JP4982482B2 - Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物の三環式類似体、及び薬剤として許容されるその塩、その合成、並びにＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害剤としてのその使用を対象とする。本発明の化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶ感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの予防、治療又は発症遅延に有用である。
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と命名されたレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる系統は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）と中枢及び末梢神経系の変性とを含む複雑性疾患の病原体である。このウイルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして以前に知られていた。レトロウイルス複製の一般的特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによって＋プロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞中でのＨＩＶ複製に必要な段階である。組み込みは、インテグラーゼによって３段階で、すなわち、ウイルスＤＮＡ配列を含む安定な核タンパク質複合体の構築、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的部位に作製された切れ込み（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｃｕｔ）におけるプロウイルスＤＮＡの陥凹３’ＯＨ末端の共有結合で、媒介されると考えられる。このプロセスの第４段階である、生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１個のオープンリーディングフレーム中にｐｏｌ遺伝子が存在することが判明した［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列相同性によって、ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが証明された［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ， Ｍ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。全３種類の酵素がＨＩＶ複製に必須であることが示された。
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、ＨＩＶ複製阻害剤として作用する幾つかの抗ウイルス化合物は、ＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのＨＩＶ複製阻害は、組み換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応がインビトロのＨＩＶ感染細胞中で阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製を極めて特異的に阻害することである。
以下の参考文献は、背景として重要である。
米国特許第６３８０２４９号、同６３０６８９１号及び同６２６２０５５号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である２，４−ジオキソ酪酸及び酸エステルを開示している。
国際公開第０１／００５７８号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である１−（芳香族置換又は複素環式芳香族置換）−３−（複素環式芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示している。
（国際公開第０２／３０９３０号に対応する）米国特許第２００３／００５５０７１号、国際公開第０２／３０４２６号及び同０２／５５０７９号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを各々開示している。
国際公開第０２／０３６７３４号は、ある種のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であることを開示している。
国際公開第０３／０１６２７５号は、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物を開示している。
国際公開第０３／３５０７６号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示しており、国際公開第０３／３５０７７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示している。
国際公開第０３／０６２２０４号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示している。
国際公開第０４／００４６５７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるある種のヒドロキシピロール誘導体を開示している。
国際公開第２００５／０１６９２７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるある種の含窒素縮合環化合物を開示している。
本発明は、ヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物の三環式類似体を対象とする。これらの化合物は、化合物として、又は（適切なときには）薬剤として許容されるその塩若しくは水和物として、或いは薬剤組成物成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと組み合わせても組み合わせなくても、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
 式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＲＪであり、又はＲＪで置換されたＣ１−６アルキルであって、ＲＪはＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＰであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）ＣＮ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（８）ＣＯ２ＲＡ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、
（１４）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２３）Ｙ−ＲＫ（式中、
Ｙは、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）又はＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２であり、
ＲＫは、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＨｅｔＱである。）
であり、
或いは、結合
Figure 0004982482
 が二重結合であるときには、Ｒ２とＲ３は、各々が結合している炭素原子と一緒に、
（ｉ）合計１から４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環（ここで、（ａ）０から４個の置換基は各々独立に、ＡｒｙＡの定義の（ｉ）に定義された置換基（１）から（２５）の１個であり、（ｂ）０から２個の置換基は各々独立に、ＡｒｙＡの定義の（ｉｉ）に定義された置換基（１）から（６）の１個である。）、又は、
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の芳香族複素環（ここで、芳香族複素環は合計１から３個の置換基で置換されていてもよく、（ａ）０から３個の置換基は各々独立に、ＨｅｔＡの定義の（ｉ）に定義された置換基（１）から（２６）の１個であり、（ｂ）０から２個の置換基は各々独立に、ＨｅｔＡの定義の（ｉｉ）に定義された置換基（１）から（６）の１個である。）
を形成し、
環Ａは、ナフチリジン環と共有する窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から９員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、合計１から１０個の置換基で置換されていてもよく、
（ｉ）０から１０個の置換基は各々独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）オキソ、
（８）＝Ｃ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＣＯ２ＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）ＳＯ２ＲＡ、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（１７）ＯＨ
であり、
（ｉｉ）０から３個の置換基は各々Ｚ−ＲＬであり（式中、
各Ｚは独立に、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）又はＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２であり、
各ＲＬは独立にＣｙｃＣ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣ又はＨｅｔＲである。）、
各ＲＡは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
各ＲＢは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
ＣｙｃＡは、合計１から６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであって、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立に、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル
であり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、
（４）ＨｅｔＺ、
（５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
であり、
ＣｙｃＢはＣｙｃＡと同じ定義を独立に有し、
各ＣｙｃＣはＣｙｃＡと同じ定義を独立に有し、
ＡｒｙＡは、合計１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、
（ｉ）０から５個の置換基は各々独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＯ２ＲＡ、
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
であり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、
（４）ＨｅｔＺ、
（５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
であり、
ＡｒｙＢはＡｒｙＡと同じ定義を独立に有し、
各ＡｒｙＣはＡｒｙＡと同じ定義を独立に有し、
ＨｅｔＡは、合計１から５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであって、
（ｉ）０から５個の置換基は各々独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）ＳＯ２ＲＡ、
