물 중 tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(54b)(79 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨(61 mg, 0.44 mmol), 페닐보로닉 피나콜 에스테르(60 mg, 0.30 mmol)의 탈기된 용액으로 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(17 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 물로 종결시키고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 조 물질을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 85/15)로 정제하여 tert-부톡시-(3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(54c)(71 mg, 0.15 mmol, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.22- -0.17 (m, 2H), 0.16-0.24 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 1H), 0.98 및 0.99 (s, 9H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.43 및 2.44 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.70 및 3.72 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.17 및 5.19 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.29-7.45 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 507.
단계 4 : 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(54d)의 제조
트라이플루오로아세트산(0.13 mL)을 다이클로로메탄(1.3 mL) 중 tert-부톡시-(3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (54c)(83 mg, 0.17 mmol)의 용액으로 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응 종결시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(54d) (65 mg, 0.15 mmol, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.22- -0.18 (m, 2H), 0.19-0.23 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.33 및 2.34 (s, 3H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.07 및 3.09 (d, J = 2.8Hz, 1H), 3.73 및 3.74 (s, 3H), 4.23-4.25 (m, 2H), 5.28 및 5.29(s, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H).
MS m/z ([M+Na]+) 451.
단계 5 : 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(54e)의 제조
실시예 52, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(54d)(65 mg, 0.15 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 85/15) 정제 후 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(54e)(42 mg, 0.09 mmol, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.21- -0.18 (m, 2H), 0.16-0.24 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.36 및 2.37 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.73 및 3.74 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 3H), 5.41 및 5.43 (s, 1H), 6.11-6.20 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 477.
단계 6 : 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(54f)의 제조
실시예 23, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-비닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(54e)(42 mg, 0.09 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/AcOEt 90/10) 정제 후 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(54f)(23 mg, 0.05 mmol, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.19- -0.13 (m, 2H), 0.19-0.42 (m, 5H), 0.50-0.55 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.72 및 3.74 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 2H), 5.11 및 5.17 (s, 1H), 6.81-7.04 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H).
MS m/z ([M+Na]+) 491
단계 7 : (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 54)의 제조
실시예 1, 단계 12에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르 (54f)(23 mg, 0.05 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/ 메탄올 95/5) 정제 후 (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 54)(13 mg, 0.03 mmol, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.21- -0.17 (m, 2H), 0.20-0.54 (m, 6H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 5.17-5.22 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.91-7.07 (m, 3H), 7.29-7.40 (m, 5H).
MS m/z ([M-H]-) 453.
실시예 55 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -4-에틸-6- 메틸 - 페닐 )- 사이클로프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00081
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)의 제조
실시예 54, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 (4-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르 (52g)(350 mg, 0.860 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 70/30) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)(313 mg, 0.603 mmol, 70%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.06-0.48 (m, 6H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 5.08 및 5.13 (s, 1H), 6.78-6.97 (m, 3H), 7.71 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 541.
단계 2 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55b)의 제조
건조 1,4-다이옥산(0.5 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)(47 mg, 0.090 mmol)의 탈기된 용액으로, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 다이클로로메탄 복합체(3.3 mg, 0.004 mmol) 및 톨루엔 중 다이에틸아연 15%의 용액(222 μL, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고 혼합물을 80℃에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물(3 mL)로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(3 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 80/20)으로 정제하여 2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55b)(43 mg, 0.090 mmol, 정량적 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.05-0.50 (m, 7H), 0.64-0.72 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.69-2.98 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 1H), 3.69 및 3.71 (s, 3H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.10 및 5.15 (s, 1H), 6.77-6.99 (m, 4H).
MS m/z ([M+Na]+) 443.
단계 3 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 55)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55b)(43 mg, 0.102 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 95/5) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 55)(12 mg, 0.029 mmol, 32%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 0.00-0.39 (m, 7H), 0.69-0.79 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.99 (m, 4H), 3.08 (bs, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 5.07 (bs, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.06 (bs, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
MS m/z ([M-H]-) 405.
실시예 56 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -4- 메톡시 -6- 메틸 - 페닐 )- 사이클로프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00082
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(56a)의 제조
건조 다이메틸포름아마이드(0.5 mL) 중, 메탄올 중 소듐 메톡사이드 0.5M 용액(768 μL, 0.384 mmol)으로 요오드화구리(I)(20 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 건조 메탄올(0.2 mL) 중 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)(50 mg, 0.096 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고 반응물을 0℃에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5 mL)으로 반응 종결시키고 에틸아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/다이클로로메탄 90/10)로 정제하여 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(56a) (6 mg, 0.014 mmol, 14%)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.19-0.73 (m, 8H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.97 및 5.02 (s, 1H),6.64 (s, 1H), 6.76-7.06 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 445.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 56)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(56a)(6 mg, 0.014 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 56)(4.5 mg, 0.011 mmol, 78%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.17-0.70 (m, 8H), 1.29-1.41 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.96 및 4.99 (s, 1H), 6.73-7.07 (m, 4H).
