JP4982482B2 - Hivインテグラ−ゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒドロキシポリヒドロ−2,6−ナフチリジンジオン化合物の三環式類似体、及び薬剤として許容されるその塩、その合成、並びにHIVインテグラーゼ酵素阻害剤としてのその使用を対象とする。本発明の化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、HIV感染の予防又は治療、及びAIDSの予防、治療又は発症遅延に有用である。
ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)と命名されたレトロウイルス、特にHIV1型(HIV−1)ウイルス及び2型(HIV−2)ウイルスとして知られる系統は、免疫系の進行性破壊(後天性免疫不全症候群;AIDS)と中枢及び末梢神経系の変性とを含む複雑性疾患の病原体である。このウイルスは、LAV、HTLV−III又はARVとして以前に知られていた。レトロウイルス複製の一般的特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによって+プロウイルスDNAが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトTリンパ様細胞及び単球様細胞中でのHIV複製に必要な段階である。組み込みは、インテグラーゼによって3段階で、すなわち、ウイルスDNA配列を含む安定な核タンパク質複合体の構築、線状プロウイルスDNAの3’末端からの2個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位に作製された切れ込み(staggered cut)におけるプロウイルスDNAの陥凹3’OH末端の共有結合で、媒介されると考えられる。このプロセスの第4段階である、生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
HIVのヌクレオチド配列決定によって、1個のオープンリーディングフレーム中にpol遺伝子が存在することが判明した[Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]。アミノ酸配列相同性によって、pol配列が、逆転写酵素、インテグラーゼ及びHIVプロテアーゼをコードすることが証明された[Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267(1985);Power, M.D. et al., Science, 231, 1567(1986);Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351(1987)]。全3種類の酵素がHIV複製に必須であることが示された。
アジドチミジン(AZT)、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、HIV複製阻害剤として作用する幾つかの抗ウイルス化合物は、AIDS及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ阻害剤及びHIV複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのHIV複製阻害は、組み換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応がインビトロのHIV感染細胞中で阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、HIVインテグラーゼ及びHIV複製を極めて特異的に阻害することである。
以下の参考文献は、背景として重要である。
米国特許第6380249号、同6306891号及び同6262055号は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用である2,4−ジオキソ酪酸及び酸エステルを開示している。
国際公開第01/00578号は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用である1−(芳香族置換又は複素環式芳香族置換)−3−(複素環式芳香族置換)−1,3−プロパンジオンを開示している。
(国際公開第02/30930号に対応する)米国特許第2003/0055071号、国際公開第02/30426号及び同02/55079号は、HIVインテグラーゼ阻害剤としてある種の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドを各々開示している。
国際公開第02/036734号は、ある種のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンがHIVインテグラーゼ阻害剤であることを開示している。
国際公開第03/016275号は、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物を開示している。
国際公開第03/35076号は、HIVインテグラーゼ阻害剤としてある種の5,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミドを開示しており、国際公開第03/35077号は、HIVインテグラーゼ阻害剤としてある種のN−置換5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドを開示している。
国際公開第03/062204号は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示している。
国際公開第04/004657号は、HIVインテグラーゼ阻害剤であるある種のヒドロキシピロール誘導体を開示している。
国際公開第2005/016927号は、HIVインテグラーゼ阻害剤であるある種の含窒素縮合環化合物を開示している。
本発明は、ヒドロキシポリヒドロ−2,6−ナフチリジンジオン化合物の三環式類似体を対象とする。これらの化合物は、化合物として、又は(適切なときには)薬剤として許容されるその塩若しくは水和物として、或いは薬剤組成物成分として、他のHIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせても組み合わせなくても、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の予防、HIV感染の治療、並びにAIDS及び/又はARCの予防、治療及び発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合又は二重結合であり、
は、C1−6アルキル、Rであり、又はRで置換されたC1−6アルキルであって、RはCycA、AryA、HetA又はHetPであり、
は、H又はC1−6アルキルであり、
は、
(1)H、
(2)ハロゲン、
(3)CN、
(4)C1−6アルキル、
(5)C1−6ハロアルキル、
(6)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、N(R)C(O)N(R)R又はOC(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
(7)C(O)R
(8)CO
(9)C(O)N(R)R
(10)C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、
(11)SR
(12)S(O)R
(13)SO
(14)SON(R)R
(15)N(R)R
(16)N(R)C(O)R
(17)N(R)C(O)OR
(18)N(R)C(O)N(R)R
(19)N(R)C(O)C(O)N(R)R
(20)N(R)SO
(21)N(R)SON(R)R
(22)OC(O)N(R)R、又は
(23)Y−R(式中、
Yは、単結合、C1−6アルキレン、O、O−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−O、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン、C(O)N(R)、C(O)N(R)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)N(R)、C1−6アルキレン−C(O)N(R)−C1−6アルキレン、S(O)、S(O)、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−S(O)又はC1−6アルキレン−S(O)であり、
は、CycB、AryB、HetB又はHetQである。)
であり、
或いは、結合
Figure 0004982482
が二重結合であるときには、RとRは、各々が結合している炭素原子と一緒に、
(i)合計1から4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環(ここで、(a)0から4個の置換基は各々独立に、AryAの定義の(i)に定義された置換基(1)から(25)の1個であり、(b)0から2個の置換基は各々独立に、AryAの定義の(ii)に定義された置換基(1)から(6)の1個である。)、又は、
(ii)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の芳香族複素環(ここで、芳香族複素環は合計1から3個の置換基で置換されていてもよく、(a)0から3個の置換基は各々独立に、HetAの定義の(i)に定義された置換基(1)から(26)の1個であり、(b)0から2個の置換基は各々独立に、HetAの定義の(ii)に定義された置換基(1)から(6)の1個である。)
を形成し、
環Aは、ナフチリジン環と共有する窒素に加えて、N、O及びSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から9員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各Sは、S(O)又はS(O)に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、合計1から10個の置換基で置換されていてもよく、
(i)0から10個の置換基は各々独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、N(R)C(O)N(R)R、OC(O)N(R)R若しくはOC(O)Rで置換されたC1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)オキソ、
(8)=C(R)R
(9)C(O)N(R)R
(10)C(O)C(O)N(R)R
(11)C(O)R
(12)CO
(13)SR
(14)S(O)R
(15)SO
(16)SON(R)R、又は
(17)OH
であり、
(ii)0から3個の置換基は各々Z−Rであり(式中、
各Zは独立に、単結合、C1−6アルキレン、O、O−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−O、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン、C(O)N(R)、C(O)N(R)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)N(R)、C1−6アルキレン−C(O)N(R)−C1−6アルキレン、S(O)、S(O)、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−S(O)又はC1−6アルキレン−S(O)であり、
各Rは独立にCycC、AryC、HetC又はHetRである。)、
各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
CycAは、合計1から6個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであって、
(i)0から6個の置換基は各々独立に、
(1)ハロゲン、
(2)CN
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)C1−6ハロアルキル、又は
(7)O−C1−6ハロアルキル
であり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立に、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、
(4)HetZ、
(5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
(6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
であり、
CycBはCycAと同じ定義を独立に有し、
各CycCはCycAと同じ定義を独立に有し、
AryAは、合計1から5個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、
(i)0から5個の置換基は各々独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、OC(O)N(R)R、N(R)C(O)N(R)R若しくはN(R)C(O)C(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO
(10)N(R)R
(11)C(O)N(R)R
(12)C(O)R
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)OR
(15)OC(O)N(R)R
(16)SR
(17)S(O)R
(18)SO
(19)SON(R)R
(20)N(R)SO
(21)N(R)SON(R)R
(22)N(R)C(O)R
(23)N(R)C(O)N(R)R
(24)N(R)C(O)C(O)N(R)R、又は
(25)N(R)CO
であり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立に、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、
(4)HetZ、
(5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
(6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
であり、
AryBはAryAと同じ定義を独立に有し、
各AryCはAryAと同じ定義を独立に有し、
HetAは、合計1から5個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであって、
(i)0から5個の置換基は各々独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、OC(O)N(R)R、N(R)C(O)N(R)R若しくはN(R)C(O)C(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO
(11)N(R)R
(12)C(O)N(R)R
(13)C(O)R
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)OR
(16)OC(O)N(R)R
(17)SR
(18)S(O)R
(19)SO
(20)SON(R)R
(21)N(R)SO
(22)N(R)SON(R)R
(23)N(R)C(O)R
(24)N(R)C(O)N(R)R
(25)N(R)C(O)C(O)N(R)R、又は
(26)N(R)CO
であり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立に、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、
(4)HetZ、
(5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
(6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
であり、
HetBはHetAと同じ定義を独立に有し、
各HetCはHetAと同じ定義を独立に有し、
HetPは、(i)少なくとも1個の炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子とを含む4から7員の飽和若しくは一不飽和の複素環であって、各SはS(O)若しくはS(O)に酸化されていてもよく、又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む6から10員の飽和若しくは一不飽和の架橋若しくは縮合の複素二環式環であって、各SはS(O)若しくはS(O)に酸化されていてもよく、飽和若しくは一不飽和の複素環若しくは複素二環式環は、合計1から4個の置換基で置換されていてもよく、
(i)0から4個の置換基は各々独立に、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rであり、
(ii)0から2個の置換基は各々独立に、CycD、AryD、HetDで置換されたCycD、AryD、HetD又はC1−6アルキルであり、
HetQはHetPと同じ定義を独立に有し、
各HetRはHetPと同じ定義を独立に有し、
各CycDは独立に、各々が独立にハロゲン、C1−6アルキル、OH、OC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルである、1から4個の置換基で置換されていてもよい、C3−8シクロアルキルであり、
各AryDは独立にフェニル又はナフチルであって、フェニル又はナフチルは、各々が独立にAryAの定義の(i)で上述された置換基(1)から(25)のいずれか1個である、1から5個の置換基で置換されていてもよく、
各HetDは独立に、N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にHetAの定義の(i)で上述された置換基(1)から(26)のいずれか1個である、1から4個の置換基で置換されていてもよく、
各HetZは独立に、少なくとも1個の炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子とを含む4から7員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各SはS(O)又はS(O)に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、各々が独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rである、1から4個の置換基で置換されていてもよく、
各アリールは独立に、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9若しくは10員の二環式縮合炭素環構造、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員の三環式縮合炭素環構造であり、
各ヘテロアリールは独立に、(i)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の芳香族複素環(ここで、各Nは酸化物の形態であってもよい。)、又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む9若しくは10員の二環式縮合環構造(ここで、環の一方又は両方はヘテロ原子の1個以上を含み、少なくとも1個の環は芳香族であり、各Nは酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環中の各SはS(O)又はS(O)であってもよい。)である。
本発明は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む、薬剤組成物も含む。本発明は、さらに、AIDSの治療、AIDSの発症遅延、AIDSの予防、HIV感染の予防、及びHIV感染の治療の各方法も含む。
本発明の他の実施形態、態様及び特徴を、以下の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲においてさらに説明する。或いは、本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲から明白である。
本発明は、上記式Iの化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。これらの化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、HIVインテグラーゼ阻害剤(例えば、HIV−1インテグラーゼ阻害剤)である。
(本明細書では「実施形態E1」とも称する)本発明の第1の実施形態は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環Aは、ナフチリジン環と共有する窒素に加えて、N、O及びSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から9員の飽和又は一不飽和の複素環であり、各SはS(O)又はS(O)に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は合計1から6個の置換基で置換されていてもよく、
(i)0から6個の置換基は各々独立に、
(1)ハロゲン、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、N(R)C(O)N(R)R若しくはOC(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)オキソ、
(8)=C(R)R
(9)C(O)N(R)R
(10)C(O)C(O)N(R)R
(11)C(O)R
(12)CO
(13)SR
(14)S(O)R
(15)SO、又は
(16)SON(R)R
であり、
(ii)0から2個の置換基は各々Z−Rであり(式中、
各Zは独立に、単結合、C1−6アルキレン、O、O−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−O、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキレン、C(O)N(R)、C(O)N(R)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−C(O)N(R)、C1−6アルキレン−C(O)N(R)−C1−6アルキレン、S(O)、S(O)、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−S(O)又はC1−6アルキレン−S(O)であり、
各Rは独立にCycC、AryC、HetC又はHetRである。)、
他の全可変基は最初に定義した通りである(すなわち、発明の開示に定義した通りである。)。
本発明の第2の実施形態(実施形態E2)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはR又はRで置換されたC1−6アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第3の実施形態(実施形態E3)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはRで置換されたC1−6アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第4の実施形態(実施形態E4)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはRで置換されたC1−4アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第5の実施形態(実施形態E5)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Rは(CH1−2又はCH(CH)−Rであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第6の実施形態(実施形態E6)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはCH−Rであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第7の実施形態(実施形態E7)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはAryA又はHetAであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第8の実施形態(実施形態E8)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Rは、合計1から4個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、
(a)0から4個の置換基は各々独立に、
(1)C1−6アルキル、
(2)O−C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)O−C1−6ハロアルキル、
(5)OH、
(6)ハロゲン、
(7)CN、
(8)N(R)R
(9)C(O)N(R)R
(10)S(O)R
(11)SO
(12)N(R)SO
(13)N(R)SON(R)R
(14)N(R)C(O)R、又は
(15)N(R)C(O)C(O)N(R)R
であり、
(b)0から2個の置換基は各々独立にHetZ又はC(O)−HetZであり、
HetZは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々がC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
但し、HetZが化合物の残部にC(O)部分を介して結合しているときには、HetZは環N原子を介してC(O)に結合しており、
他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第9の実施形態(実施形態E9)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはCH−Rであり、Rは実施形態E8に定義した通りであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第10の実施形態(実施形態E10)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Rは、
Figure 0004982482
であり、
アステリスク*は、化合物の残部とのRの結合点を表し、V及びVは各々独立に、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)C1−4ハロアルキル、
(6)O−C1−4ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)N(R)R
(10)C(O)N(R)R
(11)C(O)R
(12)C(O)OR
(13)SR
(14)S(O)R
(15)SO
(16)N(R)SO
(17)N(R)SON(R)R
(18)N(R)C(O)R
(19)N(R)C(O)C(O)N(R)R
(20)HetD、
(21)HetZ、又は
(22)C(O)−HetZ
であり、
HetDは、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR、又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
HetZは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
但し、HetZが化合物の残部にC(O)部分を介して結合しているときには、HetZは環N原子を介してC(O)に結合しており、
或いは、VとVはフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4ハロアルキル、
(5)O−C1−4ハロアルキル、又は
(6)ハロゲン
であり、
他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第11の実施形態(実施形態E11)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはCH−Rであり、Rは4−フルオロフェニル又は3−クロロ−4−フルオロフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態E1で定義した通りである。