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
であり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、
（４）ＨｅｔＺ、
（５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
であり、
ＨｅｔＢはＨｅｔＡと同じ定義を独立に有し、
各ＨｅｔＣはＨｅｔＡと同じ定義を独立に有し、
ＨｅｔＰは、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員の飽和若しくは一不飽和の複素環であって、各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む６から１０員の飽和若しくは一不飽和の架橋若しくは縮合の複素二環式環であって、各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和若しくは一不飽和の複素環若しくは複素二環式環は、合計１から４個の置換基で置換されていてもよく、
（ｉ）０から４個の置換基は各々独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤで置換されたＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ又はＣ１−６アルキルであり、
ＨｅｔＱはＨｅｔＰと同じ定義を独立に有し、
各ＨｅｔＲはＨｅｔＰと同じ定義を独立に有し、
各ＣｙｃＤは独立に、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルである、１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキルであり、
各ＡｒｙＤは独立にフェニル又はナフチルであって、フェニル又はナフチルは、各々が独立にＡｒｙＡの定義の（ｉ）で上述された置換基（１）から（２５）のいずれか１個である、１から５個の置換基で置換されていてもよく、
各ＨｅｔＤは独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＨｅｔＡの定義の（ｉ）で上述された置換基（１）から（２６）のいずれか１個である、１から４個の置換基で置換されていてもよく、
各ＨｅｔＺは独立に、少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から４個の置換基で置換されていてもよく、
各アリールは独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９若しくは１０員の二環式縮合炭素環構造、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員の三環式縮合炭素環構造であり、
各ヘテロアリールは独立に、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の芳香族複素環（ここで、各Ｎは酸化物の形態であってもよい。）、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９若しくは１０員の二環式縮合環構造（ここで、環の一方又は両方はヘテロ原子の１個以上を含み、少なくとも１個の環は芳香族であり、各Ｎは酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環中の各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。）である。
本発明は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩を含む、薬剤組成物も含む。本発明は、さらに、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶ感染の予防、及びＨＩＶ感染の治療の各方法も含む。
本発明の他の実施形態、態様及び特徴を、以下の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲においてさらに説明する。或いは、本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付の特許請求の範囲から明白である。
本発明は、上記式Ｉの化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。これらの化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤）である。
（本明細書では「実施形態Ｅ１」とも称する）本発明の第１の実施形態は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環Ａは、ナフチリジン環と共有する窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から９員の飽和又は一不飽和の複素環であり、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は合計１から６個の置換基で置換されていてもよく、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）オキソ、
（８）＝Ｃ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＣＯ２ＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）ＳＯ２ＲＡ、又は
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
であり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々Ｚ−ＲＬであり（式中、
各Ｚは独立に、単結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）又はＣ１−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）２であり、
各ＲＬは独立にＣｙｃＣ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣ又はＨｅｔＲである。）、
他の全可変基は最初に定義した通りである（すなわち、発明の開示に定義した通りである。）。
本発明の第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＲＪ又はＲＪで置換されたＣ１−６アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＲＪで置換されたＣ１−６アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＲＪで置換されたＣ１−４アルキルであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１は（ＣＨ２）１−２ＲＪ又はＣＨ（ＣＨ３）−ＲＪであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＣＨ２−ＲＪであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、ＲＪはＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり、他の全可変基は、最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、ＲＪは、合計１から４個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、
（ａ）０から４個の置換基は各々独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）ＳＯ２ＲＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、又は
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
であり、
（ｂ）０から２個の置換基は各々独立にＨｅｔＺ又はＣ（Ｏ）−ＨｅｔＺであり、
ＨｅｔＺは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々がＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＨｅｔＺが化合物の残部にＣ（Ｏ）部分を介して結合しているときには、ＨｅｔＺは環Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＣＨ２−ＲＪであり、ＲＪは実施形態Ｅ８に定義した通りであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１は、
Figure 0004982482
 であり、
アステリスク＊は、化合物の残部とのＲ１の結合点を表し、Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）ＳＯ２ＲＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）ＨｅｔＤ、
（２１）ＨｅｔＺ、又は
（２２）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
であり、
ＨｅｔＤは、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＺは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＨｅｔＺが化合物の残部にＣ（Ｏ）部分を介して結合しているときには、ＨｅｔＺは環Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
或いは、Ｖ１とＶ２はフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
Ｖ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、又は
（６）ハロゲン
であり、
他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ１はＣＨ２−ＲＪであり、ＲＪは４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は実施形態Ｅ１で定義した通りである。
本発明の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ２はＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｒ２とＲ３はどちらもＨであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環Ａは、
Figure 0004982482
 であり、
式中、各Ｒ＊は独立に、（１）Ｈ、（２）、Ｃ１−６アルキル、（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（４）ＳＯ２ＲＡ、（５）ＣＯ２ＲＡ又は（６）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−６アルキルであって、ＱはＯ又はＣ（ＲＡ）ＲＢであり、
Figure 0004982482
 は、環Ａが縮合しているナフチリジン環の残部に環Ａが結合している点を表し、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
実施形態Ｅ１５の下位実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各Ｒ＊は独立に（１）Ｈ、（２）、Ｃ１−６アルキル、（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（４）ＳＯ２ＲＡ又は（５）ＣＯ２ＲＡであり、環Ａ、Ｑ及び他の全可変基は実施形態Ｅ１５で定義した通りである。