MS m/z ([M+Na]+) 431.
MS m/z ([M-H]-) 407.
실시예 57 : 2-(2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -5-에틸-6- 메틸 - 페닐 )-2-( 사이클로프로폭시 )아세트산의 합성
Figure pct00083
단계 1 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-아이오도-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57a)의 제조
실시예 54, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m)(50 mg, 0.123 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-아이오도-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57a)(32 mg, 0.062 mmol, 50%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.21-0.41 (m, 3H), 0.45-0.76 (m, 5H), 1.35-1.48 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.42 및 2.42 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 3.68 및 3.71 (s, 3H), 4.18-4.30 (m, 2H), 5.06 및 5.11 (s, 1H), 6.79-7.00 (m, 3H), 7.35 및 7.36 (s, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 541.
단계 2 : 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57b)의 제조
실시예 55, 단계 2에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-아이오도-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57a)(32 mg, 0.062 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 중간체 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57b)(23 mg, 0.054 mmol, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.20-0.42(m, 3H), 0.47-0.74 (m, 5H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.24 및 2.25 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.31-3.36 및 3.39-3.45 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.06 및 5.12 (s, 1H), 6.70 및 6.71 (s, 1H), 6.80-7.03 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 443.
단계 3 : 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 57)의 제조
에탄올(0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 메틸 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(57b)(23 mg, 0.054 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(0.22 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(2 mL)을 첨가하고 1M 염산 용액을 pH 2까지 첨가하였다. 침전을 여과하고, 물(2 mL)로 세척하고 오산화인의 존재 중에 건조하여 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 57)(15.5 mg, 0.038 mmol, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.24-0.52 (m, 4H), 0.54-0.74 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.23 및 2.25 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.16 및 5.19 (s, 1H), 6.71 및 6.72 (s, 1H), 6.80 및 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H).
MS m/z ([M+NH4]+) 424.
MS m/z ([M-H]-) 405.
실시예 58 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -4-티오펜-3-일- 페 닐)-사이클로프로폭시-아세트산의 합성
Figure pct00084
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-티오펜-3-일-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(58a)의 제조
실시예 54, 단계 3에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)(50 mg, 0.096 mmol)를 3-티오펜보론산(25.5 mg, 0.200 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-티오펜-3-일-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르 (58a)(51 mg, 0.096 mmol, 정량적 수율)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ -0.15 - -0.03 (m, 2H), 0.21-0.45 (m, 5H), 0.46-0.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.71 및 3.73 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.10 및 5.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6 Hz, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91-7.06 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H).
MS m/z ([M+Na]+) 497.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-티오펜-3-일-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 58)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-티오펜-3-일-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(58a) (51 mg, 0.108 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 90/10) 정제 후 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-4-티오펜-3-일-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 58)(22 mg, 0.047 mmol, 44%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.28- -0.20 (m, 2H), 0.04-0.35 (m, 6H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.69 및 4.73 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.2Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 5.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H).
MS m/z ([M+Na]+) 483.
MS m/z ([M-H]-) 459.
실시예 59 : (2- 크로만 -6-일-3- 사이클로프로필 -4,6- 다이메틸 - 페닐 )- 사이클로프로폭시 -아세트산의 합성
Figure pct00085
단계 1 : 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(59a)의 제조
실시예 55, 단계 2에 기술된 공정을 사용하고, 톨루엔 중 다이에틸아연 15%를 톨루엔 중 다이메틸아연 1.2M(219 μL, 0.263 mmol)로 대체하여, 중간체 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-아이오도-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(55a)(50 mg, 0.096 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(59a)(32 mg, 0.078 mmol, 81%)로 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.04-0.15 (m, 1H), 0.18-0.49 (m, 6H), 0.63-0.71 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.68 및 3.70 (s, 3H), 4.21-4.28 (m, 2H), 5.09 및 5.15 (s, 1H), 6.78-7.00 (m, 4H).
MS m/z ([M+Na]+) 429.
단계 2 : (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 59)의 제조
실시예 23, 단계 4에 기술된 공정을 사용하여, (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산 메틸 에스테르(59a)(30 mg, 0.074 mmol)를 (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산(실시예 59)(28 mg, 0.071 mmol, 90%)으로 전환시킨다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.00-0.10 (m, 1H), 0.14-0.43 (m, 6H), 0.64-0.74 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 2H), 5.09 및 5.12 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H).
MS m/z ([M+Na]+) 415.
MS m/z ([M-H]-) 391.
실시예 60 : 2-[2- 크로만 -6-일-5-( 사이클로헥실메틸설포닐아미노 )-3- 사이클로프로필 -6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산의 합성
Figure pct00086
단계 1 : 중간체 메틸 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(60a)의 제조
실시예 48, 단계 14에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-(5-아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(48m) (50 mg, 0.123 mmol)를 사이클로헥실메탄설포닐클로라이드(25 μL, 0.156 mmol)와의 반응에 의해 전환시켜, 2 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 50/50 다음에 다이클로로메탄/에틸아세테이트 97/3)로 정제 후 메틸 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸 설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(60a)(59 mg, 0.104 mmol, 84%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.23-0.39 (m, 3H), 0.49-0.65 (m, 3H), 0.69-0.75 (m, 2H), 1.01-1.20 (3H), 1.22-1.34 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.88-2.10 (m, 4H), 2.22 및 2.24 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.34 및 3.36-3.42 (m, 1H), 3.67 및 3.70 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.05 및 5.10 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.80-7.03 (m, 4H).