本発明の第12の実施形態(実施形態E12)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RはH又はC1−6アルキルであり、RはH、C1−6アルキル、C(O)N(R)R、SON(R)R、又はC(O)N(R)R若しくはSON(R)Rで置換されたC1−6アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第13の実施形態(実施形態E13)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、R及びRは各々独立にH又はC1−4アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第14の実施形態(実施形態E14)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、RとRはどちらもHであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第15の実施形態(実施形態E15)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環Aは、
Figure 0004982482
であり、
式中、各R*は独立に、(1)H、(2)、C1−6アルキル、(3)C(O)R、(4)SO、(5)CO又は(6)OH、O−C1−6アルキル、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO若しくはOC(O)Rで置換されたC1−6アルキルであって、QはO又はC(R)Rであり、
Figure 0004982482
は、環Aが縮合しているナフチリジン環の残部に環Aが結合している点を表し、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
実施形態E15の下位実施形態(sub−embodiment)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各R*は独立に(1)H、(2)、C1−6アルキル、(3)C(O)R、(4)SO又は(5)COであり、環A、Q及び他の全可変基は実施形態E15で定義した通りである。
本発明の第16の実施形態(実施形態E16)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各R及びRは独立にH又はC1−4アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第17の実施形態(実施形態E17)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各R及びRは独立にH又はC1−3アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第18の実施形態(実施形態E18)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各R及びRは独立にH又はメチルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第19の実施形態(実施形態E19)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環中の結合
Figure 0004982482
は単結合であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第20の実施形態(実施形態E20)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、CycA、CycB及びCycCは各々独立に、各々が独立にC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、フェニル又はベンジルである、1から2個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、CycA、CycB及びCycCは各々独立に、いずれもメチル又はフェニルで置換されていてもよいシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第21の実施形態(実施形態E21)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各アリール(すなわち、AryA、AryB及びAryCの定義に組み込まれたアリール)はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル(テトラリニル)、インデニル、アントラセニル又はフルオレニルからなる群から独立に選択され、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各アリールはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択される。この実施形態の別の態様においては、各アリールはフェニルである。
本発明の第22の実施形態(実施形態E22)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ヘテロアリール(すなわち、HetA、HetB及びHetCの定義に組み込まれたヘテロアリール)は、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル(又はピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
Figure 0004982482
)及びベンゾ−1,3−ジオキソリル(すなわち、
Figure 0004982482
)からなる群から独立に選択され、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各ヘテロアリールは独立に、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル(又はピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルからなる群から選択される5又は6員の芳香族複素環である。
本発明の第23の実施形態(実施形態E23)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、HetP及びHetQは各々独立に、N、O及びSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から7員の飽和複素環であり、各SはS(O)又はSOに酸化されていてもよく、複素環は、各々が独立にハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rである、1から4個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、HetP及びHetQは、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(thiazinanyl)、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルからなる群から各々独立に選択される。
本発明の第24の実施形態(実施形態E24)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各CycDは独立に、各々が独立にC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、フェニル又はベンジルである、1から2個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルである。この実施形態の一態様においては、各CycDは独立に、いずれもメチル又はフェニルで置換されていてもよいシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第25の実施形態(実施形態E25)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各AryDは独立に、各々が独立に(1)C1−4アルキル、(2)OH、(3)O−C1−4アルキル、(4)C1−4ハロアルキル、(5)O−C1−4ハロアルキル、(6)ハロゲン、(7)CN、(8)N(R)R、(9)C(O)N(R)R、(10)C(O)R、(11)C(O)OR、(12)SR、(13)S(O)R、(14)SO、(15)N(R)SO、(16)N(R)SON(R)R、(17)N(R)C(O)R又は(18)N(R)C(O)C(O)N(R)Rである、1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第26の実施形態(実施形態E26)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各AryDは独立に、各々が独立に(1)C1−4アルキル、(2)C1−4ハロアルキル、(3)OH、(4)O−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)CN、(7)C(O)NH、(8)C(O)NH(C1−4アルキル)、(9)C(O)N(C1−4アルキル)又は(10)SO−C1−4アルキルである、1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、1から3個の置換基は、CH、CF、OH、OCH、Cl、Br、F、CN、C(O)NH、C(O)NH(CH)、C(O)N(CH又はSOCHからなる群から各々独立に選択される。
本発明の第27の実施形態(実施形態E27)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各HetDは独立に、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル(又はピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルからなる群から独立に選択される5又は6員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立に(1)C1−4アルキル、(2)OH、(3)O−C1−4アルキル、(4)C1−4ハロアルキル、(5)O−C1−4ハロアルキル、(6)ハロゲン、(7)CN、(8)N(R)R、(9)C(O)N(R)R、(10)C(O)R、(11)C(O)OR、(12)SR、(13)S(O)R、(14)SO、(15)N(R)SO、(16)N(R)SON(R)R、(17)N(R)C(O)R又は(18)N(R)C(O)C(O)N(R)Rである、1から3個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第28の実施形態(実施形態E28)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各HetDは独立に、実施形態E27に示した芳香族複素環からなる群から独立に選択される5又は6員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立に(1)C1−4アルキル、(2)C1−4ハロアルキル、(3)OH、(4)O−C1−4アルキル、(5)ハロゲン、(6)CN、(7)C(O)NH、(8)C(O)NH(C1−4アルキル)、(9)C(O)N(C1−4アルキル)又は(10)SO−C1−4アルキルである、1から3個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、1から3個の置換基は、CH、CF、OH、OCH、Cl、Br、F、CN、C(O)NH、C(O)NH(CH)、C(O)N(CH又はSOCHからなる群から各々独立に選択される。
本発明の第29の実施形態(実施形態E29)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各HetDは独立に、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第30の実施形態(実施形態E30)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各HetZは独立に、N、O及びSから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から7員の飽和複素環であり、各SはS(O)又はSOに酸化されていてもよく、複素環は、各々が独立にハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rである、1から4個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各HetZは独立に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり、環は、各々が独立にC1−4アルキル又はオキソである、1から2個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第31の実施形態(実施形態E31)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Yは単結合、(CH1−2、O、O−(CH1−2、(CH1−2−O、C(O)、C(O)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)、C(O)−(CH1−2−O、C(O)−(CH1−2−O−(CH1−2、C(O)N(R)、C(O)N(R)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)N(R)、(CH1−2−C(O)N(R)−(CH1−2、S(O)、S(O)、S(O)−(CH1−2、S(O)−(CH1−2、(CH1−2−S(O)又は(CH1−2−S(O)であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
本発明の第32の実施形態(実施形態E32)は、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各Zは独立に、単結合、(CH1−2、O、O−(CH1−2、(CH1−2−O、C(O)、C(O)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)、C(O)−(CH1−2−O、C(O)−(CH1−2−O−(CH1−2、C(O)N(R)、C(O)N(R)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)N(R)、(CH1−2−C(O)N(R)−(CH1−2、S(O)、S(O)、S(O)−(CH1−2、S(O)−(CH1−2、(CH1−2−S(O)又は(CH1−2−S(O)であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りである。
(本明細書では「クラスC1」とも称する)本発明の第1のクラスは、式IIa及びIIbの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合又は二重結合であり、
、R及びRは各々、最初に上で定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか1つで定義した通りであり、
nは0、1、2又は3の整数であり、
Wは、O又はN−Rであり、
は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、又は
(3)OH若しくはOC(O)Rで置換されたC1−6アルキル
であり、
各Rは独立に、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OHで置換されたC1−6アルキル、
(4)OH、又は
(5)−R
であり、
各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
或いは、同じ環炭素原子に結合したRとRは一緒にオキソ又は=C(R)Rを形成し、
及びRは各々独立に、H、C1−6アルキルであり、又はOHで置換されたC1−6アルキルであり、
が、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−6アルキル、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO若しくはOC(O)Rで置換されたC1−6アルキル、又は
(5)Z−R
であり、
、R、Z及びRは各々最初に上で定義した通りである。
n=0は、ナフチリジン環と共有する環N原子とRが結合した環炭素との直接の結合を含む5員環を意味すると理解される。
(「サブクラスSC1−1」とも称する)第1のクラスのサブクラスは、式IIa及びIIbの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、Rは、実施形態E10で定義した通りであり、他の全可変基は最初に定義したクラスC1の通りである。
本発明の第2のクラス(クラスC2)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
式中、
は、H又はC1−6アルキルであり、
各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
及びRは各々独立にH又はC1−6アルキルであり、
は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、C(O)−N(R)−C1−6アルキレン−OR(但し、N(R)部分とOR部分の両方がC1−6アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、S(O)R、SO又はSON(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
(5)Z−R
であり、
他の全可変基はクラスC1で最初に定義した通りである。
第2のクラスのサブクラス(サブクラスSC2−1)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはO、NH又はN−C1−6アルキルであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスの別のサブクラス(サブクラスSC2−2)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはO、NH又はN−C1−4アルキルであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスの別のサブクラス(サブクラスSC2−3)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはOであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスのさらに別のサブクラス(サブクラスSC2−4)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはNH又はN−C1−4アルキルであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスのさらに別のサブクラス(サブクラスSC2−5)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはNH又はN−C1−3アルキルであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスのさらに別のサブクラス(サブクラスSC2−6)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、WはNH又はN−CHであり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りである。
第2のクラスのさらに別のサブクラス(サブクラスSC2−7)は、式IIa’及びIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、各Zは、単結合、(CH1−2、O、O−(CH1−2、(CH1−2−O、C(O)、C(O)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)、C(O)−(CH1−2−O、C(O)−(CH1−2−O−(CH1−2、C(O)N(R)、C(O)N(R)−(CH1−2、(CH1−2−C(O)N(R)、(CH1−2−C(O)N(R)−(CH1−2、S(O)、S(O)、S(O)−(CH1−2、S(O)−(CH1−2、(CH1−2−S(O)又は(CH1−2−S(O)であり、他の全可変基は第2のクラスで最初に定義した通りであり、又は第2のクラスの上記サブクラスのいずれかで定義した通りである。
本発明の第3のクラス(クラスC3)は、式IIIa、IIIb、IIIc及びIIIdの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合又は二重結合であり、
及びRは各々独立にH又はC1−4アルキルであり、
は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、又は
(3)OH若しくはOC(O)Rで置換されたC1−4アルキル
であり、
5aは、H、C1−4アルキル、OH又は−HetRであり、
9aは、H又はC1−4アルキルであり、
或いは、R5aとR9aは一緒にオキソを形成し、
5bは、H、C1−4アルキル又はOHであり、
9bは、H又はC1−4アルキルであり、
5cは、H、C1−4アルキルであり、又はOHで置換されたC1−4アルキルであり、
9cは、H又はC1−4アルキルであり、
或いは、R5cとR9cが一緒に=CHを形成し、
但し、R5a、R5b及びR5cの1個がHでもC1−4アルキルでもないときには、R5a、R5b及びR5cの他の2個はH又はC1−4アルキルであり、
とRの一方は、H、C1−4アルキルであり、又はOHで置換されたC1−4アルキルであり、RとRの他方はH又はC1−4アルキルであり、
は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)C1−4ハロアルキル、
(4)OH、O−C1−4アルキル、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO若しくはOC(O)Rで置換されたC1−4アルキル、
(5)C1−4アルキレン−HetC、又は
(6)C1−4アルキレン−HetR
であり、
HetCは、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
HetRは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
各Rは独立にH又はC1−4アルキルであり、
各Rは独立にH又はC1−4アルキルであり、
、V及びVは、実施形態E10で定義した通りである。
クラスC3中のR5a、R5b及びR5cの条件の一例として、R5aがOH若しくは−HetRであるとき、又はR5aとR9aが一緒にオキソを形成するときには、R5b及びR5cは各々独立にH又はC1−4アルキルである。
本発明の第4のクラス(クラスC4)は、式IIIa’及びIIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合又は二重結合であり、
nは0、1、2又は3の整数であり、
及びVは各々独立に、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)OH、
(4)O−C1−4アルキル、
(5)C1−4ハロアルキル、
(6)O−C1−4ハロアルキル、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)N(R)R
(10)C(O)N(R)R
(11)C(O)R
(12)C(O)OR
(13)SR
(14)S(O)R
(15)SO
(16)N(R)SO
(17)N(R)SON(R)R
(18)N(R)C(O)R
(19)N(R)C(O)C(O)N(R)R
(20)HetD、
(21)HetZ、又は
(22)C(O)−HetZ
であり、
HetDは、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR、又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
HetZは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
但し、HetZが化合物の残部にC(O)部分を介して結合しているときには、HetZは環N原子を介してC(O)に結合しており、
或いは、VとVはフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
は、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4ハロアルキル、
(5)O−C1−4ハロアルキル、又は
(6)ハロゲン
であり、
Wは、O、NH、N−C1−4アルキル、NC(O)−C1−4アルキル、N−C(O)O−C1−4アルキル又はN−SO−C1−4アルキルであり、
及びRは各々独立にH又はC1−4アルキルであり、
及びRは各々独立にH又はC1−4アルキルであり、
各Rは独立にH又はC1−4アルキルであり、
各Rは独立にH又はC1−4アルキルである。
第4のクラスのサブクラス(サブクラスSC4−1)は、式IIIa’及びIIId’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合であり、
nは1、2又は3の整数であり、
及びVは各々独立に、
(1)H、
(2)C1−4アルキル、
(3)C1−4ハロアルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−4アルキル、
(6)ハロゲン、
(7)CN、
(8)C(O)NH
(9)C(O)NH(C1−4アルキル)、
(10)C(O)N(C1−4アルキル)、又は
(11)SO−C1−4アルキル
であり、
或いは、VとVはフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
は、H、ハロゲン、C1−4アルキル又はO−C1−4アルキルであり、
他の全可変基はクラスC4で最初に定義した通りである。
本発明の第5のクラス(クラスC5)は、式IIIa’及びIIIb’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合であり、
nは1、2又は3の整数であり、
及びVは各々独立に、
(1)H、
(2)CH
(3)CF
(4)OH、
(5)OCH
(6)Cl、Br若しくはF、
(7)CN、
(8)C(O)NH
(9)C(O)NH(CH)、
(10)C(O)N(CH、又は
(11)SOCH
であり、
は、H、Cl、Br、F、CH又はOCHであり、
Wは、O、NH又はN−CHであり、
とRはどちらもHであり、
及びRは各々独立にH又はCHである。
本発明の第6のクラス(クラスC6)は、式IIIa、IIIb、IIIc及びIIIdの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
は単結合であり、
及びRは各々独立にH又はCHであり、
は、
(1)H、
(2)CH
(3)CHCH
(4)CHCHCH
(5)CH(CH
(3)(CH1−3−OH、又は
(4)(CH1−3−OC(O)R
であり、
5aは、H、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH、OH又は−HetRであり、
9aは、H、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
或いは、R5aとR9aは一緒にオキソを形成し、
5bは、H、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又はOHであり、
9bは、H、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
5cは、H、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又は(CH1−3−OHであり、
9cは、H、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
或いは、R5cとR9cが一緒に=CHを形成し、
但し、R5a、R5b及びR5cの一方がH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CH以外であるときには、R5a、R5b及びR5cの他の2個はH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
とRの一方はH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又は(CH1−3−OHであり、RとRの他方はH又はCHであり、
は、
(1)H、
(2)CH
(3)CHCH
(4)CHCHCH
(5)CH(CH
(6)CHCHCHCH
(7)C(CH
(8)CHCH(CH
(9)CH(CH)CHCH
(10)CF
(11)CHCF
(12)(CH2−4−U(式中、Uは、OH、OCH、N(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO又はOC(O)Rである。)、