本発明の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＲＡ及びＲＢは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＲＡ及びＲＢは独立にＨ又はＣ１−３アルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＲＡ及びＲＢは独立にＨ又はメチルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、ＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ及びＣｙｃＣは各々独立に、各々が独立にＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである、１から２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、ＣｙｃＡ、ＣｙｃＢ及びＣｙｃＣは各々独立に、いずれもメチル又はフェニルで置換されていてもよいシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各アリール（すなわち、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ及びＡｒｙＣの定義に組み込まれたアリール）はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル又はフルオレニルからなる群から独立に選択され、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各アリールはフェニル及びナフチルからなる群から独立に選択される。この実施形態の別の態様においては、各アリールはフェニルである。
本発明の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ヘテロアリール（すなわち、ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣの定義に組み込まれたヘテロアリール）は、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル（又はピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 0004982482
 ）及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
Figure 0004982482
 ）からなる群から独立に選択され、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各ヘテロアリールは独立に、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル（又はピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルからなる群から選択される５又は６員の芳香族複素環である。
本発明の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、ＨｅｔＰ及びＨｅｔＱは各々独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から７員の飽和複素環であり、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳＯ２に酸化されていてもよく、複素環は、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から４個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、ＨｅｔＰ及びＨｅｔＱは、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルからなる群から各々独立に選択される。
本発明の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＣｙｃＤは独立に、各々が独立にＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである、１から２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。この実施形態の一態様においては、各ＣｙｃＤは独立に、いずれもメチル又はフェニルで置換されていてもよいシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＡｒｙＤは独立に、各々が独立に（１）Ｃ１−４アルキル、（２）ＯＨ、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４ハロアルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、（１２）ＳＲＡ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１４）ＳＯ２ＲＡ、（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、（１６）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ又は（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＡｒｙＤは独立に、各々が独立に（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４ハロアルキル、（３）ＯＨ、（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）ハロゲン、（６）ＣＮ、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又は（１０）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルである、１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、１から３個の置換基は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又はＳＯ２ＣＨ３からなる群から各々独立に選択される。
本発明の第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＨｅｔＤは独立に、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル（又はピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルからなる群から独立に選択される５又は６員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立に（１）Ｃ１−４アルキル、（２）ＯＨ、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）Ｃ１−４ハロアルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、（１２）ＳＲＡ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１４）ＳＯ２ＲＡ、（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、（１６）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ又は（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から３個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＨｅｔＤは独立に、実施形態Ｅ２７に示した芳香族複素環からなる群から独立に選択される５又は６員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立に（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４ハロアルキル、（３）ＯＨ、（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）ハロゲン、（６）ＣＮ、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２又は（１０）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルである、１から３個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、１から３個の置換基は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又はＳＯ２ＣＨ３からなる群から各々独立に選択される。
本発明の第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＨｅｔＤは独立に、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各ＨｅｔＺは独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から７員の飽和複素環であり、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳＯ２に酸化されていてもよく、複素環は、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から４個の置換基で置換されていてもよく、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。この実施形態の一態様においては、各ＨｅｔＺは独立に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環であり、環は、各々が独立にＣ１−４アルキル又はオキソである、１から２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、Ｙは単結合、（ＣＨ２）１−２、Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）又は（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
本発明の第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、各Ｚは独立に、単結合、（ＣＨ２）１−２、Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）又は（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２であり、他の全可変基は最初に定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りである。
（本明細書では「クラスＣ１」とも称する）本発明の第１のクラスは、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
 式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、最初に上で定義した通りであり、又は上記実施形態のいずれか１つで定義した通りであり、
ｎは０、１、２又は３の整数であり、
Ｗは、Ｏ又はＮ−Ｒ８であり、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、又は
（３）ＯＨ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル
であり、
各Ｒ５は独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、又は
（５）−ＲＬ
であり、
各Ｒ９は独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