MS m/z ([M+NH4]+) 585.
MS m/z ([M-H]-) 566.
단계 2 : 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 60)의 제조
에탄올(0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.4 mL) 중 메틸 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세테이트(60a)(59 mg, 0.104 mmol)의 용액으로 2M 수산화나트륨 용액(0.42 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 90 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 물(5 mL)을 잔류물에 첨가하고 용액을 에틸아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 수층을 1M 염산으로 pH 1까지 산성화하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산(실시예 60)(25 mg, 0.045 mmol, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.26-0.50 (m, 4H), 0.55-0.80 (m, 4H), 1.00-1.36 (m, 6H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.22 및 2.24 (s, 3H), 2.70-2.86 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.16 및 5.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.81 및 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.03 (s, 1H).
MS m/z ([M+NH4]+) 571.
MS m/z ([M-H]-) 552.
실시예 61 : 2-[3- 사이클로프로필 -2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노산의 합성
Figure pct00087
단계 1 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(61a)의 제조
실시예 1(단계 9)에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(45f)(100 mg, 0.248 mmol)를 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(61a)(80 mg, 0.248 mmol, 100%)로 무색 오일로서 전환시켜, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.07 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 311.
단계 2 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]아세테이트(61b)의 제조
실시예 1(단계 10)에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-하이드록시-6-메틸페닐]아세테이트(61a)(80 mg, 0.248 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]아세테이트(61b)(95 mg, 0.214 mmol, 85%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.07 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 2H).
MS m/z ([M-H]-) 443.
단계 3 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(61c)의 제조
실시예 45(단계 11)에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸-3-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)페닐]아세테이트(61b)(598 mg, 1.346 mmol)를 전환시켜, 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10) 정제 후 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(61c)(394 mg, 1.17 mmol, 87%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.54-0.72 (m, 4H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.45 (d, J = 1.13 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.21-4.24 (m, 2H), 6.73-6.92 (m, 4H), 7.08-7.10 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 337.
단계 4 : 중간체 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐] 펜트-4-에노에이트(61d)의 제조
실시예 45(단계 7)에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세테이트(61c)(35 mg, 0.104 mmol)를 브롬화알릴(90 L, 1.04 mmol)과의 반응에 의해 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 92/8) 정제 후 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐] 펜트-4-에노에이트(61d)(28.5 mg, 0.076 mmol, 73%)를 무색 오일로서 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.69 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.60 및 3.62 (s, 3H), 3.78-.3.87 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.83-4.89 (m, 2H), 5.48-5.65 (m, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 377, ([M+Na]+) 399.
단계 5 : 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노산(실시예 61)의 제조
실시예 1(단계 12)에 기술된 공정을 사용하여, 메틸 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노에이트(61d)(29 mg, 0.076 mmol)를 추가 정제 없이 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-에노산(실시예 61)(27 mg, 0.076 mmol, 100%)으로 백색 무정형 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.52-0.71(m, 4H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 3H), 3.86-.3.97 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.84-4.89 (m, 2H), 5.49-5.62 (m, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H).
MS m/z ([M+H]+) 363.
MS m/z ([M-H]-) 361.
비교 실시예 62: 2-( tert - 부톡시 )-2-[2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-3,6-다이메틸페닐]아세트산의 합성
Figure pct00088
단계 1 : 중간체 3,6-다이메틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(62a)의 제조
아세토나이트릴(250 mL) 중 2,5-다이메틸페놀(7.0 g, 57.3 mmol)의 용액으로 트라이에틸아민(30.1 mL, 0.212 mol) 및 염화마그네슘(8.17 g, 86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 파라포름알데하이드(11.5 g, 0.38 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 아세토나이트릴을 진공에서 증발시켜 제거하고 10% 염산 용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 다이클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄)로 정제하여 3,6-다이메틸-2-하이드록시벤즈알데하이드(62a)(3.56g,23.7mmol,42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.21 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
단계 2 : 중간체 2-포르밀-3,6-다이메틸페닐트라이플루오로메탄설포네이트 (62b)의 제조
무수 다이클로로메탄(30 mL) 중 3,6-다이메틸-2-하이드록시벤즈알데하이드 (62a)(1.0 g, 6.6 mmol)의 혼합물로 0℃에서 질소 분위기 하에 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(3.56 g, 9.9 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(80 mg, 0.66 mmol) 및 트라이에틸아민(1.9 mL, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/다이클로로메탄 50/50)으로 정제하여 2-포르밀-3,6-다이메틸페닐트라이플루오로메탄설포네이트 (62b)(1.66 g, 5.88 mmol, 89%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.42 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
단계 3 : 중간체 2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸벤즈알데하이드(62c)의 제조
톨루엔(3 mL), 에탄올(1 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합물 중 2-포르밀-3,6-다이메틸페닐트라이플루오로메탄설포네이트(62b)(300 mg, 1.06 mmol), 탄산나트륨(449 mg, 4.2 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)크로만(359 mg, 1.38 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(62 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 방사선 조사하였다(200W, 80℃). 혼합물을 물(10 mL)로 따랐다. 수층을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 증발 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 95/5)로 정제하여 2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸벤즈알데하이드(62c)(160 mg, 0.60 mmol, 57%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.98-2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H).