(13)(CH1−4−V(式中、Vは、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、S(O)R、SO又はSON(R)Rである。)、
(14)(CH2−4−HetC、又は
(15)(CH2−4−HetR
であり、
HetCは、
Figure 0004982482
からなる群から選択される5員の芳香族複素環であり、
HetRは、
Figure 0004982482
からなる群から選択される5又は6員の飽和複素環であり、
HetC及びHetR中のアステリスク*は、分子の残部との結合点を表し、
各Rは独立にH又はCHであり、
各Rは独立にH又はCHであり、
及びVは各々独立に、
(1)H、
(2)CH
(3)CF
(4)OH、
(5)OCH
(6)Cl、Br若しくはF、
(7)CN、
(8)C(O)NH
(9)C(O)NH(CH)、
(10)C(O)N(CH、又は
(11)SOCH
であり、
は、H、Cl、Br、F、CH又はOCHである。
本発明の別の実施形態は、実施例1から64に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。本発明の別の実施形態は、実施例1から9に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。本発明の別の実施形態は、実施例10から64に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。
本発明の別の実施形態は、最初に定義した、又は上記実施形態、クラス、サブクラス、態様若しくは特徴のいずれかに定義した、式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、化合物又はその塩は実質的に純粋である。本明細書では「実質的に純粋」とは、化合物又はその塩が(例えば、化学反応又は代謝過程から単離された生成物中に)少なくとも約90重量%(例えば、約95重量%から100重量%)、好ましくは少なくとも約95重量%(例えば、約98重量%から100重量%)、より好ましくは少なくとも約99重量%、最も好ましくは100重量%の量で存在することを意味する。化合物及び塩の純度は、標準分析方法によって求めることができる。純度100%の化合物又は塩は、1つ以上の標準分析方法によって求めて検出可能な不純物を含まない化合物又は塩として記述することもできる。1個以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る、本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体であり得る。
本発明の別の実施形態は、以下を含む:
(a)式Iの化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
(b)式Iの化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを組み合わせる(例えば、混合する)ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
(c)HIV抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬の有効量をさらに含む、(a)又は(b)の薬剤組成物。
(d)抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(c)の薬剤組成物。
(e)(i)式Iの化合物と(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬である薬剤組合せ。ここで、式Iの化合物及び抗HIV薬は、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防若しくは発症遅延に対して該組合せを有効にする量で各々使用される。
(f)抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の薬剤組合せ。
(g)HIVインテグラーゼの阻害を必要とする対象に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
(h)HIV感染の治療又は予防を必要とする対象に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるHIV感染の治療又は予防方法。
(i)式Iの化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、(h)の方法。
(j)AIDSの治療、予防又は発症遅延を必要とする対象に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるAIDSの治療、予防又は発症遅延方法。
(k)化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、(j)の方法。
(l)HIVインテグラーゼの阻害を必要とする対象に(a)、(b)、(c)若しくは(d)の薬剤組成物又は(e)若しくは(f)の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
(m)HIV感染の治療又は予防を必要とする対象に(a)、(b)、(c)若しくは(d)の薬剤組成物又は(e)若しくは(f)の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるHIV感染の治療又は予防方法。
(n)AIDSの治療、予防又は発症遅延を必要とする対象に(a)、(b)、(c)若しくは(d)の薬剤組成物又は(e)若しくは(f)の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるAIDSの治療、予防又は発症遅延方法。
本発明は、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の治療若しくは予防、或いは(c)AIDSの治療、予防若しくは発症遅延(i)に使用される、(ii)のための医薬品として使用される、又は(iii)のための医薬品の調製に使用される、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物を、HIV抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される1種類以上の抗HIV薬と併用してもよい。
本発明の別の実施態様は、上記(a)−(n)に示す薬剤組成物、組合せ及び方法、並びに直前の段落に示した使用を含み、そこで使用される本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴の1つの化合物である。これらの実施形態のすべてにおいて、化合物を薬剤として許容される塩の形で使用してもよい。
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、インビボで化合物Iに転化される、式Iの化合物の誘導体、又は薬剤として許容されるその塩を指す。式Iの化合物のプロドラッグは、化合物それ自体よりも溶解性、吸収性及び/又は親油性が高く、それによって生物学的利用能及び効力が増強され得る。プロドラッグのインビボでの転化は、酵素触媒化学反応、代謝的化学反応及び/又は自発的化学反応(例えば、加溶媒分解)の結果であり得る。プロドラッグは、例えば、エステル(−OC(O)R)、炭酸エステル(−OC(O)OR)、リン酸エステル(−O−P(=O)(OH))、エーテル(−OR)などのヒドロキシ基誘導体であり得る。他の例としては以下のものが挙げられる。すなわち、式Iの化合物がカルボン酸基を含むときには、プロドラッグはエステル又はアミドであり得る。式Iの化合物が第一級アミノ基を含むときには、プロドラッグはアミド、カルバマート、イミン又はマンニッヒ塩基であり得る。化合物I中の1個以上の官能基を誘導体化して、そのプロドラッグを生成することができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、調製する従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985;C.S. Larsen and J. Ostergaard, ”Design and application of prodrugs” in: Textbook of Drug Design and Discovery. 3rd edition, edited by C.S. Larsen, 2002, pp.410−458及びBeaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol.4, pp.461−458に記載されている。その各々の開示を参照によりその全体を本明細書に組込む。式Iの化合物のプロドラッグは、参照によりその全体を本明細書に組込む、国際公開第2005/070901号及び同2005/117904号の記述を適用することによって選択し、調製することもできる。
本明細書では「アルキル」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有する任意の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。すなわち、例えば、「C1−6アルキル」(又は「C−Cアルキル」)は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを指す。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを指す。
「アルキレン」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有する、任意の二価の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基(又は「アルカンジイル」)を指す。すなわち、例えば、「−C1−6アルキレン−」は、CからCの線状又は分枝アルキレンを指す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−(CH1−6−であり、特に重要なサブクラスは−(CH1−4−、−(CH1−3−、−(CH1−2−及び−CH−である。アルキレン−CH(CH)−も重要である。
「C(O)」という用語はカルボニルを指す。「S(O)」及び「SO」という用語は各々スルホニルを指す。「S(O)」という用語はスルフィニルを指す。
結合の最後にあるシンボル「*」及び
Figure 0004982482
は、各々、それが一部である分子の残部と官能基又は他の化学成分との結合点を指す。
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有するアルカンの任意の環を指す。すなわち、例えば、「C3−8シクロアルキル」(又は「C−Cシクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを指す。
「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、(フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも称する)フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の1個以上がハロゲン(すなわち、F、Cl、Br及び/又はI)で置換された上記アルキル基を指す。すなわち、例えば、「C1−6ハロアルキル」(又は「C−Cハロアルキル」)は、1個以上のハロゲン置換基を有する上記CからCの線状又は分枝アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の(CH0−4CF(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど。)などが挙げられる。
特段の記載がない限り、本明細書に引用するすべての範囲は込みの値(inclusive)である。例えば、「1から4個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、複素環が1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。また、本明細書で列挙する任意の範囲は、その範囲内の部分範囲(sub−range)のすべてを含むものと理解されたい。すなわち、例えば、「1から4個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、2から4個のヘテロ原子、3又は4個のヘテロ原子、1から3個のヘテロ原子、2又は3個のヘテロ原子、1又は2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子などを含む複素環をその態様として含むものとする。別の例として、「1から5個の置換基」で置換されていてもよいと記述されたアリール又はヘテロアリールは、1から4個の置換基、1から3個の置換基、1から2個の置換基、2から5個の置換基、2から4個の置換基、2から3個の置換基、3から5個の置換基、3から4個の置換基、1個の置換基、2個の置換基、3個の置換基、4個の置換基、及び5個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールをその態様として含むものとする。
任意の可変基(例えば、R、R又はAryD)が、本発明の化合物を表現及び記述する、任意の構築体、式I、又は任意の他の式中に1個を超えて存在するときには、各存在についての可変基の定義は、他のすべての存在における可変基の定義とは無関係である。また、置換基及び/又は可変基の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
基Yの右側はRに結合し、基Yの左側は分子の残部に結合すると理解される。すなわち、例えば、Y=C1−6アルキレン−C(O)(例えば、(CH1−2−C(O))の場合、Rはカルボニルと結合し、すなわち、C1−6アルキレン−C(O)−R(例えば、(CH1−2−C(O)−R)である。同様に、基Zの右側はRに結合し、基Zの左側は環Aに結合すると理解される。すなわち、例えば、Z=C1−6アルキレン−C(O)(例えば、(CH1−2−C(O))の場合、Rはカルボニルと結合し、すなわち、C1−6アルキレン−C(O)−R(例えば、(CH1−2−C(O)−R)である。
(例えば、「1から5個の置換基で置換されていてもよい...」におけるような)「置換」という用語は、指定の置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び(同じ部位における多置換を含めた)複数の置換が化学的に許容される程度に含む。特に明示しない限り、指定の置換基による置換は、環置換が化学的に許容され、安定な化合物が得られるという前提で、環(例えば、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環)中の任意の原子上で許容される。
本明細書で定義する種々の炭素環及び環構造並びに複素環及び環構造のいずれも、安定な化合物が得られるという前提で、化合物の残部と任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子)において結合し得る。
「安定な」化合物は、調製及び単離することができる化合物であって、本明細書に記載の目的(例えば、対象への治療投与又は予防投与)で化合物を使用するのに十分な時間、その構造及び諸性質が本質的に不変である、又は本質的に不変とすることができる、化合物である。
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のうちある種の化合物は、不斉中心を有し得るものであり、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として、存在し得る。これらの化合物の全異性体は、単離物でも、混合物でも、本発明の範囲内である。
当業者には理解されるように、本発明の化合物のうちある種の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全変異性体は、単離物でも、混合物でも、本発明の範囲内である。
ヒドロキシピリジニル置換基について以下に例示するように、ヒドロキシ(−OH)置換基が芳香族複素環上で許容され、ケト−エノール互変異性が起こり得る場合には、置換基は、全体的又は部分的に、ケト形で実際に存在し得ると理解される。
Figure 0004982482
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性ケト体(すなわち、オキソ置換基)のみが存在する化合物、及びケト体とエノール体の両方が存在する化合物を含むと理解される。
本発明の化合物のうちある種の化合物は、結合に関して通常は自由である回転を妨害するかさ高い置換基の存在に起因する鏡像異性を示し得る。これらの回転鏡像異性体は、アトロプ異性体と称し、相互転換が十分に遅く、その分離及びキャラクタリゼーションが可能である。例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp.101−102及びAhmed et al., Tetrahedron 1998, 13277を参照されたい。例えば、下記構造A及びBによって例示される、本発明の化合物のうちある種の化合物は、矢印で示した結合に沿った回転を十分に妨害し、例えばキラル固定相を有するカラムクロマトグラフィーによって、鏡像異性体の分離が可能である。本発明は、式Iに包含される化合物のアトロプ異性体を単独、及び混合物として含む。
Figure 0004982482
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ(例えば、HIV−1インテグラーゼ)の阻害、HIV感染の予防又は治療、及び結果的に生じるAIDSなどの病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症遅延、HIV感染の予防、又はHIV感染の治療は、これらだけに限定されないが、多種多様なHIV感染状態、すなわち、AIDS、症候性と無症候性の両方のARC(AIDS関連症候群)、及びHIVへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷(bites)、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にHIVに暴露された恐れがあるHIV感染の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物をスクリーニングする優れたツールである酵素変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、HIVインテグラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品であり得る。
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない(例えば、毒性でも、そのレシピエントに有害でもない)塩を指す。適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明のある種の化合物は酸性部分を有する。この場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)、第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基(−COOH)又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形(例えば、「投与された」又は「投与する」)は、治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを1種類以上の他の活性薬剤(例えば、HIV感染又はAIDSの予防又は治療に有用である抗ウイルス薬)と組み合わせるときには、「投与」及びその変形は、化合物又はプロドラッグと他の薬剤とを同時に、又は異なる時間に、与えることを含むと各々理解される。組合せ薬剤を同時に投与するときには、単一の組成物として一緒に投与することができ、又は別々に投与することができる。
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を含む生成物、及び各指定成分を組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性でなければならず、そのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
本明細書では「対象」(又は「患者」)という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書では「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態においては、有効量は、治療する疾患又は症状の症候を軽減する「治療有効量」である。別の実施形態においては、有効量は、防止する疾患又は症状の症候を予防する「予防有効量」である。この用語は、本明細書では、HIVインテグラーゼを阻害し、それによって、求める応答を誘発させるのに十分な活性化合物量(すなわち、「阻害有効量」)も含む。活性化合物(すなわち、活性成分)を塩として投与するときには、活性成分量という表記は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基の形に対するものである。
HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の予防若しくは治療、又はAIDSの予防、治療若しくは発症遅延の目的で、塩の形であってもよい本発明の化合物を、活性薬剤を薬剤の作用部位と接触させる任意の手段によって投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬剤に関連して使用可能な任意の従来手段によって投与することができる。本発明の化合物は、単独投与可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、例えば、経口、(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて)非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。経口投与に適切な液体製剤(例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤など)は、当分野で公知の技術によって調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用することができる。経口投与に適切な固体製剤(例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤及び錠剤)は、当分野で公知の技術によって調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当分野で公知の技術によって調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を使用し、溶解助剤(solubility aid)などの他の成分を使用してもよい。注射液は、当分野で公知の方法によって調製することができ、担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の薬剤組成物の調製に使用するのに適切な方法、及び前記組成物に使用するのに適切な成分は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990及びRemington − The Science and Practice of Pharmacy. 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005にさらに記載されている。
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で約0.001から約1000mg/kgほ乳動物(例えば、ヒト)体重/日の用量範囲で経口投与することができる。好ましい一用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で約0.01から約500mg/kg体重/日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で約0.1から約100mg/kg体重/日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分約1.0から約500ミリグラム、特に活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及び500ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供し、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めて多様な要因に応じて決まる。
上述したように、本発明は、本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物と、HIV感染又はAIDSの治療に有用である1種類以上の抗HIV薬との併用も対象とする。「抗HIV薬」は、HIVインテグラーゼ又はHIV複製若しくは感染に必要な別の酵素の阻害、HIV感染の治療若しくは予防、及び/又はAIDSの治療、予防若しくは発症遅延に、直接的又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗HIV薬は、HIV感染若しくはAIDS、HIV感染若しくはAIDSから生じる疾患若しくは症状、及び/又はHIV感染若しくはAIDSに付随する疾患若しくは症状の治療、防止又は発症遅延に有効であると理解される。例えば、本発明の化合物は、国際公開第01/38332号の表1又は国際公開第02/30930号の表中に開示されているものなど、1種類以上のHIV抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬、又はHIV感染若しくはAIDSの治療に有用であるワクチンの有効量と組み合わせて、暴露前及び/又は暴露後の期間、有効に投与することができる。本発明の化合物との併用に適切なHIV抗ウイルス薬としては、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤(例えば、インジナビル、アタザナビル、リトナビルと一緒でもよいロピナビル、サキナビル又はネルフィナビル)、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(例えば、アバカビル、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)又はテノフォビル)及び非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(例えば、エファビレンツ又はネビラピン)が挙げられる。本発明の化合物とHIV抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組合せの範囲は、上記物質にも、国際公開第01/38332号及び同02/30930号の上記表中のリストにも限定されず、HIV感染又はAIDSの治療に有用である任意の薬剤組成物とのあらゆる組合せを原則的には含むことを理解されたい。HIV抗ウイルス薬及び他の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、例えば、Physicians’ Desk Reference, 58th edition, Thomson PDR, 2004又はその59th edition, 2005に記載の投与量を含めて、当分野で報告されている従来の投与量範囲及び投薬計画で使用される。これらの組合せにおける本発明の化合物の投与量範囲は、上記と同じである。本発明の化合物及び/又は他の薬剤の薬剤として許容される塩(例えば、硫酸インジナビル)も同様に使用することができると理解される。
本明細書で使用する略語としては以下が挙げられる:AcOH=酢酸;BOC又はBoc=t−ブチルオキシカルボニル;BOP=ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム;Bu=ブチル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン(又はヒューニッヒ塩基);DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;dppa=ジフェニルホスホリルアジド;EDC又はEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;ES MS=エレクトロスプレー質量分析;Et=エチル;EtOAc=酢酸エチル;HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド;Me=メチル;MeOH=メタノール;MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド;NMR=核磁気共鳴;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、さほど詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての可変基は上で定義した通りである。