或いは、同じ環炭素原子に結合したＲ５とＲ９は一緒にオキソ又は＝Ｃ（ＲＡ）ＲＢを形成し、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、又はＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（５）Ｚ−ＲＬ
であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｚ及びＲＬは各々最初に上で定義した通りである。
ｎ＝０は、ナフチリジン環と共有する環Ｎ原子とＲ４が結合した環炭素との直接の結合を含む５員環を意味すると理解される。
（「サブクラスＳＣ１−１」とも称する）第１のクラスのサブクラスは、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、Ｒ１は、実施形態Ｅ１０で定義した通りであり、他の全可変基は最初に定義したクラスＣ１の通りである。
本発明の第２のクラス（クラスＣ２）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
 式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ５は独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲＢ（但し、Ｎ（ＲＡ）部分とＯＲＢ部分の両方がＣ１−６アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｚ−ＲＬ
であり、
他の全可変基はクラスＣ１で最初に定義した通りである。
第２のクラスのサブクラス（サブクラスＳＣ２−１）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−６アルキルであり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスの別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−２）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキルであり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスの別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−３）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＯであり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスのさらに別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−４）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキルであり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスのさらに別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−５）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＮＨ又はＮ−Ｃ１−３アルキルであり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスのさらに別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−６）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、ＷはＮＨ又はＮ−ＣＨ３であり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りである。
第２のクラスのさらに別のサブクラス（サブクラスＳＣ２−７）は、式ＩＩａ’及びＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、各Ｚは、単結合、（ＣＨ２）１−２、Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）１−２、（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）又は（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）２であり、他の全可変基は第２のクラスで最初に定義した通りであり、又は第２のクラスの上記サブクラスのいずれかで定義した通りである。
本発明の第３のクラス（クラスＣ３）は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
 式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合又は二重結合であり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、又は
（３）ＯＨ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル
であり、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ又は−ＨｅｔＲであり、
Ｒ９ａは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
或いは、Ｒ５ａとＲ９ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＯＨであり、
Ｒ９ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、又はＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９ｃは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
或いは、Ｒ５ｃとＲ９ｃが一緒に＝ＣＨ２を形成し、
但し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの１個がＨでもＣ１−４アルキルでもないときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの他の２個はＨ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６とＲ７の一方は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、又はＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ６とＲ７の他方はＨ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＣ、又は
（６）Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＲ
であり、
ＨｅｔＣは、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＲは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＡは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各ＲＢは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｖ１、Ｖ２及びＶ３は、実施形態Ｅ１０で定義した通りである。
クラスＣ３中のＲ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの条件の一例として、Ｒ５ａがＯＨ若しくは−ＨｅｔＲであるとき、又はＲ５ａとＲ９ａが一緒にオキソを形成するときには、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは各々独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。
本発明の第４のクラス（クラスＣ４）は、式ＩＩＩａ’及びＩＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含む。
Figure 0004982482
 式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合又は二重結合であり、
ｎは０、１、２又は３の整数であり、
Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）ＳＯ２ＲＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）ＨｅｔＤ、
（２１）ＨｅｔＺ、又は
（２２）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
であり、
ＨｅｔＤは、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔＺは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＨｅｔＺが化合物の残部にＣ（Ｏ）部分を介して結合しているときには、ＨｅｔＺは環Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
或いは、Ｖ１とＶ２はフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
Ｖ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、又は
（６）ハロゲン
であり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＮ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各ＲＡは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
各ＲＢは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。
第４のクラスのサブクラス（サブクラスＳＣ４−１）は、式ＩＩＩａ’及びＩＩＩｄ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合であり、
ｎは１、２又は３の整数であり、
Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は
（１１）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
であり、
或いは、Ｖ１とＶ２はフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、
Ｖ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルであり、
他の全可変基はクラスＣ４で最初に定義した通りである。
本発明の第５のクラス（クラスＣ５）は、式ＩＩＩａ’及びＩＩＩｂ’の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合であり、
ｎは１、２又は３の整数であり、
Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は
（１１）ＳＯ２ＣＨ３
であり、
Ｖ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ又はＮ−ＣＨ３であり、
Ｒ２とＲ３はどちらもＨであり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣＨ３である。
本発明の第６のクラス（クラスＣ６）は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩を含み、式中、
環中の結合
Figure 0004982482
 は単結合であり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ４は、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ（ＣＨ３）２、