단계 4 : 중간체 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세토나이트릴(62d)의 제조
무수 다이클로로메탄(10 mL) 중 2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸벤즈알데하이드(62c)(800 mg, 3.00 mmol)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 요오드화아연(96 mg, 0.30 mmol) 및 시안화트라이메틸실릴(372 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중 3N 염산(4 mL)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세토나이트릴(62d)(700 mg, 2.38 mmol, 79%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.00 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.63 및 2.65 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 5 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(62e)의 제조
12N 염산(10 mL) 중 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세토나이트릴(62d)(700 mg, 2.39 mmol)의 용액을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 황산(0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(62e)(160 mg, 0.49 mmol, 20%)를 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.99 (s, 3H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.29 및 2.31 (s, 3H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.70 및 3.71 (s, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 6 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]아세테이트(62f)의 제조
tert-부틸 아세테이트(10 mL) 중 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]-2-하이드록시아세테이트(62e)(160 mg, 0.49 mmol)의 용액으로 -15℃에서 과염소산(1.45 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 2 시간 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL)으로 따랐다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 97/3 다음에 90/10)로 정제하여 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]아세테이트(62f)(16 mg, 0.042 mmol, 8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.99 (s, 9H), 1.98 및 1.99 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.65 및 3.67 (s, 3H), 4.24-4.26 (m, 2H), 5.05 및 5.07 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 7 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐]아세트산의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(0.7 mL), 물(2 mL) 및 1M 수산화리튬 용액(0.44 mL, 0.44 mmol)의 혼합물 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3,6-다이메틸페닐] 아세테이트(62f)(16 mg, 0.042 mmol)의 용액을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 2M 염산을 pH 3까지 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 비교 화합물 62(13 mg, 0.035 mmol, 84%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.00 (s, 9H), 2.00-2.05 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 367.
비교 실시예 63: 2-[3-( 벤질옥시 )-2-(3,4- 다이하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-( tert -부톡시)아세트산의 합성
Figure pct00089
단계 1 : 중간체 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 (63a)의 제조
무수 다이클로로메탄(20 mL) 중 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페놀(2.0 g, 11.1 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 0℃에서 다이이소프로필에틸아민(3.87 mL, 22.2 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(1.26 mL, 16.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후 물(20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 2M 수산화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(63a)(2.49 g, 11.1 mmol, 100%)을 미황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.53 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H).
단계 2 : 중간체 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63b)의 제조
질소 분위기 하에, 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액(3.5 mL, 5.6 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 1M 포타슘 tert-부톡사이드 용액(5.6 mL, 5.6 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(30 mL)으로 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(63a)(1.0 g, 4.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고 캐뉼라 삽입을 통해 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 염화에틸옥살릴(1.4 mL, 9.0 mmol)의 용액으로 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하고 물(50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 90/10)로 정제하여 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63b)(840 mg, 2.59 mmol, 58%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3 : 중간체 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63c)의 제조
다이클로로메탄(7.5 mL) 및 에탄올(1.5 mL) 중 에틸 2-[3-플루오로-2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63b)(500 mg, 1.54 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(59 mg, 0.31 mmol)의 용액을 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 60/40)로 정제하여 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸) 페닐]-2-옥소아세테이트(63c)(394 mg, 1.40 mmol, 91%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H).
단계 4 : 중간체 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(63d)의 제조
무수 다이클로로메탄(5 mL) 중 에틸 2-[3-플루오로-2-하이드록시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63c)(394 mg, 1.41 mmol)의 용액으로 질소 분위기 하에 -78℃에서 트라이에틸아민(0.24 mL, 1.69 mmol) 및 트라이플릭 무수물(0.26 mL, 1.55 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 다음 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하여 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(63d)(548 mg, 1.32 mmol, 94%)를 황색 오일로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz), 7.78 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.7 Hz,1H).