スキーム1に、本発明の化合物の調製に有用である5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート中間体を調製する方法を示す。このスキームのパートAでは、ラクタム1−1を、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp.377−379に記載の方法によって、適切なハロゲン化アルキルを用いて脱プロトン剤(例えば、NaH、NaHMDS又はLHMDS)の存在下でアルキル化して、1−2を得ることができる。ピペリジン−2−オン 1−2は、Meyers et al., Tet. Lett. 1995, 36:7051−7054に記載の2段階手順に従って、対応するジヒドロピリジノン化合物1−5に転化することができる。すなわち、ラクタムを塩基(例えば、LHMDS、LDA又はNa HMDS)及びベンゼンスルフィン酸メチルで処理して、中間体1−4を得ることができる。次いで、中間体1−4を高沸点溶媒(例えば、トルエン又はキシレン)中で、場合によっては塩基(例えば、NaCO又はKCO)の存在下で、加熱処理することによって、1−5に脱離させることができる。これとは別に、スキーム1のパートBに示すように、1−9型のオキサゾールは、アミノ酸エステル1−6をシュウ酸エステル1−7を用いて塩基(例えば、TEA、DIPEA、ピリジンなどの第三級アミン)の存在下でアシル化して、アシル化化合物1−8を生成させ、次いでこれを、Krapcho et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1693−1702に記載の方法で、環化し、(Pなどの脱水剤を用いて)脱水して、オキサゾール1−9を得ることによって、容易に調製することができる。次いで、場合によっては水又は酸(例えば、AcOH又はTFA)の存在下での(好ましくは、”Catalysis of Diels−Alder Reactions in Water and in Hydrogen−Bonding Environments”, Wittkopp, A. & Schreiner, P.R. in: Chemistry of Dienes and Polyenes. 2000, Vol. 2, John Wiley & Sons, pp.1029−1088に記載のように水の存在下での)1−9と1−5のディールス−アルダー反応によって、所望のナフチリジン中間体1−10が生成する。
Figure 0004982482
スキーム2に、本発明に包含されるナフチリジンカルボキシラート及びカルボキサミドをナフチリジン中間体1−10から調製する方法を示す。スキーム2では、中間体1−10を、Sharpless et al., J. Org. Chem. 1998, 1740、Caron et al., Tet. Letters 2000, 2299及びその中で引用されている参考文献に記載のように、適切な酸化剤(例えば、過酸化水素又はm−クロロ過安息香酸)で処理して、N−オキシド2−1を得ることができる。次いで、N−オキシド2−1を、Suzuki et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4045−4053に記載のように、無水酢酸で処理して、O−アシル化中間体に再配列させることができる。次いで、O−アシル化中間体を求核剤(例えば、NaOMeなどのアルコキシド)で処理して、所望のジオキソヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート2−2を得ることができる。2−2上のフェノール性ヒドロキシル基を保護する必要がある本発明の化合物の調製においては、中間体1−10をトリメチルシリルジアゾメタンで処理して、O−メチルエーテルを選択的に得ることができる。1−10から2−2への転化において記述した化学転換と類似した化学転換によって2−5を得た。2−5を脱保護して、所望のフェノールを得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム3に、本発明に包含されるジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン3−3及び3−4(n=4)並びにジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン3−3及び3−4(n=3)をナフチリジン中間体2−2から調製する方法を示す。スキーム3では、中間体2−2を適切な塩基(例えば、マグネシウムアルコキシド)及び適切なジハロアルカン(例えば、1−ブロモ−4−クロロブタン又は1−ブロモ−3−クロロプロパン)で処理して、アルキル化中間体3−1を得る。ハロゲン化物3−1を、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムなどのヨウ化物触媒の存在下又は非存在下で第一級アミンで処理して、アミノエステル中間体3−2を得た。アミノ−エステル3−2を塩基触媒を用いて加水分解して、対応するアミノ酸を得た。このアミノ酸をEDC、BOPなどのアミドカップリング試薬で処理して三環式ナフチリジン(napthyridine)生成物3−3を得た。3−3上のR置換基を適切な条件下で除去して、生成物3−4を得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム4に、本発明に包含されるピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン4−1及び4−2をナフチリジン中間体2−2から調製する方法を示す。スキーム4では、中間体2−2を適切な塩基(例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)及び適切に保護されたα−アミノ−β−ハロアルカン(例えば、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマートなどの保護された1−アミノ−2−ハロエタン)で処理して、三環式ナフチリジン生成物4−1を得る。4−1を適切な塩基及びアルキル化試薬(例えば、ハロゲン化アルキル)で処理して4−2を得る。
Figure 0004982482
スキーム5に、本発明に包含されるオキサジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン5−1をナフチリジン中間体2−2から調製する方法を示す。スキーム5では、中間体2−2を適切な塩基(例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)及び適切なα,β−ジハロアルカン(例えば、1−ブロモ−2−クロロエタンなどのジハロエタン)で処理して、三環式ナフチリジン生成物5−1を得る。オキサゼピノ及びオキサゾシノ類似体を、Br−CHCHCH−Cl、Br−CHCHCHCH−Clなどの適切なジハロアルカンを用いて同様に調製することができる。
Figure 0004982482
スキーム6に、本発明に包含されるイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン6−4及び6−5をナフチリジン中間体2−2から調製する方法を示す。スキーム6では、中間体2−2を適切な置換アルキルハロアセタート(例えば、ブロモ酢酸tert−ブチル)で処理して、アルキル化生成物6−1を得る。選択的加水分解によって、ナフチリジンカルボン酸6−2を得る。これを、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley& Sons, 1992, p.1091に記載の方法でクルチウス転位によって対応するtert−ブチルカルバマート6−3に転化することができる(例えば、酸6−2を無水tert−ブタノールの存在下でジフェニルホスホリルアジドで処理して、カルバマート6−3を得ることができる。)。次いで、カルバマート6−3を、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に記載の条件と類似した方法で酸(例えば、HCl又はTFA)で処理して、三環式ナフチリジン誘導体6−4を得ることができる。6−4を、塩基(例えば、NaH、NaHMDS、LHMDS又はLDA)の存在下で適切なアルキル化剤(例えば、ハロゲン化アルキル、ブロモ酢酸アルキル又はハロゲン化ベンジルオキシアルキル)で処理して、生成物6−5を得る。さらに、R”側鎖上の従来の官能基相互転換によって、本発明の追加の化合物を得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム7に、3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン7−3をナフチリジン中間体2−5から調製する方法を示す。スキーム7では、中間体2−5を適切な置換アミノアルコール及びアミドカップリング試薬(例えば、EDC又はBOP)で処理してアミド生成物7−1を得る。7−1をアルキル又はアリールスルホン酸無水物(例えば、メタンスルホン酸無水物)、続いて適切な塩基(例えば、炭酸セシウム)で連続処理して、三環式ナフチリジン誘導体7−2を得る。さらに、側鎖RからR上の標準官能基相互転換及びメチルエーテル保護基の除去によって、目標阻害剤7−3を得た。
Figure 0004982482
スキーム8に、オキサジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジンをナフチリジン中間体2−2から調製する方法を示す。スキーム8では、中間体2−2を適切な塩基(例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)及び適切なハロゲン化アリル(例えば、臭化アリル)で処理して、アリル化ナフチリジン生成物8−1を得る。末端オレフィンを四酸化オスミウム触媒を用いてジヒドロキシル化し(VanRheenen et. al. Tet. Lett. 1973, 1976)、続いて分子内環化して、中間体オキサジノナフチリジン8−2を得る。8−2上のメチルエーテル保護基を脱保護して、目標化合物8−3を得る。
Figure 0004982482
上記スキームに示した本発明の化合物の調製方法においては、(上記スキームで既に明示したものに加えて)種々の部分及び置換基中の官能基は、使用する反応条件下及び/又は使用する試薬の存在下で感応性又は反応性であり得る。かかる感応性/反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を減少させ、さらにはその形成を妨げる恐れがある。したがって、当該分子のいずれかの感応性基又は反応性基を保護することが必要な又は望ましいことがあり得る。保護は、Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973並びにT.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999及び2nd edition, 1991に記載の保護基などの従来の保護基を用いて実施することができる。保護基は、好都合な後続段階において当分野で公知の方法によって除去することができる。或いは、当該反応段階に続いて、妨害(interfering)基を分子に導入することができる。
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
(実施例1)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペリジン−2−オン
バレロラクタム(153.30g、1.54mol)の無水1−メチル−2−ピロリジノン(3.5L)冷(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(67.7g、1.69mol、油中60%分散物)を5分間で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、3−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイド(345.5g、1.54mol)の1−メチル−2−ピロリジノン(200mL)溶液を0℃で30分間で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、加温し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸留水(5L)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3回;2L、1L、1L)。有機抽出物を混合し、水で洗浄した(3×;各4L)。残渣油を酢酸エチル(4L)に溶解させ、水で抽出した(3×;各2L)。有機層を分離させ、減圧濃縮して、静置すると固化する標記生成物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.24(m、2H)、7.0(m、2H)、7.1(m、1H)、4.56(s、2H)、3.19(t、J=4.9Hz、2H)、2.46(t、J=6.4Hz、2H)、1.8−1.75(m、4H)。
段階2:1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン
窒素雰囲気下の1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペリジン−2−オン(340g、1.41mol)の無水テトラヒドロフラン(5L)冷(−20℃)溶液に、反応温度を−20℃に維持しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(3.09L、3.09mol;1M THF溶液)を40分間で添加した。添加終了後、反応混合物を−20℃で1時間撹拌した。メチルベンゼンスルホナート(231mL、1.69mol)を反応混合物に30分間で添加した。反応混合物を−20℃で30分間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル(4L)で希釈し、水で洗浄した(4回;各2L)。有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をトルエン(4L)に溶解させ、固体炭酸ナトリウム(500g)で処理し、100℃で1時間加熱した。生成混合物を酢酸エチル(4L)で希釈し、水で洗浄した(4回;各2L)。有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0−60%EtOAcのヘプタン溶液の勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記化合物をオイルとして得る。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.3(m、1H)、7.15(m、1H)、7.1(t、1H)、6.6(m、1H)、6.0(m、1H)、4.55(s、2H)、3.33(t、2H)、1.38(m、2H)。ES MS M+1=240.13
段階3:塩化2−ブトキシ−2−オキソエタンアミニウム
グリシン塩酸塩(400g、3.58mol)のn−ブタノール(8L)懸濁液に、塩化チオニル(1.37L、18.84mol)を徐々に滴下した。添加終了後、反応物(reaction)を70℃で終夜加熱した。生成混合物を減圧濃縮し、残渣をヘプタン/酢酸エチル混合物を用いてすり潰した。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥窒素気流中で乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 8.5(br s、3H)、4.18(t、J=6.7Hz、2H)、4.0(br s、2H)、1.62(m、2H)、1.38(m、2H)、0.92(t、J=7.4Hz、3H)。ES MS M+1=132
段階4:ブチルN−[エトキシ(オキソ)アセチル]グリシナート
塩化2−ブトキシ−2−オキソエタンアミニウム(573.5g、3.42mol)、トリエチルアミン(415g、4.1mol)及びシュウ酸ジエチル(1.0kg、6.8mol)の混合物のエタノール(7L)溶液を50℃で3時間加熱した。生成混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水各4Lで2回洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン/酢酸エチル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記物質を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.56(br s、1H)、4.37(q、J=7.2Hz、2H)、4.2(t、J=6.6Hz、2H)、4.12(d、J=5.5Hz、2H)、1.64(p、J=6.8Hz、2H)、1.39(t、J=7.15Hz、3H)、1.37(m、2H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H)。ES MS M+1=232。
段階5:エチル5−ブトキシ−1,3−オキサゾール−2−カルボキシラート
頭上式撹拌機を備えた50Lガラス反応器中のブチルN−[エトキシ(オキソ)アセチル]グリシナート(783g、3.38mol)のアセトニトリル(8L)溶液に、五酸化リン(415g、2.92mol)を分割添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。生成混合物を冷却し、混合物を20℃に維持しながら、水(8L)を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(8L、及び2L3回)。有機抽出物を混合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し(合計8L)、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0−30%ヘプタン/酢酸エチル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記物質を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 6.33(s、1H)、4.42(q、J=7.2Hz、2H)、4.18(t、J=6.4Hz、2H)、1.8(p、J=6.4Hz、2H)、1.47(p、J=7.4Hz、2H)、1.41(t、J=7.15Hz、3H)、0.97(t、J=7.4Hz、3H)。ES MS M+1=214。
段階6:エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
エチル5−ブトキシ−1,3−オキサゾール−2−カルボキシラート(44.5g、208.6mmol)、1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(25g、104.3mmol)及び水(2.82mL、156.7mmol)の混合物を密封厚肉容器中で撹拌しながら130℃で72時間加熱した。冷却すると、生成混合物が固化した。固体をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過によって収集した。生成物を、沸騰した酢酸エチルから結晶化させてさらに精製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 12.79(s、1H)、8.42(s、1H)、7.4(dd、J=2、7Hz、1H)、7.2(m、1H)、7.15(t、J=8.6Hz、1H)、4.7(s、2H)、4.4(q、J=7Hz、2H)、3.5(m、4H)、1.4(t、J=7Hz、3H)。ES MS M+1=379.0
段階7:エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート2−オキシド
エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(22g、58mmol)、氷酢酸(500mL)及び過酸化水素(65.8mL、30重量%水溶液)の混合物を100℃で4時間加熱した。得られた溶液を氷浴で25℃に冷却し、反応混合物を40℃未満に維持しながら、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。デンプン紙試験によって、残留過酸化物(perioxide)が完全に消費されたことを確認した後、溶液をその体積の2/3に濃縮し、pHをHCl水溶液で約3に調節し、溶液をジクロロメタンで抽出した(3回)。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物をオイルとして得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 12.65(s、1H)、7.9(s、1H)、7.38(dd、J=2、7Hz、1H)、7.27−7.1(m、2H)、4.66(s、2H)、4.44(q、J=7Hz、2H)、3.52(t、J=7Hz、2H)、2.90(t、J=7Hz、2H)、1.38(t、J=7Hz、3H)。ES MS M+1=395.0
段階8:エチル3,4−ビス(アセチルオキシ)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート2−オキシド(23g、58mmol)の無水酢酸(400mL)溶液を窒素下で100℃で1時間加熱した。生成混合物を減圧濃縮して、標記ビアセタートとし、以下の段階にさらに精製せずに使用した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36(m、1H)、7.2−7.1(m、1H)、7.12(t、J=8Hz、1H)、4.68(br s、2H)、4.4(q、J=7Hz、2H)、3.48(m、2H)、3.35(m、2H)、2.38(br s、6H)、1.4(t、J=7Hz、3H)。ES MS M+1=394.9
段階9:メチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
エチル3,4−ビス(アセチルオキシ)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(27.8g、58mmol)及びナトリウムメトキシド(41.8mL、232mmol;30重量%NaOMeのMeOH溶液)の無水メタノール(300mL)溶液を40℃で5時間加熱した。反応混合物の体積を減圧下で半分にし、無水テトラヒドロフラン(400mL)で希釈し、追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(33mL)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで50℃に4時間加温した。生成混合物を希塩酸によってpH3に酸性化し、クロロホルムで数回抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物をオイルとして得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 10.0−8.2(br s、1H)、7.38(dd、J=6.8.2Hz、1H)、7.2(m、1H)、7.13(t、J=8.4Hz、1H)、4.68(s、2H)、3.92(s、3H)、3.46(t、J=6.4Hz、2H)、3.34(t、J=6.4Hz、2H)。ES MS M+1=380.9
段階10:メチル2−(4−クロロブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.80g、2.19mmol)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(10.6mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)との混合物のDMSO(22mL)溶液を60℃で1時間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。生成したDMSO溶液を1−ブロモ−4−クロロブタン(1.80g、10.50mmol)で処理し、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄した。有機抽出物を、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰した。沈殿した固体をろ過によって収集して、標記化合物を得た。ES MS M+1=471
段階11:メチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
メチル2−(4−クロロブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.21mmol)、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(1mL、2M)及びヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(5mL)の混合物を60℃で3日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。
ES MS M+1=466
段階12:6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸
メチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.18g、0.38mmol)及び水酸化カリウム(0.17g、2.3mmol)の1:1:1 v/v/vテトラヒドロフラン−メタノール−水混合物(4.5mL)溶液を50℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸に分配した。水系抽出物を減圧濃縮して、標記化合物を塩酸塩として得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ES MS M+1=452
段階13:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸(0.18g、0.40mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.08g、0.41mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.07g、0.51mmol)及びN−メチルモルホリン(0.35mL、3.16mmol)の無水DMF(3mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.35(br s、1H)、7.18(br s、1H)、7.13(m、1H)、4.80−4.66(m)、4.55(d、J=14.7Hz、1H)、3.97−2.98(m)、3.12(s、3H)、2.08−1.77(m、4H)。ES MS 正確な質量 M+1=434.1282
(実施例2)
11−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:メチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
メチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.68g、1,45mmol;実施例1、段階11)とトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2.2mL、4.35mmol;2M)との混合物のジクロロメタン−メタノール(1.5&4.5mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ES MS M+1=480
段階2:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
標記化合物を実施例1、段階12及び13に記載の方法と類似した方法によって、但しメチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラートをメチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−2−[4−(メチルアミノ)ブチル]−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラートで置換して、調製した。