（３）（ＣＨ２）１−３−ＯＨ、又は
（４）（ＣＨ２）１−３−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ
であり、
Ｒ５ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ又は−ＨｅｔＲであり、
Ｒ９ａは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
或いは、Ｒ５ａとＲ９ａは一緒にオキソを形成し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＨであり、
Ｒ９ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）１−３−ＯＨであり、
Ｒ９ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
或いは、Ｒ５ｃとＲ９ｃが一緒に＝ＣＨ２を形成し、
但し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの一方がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２以外であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの他の２個はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ６とＲ７の一方はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）１−３−ＯＨであり、Ｒ６とＲ７の他方はＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ８は、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（７）Ｃ（ＣＨ３）３、
（８）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（９）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
（１０）ＣＦ３、
（１１）ＣＨ２ＣＦ３、
（１２）（ＣＨ２）２−４−Ｕ（式中、Ｕは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ又はＯＣ（Ｏ）ＲＡである。）、
（１３）（ＣＨ２）１−４−Ｖ（式中、Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである。）、
（１４）（ＣＨ２）２−４−ＨｅｔＣ、又は
（１５）（ＣＨ２）２−４−ＨｅｔＲ
であり、
ＨｅｔＣは、
Figure 0004982482
 からなる群から選択される５員の芳香族複素環であり、
ＨｅｔＲは、
Figure 0004982482
 からなる群から選択される５又は６員の飽和複素環であり、
ＨｅｔＣ及びＨｅｔＲ中のアステリスク＊は、分子の残部との結合点を表し、
各ＲＡは独立にＨ又はＣＨ３であり、
各ＲＢは独立にＨ又はＣＨ３であり、
Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は
（１１）ＳＯ２ＣＨ３
であり、
Ｖ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３又はＯＣＨ３である。
本発明の別の実施形態は、実施例１から６４に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。本発明の別の実施形態は、実施例１から９に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。本発明の別の実施形態は、実施例１０から６４に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。
本発明の別の実施形態は、最初に定義した、又は上記実施形態、クラス、サブクラス、態様若しくは特徴のいずれかに定義した、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩であって、化合物又はその塩は実質的に純粋である。本明細書では「実質的に純粋」とは、化合物又はその塩が（例えば、化学反応又は代謝過程から単離された生成物中に）少なくとも約９０重量％（例えば、約９５重量％から１００重量％）、好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９８重量％から１００重量％）、より好ましくは少なくとも約９９重量％、最も好ましくは１００重量％の量で存在することを意味する。化合物及び塩の純度は、標準分析方法によって求めることができる。純度１００％の化合物又は塩は、１つ以上の標準分析方法によって求めて検出可能な不純物を含まない化合物又は塩として記述することもできる。１個以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る、本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体であり得る。
本発明の別の実施形態は、以下を含む：
（ａ）式Ｉの化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
（ｂ）式Ｉの化合物の有効量と薬剤として許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬の有効量をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の薬剤組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の薬剤組成物。
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物と（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である薬剤組合せ。ここで、式Ｉの化合物及び抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延に対して該組合せを有効にする量で各々使用される。
（ｆ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の薬剤組合せ。
（ｇ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｈ）ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法。
（ｉ）式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｈ）の方法。
（ｊ）ＡＩＤＳの治療、予防又は発症遅延を必要とする対象に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、該対象におけるＡＩＤＳの治療、予防又は発症遅延方法。
（ｋ）化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウイルス薬の有効量と組み合わされて投与される、（ｊ）の方法。
（ｌ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｍ）ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法。
（ｎ）ＡＩＤＳの治療、予防又は発症遅延を必要とする対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の薬剤組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の薬剤組合せを投与することを含む、該対象におけるＡＩＤＳの治療、予防又は発症遅延方法。
本発明は、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、或いは（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延（ｉ）に使用される、（ｉｉ）のための医薬品として使用される、又は（ｉｉｉ）のための医薬品の調製に使用される、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物を、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される１種類以上の抗ＨＩＶ薬と併用してもよい。
本発明の別の実施態様は、上記（ａ）−（ｎ）に示す薬剤組成物、組合せ及び方法、並びに直前の段落に示した使用を含み、そこで使用される本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は特徴の１つの化合物である。これらの実施形態のすべてにおいて、化合物を薬剤として許容される塩の形で使用してもよい。
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、インビボで化合物Ｉに転化される、式Ｉの化合物の誘導体、又は薬剤として許容されるその塩を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物それ自体よりも溶解性、吸収性及び／又は親油性が高く、それによって生物学的利用能及び効力が増強され得る。プロドラッグのインビボでの転化は、酵素触媒化学反応、代謝的化学反応及び／又は自発的化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であり得る。プロドラッグは、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、エーテル（−ＯＲ）などのヒドロキシ基誘導体であり得る。他の例としては以下のものが挙げられる。すなわち、式Ｉの化合物がカルボン酸基を含むときには、プロドラッグはエステル又はアミドであり得る。式Ｉの化合物が第一級アミノ基を含むときには、プロドラッグはアミド、カルバマート、イミン又はマンニッヒ塩基であり得る。化合物Ｉ中の１個以上の官能基を誘導体化して、そのプロドラッグを生成することができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、調製する従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５；Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ： Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｃ．Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ， ２００２， ｐｐ．４１０−４５８及びＢｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００３， ｖｏｌ．４， ｐｐ．４６１−４５８に記載されている。その各々の開示を参照によりその全体を本明細書に組込む。式Ｉの化合物のプロドラッグは、参照によりその全体を本明細書に組込む、国際公開第２００５／０７０９０１号及び同２００５／１１７９０４号の記述を適用することによって選択し、調製することもできる。
本明細書では「アルキル」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有する任意の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。すなわち、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを指す。
「アルキレン」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有する、任意の二価の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基（又は「アルカンジイル」）を指す。すなわち、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の線状又は分枝アルキレンを指す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスは−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−である。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も重要である。