단계 5 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63e)의 제조
다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 에틸 2-{3-플루오로-2-[(트라이플루오로메탄)설포닐옥시]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-옥소아세테이트(63d)(478 mg, 1.16 mmol), 탄산칼륨(641 mg, 4.64 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)크로만(392 mg, 1.51 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(134 mg, 0.12 mmol)의 탈기된 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 다이옥산을 진공에서 증발시켰다. 다이에틸에테르(10 mL)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 37% 염산으로 pH 2까지 산성화한 다음 다이에틸에테르(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산(5 mL) 및 메탄올(2.5 mL)에 0℃에서 용해시키고 다이에틸에테르 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 2M 용액(4 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하여 기포의 종점까지 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공 농축하여 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 페닐]-2-옥소아세테이트(63e)(343 mg, 0.90 mmol, 77%)를 황색 고체로서 얻어, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.98-2.04 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 6 : 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63f)의 제조
무수 1,2-다이메톡시에탄(2 mL) 중 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63e)(100 mg, 0.26 mmol)의 용액으로 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(12 mg, 0.31 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하였다. 1,2-다이메톡시에탄을 진공에서 증발시켰다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63f)(84 mg, 0.22 mmol, 83%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2.00-2.08 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.57 및 3.60 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 7 : 중간체 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(63g)의 제조
실시예 28, 단계 5에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63f)(84 mg, 0.22 mmol)를 전환시켜, 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20) 정제 후 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로 메틸)페닐]아세테이트(63g)(28 mg, 0.06 mmol, 29%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.97 및 0.98 (s, 9H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 8 : 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산의 제조
에탄올(3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중 메틸 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세테이트(63g)(28 mg, 0.063 mmol) 및 수산화칼륨(36 mg, 0.64 mmol)의 용액을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(2 mL)로 희석시키고 1M 염산을 pH 2까지 가하여 산성화시키고 다이에틸에테르(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 펜탄 중에서 습제하고 진공 농축하여 원하는 산(63h)(21 mg, 0.049 mmol, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.00 (s, 9H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.24 및 5.28 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (broad s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 425.
단계 9 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 -6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63h)의 제조
무수 다이메틸아세트아마이드(1 mL) 중, 오일 중 수소화나트륨 60%(21 mg, 0.52 mmol)의 현탁액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 벤질 알콜(54μL, 0.52 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 무수 다이메틸아세트아마이드(1 mL) 중 메틸 2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63h)(100 mg, 0.26 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음 오일 중 수소화나트륨 60%(10 mg, 0.25 mmol) 및 벤질 알콜(25 μL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 교반을 3 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 염수(5 mL)에 따르고 1M 염산을 pH 2까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산(3 mL) 및 메탄올(1.5 mL)에 0℃에서 용해시키고 다이에틸에테르 중 2M 트라이메틸실릴다이아조메탄 용액(0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후 아세트산을 몇 방울 첨가하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 75/25)로 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63i)(76 mg, 0.16 mmol, 62%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.19-4.22 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 10 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 -6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63j)의 제조
무수 메탄올(2 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-옥소아세테이트(63i)(76 mg, 0.16 mmol)의 용액으로 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(12 mg, 0.32 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 소듐 보로하이드라이드(12 mg, 0.32 mmol)를 다시 첨가하였다. 30 분 교반 후, 물(5 mL)을 첨가하였다. 메탄올을 진공에서 증발시켰다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63j)(76 mg, 0.16 mmol, 100%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.01-2.09 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.58 및 3.61 (s, 3H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.38 및 5.39 (s, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 11 : 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(63k)의 제조
tert-부틸 아세테이트(3 mL) 중 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시아세테이트(63j) (76 mg, 0.12 mmol)의 용액으로 0℃에서 과염소산(0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을0℃에서 30 분 시간 다음에 실온에서 30 분 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 따랐다. 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 예비 TLC(사이클로헥산/에틸아세테이트 80/20)로 정제하여 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시) 아세테이트(63k)(17 mg, 0.032 mmol, 20%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.99 및 1.36 및 1.37 (s, 9H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.59 및 3.61 및 3.69 및 3.70 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.00-5.41 (m, 3H), 6.81-7.32 (m, 9H), 7.63-7.70 (m, 1H).
단계 12 : 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로 메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산의 제조
실시예 33, 단계 8에 기술된 공정을 사용하여, 중간체 메틸 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세테이트(63k)(17 mg, 0.032 mmol)를 2-[3-(벤질옥시)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산(비교 실시예 63)(12 mg, 0.023 mmol, 70%)으로 백색 고체로서 전환시킨다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.01 및 1.33 및 1.35 (s, 9H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.69-2.83 (m, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 5.00-5.12 (m, 2H), 5.24 및 5.29 및 5.46 및 5.48 (s, 1H), 6.72-7.06 (m, 3H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 1H).
MS m/z ([M-H]-) 513.
항바이러스 활성
본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 활성, 특히 HIV에 대한 활성을 아래 기술된 프로토콜에 의해 평가한다.
HIV-1의 NL4 -3 균주의 바이러스 스톡의 제조(Adachi et al, J Virol, 1986, 59(2):284-91).