段階3:11−(4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(52mg、0.12mmol)とチャコール担持10%パラジウム(70mg)との混合物のエタノール(6mL)溶液を水素風船下で室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。ES MS M+1=480
段階4:11−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
30%臭化水素の酢酸溶液中の11−(4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン溶液(27mg、0.07mmol)を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン溶液から2回濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとジクロロメタンの混合物を用いてすり潰して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.40(dd、J=8.4、5.5Hz、2H)、7.22(t、J=8.6Hz、2H)、4.77(d、J=14.7Hz、1H)、4.71(d、J=14.7Hz、1H)、3.54−3.27(m)、3.12(s、3H)、2.89(m、1H)、2.61(m、1H)、2.06(M、1H)、1.84(M、2H)、1.71(M、1H)。ES MS 正確な質量 M+1=400.1652
(実施例3)
10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2−メチル−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例1に記載の方法と類似した方法によって、但し段階10において1−ブロモ−4−クロロブタンを1−ブロモ−3−クロロプロパンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.40(br s、1H)、7.36(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.20(m、1H)、7.13(t、J=8.6,Hz、1H)、5.28(m、1H)、4.73(d、J=14.5Hz、1H)、4.60(d、J=14.5Hz、1H)、3.49−3.14(m)、3.14(s、3H)、2.74(m、1H)、2.10(m、2H)。ES MS 正確な質量 M+1=420.1122
(実施例4)
10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン
標記化合物を実施例1に記載の方法と類似した方法によって、但し段階10において1−ブロモ−4−クロロブタンを1−ブロモ−3−クロロプロパンで置換し、段階11においてメチルアミンを4−メトキシベンジルアミンで置換して、調製した。ES MS M+1=526
段階2:10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン
10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン(18mg、30μmol)とp−トルエンスルホン酸(26mg、0.14mmol)の混合物のトルエン(0.5mL)溶液を110℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDOD)δ 7.50(dd、J=7.0、2.2Hz、1H)、7.34(m、1H)、7.23(t、J=8.8,Hz、1H)、5.13(br s、1H)、4.85(br s、2H)、3.13−2.78(m)、3.29(s、3H)、2.03(br s、3H)。ES MS 正確な質量 M+1=406.0980
(実施例5)
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ−2−H−ピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
Figure 0004982482
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(1.00g、2.63mmol;実施例1、段階9)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(13.1mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)との混合物のDMSO(26mL)溶液を60℃で1時間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。生成したDMSO溶液をtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマート(2.94g、13.13mmol)で処理し、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウムと塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 14.00(s、1H)、7.36(dd、J=7.0、2.2Hz、1H)、7.21(m、1H)、7.14(t、J=8.8,Hz、1H)、6.07(br s、1H)、4.68(s、2H)、4.35(t、2H)、3.25(t、2H)、3.43(t、2H)、3.46(t、2H)。ES MS 正確な質量 M+1=392.0789
(実施例6)
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,10,11−テトラヒドロ−2−H−ピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
Figure 0004982482
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ−2−H−ピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン(53mg、0.14mmol;実施例5)と水素化ナトリウム(12.3mg;油中60%分散物)の混合物のDMF(2mL)溶液を0℃で20分間撹拌した。得られた溶液に、ヨウ化メチル(96mg、0.68mmol)を添加し、反応混合物を40℃で4時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.37(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.20(m、1H)、7.14(t、J=8.6,Hz、1H)、4.68(s、2H)、4.35(t、J=5.3Hz、2H)、3.61(t、J=5.3Hz、2H)、3.43(m、4H)、3.14(s、3H)。ES MS 正確な質量 M+1=406.0963
(実施例7)
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
Figure 0004982482
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.15g、0.39mmol;実施例1、段階9)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(2mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)との混合物のDMSO(4mL)溶液を60℃で30分間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。得られたDMSO溶液を1−ブロモ−2−クロロエタン(0.28g、1.97mmol)で処理し、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び希塩酸で希釈した。有機抽出物を、亜硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。標記化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させた。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.38(dd、J=6.5、2.5Hz、1H)、7.21(m、1H)、7.15(t、J=8.8,Hz、1H)、4.69(s、2H)、4.55(br s)、4.36(br s)、3.96(br s)、3.52(t、2H)、3.48(t、2H)。ES MS 正確な質量 M+1=393.0652
(実施例8)
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:メチル2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.50g、1.31mmol;実施例1、段階9)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(6.6mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)との混合物のDMSO(13mL)溶液を60℃で1時間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。生成したDMSO溶液をブロモ酢酸tert−ブチル(1.80g、10.50mmol)で処理し、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷希塩酸で洗浄した。有機抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合物を用いてすり潰した。沈殿した固体をろ過によって収集して、標記化合物を得た。ES MS M+1=495
段階2:メチル2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
メチル2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.70g、1.41mmol)とトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(1.0mL、2.0mmol;2M)との混合物のジクロロメタン−メタノール(4&2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出(euting)させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ES MS M+1=509
段階3:2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)と水(2mL)の混合物中のメチル2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.49g、0.96mmol)と水酸化リチウム一水和物(0.12g、2.9mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ES MS M+1=495
段階4:1−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン
無水ジオキサン(6mL)と無水tert−ブタノール(6mL)の混合物中の2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸(0.31g、0.62mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.74mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(0.19g、0.69mmol)の混合物を90℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ES MS M+1=566
段階5:8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,6(3H)−トリオン
1−[(tert−ブチルカルボニル)アミノ]−2−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン(0.11g、0.96mmol)と塩化水素のジオキサン溶液(5mL、4M)との混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。H NMR(400MHz、CDOD)δ 7.60(dd、J=7.0、2.0Hz、1H)、7.30(m、1H)、7.19(t、J=8.6,Hz、1H)、5.44(s、1H)、4.83(s、2H)、4.72(s、2H)、3.90(s、3H)、3.51(t、J=5.8Hz、2H)、2.63(t、J=5.8Hz、2H) ES MS M+1=392
段階6:8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−1,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,6(3H)−トリオン
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,6(3H)−トリオン(67mg、0.17mmol)、水素化ナトリウム(17mg、60%分散物;0.42mmol)、ヨードメタン(49mg、0.35mmol)の混合物の無水DMF(8mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.39(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.23(m、1H)、7.12(t、J=8.6,Hz、1H)、4.74(t、J=14.8Hz、1H)、4.72(q、J=6.9Hz、1H)、4.63(t、J=14.8Hz、1H)、4.05(s、3H)、3.41(m、2H)、3.39(s、3H)、2.92(m、2H)、1.74(d、J=6.9Hz、3H)。ES MS M+1=420
段階7:8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−1,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,6(3H)−トリオン(10mg、23μmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(1mL)との混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過して、標記化合物を得た。H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.38(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.23(m、1H)、7.12(t、J=8.6,Hz、1H)、4.71(br シグナル、3H)、3.47(br シグナル、2H)、3.40(br s、3H)、3.12(br s、2H)、1.76(br シグナル、3H) ES MS 正確な質量 M+1=406.0969
(実施例9)
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3,3−トリメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例8に記載の方法と類似した方法によって調製した。段階6において、追加の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを添加して、トリメチル化した。H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.23(m、1H)、7.16(t、J=8.6,Hz、1H)、4.69(br s、3H)、3.48(br シグナル、2H)、3.40(s、3H)、3.10(br s、2H)、1.79(br s、6H) ES MS 正確な質量 M+1=420.1112
(実施例10)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(アセチルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
グラスライニングステンレススチール高圧反応器(ライニングと圧力容器の間隙を水で満たした。)中のエチル5−ブトキシ−1,3−オキサゾール−2−カルボキシラート(248g、1.16mol;実施例1、段階5)、1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,6−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(199.2g、0.83mol;実施例1、段階2)及び脱イオン水(22.5mL、1.25mol)の混合物を撹拌しながら、135℃で72時間加熱した。生成混合物を氷水浴によって冷却し、ガス状副生物を慎重に放出させた。オレンジ色の固体生成物をメチルtert−ブチルエーテル(300mL)を用いてすり潰し、ろ過によって収集した。生成物を、沸騰したエタノール−水(約500mL、9:1v/v)から再結晶させ、ろ過によって収集し、少量のエタノール、メチルtert−ブチルエーテル(300mL)及びヘプタン(200mL)で連続洗浄し、風乾して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 12.79(s、1H)、8.42(s、1H)、7.4(dd、J=2、7Hz、1H)、7.2(m、1H)、7.15(t、J=8.6Hz、1H)、4.7(s、2H)、4.4(q、J=7Hz、2H)、3.5(m、4H)、1.4(t、J=7Hz、3H)。(ES MS M+1=379.0)
段階2:エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(830mL)とメタノール(410mL)の混合物中のエチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(208g、0.55mol)の10℃撹拌溶液に、反応温度を15℃未満に維持しながら、(トリメチル−シリル)ジアゾメタン(600mL、1.2mol;2M)のヘキサン溶液を1時間で添加した。反応混合物(非撹拌)を10℃で終夜静置し、次いで20℃でさらに4時間静置した。反応混合物を10℃に再冷却し、酢酸(約75mL)でクエンチした。生成混合物を減圧濃縮し、沸騰したメチルtert−ブチルエーテル及びヘプタンから残渣を再結晶させた。再結晶した固体をろ過によって収集し、メチルtert−ブチルエーテルとヘプタンの混合物(1:1、v/v)で洗浄し、風乾して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 8.42(s、1H)、7.41(dd、J=2、7Hz、1H)、7.24(m、1H)、7.11(t、J=8.6Hz、1H)、4.70(s、2H)、4.42(q、J=7Hz、2H)、4.12(s、3H)、3.4(m、4H)、1.42(t、J=7Hz、3H)。(ES MS M+1=392.9)
段階3:エチル3−(アセチルオキシ)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
エチル6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(199g、0.51mol)と過酸化尿素(100g、1.06mol)の冷(5℃)混合物のジクロロメタン(1.5L)溶液に、無水トリフルオロ酢酸を45分間滴下した。得られた均一溶液を20℃で30分間撹拌し、5℃に再冷却した。反応混合物をリン酸水素カリウム水溶液で処理し(水系抽出物のpHは約8に増加した。)、続いて、生成混合物の温度を25℃未満に維持しながら、新しく調製した亜硫酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加した。有機抽出物を分離させ、水系画分をトルエンで抽出した(2×)。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。さらに精製せずに、この中間体N−オキシド(約280g)と無水酢酸(239mL、2.5mol)のトルエン(2L)溶液を110℃で16時間加熱した。生成混合物を減圧濃縮した。得られたオイルをトルエン(300mL、2回)から濃縮し、減圧下で終夜保存した。アセタート生成物を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
(ES MS M+1=408.9)
段階4:6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸
エチル3−(アセチルオキシ)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(217g、0.48mol)、水酸化リチウム一水和物(70.7g、1.67mol)及び水(320mL)の混合物のエタノール(1.8L)溶液を20分間超音波処理した。反応混合物を氷水浴によって冷却し、塩酸(425mL、3M)で処理した。得られた淡黄色固体をろ過し、水(1L)、水とエタノールの3:2v/v混合物(500mL)、MTBE(750mL)で連続洗浄し、風乾した。黄色固体を無水DMF(700mL)に溶解させ、減圧濃縮した。この手順を2回繰り返して、残留水を除去した。黄色固体をMTBEを用いてすり潰し、ろ過し、減圧下で終夜保存して、標記酸を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.54(dd、J=2、7Hz、1H)、7.3(m、2H)、4.65(s、2H)、3.89(s、3H)、3.43(t、J=5.5Hz、2H)、3.00(t、J=5.5Hz、2H)。(ES MS M+1=380.9)
段階5:N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−1−アミン
4−ヒドロキシブチルアミン(4.0g、44.9mmol)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(7.4g、49.3mmol)及びイミダゾール(6.7g、98.7mmol)の混合物のジクロロメタン(150mL)溶液を室温で2時間撹拌した。生成混合物をNaHCO水溶液、水及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この中間体シリル化アミノアルコールをさらに精製せずに使用した。アミン(1.0g、4.9mmol)とベンジルオキシアセトアルデヒド(0.74g、4.9mmol)の混合物のジクロロエタン(15mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、6.3mmol)を室温で添加した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記シリルオキシブチルアミンを得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.33−7.25(m、5H)、4.51(s、2H)、3.60(m、4H)、2.79(br t、J=4.9Hz、2H)、2.60(br t、2H)、1.52(br シグナル、5H)、0.87(s、9H)、0.03(s、6H)。
段階6:N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボン酸(0.19g、0.49mmol)、N−[2−(ベンジルオキシ)−エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−1−アミン(0.19g、0.55mmol)、EDC(0.10g、0.55mmol)、HOAt(75mg、0.55mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、1.99mmol)の混合物のDMF(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この物質を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
段階7:N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−ヒドロキシブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−オキシ}ブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.41g、0.59mmol)のTHF溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.65mL、1M)のTHF溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、3%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
段階8:N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−メタンスルホニルオキシブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−ヒドロキシブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.20g、0.34mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.41mmol)のジクロロメタン溶液に、メタンスルホン酸無水物(71mg、0.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。生成混合物を水で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0.5%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl) 回転異性体混合物 δ 7.36−7.08(m、8H)、4.64(s、1H)、4.57(s、1H)、4.50(s、1H)、4.33(s、1H)、4.06(s、3H)、3.75(s、2H)、3.69(q、J=5.7Hz、1H)、3.58(t、J=7.3Hz、1H)、3.49(br m、3H)、3.44(s、1.5H)、3.52(s、1.5H)、3.25(q、J=6.8Hz、2H)、2.97(t、6.4Hz、1H)、2.69(q、6.7Hz、2H)、1.78−1.36(m)。(ES MS M+1=664.2)
段階9:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
N−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−メタンスルホニルオキシブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(90mg、0.14mmol)と炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)の混合物のDMF溶液を75℃で90分間加熱した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、5%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(dd、J=2.0、6.8Hz、1H)、7.27−7.08(m)、7.09(t、J=8.6Hz、1H)、5.28(s)、4.74(dd、J=6.2、13.9Hz、1H)、4.67(d、J=14.8Hz、1H)、4.57(d、14.8Hz、1H)、4.48(s、2H)、4.18(m、1H)、4.09(s、3H)、3.78−3.66(m、2H)、3.46−3.16(m、6H)、2.70−2.63(m、1H)、2.25−2.00(m、1H)、1.85−1.72(m、1H)。(ES MS M+1=569.0)
段階10:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(アセチルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−[2−(ベンジル−オキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(120mg、0.21mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(1mL)との混合物のジオキサン(1mL)溶液を室温で1時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(dd、J=6.7、1.6Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.12(t、J=8.6Hz、1H)、4.79(br シグナル)、4.76(d、J=14.7Hz、1H)、4.54(d、J=14.7Hz、1H)、4.46(br シグナル)、4.18(m、2H)、3.48−3.25(m)、3.00−2.93(m)、2.61−2.57(m)、2.03(s、3H)、2.09−1.75(m)。(ES MS M+1=506.2)