「Ｃ（Ｏ）」という用語はカルボニルを指す。「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」という用語は各々スルホニルを指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルフィニルを指す。
結合の最後にあるシンボル「＊」及び
Figure 0004982482
 は、各々、それが一部である分子の残部と官能基又は他の化学成分との結合点を指す。
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲内の幾つかの炭素原子を有するアルカンの任意の環を指す。すなわち、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを指す。
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも称する）フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個以上がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換された上記アルキル基を指す。すなわち、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基を有する上記Ｃ１からＣ６の線状又は分枝アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど。）などが挙げられる。
特段の記載がない限り、本明細書に引用するすべての範囲は込みの値（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。また、本明細書で列挙する任意の範囲は、その範囲内の部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）のすべてを含むものと理解されたい。すなわち、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記述された複素環は、２から４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含む複素環をその態様として含むものとする。別の例として、「１から５個の置換基」で置換されていてもよいと記述されたアリール又はヘテロアリールは、１から４個の置換基、１から３個の置換基、１から２個の置換基、２から５個の置換基、２から４個の置換基、２から３個の置換基、３から５個の置換基、３から４個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、及び５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールをその態様として含むものとする。
任意の可変基（例えば、ＲＡ、ＲＢ又はＡｒｙＤ）が、本発明の化合物を表現及び記述する、任意の構築体、式Ｉ、又は任意の他の式中に１個を超えて存在するときには、各存在についての可変基の定義は、他のすべての存在における可変基の定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
基Ｙの右側はＲＫに結合し、基Ｙの左側は分子の残部に結合すると理解される。すなわち、例えば、Ｙ＝Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）（例えば、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ））の場合、ＲＫはカルボニルと結合し、すなわち、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＲＫ（例えば、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）−ＲＫ）である。同様に、基Ｚの右側はＲＬに結合し、基Ｚの左側は環Ａに結合すると理解される。すなわち、例えば、Ｚ＝Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）（例えば、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ））の場合、ＲＬはカルボニルと結合し、すなわち、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ（例えば、（ＣＨ２）１−２−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ）である。
（例えば、「１から５個の置換基で置換されていてもよい．．．」におけるような）「置換」という用語は、指定の置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び（同じ部位における多置換を含めた）複数の置換が化学的に許容される程度に含む。特に明示しない限り、指定の置換基による置換は、環置換が化学的に許容され、安定な化合物が得られるという前提で、環（例えば、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環）中の任意の原子上で許容される。
本明細書で定義する種々の炭素環及び環構造並びに複素環及び環構造のいずれも、安定な化合物が得られるという前提で、化合物の残部と任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）において結合し得る。
「安定な」化合物は、調製及び単離することができる化合物であって、本明細書に記載の目的（例えば、対象への治療投与又は予防投与）で化合物を使用するのに十分な時間、その構造及び諸性質が本質的に不変である、又は本質的に不変とすることができる、化合物である。
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のうちある種の化合物は、不斉中心を有し得るものであり、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として、存在し得る。これらの化合物の全異性体は、単離物でも、混合物でも、本発明の範囲内である。
当業者には理解されるように、本発明の化合物のうちある種の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全変異性体は、単離物でも、混合物でも、本発明の範囲内である。
ヒドロキシピリジニル置換基について以下に例示するように、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が芳香族複素環上で許容され、ケト−エノール互変異性が起こり得る場合には、置換基は、全体的又は部分的に、ケト形で実際に存在し得ると理解される。
Figure 0004982482
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性ケト体（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、及びケト体とエノール体の両方が存在する化合物を含むと理解される。
本発明の化合物のうちある種の化合物は、結合に関して通常は自由である回転を妨害するかさ高い置換基の存在に起因する鏡像異性を示し得る。これらの回転鏡像異性体は、アトロプ異性体と称し、相互転換が十分に遅く、その分離及びキャラクタリゼーションが可能である。例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９２， ｐｐ．１０１−１０２及びＡｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８， １３２７７を参照されたい。例えば、下記構造Ａ及びＢによって例示される、本発明の化合物のうちある種の化合物は、矢印で示した結合に沿った回転を十分に妨害し、例えばキラル固定相を有するカラムクロマトグラフィーによって、鏡像異性体の分離が可能である。本発明は、式Ｉに包含される化合物のアトロプ異性体を単独、及び混合物として含む。
Figure 0004982482
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶ感染の予防又は治療、及び結果的に生じるＡＩＤＳなどの病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、ＨＩＶ感染の予防、又はＨＩＶ感染の治療は、これらだけに限定されないが、多種多様なＨＩＶ感染状態、すなわち、ＡＩＤＳ、症候性と無症候性の両方のＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、及びＨＩＶへの実際的又は潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物をスクリーニングする優れたツールである酵素変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販品であり得る。
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、毒性でも、そのレシピエントに有害でもない）塩を指す。適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明のある種の化合物は酸性部分を有する。この場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成された塩などが挙げられる。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形（例えば、「投与された」又は「投与する」）は、治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの予防又は治療に有用である抗ウイルス薬）と組み合わせるときには、「投与」及びその変形は、化合物又はプロドラッグと他の薬剤とを同時に、又は異なる時間に、与えることを含むと各々理解される。組合せ薬剤を同時に投与するときには、単一の組成物として一緒に投与することができ、又は別々に投与することができる。
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を含む生成物、及び各指定成分を組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性でなければならず、そのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
本明細書では「対象」（又は「患者」）という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書では「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。一実施形態においては、有効量は、治療する疾患又は症状の症候を軽減する「治療有効量」である。別の実施形態においては、有効量は、防止する疾患又は症状の症候を予防する「予防有効量」である。この用語は、本明細書では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、それによって、求める応答を誘発させるのに十分な活性化合物量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与するときには、活性成分量という表記は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基の形に対するものである。