바이러스는 Lopez et al(Lopez et al, Proc Natl Acad Sci U S A., 2006, 103(40):14947-52)에 기술된 바와 같이, 2 x 106 293T 세포(CRL-1573, ATCC )를 다음 변형으로 형질감염시켜 제조하였다: 6 ㎍의 NL4-3 프로바이러스 DNA 분자 클론을 X-tremeGENE 9 DNA 형질감염 시약(Roche)과 혼합하고, 제조자의 지침에 따라 사용하였다. 24 시간 후, 세포를 세척하고 신선한 배지를 첨가하였다. 형질감염 48 시간 후, 세포 상등액을 수확하여, 0.45-㎛-기공-크기 필터를 통해 여과하고, 제조자의 지침에 따라, 그리고 감염 실험에서 사용된 Innotest HIV 항원 mAb 분석 (Inogen)을 사용하여 HIV-1 p24 항원을 정량하였다.
화합물의 제조:
시험할 화합물의 연속적 희석은 완전 RPMI 배지에서 10 mM DMSO 저장 용액으로부터 제조하고, 96 웰 조직-배양 처리 플레이트(Costar 3917)에서 20 μL의 용적으로 분배하여, 감염된 세포의 첨가 후 각 웰에서 0.5% DMSO 최종 농도를 얻도록 하였다. 대조군 웰 역시 0.5% DMSO 최종 농도를 포함하지만 화합물은 포함하지 않았다.
세포의 감염:
RPMI 완전 배지 중 MT4 세포(NIH AIDS Research 및 Reference Reagent Program으로부터)를 계수하고(Falcon 353047 MultiwellTM 24 웰에서 웰 당 10×106 세포), 0.0001-0.00001의 감염 다중도(moi)로 2 시간 동안 37℃에서 감염시켰다. 다음에 세포를 3 분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 1 mL PBS에서 2 회 세척하여 세포로 들어가지 않은 바이러스를 제거하였다. 감염된 세포를 완전 RPMI에 1.25×106 세포/mL로 재현탁하고 80μL의 감염된 세포를 시험 화합물을 함유하는 각 웰 또는 대조군 웰에 분배하였다. 다음에 플레이트를 37℃에서 5 일 동안 배양하였다.
화합물에 의한 HIV 복제의 저해를 측정하기 위해 사용된 분석(Gregg S. Jones et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53 (3): 1194-1203에 따름).
5 일의 배양 후, 마이크로플레이트를 30 분 동안 실온으로 평형화시킨 다음 50μL의 CellTiter-Glo 시약(Promega Biosciences, Inc., Madison WI, USA)을 각 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 10 분 동안 실시하고 Fluoroskan(Thermo Scientific)에서 발광도를 판독하였다.
EC50, 또는 유효농도 50은 NL4-3 바이러스로 감염된 MT4 세포를 기반으로 CellTiter-Glo® 생존율 분석에서 50% 세포-보호를 유도하는 화합물의 농도이다(표 1).
실시예 번호 EC50 (μM) 실시예 번호 EC50 (μM)
1 0.017 26 0.300
2 0.090 27 0.280
4 0.034 28 0.500
5 0.023 29 0.500
6 0.270 30 0.860
7 0.062 31 1.000
8 0.190 32 0.032
9 0.500 33 0.450
10 0.084 34 0.440
11 0.360 35 0.830
12 0.078 36 0.100
13 0.008 37 0.024
14 0.051 38 0.003
15 0.340 39 0.024
16 0.009 40 0.014
17 0.330 41 0.006
18 0.019 42 0.190
19 0.400 43 0.094
20 0.054 44 0.017
21 0.014 45 0.290
22 0.091 46 0.650
23 0.100 47 0.450
24 0.042 56 0.500
25 0.200 57 0.580
62 1.6 63 3.2
이 결과는 본 발명에 따른 화합물이 화합물 62 및 63보다 HIV 복제의 더 강력한 저해 활성을 갖는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 증진된 저해 활성을 갖는 강력한 항-HIV 화합물로서 사용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 구조식 (I)에 따른 화합물 및 이의 라세미체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 아트로프 이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00090

    여기에서:
    ● R1 및 R6는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -OH; -NH2; -CF3; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; -Z-C(O)2R7; -Z-OC(O)2R7; -Z-OR8; -Z-SR8; -Z-S(O)R8; -Z-S(O)2R8; -Z-NR7R8; -Z-OC(O)R8; -Z-C(O)R8; -Z-C(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-NR8C(O)NR7R8; Z-NR8S(O)2R8; Z-NR8S(O)2NR7R8; -Z-OC(O)NR7R8; -Z-NR8C(O)2R7; -Z-S(O)2NR7R8; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환); 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 C1-C8 알킬-(포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환)을 나타내고;
    ● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 헤테로알케닐; C3-C7 사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C3-C7 탄소환); C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 불포화된 C3-C7 탄소환); C4-C7 헤테로사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 헤테로알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환); 또는 C1-C8 헤테로알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 헤테로환)을 나타내고;
    ● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고, 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합되고 추가로 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고;
    ● A는 CH2; -CH=; -O- 또는 -S-를 나타내고;
    ● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 플루오로알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알킬-(C3-C6 사이클로알킬)을 나타내고;
    ● R5는 할로겐 원자; -CF3; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알키닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; C3-C6 사이클로알킬; -CH2OH; 또는 -CH2-O-CH3를 나타내고;
    ● R5 및 R6은, 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하거나, 또는 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    ● R7 및 R8은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알케닐; 직쇄 또는 분지의 플루오로알키닐; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; C3-C7 사이클로알킬; C4-C7 헤테로사이클로알킬; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬); C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C4-C7 탄소환); 또는 C1-C8 알킬-(부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 C5-C7 헤테로환)을 나타내고;
    ● R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로환은 적어도 하나의 보충 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    ● T1은 독립적으로 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
    ● T2는 독립적으로 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 -O-(C1-C3 알킬); 직쇄 또는 분지의 C1-C3 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-(C1-C3 플루오로알킬); 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 또는 -CN을 나타내고;