(実施例11)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(アセチルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(50mg、0.1mmol)と水酸化リチウム水溶液(0.5mL、1M)の混合物のTHF溶液を室温で1時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.17(br s、1H)、7.35(dd、J=6.9、2.2Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.4Hz、1H)、4.82(m、1H)、4.79(d、J=15.0Hz、1H)、4.54(d、J=15.0Hz、1H)、4.19−4.13(m、1H)、3.95−3.82(m、2H)、3.49−3.35(m)、3.29−3.24(m、1H)、3.03−2.96(m、1H)、2.64−2.57(m、1H)、2.13−0.09(m)。(ES MS M+1=464.1378)
(実施例12)
[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]酢酸
Figure 0004982482
段階1:tert−ブチル[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]アセタート
4−ヒドロキシブチルアミン(9.1g、101.8mmol)のジエチルエーテル(100mL)冷(0℃)溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル(7.4g、49.3mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液を2時間滴下した。反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で終夜撹拌した。生成混合物をNaHCO水溶液、水及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この中間体を以下の反応にさらに精製せずに使用した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 3.58(t、J=5.3Hz、2H)、3.26(s、2H)、2.63(t、J=6.1Hz、2H)、1.67−1.58(m、4H)、1.45(s、9H)。
段階2:tert−ブチル[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]アセタート
標記化合物を実施例10、段階6から8に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンをtert−ブチル[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]アセタートで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.45(dd、J=6.7、1.6Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.08(t、J=8.6Hz、1H)、4.75(dd、J=13.9、6.0Hz、1H)、4.67(d、J=14.7Hz、1H)、4.63(d、J=14.7Hz、1H)、4.25(d、J=16.8Hz、1H)、4.11(s、3H)、3.91(d、J=16.8Hz、1H)、3.68(dd、J=10.8、13.7Hz、1H)、3.48−3.34(m)、3.19(dd、J=4、15Hz、1H)、2.86−2.79(m)、2.55−2.48(m、1H)、2.11−2.08(m)、1.89−1.74(m)。(ES MS M+1=549)
段階3:[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]酢酸
tert−ブチル[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]アセタート(50mg、0.09mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(1mL)との混合物のジオキサン(1mL)溶液を室温で1時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(dd、J=6.6、2.1Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.11(t、J=8.4Hz、1H)、4.78(d、J=14.8Hz、1H)、4.52(d、J=14.8Hz、1H)、4.41(d、J=17.8Hz、1H)、4.07(d、J=17.8Hz、1H)、3.67(m、1H)、3.51−3.36(m)、3.23(br d、1H)、2.96(m)、2.60(m、1H)、2.08(m)、1.96(m)、1.76(m)。(ES MS M+1=478.2)
(実施例13)
2−[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
Figure 0004982482
段階1:2−[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]酢酸(25mg、0.05mmol)、BOP(28mg、0.06mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(7mg、0.07mmol)及びジメチルアミン(0.11mL、2M THF溶液)のDMF(0.5mL)溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.2(br s、1H)、7.35(d、J=6.8Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.12(t、J=8.4Hz、1H)、4.84(m、1H)、4.80(d、J=14.8Hz、1H)、4.66(d、J=16.1Hz、1H)、4.52(d、J=14.8Hz、1H)、3.89(d、J=15.9Hz、1H)、3.68(app t、J=12.2Hz、1H)、3.50−3.15(br m、4H)、3.07(s、3H)、3.01−2.92(br m、4H)、2.77(dt、J=5.3、15.9Hz、1H)、2.14−2.08(m、1H)、1.96−1.74(br m、3H)。(ES MS M+1=505.3)
(実施例14−15)
下表の化合物を、ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例13に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
(実施例16)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(0.55g、0.97mmol)と炭素担持5%ロジウム(1.10g)の混合物の酢酸エチル(22mL)溶液を水素風船下で室温で終夜撹拌した。生成混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。この材料を以下の反応にさらに精製せずに使用した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.37(m、1H)、7.22−7.19(m、1H)、7.10(t、J=8.6Hz、1H)、4.83−4.61(m、3H)、4.19−4.00(m、4H)、3.93−3.80(m、2H)、3.72−3.55(m、1H)、3.49−3.14(br m、5H)、2.96−2.81(m、1H)、2.48−2.34(m、1H)、1.95−1.43(br シグナル)、1.21−1.13(br m、1H)、0.93−0.84(br m、1H)。(ES MS M+1=478.1)
段階2:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(250mg、0.52mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.05mmol)のジクロロメタン(5mL)冷(0℃)溶液に、メタンスルホン酸無水物(0.1g、0.63mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で2時間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この材料を以下の反応にさらに精製せずに使用した。(ES MS M+1=556.3)
段階3:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−(2−メタン−スルホニルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(97mg、0.17mmol)、モルホリン(30mg、0.35mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(006mL、0.355mmol)の混合物のTHF(1.7mL)溶液を40℃で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノールのジクロロメタン勾配混合物(gradient mixture)を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.37(dd、J=2.0、7.0Hz、1H)、7.21(m、1H)、7.12(t、J=8.8Hz、1H)、4.80(dd、J=6.2、13.9Hz、1H)、4.74(d、J=15.0Hz、1H)、4.62(d、J=14.8Hz、1H)、4.12−4.07(m、4H)、3.69−3.64(m、4H)、3.45−3.30(m、5H)、3.20−3.13(m、1H)、2.90−2.83(m、1H)、2.66−2.42(m、7H)、2.08(br m、1H)、1.91−1.72(br m、3H)。(ES MS M+1=547.4)
段階4:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(30mg、0.06mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(0.4mL)との混合物のジオキサン(2mL)溶液を室温で30分間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.3(s、1H)、7.35(dd、J=2.0、7.0Hz、1H)、7.22−7.17(m、1H)、7.13(t、J=8.7Hz、1H)、4.84−4.76(m、1H)、4.67(app q、J=14.5Hz、2H)、4.43−4.36(m、1H)、4.02−2.85(br シグナル、17H)、2.66−2.60(m、1H)、2.11−2.01(br m、1H)、1.94(br m、1H)、1.78−1.69(br m、2H)。(ES MS M+1=533.3)
(実施例17−22)
下表の化合物を、実施例17−19及び22におけるモルホリンの代わりに適切なアミン又はナトリウムアルコキシドを用いて、実施例16に記載の手順に従って、調製した。19の調製物をもたらす中間体のアセチル化及びメタンスルホニル化によって、実施例20及び21を得た。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
(実施例23−24)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例10、段階6から8に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−(メチルアミノ)ブタン−2−オール(Romeril, S.P. et al, Tet. Lett. 2003, 7757)で置換して、調製した。
異性体A:
H NMR(600MHz、CDCl)δ 13.09(s、1H)、7.35(dd、J=1.6、6.7Hz、1H)、7.20−7.15(m、1H)、7.14−7.09(m、1H)、4.78及び4.71(d、J=14.2Hz、第2のdは広い多重線と重なる、2H)、4.60及び4.55(d、J=14.9Hz、1H)、4.16及び3.96(m、1H)、3.77及び3.62(dd、J=10.8、14.4Hz、1H)、3.52−3.36(m、2H)、3.34−3.22(m、2H)、3.17(s、3H)、3.06−2.98(m、1H)、2.67−2.48(m、2H)、1.94(m)。
異性体B:
H NMR(600MHz、CDCl)δ 13.13(s、1H)、7.35(d、J=6.6Hz、1H)、7.18(m、1H)、7.13(t、J=8.5Hz、1H)、4.79及び4.74(d、J=15Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.59及び4.54(d、J=15Hz、1H)、4.16及び3.96(br シグナル、1H)、3.79(m)、3.56−3.17(m)、3.06−2.98(m、1H)、2.62−2.54(m)、2.48(br m)、2.12(br m)、1.90(br m)。
(ES MS M+1=450.21)
(実施例25)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン
Figure 0004982482
段階1:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
標記化合物を実施例10、段階6から9に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−(メチルアミノ)ブタン−2−オール(Romeril, S.P. et al, Tet. Lett. 2003, 7757)で置換して、調製した。
順相シリカによる早い方の異性体(配座異性体の2:1混合物):
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.35(d、J=6.8Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.10−7.07(m、1H)、4.89及び4.71(d、J=15Hz、1H)、4.67−4.63(m、1H)、4.58及び4.41(d、J=15Hz、1H)、4.14(br m)、4.08及び3.96(s、3H)、3.90(m)、3.76−3.70(m)、3.67−3.52(m)、3.38(br s)、3.42−3.21(m)、3.16(s)、2.86−2.73(m、2H)、2.48−2.33(m、2H)、2.06(m)、1.86−1.77(m、1H)。
順相シリカによる遅い方の異性体(配座異性体の5:2混合物):
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36(d、J=6.8Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.13−7.09(m、1H)、4.91及び4.73(d、J=14.7Hz、1H)、4.70−4.64(m、1H)、4.61及び4.44(d、J=14.9Hz、1H)、4.17(br s)、4.10及び3.99(s、3H)、3.92(br m)、3.79−3.74(m)、3.69−3.54(m)、3.51(br s)、3.42−3.24(m)、3.18(s)、2.89−2.75(m、2H)、2.50−2.38(m、2H)、2.08(br m)、1.88−1.73(m、1H)。
(ES MS M+1=464.2)
段階2:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(50mg、0.11mmol)、モレキュラーシーブ(4A)、N−メチルモルホリンN−オキシド(19mg、0.16mmol)及びテトラ−n−プロピルアンモニウム四酸化ルテニウムの混合物のジクロロメタン溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、0−15%メタノールのジクロロメタン溶液勾配を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.37(d、J=6.2Hz、1H)、7.19(m、1H)、7.11(t、J=8.5Hz、1H)、4.80(d、J=14.1Hz、1H)、4.74(d、J=15.2Hz、1H)、4.62(d、J=14.6Hz、1H)、4.15(s、3H)、4.10(d、J=15.4Hz、1H)、3.66(t、J=13.2Hz、1H)、3.52(d、J=15.0Hz、1H)、3.45−3.36(m、2H)、3.11−3.04(m、4H)、2.94−2.90(m、1H)、2.79(d、J=18.9Hz、1H)、2.48−2.45(m、1H)。(ES MS M+1=462.20)
段階3:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン(25mg、0.05mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(0.5mL)と混合物のジオキサン(1mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をDMSOに溶解させ、C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.47(s、1H)、7.38(d、J=6.0Hz、1H)、7.19(m、1H)、7.12(t、J=8.2Hz、1H)、5.56(br s、1H)、4.94(br m、1H)、4.23(br m、2H)、4.16−3.98(m、2H)、3.60(br d、J=8.1Hz、1H)、3.51(br d、J=10.2Hz、1H)、3.24(br シグナル、1H)、2.89(s、3H)、2.59(br シグナル、1H)。(ES MS M+1=448.0)
(実施例26)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ピロリジン−1−イル−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン(30mg、0.06mmol)、モレキュラーシーブ(4A)、ピロリジン(23mg、0.32mmol)及び酢酸(4mg)の混合物のジクロロエタン(1mL)溶液を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.19mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この物質を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
ES MS M+1=517.3
段階2:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(40mg、0.08mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(0.5mL)との混合物のジオキサン(1mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をDMSOに溶解させ、C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36(d、J=7.1Hz、1H)、7.17(m、1H)、7.13(t、J=8.4Hz、1H)、4.84(m、1H)、4.70(d、J=14.9Hz、1H)、4.63(d、J=15.1Hz、1H)、3.83(m、1H)、3.74(m、2H)、3.58(dd、J=10Hz、1H)、3.48−3.43(m、4H)、3.14(s、2H)、3.05−2.94(br m、2H)、2.63−2.58(m、1H)、2.40(m、1H)、2.29−2.24(m、1H)、2.07(br m、3H)。(ES MS M+1=503.2)
(実施例27)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例26に記載の方法と類似した方法によって、但しピロリジンをモルホリンで置換して、調製した。ES MS M+1=518.99。
(実施例28−29)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:5−(メチルアミノ)ペンタン−2−オール
γ−バレロラクトン(5.0g、49.9mmol)とメチルアミン(75mL、2Mメタノール溶液)の混合物のメタノール(50mL)溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。この中間体メチルアミドをベンゼンから濃縮して残留メタノールを除去し、以下の段階にさらに精製せずに使用した。上記アミド(2.0g、15.3mmol)の冷(0℃)無水THF溶液に、水素化アルミニウムリチウム(15.2mL、2M)のTHF溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、65℃で終夜加熱した。生成混合物を0℃に冷却し、水(1.2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)及び水(3.6mL)で連続処理した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、セライトパッドによってろ過した。ろ過された固体を塩化メチレンで洗浄した。有機ろ液を混合し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。
段階2:11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
標記化合物を実施例10、段階5から10に記載の方法と類似した方法によって、但し段階5においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを5−(メチルアミノ)ペンタン−2−オールで置換し、塩化tert−ブチルジメチルシリル(butyldimethylsily)を塩化tert−ブチルジフェニルシリル(butyldiphenylsily)で置換して、調製した。2組の鏡像異性混合物(環外アミド部分のアトロプ異性と6−メチル位の鏡像異性)を、段階10における臭化水素脱保護後に、C−18固定相を有する逆相HPLCによって得た。
逆相の早い方の異性体:
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(d、J=6.3Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.6Hz、1H)、4.78(d、J=14.7Hz、1H)、4.55(d、J=14.7Hz、1H)、3.49−2.97(m)、3.10(s、3H)、2.59−2.55(m、1H)、2.03(br シグナル)、1.74(br シグナル)、1.36(d、J=7.1Hz、3H)。(ES MS 正確な質量 M+1=448.1466)
逆相の遅い方の異性体:
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(d、J=6.5Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.6Hz、1H)、4.78(d、J=14.7Hz、1H)、4.55(d、J=14.7Hz、1H)、4.05(br t、J=6.6Hz、1H)、3.49−2.57(m)、3.11(s、3H)、1.81(br シグナル)、1.72(d、J=6.6Hz、3H)。(ES MS 正確な質量 M+1=448.1457)
(実施例30−36)
下表の化合物を、実施例29において5−(メチルアミノ)ペンタン−2−オールの代わりに適切なアミノアルコールを用いて、実施例11及び29に記載の手順に従って調製した。アミノ複素環を、実施例16に記載の方法によって導入した。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
Figure 0004982482
(実施例37)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,9−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例10、段階6から10に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンをN−メチル−3−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシブタン−1−アミンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.34(d、J=6.8Hz、1H)、7.18(m、1H)、7.12(t、J=8.4Hz、1H)、5.30(s)、4.78(d、J=14.7Hz、1H)、4.71(br d、1H)、4.54(d、J=14.7Hz、1H)、4.08(br シグナル、1H)、3.54−3.34(m)3.20−2.98(m)、3.13(s、3H)。(ES MS M+1=450.2)
(実施例38)
(4R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:(3R)−3−(ベンジルオキシ)−4,4−ジメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン
D(−)−パントラクトン(20.0g、153.7mmol)と水素化ナトリウム(4.4g、184.4mmol)の混合物の無水THF溶液を窒素雰囲気下で室温で1時間撹拌した。得られた混合物を臭化ベンジル(31.5g、184.4mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。生成混合物を水で処理し、ジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上で0−5%メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させて精製した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.39−7.29(m、5H)、5.03(d、J=12.1Hz、1H)、4.75(d、J=12.1Hz、1H)、4.00(d、J=8.8Hz、1H)、3.86(d、J=8.8Hz、1H)、3.74(s、1H)、1.14(s、3H)、1.10(s、3H)。
段階2:(3R)−3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチル−4−(メチルアミノ)ブタン−1−オール
標記化合物を実施例28−29、段階1に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンを(3R)−3−(ベンジルオキシ)−4,4−ジメチルジヒドロフラン−2(3H)−オンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.41−7.32(m、5H)、6.63(br s、1H)、4.55(d、J=11.4Hz、1H)、4.47(d、J=11.4Hz、1H)、3.79(s、1H)、3.48(s、1H)、3.43(d、J=11.8Hz、1H)、3.37(d、J=11.8Hz、1H)、2.84(d、J=5.0Hz、3H)、1.06(s、3H)、0.85(s、3H)。
段階3:(4R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
標記化合物を実施例10、段階6、8から10に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを(3R)−3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチル−4−(メチルアミノ)ブタン−1−オールで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.4(dd、J=1.6、5.4Hz、1H)、7.2(m、1H)、7.13(t、J=8.4Hz、1H)、4.84(d、J=14.6Hz、1H)、4.75(d、J=14.8Hz、1H)、4.58(d、J=14.8Hz、1H)、3.71(dd、J=15.0、9.7Hz、1H)、3.44(m)、3.19(s、3H)、3.19(m)、3.03(d、J=15.0Hz、1H)、2.94(m、1H)、2.54(m5 1H)、1.22(s、3H)、0.93(s、3H)。(ES MS M+1=478.2)
(実施例39−44)