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療、又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延の目的で、塩の形であってもよい本発明の化合物を、活性薬剤を薬剤の作用部位と接触させる任意の手段によって投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬剤に関連して使用可能な任意の従来手段によって投与することができる。本発明の化合物は、単独投与可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、例えば、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて）非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で公知の技術によって調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用することができる。経口投与に適切な固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤及び錠剤）は、当分野で公知の技術によって調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当分野で公知の技術によって調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を使用し、溶解助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｉｄ）などの他の成分を使用してもよい。注射液は、当分野で公知の方法によって調製することができ、担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の薬剤組成物の調製に使用するのに適切な方法、及び前記組成物に使用するのに適切な成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５にさらに記載されている。
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇほ乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。好ましい一用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分約１．０から約５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供し、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めて多様な要因に応じて決まる。
上述したように、本発明は、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物と、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用である１種類以上の抗ＨＩＶ薬との併用も対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶインテグラーゼ又はＨＩＶ複製若しくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延に、直接的又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳから生じる疾患若しくは症状、及び／又はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳに付随する疾患若しくは症状の治療、防止又は発症遅延に有効であると理解される。例えば、本発明の化合物は、国際公開第０１／３８３３２号の表１又は国際公開第０２／３０９３０号の表中に開示されているものなど、１種類以上のＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬、又はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用であるワクチンの有効量と組み合わせて、暴露前及び／又は暴露後の期間、有効に投与することができる。本発明の化合物との併用に適切なＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、アタザナビル、リトナビルと一緒でもよいロピナビル、サキナビル又はネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）又はテノフォビル）及び非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツ又はネビラピン）が挙げられる。本発明の化合物とＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組合せの範囲は、上記物質にも、国際公開第０１／３８３３２号及び同０２／３０９３０号の上記表中のリストにも限定されず、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用である任意の薬剤組成物とのあらゆる組合せを原則的には含むことを理解されたい。ＨＩＶ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， ２００４又はその５９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５に記載の投与量を含めて、当分野で報告されている従来の投与量範囲及び投薬計画で使用される。これらの組合せにおける本発明の化合物の投与量範囲は、上記と同じである。本発明の化合物及び／又は他の薬剤の薬剤として許容される塩（例えば、硫酸インジナビル）も同様に使用することができると理解される。
本明細書で使用する略語としては以下が挙げられる：ＡｃＯＨ＝酢酸；ＢＯＣ又はＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム；Ｂｕ＝ブチル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（又はヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐａ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ又はＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳ ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、さほど詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての可変基は上で定義した通りである。
スキーム１に、本発明の化合物の調製に有用である５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート中間体を調製する方法を示す。このスキームのパートＡでは、ラクタム１−１を、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８５， ｐｐ．３７７−３７９に記載の方法によって、適切なハロゲン化アルキルを用いて脱プロトン剤（例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ又はＬＨＭＤＳ）の存在下でアルキル化して、１−２を得ることができる。ピペリジン−２−オン １−２は、Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９５， ３６：７０５１−７０５４に記載の２段階手順に従って、対応するジヒドロピリジノン化合物１−５に転化することができる。すなわち、ラクタムを塩基（例えば、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ又はＮａ ＨＭＤＳ）及びベンゼンスルフィン酸メチルで処理して、中間体１−４を得ることができる。次いで、中間体１−４を高沸点溶媒（例えば、トルエン又はキシレン）中で、場合によっては塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３）の存在下で、加熱処理することによって、１−５に脱離させることができる。これとは別に、スキーム１のパートＢに示すように、１−９型のオキサゾールは、アミノ酸エステル１−６をシュウ酸エステル１−７を用いて塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの第三級アミン）の存在下でアシル化して、アシル化化合物１−８を生成させ、次いでこれを、Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９５， ３２， １６９３−１７０２に記載の方法で、環化し、（Ｐ２Ｏ５などの脱水剤を用いて）脱水して、オキサゾール１−９を得ることによって、容易に調製することができる。次いで、場合によっては水又は酸（例えば、ＡｃＯＨ又はＴＦＡ）の存在下での（好ましくは、”Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｉｎ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ−Ｂｏｎｄｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ”， Ｗｉｔｔｋｏｐｐ， Ａ． ＆ Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ， Ｐ．Ｒ． ｉｎ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｅｎｅｓ． ２０００， Ｖｏｌ． ２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｐｐ．１０２９−１０８８に記載のように水の存在下での）１−９と１−５のディールス−アルダー反応によって、所望のナフチリジン中間体１−１０が生成する。
Figure 0004982482
スキーム２に、本発明に包含されるナフチリジンカルボキシラート及びカルボキサミドをナフチリジン中間体１−１０から調製する方法を示す。スキーム２では、中間体１−１０を、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， １７４０、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００， ２２９９及びその中で引用されている参考文献に記載のように、適切な酸化剤（例えば、過酸化水素又はｍ−クロロ過安息香酸）で処理して、Ｎ−オキシド２−１を得ることができる。次いで、Ｎ−オキシド２−１を、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ４０４５−４０５３に記載のように、無水酢酸で処理して、Ｏ−アシル化中間体に再配列させることができる。次いで、Ｏ−アシル化中間体を求核剤（例えば、ＮａＯＭｅなどのアルコキシド）で処理して、所望のジオキソヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート２−２を得ることができる。２−２上のフェノール性ヒドロキシル基を保護する必要がある本発明の化合物の調製においては、中間体１−１０をトリメチルシリルジアゾメタンで処理して、Ｏ−メチルエーテルを選択的に得ることができる。１−１０から２−２への転化において記述した化学転換と類似した化学転換によって２−５を得た。２−５を脱保護して、所望のフェノールを得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム３に、本発明に包含されるジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン３−３及び３−４（ｎ＝４）並びにジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン３−３及び３−４（ｎ＝３）をナフチリジン中間体２−２から調製する方法を示す。スキーム３では、中間体２−２を適切な塩基（例えば、マグネシウムアルコキシド）及び適切なジハロアルカン（例えば、１−ブロモ−４−クロロブタン又は１−ブロモ−３−クロロプロパン）で処理して、アルキル化中間体３−１を得る。ハロゲン化物３−１を、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどのヨウ化物触媒の存在下又は非存在下で第一級アミンで処理して、アミノエステル中間体３−２を得た。アミノ−エステル３−２を塩基触媒を用いて加水分解して、対応するアミノ酸を得た。このアミノ酸をＥＤＣ、ＢＯＰなどのアミドカップリング試薬で処理して三環式ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）生成物３−３を得た。３−３上のＲＹ置換基を適切な条件下で除去して、生成物３−４を得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム４に、本発明に包含されるピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン４−１及び４−２をナフチリジン中間体２−２から調製する方法を示す。スキーム４では、中間体２−２を適切な塩基（例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム）及び適切に保護されたα−アミノ−β−ハロアルカン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマートなどの保護された１−アミノ−２−ハロエタン）で処理して、三環式ナフチリジン生成物４−１を得る。４−１を適切な塩基及びアルキル化試薬（例えば、ハロゲン化アルキル）で処理して４−２を得る。