    ● 두 개의 같은 자리 T2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    ● T3는 독립적으로 직쇄 C1-C2 알킬; 또는 불소 원자를 나타내고;
    ● T4 및 T5는 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● T4, T5 및 이들이 결합된 질소 원자는 포화되거나 부분적으로 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로환은 적어도 하나의 보충 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    ● T6 및 T7은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 불소 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● T6, T7 및 이들이 결합된 탄소 원자는 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    ● T8은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지의 C1-C3 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● X는 독립적으로 산소 원자; 황 원자; NT8; S=O; 또는 S(O)2를 나타내고;
    ● Z는 독립적으로 단일 결합; 또는 직쇄 또는 분지의 C1-C8 알킬을 나타내고;
    ● x는 0 또는 1을 나타내고;
    ● y는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서.
    ● A는 CH2; 또는 -O-를 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물:
    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R15, R16, R17, R18은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 또는 제2항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (D), (E), (F) 또는 (G)의 화합물:
    Figure pct00096

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (D)의 화합물:
    Figure pct00097

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (DA), (EA), (FA) 또는 (GA)의 화합물:
    Figure pct00098

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC) 또는 (HD)의 화합물:
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R15, R16, R17은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플로오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAC) 또는 (HAD)의 화합물:
    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R15, R16, R17은 구조식에 존재할 때 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 구조식에 존재할 때 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  9. 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물:
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    여기에서,
    ● R9, R10, R11, R12, R13은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
    ● R15, R16, R17은 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 알킬; -(X)x-C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지의 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 -O-C1-C3 플루오로알킬; -(X)x-C3-C6 사이클로알킬; -(X)x-C4-C6 헤테로환; -(X)x-(CT6T7)y-아릴; -(X)x-(CT6T7)yCN; -(X)x-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yST4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2T4; -(X)x-(CT6T7)yNT4T5; -(X)x-(CT6T7)yC(O)T4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)-(CT6T7)yOT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)OT4; -(X)x-(CT6T7)yC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)T5; -(X)x-(CT6T7)yNT4C(O)OT5; -(X)x-(CT6T7)yOC(O)NT4T5; -(X)x-(CT6T7)yS(O)2NT4T5; 또는 -(X)x-(CT6T7)yNT4S(O)2T5를 나타내고;
    ● R14는 수소 원자; C3-C6 사이클로알킬; 또는 알킬을 나타내고;
    ● a, b, c, d, e는 같거나 다르고, 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    ● f는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제3항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF), (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물로, 여기에서,
    ● R1 및 R6은 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 같거나 다르고, 독립적으로 수소 원자; -CN; -NH2; -OH; -CF3; -OCF3; -Z-OR8; Z-NR8SO2R8; -Z-NR8C(O)R8; -Z-NR7R8; 할로겐 원자; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 플루오로알킬; 직쇄 또는 분지의 C1-C4 헤테로알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알키닐; C3-C4 사이클로알킬; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환; 또는 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환을 나타내고; 또는
    ● R2는 비-치환되거나 적어도 하나의 T1에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C8 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C1-C8 헤테로알킬; C3-C7 사이클로알킬; C1-C8 알킬-(C3-C7 사이클로알킬); C4-C7 헤테로사이클로알킬; 또는 C1-C8 알킬-(C4-C7 헤테로사이클로알킬)을 나타내고; 또는
    ● R3는 비-치환되거나 적어도 하나의 T2에 의해 치환되고, 구조식에 존재할 때 아릴; 헤테로아릴; 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 탄소환; 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 5-, 6-, 7-원 헤테로환; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6-, 7-원 헤테로환과 융합된 아릴; 또는 6-원 헤테로아릴과 융합되고 부분적으로 불포화된 6-원 헤테로환과 융합된 아릴; 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된, 또는 방향족 4-, 5-, 6- 또는 7-원 탄소환과 융합된 헤테로아릴을 나타내고; 또는
    ● R4는 비-치환되거나 적어도 하나의 T3에 의해 치환되고, 직쇄 또는 분지의 C2-C4 알킬; 직쇄 또는 분지의 C2-C6 알케닐; 직쇄 또는 분지의 C2-C4 플루오로알킬; C3-C4 사이클로알킬; 또는 C1-C3 알킬-(C3-C6 사이클로알킬)을 나타내고; 또는
    ● R5은 -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -CH2OH; 또는 -CH2OCH3를 나타내고; 또는
    ● R5 및 R6은 이들이 결합된 구조식 (I)의 페닐 환의 탄소 원자와 함께, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 또는
    ● A는 구조식에 존재할 때 -CH2; 또는 -O를 나타내고;
    ● R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, X, Z, a, b, c, d, e, f, x 및 y는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K) 또는 (L)의 화합물에서와 같이 정의된다.