下表の化合物を、D(−)−パントラクトンの代わりに適切なラクトンを用いて、実施例38に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
(実施例45)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,4,4−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例10、段階6から10に記載の方法と類似した方法によって、但し段階6においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを4−{[tert−ブチル(ジフェニル)−シリル]オキシ}−N,2,2−トリメチルブタン−1−アミンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.35(dd、J=1.6、6.8Hz、1H)、7.2(m、1H)、7.13(t、J=8.6Hz、1H)、4.79(d、J=14.9Hz、1H)、4.70(m、4H)、4.54(d、J=14.9Hz、1H)、3.53(m)、3.18(s、3H)、3.05−2.93(m)、2.84(d、J=15.2Hz、1H)、2.56−2.48(m)、1.85−1.66(m)、1.12(s、3H)、0.89(s、3H)。(ES MS 正確な質量 M+1=462.1600)
(実施例46)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例28−29に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンをα−メチル−γ−ブチロラクトンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36−7.30(m、1H)、7.21−7.18(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.6Hz、1H)、4.80(d、J=14.6Hz、1H)、4.80(m)、4.53(d、J=14.6Hz、1H)、3.50−2.53(m)、3.11(s、3H)、2.18−1.53(m)、0.90(d、J=7.0Hz、3H)。(ES−MS M+1=448.17)
(実施例47)
(6R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:(2S)−1−(ベンジルオキシ)−5−(メチルアミノ)ペンタン−2−オール
標記化合物を実施例28−29、段階1に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンを(5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]ジヒドロフラン−2(3H)−オンで置換して、調製した。(ES MS M+1=224.0)。
段階2:6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[(4S)−4,5−ジヒドロキシペンチル]−4−メトキシ−N−メチル−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド
標記化合物を実施例10、段階6に記載の方法と類似した方法によって、但しN−[2−(ベンジルオキシ)−エチル]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン−1−アミンを(2S)−1−(ベンジルオキシ)−5−(メチルアミノ)ペンタン−2−オールで置換して、調製した。(ES MS M+1=586.33)
段階3:(6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
標記化合物を実施例10、段階8及び9に記載の方法と類似した方法によって、段階8においてN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−(4−ヒドロキシブチル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミドを6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[(4S)−4,5−ジヒドロキシペンチル]−4−メトキシ−N−メチル−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミドで置換して、調製した。(ES MS M+1=568.3)
段階4:(6R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
(6R)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(167mg、0.29mmol)のジクロロメタン(2.9mL)溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(295mg、1.18mmol)で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。MeOH、続いて1N HCl水溶液を添加することによって反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をC−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.15(br s、1H)、7.35(d、J=6.8Hz、1H)、7.19(m、1H)、7.13(t、J=8.5Hz、1H)、4.80(d、J=14.6Hz、1H)、4.54(d、J=14.6Hz、1H)、4.40−4.10(br シグナル)、4.04−3.92(m、3H)、3.8−3.6(br m)、3.54−3.47(m)、3.41−3.31(m)、3.22−3.16(m)、3.10(s、3H)、3.06−2.99(m、1H)、2.61−2.54(m、1H)、2.25−2.15(m、2H)、1.85−1.80(m、2H)、1.26−1.14(m)。(ES MS M+1=464.3)
(実施例48)
(6R)−11−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
(6R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン(109mg、0.24mmol)、炭素担持20%Pd(OH)(40mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)の混合物のEtOH(2.4mL)溶液を水素雰囲気下で20時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.30−7.28(m)、7.04(t、J=8.5Hz、2H)、4.80(d、J=14.6Hz、1H)、4.59(d、J=14.6Hz、1H)、4.06−4.04(m、2H)、3.95−3.92(m、1H)、3.53−3.45(m、1H)、3.40−3.28(m、2H)、3.22−3.17(m、1H)、3.04−2.97(m、1H)、2.59−2.52(m、1H)、2.23−2.21(m、2H)、1.81(m、2H)。(ES MS M+1=430.2)
(実施例49)
(6S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例46に記載の方法と類似した方法によって調製し、アトロプ異性体の混合物として単離した。C18カラムを備えた逆相カラムクロマトグラフィー(70%HO−CHCNから65%HO−CHCNの勾配溶出30分間、次いで65%HO−CHCNの均一濃度溶出10分間)によってさらに精製して、標記化合物を極性の低いアトロプ異性体として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.11(s、1H)、7.36−7.34(m、1H)、7.21−7.10(m、2H)、4.78(d、J=14.7Hz、1H)、4.55(d、J=14.7Hz、1H)、4.01−3.90(m、3H)、3.54−3.42(m、1H)、3.40−3.30(m、2H)、3.21−3.17(m、1H)、3.09(s、3H)、3.06−3.00(m、1H)、2.60−2.53(m、1H)、2.23−2.15(m、2H)、1.84−1.80(m、2H)。HRMS(ES M+1):実測値464.1400;計算値464.1383。
極性の高い異性体も混合物から単離した:
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.09(s、1H)、7.36(dd、J=1.9、6.8Hz、1H)、7.22−7.10(m、2H)、5.68(br s、1H)、4.82(d、J=14.8Hz、1H)、4.52(d、J=14.8Hz、1H)、3.72−3.66(m、2H)、3.53−3.46(m、1H)、3.38−3.32(m、2H)、3.16−2.82(m、5H)、2.53−2.45(m、1H)、2.05−2.01(m、2H)、1.78−1.69(m、2H)。HRMS(ES M+1):実測値464.1402;計算値464.1383。
(実施例50)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−6−メチレン−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物は、対応する(6R)−異性体を脱保護する実施例47、段階4に記載の方法に従って、(6S)−6−[(ベンジルオキシ)メチル]−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−メトキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオンを三臭化ホウ素を用いて脱保護する間に生成した。C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーによって、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させて、標記化合物を単離した。HRMS(ES M+1):実測値446.1264;計算値446.1277。
(実施例51)
2−[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
Figure 0004982482
段階1:tert−ブチル[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]アセタート
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,6(3H)−トリオン(1.00g、2.55mmol;実施例8、段階5)、水素化ナトリウム(112mg、60%分散物;2.81mmol)、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.55g、2.81mmol)の混合物の無水DMF(10mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、必要なアルキル化中間体を得た。上記物質(0.49g、0.99mmol)、水素化ナトリウム(71mg、60%分散物;2.96mmol)、ヨードメタン(0.42g、2.96mmol)の混合物の無水DMF(10mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。
適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ES MS M+1=534.2
段階2:2−[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
tert−ブチル[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]アセタート(0.30g、0.56mmol)と塩化水素(2.8mL、4Mジオキサン溶液)の混合物のジオキサン(5mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過して、標記化合物を得た。この中間体の酸を以下の段階にさらに精製せずに使用した。酸(40mg、0.08mmol)、BOP(48mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(12mg、0.12mmol)及びジメチルアミン(0.04mL、2M THF溶液)のDMF(0.5mL)溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、最後から2番目の生成物を得た。この物質(28mg、0.06mmol)をジオキサン(1mL)中で33%臭化水素の酢酸溶液(44mg)で室温で1.5時間処理した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をDMSOに溶解させ、C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.33(br d、J=6.8Hz、1H)、7.18(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.4Hz、1H)、4.65(s、3H)、4.63(s、3H)、3.40(br シグナル、2H)、3.08(s、3H)、2.98(s、3H)、2.73(br シグナル、2H)、1.84(s、6H) (ES MS 正確な質量 M+1=491.1570)
(実施例52−53)
下表の化合物を、ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例51に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
(実施例54)
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例50に記載の方法と類似した方法によって、但し段階1においてブロモ酢酸tert−ブチルを2−ベンジルオキシエチルブロマイドで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.36(dd、J=6.8、1.8Hz、1H)、7.20(br シグナル、1H)、7.13(t、J=8.6Hz、1H)、5.30(s、1H)、4.68(s、2H)、4.02(t、J=5.5Hz、2H)、3.87(t、J=5.5Hz、2H)、3.44(t、J=6.2Hz、2H)、3.04(t、J=6.2Hz、2H)、1.79(s、6H) (ES MS 正確な質量 M+1=450.1225)
(実施例55−56)
下表の化合物を、2−ベンジルオキシエチルブロマイドの代わりに適切な臭化ベンジルオキシアルキルを用いて、実施例55に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
(実施例57)
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−アセチルオキシエチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を、33%臭化水素の酢酸溶液を最終脱メチル段階に使用した以外は、実施例54に記載の方法と類似した方法によって調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.35(br d、J=6.8Hz、1H)、7.20(br シグナル、1H)、7.14(t、J=8.4Hz、1H)、4.68(s、2H)、4.27(t、J=5.5Hz、2H)、4.12(t、J=5.5Hz、2H)、3.49(t、J=6.2Hz、2H)、3.02(t、J=6.2Hz、2H)、2.02(s、3H)、1.80(s、6H) (ES MS 正確な質量 M+1=492.1342)
(実施例58−60)
下表の化合物を、2−ベンジルオキシエチルブロマイドの代わりに適切な臭化ベンジルオキシアルキルを用いて、実施例57に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
(実施例61)
11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−[1,4]オキサゾシノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン
Figure 0004982482
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(0.80g、2.19mmol;実施例1、段階9)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(10.6mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)との混合物のDMSO(22mL)溶液を60℃で30分間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。残留DMSO溶液を1−ブロモ−4−クロロブタン(1.80g、10.50mmol)で処理し、窒素雰囲気下60℃で終夜撹拌した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を希HClで処理した。沈殿した固体をろ過し、DMSOに溶解させ、逆相HPLCによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥(lyophization)させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.4(br s、1H)、7.38(dd、J=1.6、6.6Hz、1H)、7.20(m、1H)、7.14(t、J=8.6Hz、1H)、4.68(s、2H)、4.26(br シグナル、2H)、3.46(t、J=6.4Hz、2H)、2.83(br シグナル、2H)、2.00(br シグナル、4H)。(ES MS 正確な質量 M+1=421.0966)
(実施例62)
10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−4,5,11,12−テトラヒドロ−3H−[1,4]オキサゼピノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例61に記載の方法と類似した方法によって、但し1−ブロモ−4−クロロブタンを1−ブロモ−3−クロロプロパンで置換して、調製した。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 13.78(s、1H)、7.38(dd、J=2、7Hz、1H)、7.18(m、1H)、7.14(t、J=8.6Hz、1H)、4.68(s、2H)、4.23(t、J=6Hz、2H)、3.45(t、J=6Hz、2H)、2.97(t、J=6Hz、2H)、2.23(t、J=6Hz、2H)。(ES MS 正確な質量 M+1=407.0819)
(実施例63)
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(アセチルオキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
Figure 0004982482
段階1:メチル2−(アリル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキサミド(3.99g、10.51mmol;実施例1、段階9)とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液(52.4mL、Aldrichから入手可能な6−10%メタノール溶液)の混合物のDMSO(100mL)溶液を60℃で30分間加熱した。メタノールを減圧下で45分間徹底的に除去した。残留DMSO溶液を臭化アリル(3.810g、31.52mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物を希塩酸で処理した。沈殿した固体をろ過して、標記化合物を得た。(ES MS M+1=421.2)
段階2:メチル2−(アリル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート
メチル2−(アリル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(6.08g、14.92mmol)、炭酸セシウム(6.08g、18,65mmol)及びヨードメタン(2.79mL、44.77mmol)の混合物のDMF(20mL)溶液を40℃で終夜加熱した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。(ES MS M+1=435.2)
段階3:9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル(hyrdoxymethyl))−7−メトキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
メチル2−(アリル)−6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−3,5−ジオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2,6−ナフチリジン−1−カルボキシラート(0.20g、0.46mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(67mg、0.58mmol)、水(0.2mL)及び四酸化オスミウム(0.75mL、0.08M t−ブタノール溶液)の混合物のアセトン(1mL)溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
(ES MS M+1=437.2)
段階4:9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(アセチルオキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−(ヒドロキシメチル(hyrdoxymethyl))−7−メトキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン(50mg、0.11mmol)と33%臭化水素の酢酸溶液(0.1g)との混合物の酢酸(1mL)溶液を室温で30分間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をDMSOに溶解させ、C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.60(1H)、7.42(1H)、7.38(1H)、4.86(1H)、4.71(2H)、4.68(1H)、4.34(2H)、3.82(1H)、3.50(2H)、3.20(2H)、2.07(3H)。(ES MS 正確な質量 M+1=465.0851)
(実施例64)
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン
Figure 0004982482
9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(アセチルオキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン(46mg、0.10mmol)と30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(39mg)との混合物のジオキサン(1.5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をDMSOに溶解させ、C−18固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、95−5%水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.37(dd、J=6.8、1.8Hz、1H)、7.21(br シグナル、1H)、7.15(t、J=8.6Hz、1H)、4.89(d、J=14.6Hz、1H)、4.69(s、2H)、4.03−3.82(m、4H)、3.47−3.30(m、5H)、2.29(br s、3H)。(ES MS 正確な質量 M+1=423.0754)
(実施例65)
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的実施形態として、実施例1の化合物50mgを十分に微粉砕されたラクトースとともに処方して総量580から590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例2から64の化合物のいずれか1個を含有する経口組成物カプセルを同様に調製することができる。
(実施例66)
HIVインテグラーゼアッセイ:組み換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、組み換えインテグラーゼに対して国際公開第02/30930号に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例1から64の化合物をインテグラーゼアッセイによって試験し、約1マイクロモル未満のIC50値を有することを見出した。
前もって構築された複合体を用いたアッセイの実施に関する詳細は、Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70:1424−1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71:7005−7011;Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15:17−24及びHazuda et al., Science 2000, 287:646−650に記載されている。
(実施例67)
HIV複製の阻害アッセイ
T−リンパ球の急性HIV感染の阻害アッセイをVacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91:4096に従って実施した。本発明の代表的化合物は、(本明細書では「スプレッド(spread)アッセイ」とも称する)このアッセイにおいてHIV複製を阻害する。例えば、実施例1から64の化合物をこのアッセイによって試験し、約10マイクロモル未満のIC95値を有することを見出した。
(実施例68)
細胞傷害性
細胞傷害性をスプレッドアッセイにおいて各ウェル中の細胞の顕微鏡検査によって求めた。このアッセイでは、熟練分析者が、以下の形態学的変化、すなわち、pH不均衡,細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性又は結晶化(すなわち、化合物はウェル中で不溶性であり、又は結晶を形成する。)のいずれかについて、各培養物を対照培養物と比較して観察した。所与の化合物に指定された毒性値は、上記変化の1つが認められる、化合物の最低濃度である。スプレッドアッセイ(実施例67参照)において試験した本発明の代表的化合物を、10マイクロモルの濃度まで細胞傷害性について調べたが、細胞傷害性は認められなかった。特に、実施例1から64に記載の化合物は、濃度10マイクロモルまで細胞傷害性を示さなかった。
上記明細書は、説明のための実施例によって本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び/又は改変のすべてを包含する。

Claims (7)

  1. 式IIa若しくはIIbの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 0004982482
    (式中、
    環中の結合
    Figure 0004982482
    は単結合又は二重結合であり、
    は、AryAで置換されたC 1−6 アルキルであり、
    は、であり、
    は、であり、
    nは0、1、2又は3の整数であり、
    Wは、O又はN−R であり、
    は、
    (1)H、
    (2)C 1−6 アルキル、又は
    (3)OH若しくはOC(O)R で置換されたC 1−6 アルキル
    であり、
    各R は独立に、
    (1)H、
    (2)C 1−6 アルキル、
    (3)OHで置換されたC 1−6 アルキル、
    (4)OH、又は
    (5)−R
    であり、
    各R は独立にH又はC 1−6 アルキルであり、
    或いは、同じ環炭素原子に結合したR とR は一緒にオキソ又は=C(R )R を形成し、
    及びR は各々独立に、H、C 1−6 アルキルであり、又はOHで置換されたC 1−6 アルキルであり、及び
    は、
    (1)H、
    (2)C 1−6 アルキル、
    (3)C 1−6 ハロアルキル、