  11. 제1항, 제2항, 제3항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    ● R4는 tert-부틸을 나타내고;
    ● R1 및 R6는 동시에 수소 원자를 나타내고;
    R2, R3, R5, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, A, X, Z, x 및 y는 제1항, 제2항, 제3항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    ● R4는 사이클로프로필을 나타내고;
    ● R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, A, X, Z, x 및 y는 제1항 내지 제6항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (I)의 화합물에서와 같이 정의되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 화합물:
    - 2-[4-(1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(tert-부톡시)아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-(사이클로펜틸)-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로프-1-엔-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에테닐-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-에틸-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로부틸-6-메틸-페닐)-아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(2,3-다이하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-6-메틸페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-메톡시-3-메틸-바이페닐-2-일]아세트산;
    - (S)-2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-3,4'-다이메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-(6-사이클로프로필-4'-플루오로-3-메틸-바이페닐-2-일)-아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]아세트산;
    - (트랜스-3-바이사이클로프로필-2-일-2-크로만-6-일-6-메틸-페닐)-tert-부톡시-아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[3-사이클로프로필-2-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-메틸-페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-(4'-클로로-6-사이클로프로필-3-메틸-바이페닐-2-일) 아세트산;
    - tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
    - tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
    - tert-부톡시-[2-크로만-6-일-6-메틸-3-(시스-2-메틸-사이클로프로필)-페닐]-아세트산;
    - (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
    - (S)-tert-부톡시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
    - tert-부톡시-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필메틸-6-메틸-페닐)-아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로필-6-메틸페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-(프로판-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산;
    - 2-(tert-부톡시)-2-[2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-3-이소프로페닐-6-메틸페닐]아세트산;
    - 2-크로만-6-일-6-메틸-3-프로필-페닐)-이소프로폭시-아세트산;
    - 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-에톡시-아세트산;
    - 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
    - (S)-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-2-사이클로프로폭시아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-프로폭시-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로필메톡시-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로부톡시-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-에톡시)-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2-플루오로-에톡시)-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-이소프로폭시-아세트산;
    - 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(1-메틸-사이클로프로폭시)-아세트산;
    - (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - 사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-6-메틸-2-(5-메틸-크로만-6-일)-페닐]-아세트산;
    - (S)-사이클로프로폭시-[3-사이클로프로필-2-(8-플루오로-5-메틸-크로만-6-일)-6-메틸-페닐]-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-(2,2-다이플루오로-사이클로프로폭시)-아세트산;
    - 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(메탄설폰아마이도)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - 2-(5-아세트아마이도-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-(다이메틸아미노)-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - 2-[2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메탄설포닐아미노-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - (4-아세틸아미노-2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - (3-크로만-6-일-2-사이클로프로필-5-메틸-바이페닐-4-일)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-에틸-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4-메톡시-6-메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - 2-(2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-5-에틸-6-메틸-페닐)-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - (2-크로만-6-일-3-사이클로프로필-4,6-다이메틸-페닐)-사이클로프로폭시-아세트산;
    - 2-[2-크로만-6-일-5-(사이클로헥실메틸설포닐아미노)-3-사이클로프로필-6-메틸-페닐]-2-(사이클로프로폭시)아세트산;
    - tert-부톡시-(6-크로만-6-일-7-사이클로프로필-퀴놀린-5-일)-아세트산;
    - 3-사이클로프로필-2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]프로판산;
    - 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]-4-메틸펜탄산;
    - 2-[3-사이클로프로필-2-(3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)-6-메틸페닐]펜트-4-엔산.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG), 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 HIV 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD), (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD), (CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG), 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는, 약제의 제조를 위한 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 약제가 바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료, 더욱 바람직하게는 HIV 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 유용한 화합물.
  18. 활성 성분으로서 구조식 (I), (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L), (AB), (AC), (AD) , (AE), (AF), (AG), (BC), (BD), (BE), (BF), (BG), (CD),(CE), (CF), (CG), (HA), (HC), (HD), (DA), (EA), (FA), (GA), (ABC), (ABD), (ABE), (ABF), (ABG), (BCD), (BCE), (BCF), (BCG), (HAD), (HAC), (ABCD), (ABCE), (ABCF) (ABCG) 또는 (HACD)의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 바람직하게는 레트로바이러스 감염 또는 관련된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, HIV 에 감염되거나 감염될 위험을 갖는 환자에서 HIV 감염 또는 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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