    (4)OH、O−C 1−6 アルキル、N(R )R 、C(O)N(R )R 、C(O)R 、CO 、C(O)−N(R )−C 1−6 アルキレン−OR (但し、N(R )部分とOR 部分の両方がC 1−6 アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。)、S(O)R 、SO 、SO N(R )R 、N(R )C(O)R 、N(R )SO 若しくはOC(O)R で置換されたC 1−6 アルキル、又は
    (5)Z−R (式中、
    Zは独立に、単結合、C 1−6 アルキレン、O、O−C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキレン−O、C(O)、C(O)−C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキレン−C(O)、C(O)−C 1−6 アルキレン−O、C(O)−C 1−6 アルキレン−O−C 1−6 アルキレン、C(O)N(R )、C(O)N(R )−C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキレン−C(O)N(R )、C 1−6 アルキレン−C(O)N(R )−C 1−6 アルキレン、S(O)、S(O) 、S(O)−C 1−6 アルキレン、S(O) −C 1−6 アルキレン、C 1−6 アルキレン−S(O)又はC 1−6 アルキレン−S(O) である。)
    であり、
    各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
    各Rは独立にH又はC1−6アルキルであり、
    各R は独立にCycC、AryC、HetC又はHetRであり、
    CycCは、合計1から6個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであって、
    (i)0から6個の置換基は各々独立に、
    (1)ハロゲン、
    (2)CN
    (3)C1−6アルキル、
    (4)OH、
    (5)O−C1−6アルキル、
    (6)C1−6ハロアルキル、又は
    (7)O−C1−6ハロアルキル
    であり、及び
    (ii)0から2個の置換基は各々独立に、
    (1)CycD、
    (2)AryD、
    (3)HetD、
    (4)HetZ、
    (5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
    (6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
    であり、
    AryAは、合計1から5個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、
    (i)0から5個の置換基は各々独立に、
    (1)C1−6アルキル、
    (2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、OC(O)N(R)R、N(R)C(O)N(R)R若しくはN(R)C(O)C(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
    (3)O−C1−6アルキル、
    (4)C1−6ハロアルキル、
    (5)O−C1−6ハロアルキル、
    (6)OH、
    (7)ハロゲン、
    (8)CN、
    (9)NO
    (10)N(R)R
    (11)C(O)N(R)R
    (12)C(O)R
    (13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
    (14)C(O)OR
    (15)OC(O)N(R)R
    (16)SR
    (17)S(O)R
    (18)SO
    (19)SON(R)R
    (20)N(R)SO
    (21)N(R)SON(R)R
    (22)N(R)C(O)R
    (23)N(R)C(O)N(R)R
    (24)N(R)C(O)C(O)N(R)R、又は
    (25)N(R)CO
    であり、及び
    (ii)0から2個の置換基は各々独立に、
    (1)CycD、
    (2)AryD、
    (3)HetD、
    (4)HetZ、
    (5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
    (6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
    であり、
    AryCは独立にAryAと同じ定義を有し、
    HetCは、合計1から5個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであって、
    (i)0から5個の置換基は各々独立に、
    (1)C1−6アルキル、
    (2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)CO、N(R)SO、N(R)SON(R)R、OC(O)N(R)R、N(R)C(O)N(R)R若しくはN(R)C(O)C(O)N(R)Rで置換されたC1−6アルキル、
    (3)O−C1−6アルキル、
    (4)C1−6ハロアルキル、
    (5)O−C1−6ハロアルキル、
    (6)OH、
    (7)オキソ、
    (8)ハロゲン、
    (9)CN、
    (10)NO
    (11)N(R)R
    (12)C(O)N(R)R
    (13)C(O)R
    (14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
    (15)C(O)OR
    (16)OC(O)N(R)R
    (17)SR
    (18)S(O)R
    (19)SO
    (20)SON(R)R
    (21)N(R)SO
    (22)N(R)SON(R)R
    (23)N(R)C(O)R
    (24)N(R)C(O)N(R)R
    (25)N(R)C(O)C(O)N(R)R、又は
    (26)N(R)CO
    であり、及び
    (ii)0から2個の置換基は各々独立に、
    (1)CycD、
    (2)AryD、
    (3)HetD、
    (4)HetZ、
    (5)CycD、AryD、HetD若しくはHetZで置換されたC1−6アルキル、又は
    (6)C(O)−HetZ若しくはC(O)C(O)−HetZ
    であり、
    HetRは、(i)少なくとも1個の炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子とを含む4から7員の飽和若しくは一不飽和の複素環であって、各SはS(O)若しくはS(O)に酸化されていてもよく、又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む6から10員の飽和若しくは一不飽和の架橋若しくは縮合の複素二環式環であって、各SはS(O)若しくはS(O)に酸化されていてもよく、及び飽和若しくは一不飽和の複素環若しくは複素二環式環は、合計1から4個の置換基で置換されていてもよく、
    (i)0から4個の置換基は各々独立に、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rであり、及び
    (ii)0から2個の置換基は各々独立に、CycD、AryD、HetD又はCycD、AryD、HetDで置換されたC1−6アルキルであり、
    各CycDは独立に、各々が独立にハロゲン、C1−6アルキル、OH、OC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルである、1から4個の置換基で置換されていてもよい、C3−8シクロアルキルであり、
    各AryDは独立にフェニル又はナフチルであって、フェニル又はナフチルは、各々が独立にAryAの定義の(i)で上述された置換基(1)から(25)のいずれか1個である、1から5個の置換基で置換されていてもよく、及び
    各HetDは独立に、N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にHetCの定義の(i)で上述された置換基(1)から(26)のいずれか1個である、1から4個の置換基で置換されていてもよく、
    各HetZは独立に、少なくとも1個の炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子とを含む4から7員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各SはS(O)又はS(O)に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、各々が独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)C(O)N(R)R、C(O)R、CO、SR、S(O)R、SO又はSON(R)Rである、1から4個の置換基で置換されていてもよく、
    各アリールは独立に、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9若しくは10員の二環式縮合炭素環系、又は(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員の三環式縮合炭素環系であり、
    各ヘテロアリールは独立に、(i)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の芳香族複素環(ここで、各Nは酸化物の形態であってもよい。)、又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を含む9若しくは10員の二環式縮合環系(ここで、環の一方又は両方は1個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1個の環は芳香族であり、各Nは酸化物の形態であってもよく、及び芳香族ではない環中の各SはS(O)又はS(O)であってもよい。)である。)
  2. が、
    Figure 0004982482
    である、請求項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    (アステリスク*は、化合物の残部とのRの結合点を表し、V及びVは各々独立に、
    (1)H、
    (2)C1−4アルキル、
    (3)OH、
    (4)O−C1−4アルキル、
    (5)C1−4ハロアルキル、
    (6)O−C1−4ハロアルキル、
    (7)ハロゲン、
    (8)CN、
    (9)N(R)R
    (10)C(O)N(R)R
    (11)C(O)R
    (12)C(O)OR
    (13)SR
    (14)S(O)R
    (15)SO
    (16)N(R)SO
    (17)N(R)SON(R)R
    (18)N(R)C(O)R
    (19)N(R)C(O)C(O)N(R)R
    (20)HetD、
    (21)HetZ、又は
    (22)C(O)−HetZ
    であって、
    HetDは、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
    HetZは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
    但し、HetZが化合物の残部にC(O)部分を介して結合しているときには、HetZは環N原子を介してC(O)に結合しており、
    或いは、VとVはフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、及び
    は、
    (1)H、
    (2)C1−4アルキル、
    (3)O−C1−4アルキル、
    (4)C1−4ハロアルキル、
    (5)O−C1−4ハロアルキル、又は
    (6)ハロゲン
    である。)。
  3. 化合物が、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される、請求項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    (R及びRは各々独立にであり、
    は、
    (1)H、
    (2)C1−4アルキル、又は
    (3)OH若しくはOC(O)Rで置換されたC1−4アルキル
    であり、
    5aは、H、C1−4アルキル、OH又は−HetRであり、
    9aは、H又はC1−4アルキルであり、
    或いは、R5aとR9aは一緒にオキソを形成し、
    5bは、H、C1−4アルキル又はOHであり、
    9bは、H又はC1−4アルキルであり、
    5cは、H、C1−4アルキル、又はOHで置換されたC1−4アルキルであり、
    9cは、H又はC1−4アルキルであり、
    或いは、R5cとR9cは一緒に=CHを形成し、
    但し、R5a、R5b及びR5cの1個がH又はC1−4アルキル以外であるときには、R5a、R5b及びR5cの他の2個はH又はC1−4アルキルであり、
    とRの一方は、H、C1−4アルキル、又はOHで置換されたC1−4アルキルであり、及びRとRの他方はH又はC1−4アルキルであり、
    は、
    (1)H、
    (2)C1−4アルキル、
    (3)C1−4ハロアルキル、
    (4)OH、O−C1−4アルキル、N(R)R、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、S(O)R、SO、SON(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO若しくはOC(O)Rで置換されたC1−4アルキル、
    (5)C1−4アルキレン−HetC、又は
    (6)C1−4アルキレン−HetR
    であり、
    HetCは、1から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1から3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、ハロゲン、CN、C(O)N(R)R、C(O)R、C(O)OR又はSOである、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
    HetRは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から選択される合計1から2個のヘテロ原子を含む5又は6員の飽和複素環であって、S原子はS(O)又はSOであってもよく、飽和複素環は、各々が独立にC1−4アルキル、オキソ、C(O)N(R)R、C(O)R、CO又はSOである、1から2個の置換基で置換されていてもよく、
    各Rは独立にH又はC1−4アルキルであり、
    各Rは独立にH又はC1−4アルキルである。)。
  4. 環中の結合
    Figure 0004982482
    が単結合であり、
    及びRが各々独立にであり、
    が、
    (1)H、
    (2)CH
    (3)CHCH
    (4)CHCHCH
    (5)CH(CH
    (6)(CH1−3−OH、又は
    (7)(CH1−3−OC(O)R
    であり、
    5aがH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH、OH又は−HetRであり、
    9aがH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
    或いは、R5aとR9aが一緒にオキソを形成し、
    5bがH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又はOHであり、
    9bがH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
    5cがH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又は(CH1−3−OHであり、
    9cがH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
    或いは、R5cとR9cが一緒に=CHを形成し、
    但し、R5a、R5b及びR5cの一個がH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CH以外であるときには、R5a、R5b及びR5cの他の2個はH、CH、CHCH、CHCHCH又はCH(CHであり、
    とRの一方がH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH又は(CH1−3−OHであり、及びRとRの他方がH又はCHであり、
    が、
    (1)H、
    (2)CH
    (3)CHCH
    (4)CHCHCH
    (5)CH(CH
    (6)CHCHCHCH
    (7)C(CH
    (8)CHCH(CH
    (9)CH(CH)CHCH
    (10)CF
    (11)CHCF
    (12)(CH2−4−U(Uは、OH、OCH、N(R)R、N(R)C(O)R、N(R)SO又はOC(O)Rである。)、
    (13)(CH1−4−V(Vは、C(O)N(R)R、C(O)R、CO、S(O)R、SO又はSON(R)Rである。)、
    (14)(CH2−4−HetC、又は
    (15)(CH2−4−HetR
    であり、
    HetCが、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される5員の芳香族複素環であり、
    HetRが、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される5又は6員の飽和複素環であり、
    HetC及びHetR中のアステリスク*は、分子の残部との結合点を表し、
    各Rが独立にH又はCHであり、
    各Rが独立にH又はCHであり、
    及びVが各々独立に、
    (1)H、
    (2)CH
    (3)CF
    (4)OH、
    (5)OCH
    (6)Cl、Br若しくはF、
    (7)CN、
    (8)C(O)NH
    (9)C(O)NH(CH)、
    (10)C(O)N(CH、又は
    (11)SOCH
    であり、及び
    がH、Cl、Br、F、CH又はOCHである、
    請求項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
  5. 以下の群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩:
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]−ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2−メチル−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ−[1,4]−ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン、
    10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−2,3,4,5,11,12−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン、
    9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ−2−H−ピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン、
    9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,10,11−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン、
    9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、及び
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3,3−トリメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン。
  6. 以下の群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩:
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(アセチルオキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    [11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]酢酸、
    2−[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
    2−[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]−N−メチルアセトアミド、
    2−[11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−1,8,10−トリオキソ−1,3,4,5,6,8,10,11,12,13−デカヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2−イル]アセトアミド、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ピロリジニル−1−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ピペリジニル−1−イルエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−アミノエチル)−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(アセチルアミノ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(メタンスルホニルアミノ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(メトキシ)エチル]−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−5,6,12,13−テトラヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,4,8,10(3H,11H)−テトロン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ピペリジニル−1−イルエチル)−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−(2−ピロリジニル−1−イルエチル)−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(1H−ピラゾル−1−イル)エチル]−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)エチル]−6−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,9−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4R/S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4R/S)−11−(4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,5,5−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4R,6S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (4S,6S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,9−ジヒドロキシ−2,6−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,4,4−トリメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (6R)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (6R)−11−(4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    (6S)−11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−6−メチレン−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    2−[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド、
    2−[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]−N−メチルアセトアミド、
    2−[8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,5,7−トリオキソ−2,3,7,8,9,10−ヘキサヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−1(5H)−イル]アセトアミド、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシブチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−アセチルオキシエチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(3−アセチルオキシプロピル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(4−アセチルオキシブチル)−3,3−ジメチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1,3−ビス(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1,8,9,10−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]−2,6−ナフチリジン−2,5,7(3H)−トリオン、
    11−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−3,4,5,6,12,13−ヘキサヒドロ−[1,4]オキサゾシノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,8,10(11H)−トリオン、
    10−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−4,5,11,12−テトラヒドロ−3H−[1,4]オキサゼピノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,7,9(10H)−トリオン、
    9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(アセチルオキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン、及び
    9−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−3,4,10,11−テトラヒドロ[1,4]オキサジノ[3,4−a]−2,6−ナフチリジン−1,6,8(9H)−トリオン。
  7. HIV感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防若しくは発症遅延を必要とする対象における、HIV感染の治療若しくは予防、又はAIDSの治療、予防若しくは発症遅延のためのHIVインテグラーゼ阻害薬の調製に使用される、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
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