Figure 0004982482
スキーム５に、本発明に包含されるオキサジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン５−１をナフチリジン中間体２−２から調製する方法を示す。スキーム５では、中間体２−２を適切な塩基（例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム）及び適切なα，β−ジハロアルカン（例えば、１−ブロモ−２−クロロエタンなどのジハロエタン）で処理して、三環式ナフチリジン生成物５−１を得る。オキサゼピノ及びオキサゾシノ類似体を、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌなどの適切なジハロアルカンを用いて同様に調製することができる。
Figure 0004982482
スキーム６に、本発明に包含されるイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン６−４及び６−５をナフチリジン中間体２−２から調製する方法を示す。スキーム６では、中間体２−２を適切な置換アルキルハロアセタート（例えば、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）で処理して、アルキル化生成物６−１を得る。選択的加水分解によって、ナフチリジンカルボン酸６−２を得る。これを、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ， １９９２， ｐ．１０９１に記載の方法でクルチウス転位によって対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバマート６−３に転化することができる（例えば、酸６−２を無水ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下でジフェニルホスホリルアジドで処理して、カルバマート６−３を得ることができる。）。次いで、カルバマート６−３を、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に記載の条件と類似した方法で酸（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）で処理して、三環式ナフチリジン誘導体６−４を得ることができる。６−４を、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ又はＬＤＡ）の存在下で適切なアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ブロモ酢酸アルキル又はハロゲン化ベンジルオキシアルキル）で処理して、生成物６−５を得る。さらに、Ｒ”側鎖上の従来の官能基相互転換によって、本発明の追加の化合物を得ることができる。
Figure 0004982482
スキーム７に、３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン７−３をナフチリジン中間体２−５から調製する方法を示す。スキーム７では、中間体２−５を適切な置換アミノアルコール及びアミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ又はＢＯＰ）で処理してアミド生成物７−１を得る。７−１をアルキル又はアリールスルホン酸無水物（例えば、メタンスルホン酸無水物）、続いて適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）で連続処理して、三環式ナフチリジン誘導体７−２を得る。さらに、側鎖ＲａからＲｇ上の標準官能基相互転換及びメチルエーテル保護基の除去によって、目標阻害剤７−３を得た。
Figure 0004982482
スキーム８に、オキサジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジンをナフチリジン中間体２−２から調製する方法を示す。スキーム８では、中間体２−２を適切な塩基（例えば、マグネシウムアルコキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウム）及び適切なハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）で処理して、アリル化ナフチリジン生成物８−１を得る。末端オレフィンを四酸化オスミウム触媒を用いてジヒドロキシル化し（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ ｅｔ． ａｌ． Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９７３， １９７６）、続いて分子内環化して、中間体オキサジノナフチリジン８−２を得る。８−２上のメチルエーテル保護基を脱保護して、目標化合物８−３を得る。
Figure 0004982482
上記スキームに示した本発明の化合物の調製方法においては、（上記スキームで既に明示したものに加えて）種々の部分及び置換基中の官能基は、使用する反応条件下及び／又は使用する試薬の存在下で感応性又は反応性であり得る。かかる感応性／反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を減少させ、さらにはその形成を妨げる恐れがある。したがって、当該分子のいずれかの感応性基又は反応性基を保護することが必要な又は望ましいことがあり得る。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９及び２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１に記載の保護基などの従来の保護基を用いて実施することができる。保護基は、好都合な後続段階において当分野で公知の方法によって除去することができる。或いは、当該反応段階に続いて、妨害（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ）基を分子に導入することができる。
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
（実施例１）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
バレロラクタム（１５３．３０ｇ、１．５４ｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（３．５Ｌ）冷（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６７．７ｇ、１．６９ｍｏｌ、油中６０％分散物）を５分間で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロベンジルブロマイド（３４５．５ｇ、１．５４ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）溶液を０℃で３０分間で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、加温し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸留水（５Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３回；２Ｌ、１Ｌ、１Ｌ）。有機抽出物を混合し、水で洗浄した（３×；各４Ｌ）。残渣油を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解させ、水で抽出した（３×；各２Ｌ）。有機層を分離させ、減圧濃縮して、静置すると固化する標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８−１．７５（ｍ、４Ｈ）。
段階２：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下の１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（３４０ｇ、１．４１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５Ｌ）冷（−２０℃）溶液に、反応温度を−２０℃に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３．０９Ｌ、３．０９ｍｏｌ；１Ｍ ＴＨＦ溶液）を４０分間で添加した。添加終了後、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。メチルベンゼンスルホナート（２３１ｍＬ、１．６９ｍｏｌ）を反応混合物に３０分間で添加した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、水で洗浄した（４回；各２Ｌ）。有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をトルエン（４Ｌ）に溶解させ、固体炭酸ナトリウム（５００ｇ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。生成混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、水で洗浄した（４回；各２Ｌ）。有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記化合物をオイルとして得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２４０．１３
段階３：塩化２−ブトキシ−２−オキソエタンアミニウム
グリシン塩酸塩（４００ｇ、３．５８ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８Ｌ）懸濁液に、塩化チオニル（１．３７Ｌ、１８．８４ｍｏｌ）を徐々に滴下した。添加終了後、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を７０℃で終夜加熱した。生成混合物を減圧濃縮し、残渣をヘプタン／酢酸エチル混合物を用いてすり潰した。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥窒素気流中で乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝１３２
段階４：ブチルＮ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシナート
塩化２−ブトキシ−２−オキソエタンアミニウム（５７３．５ｇ、３．４２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１５ｇ、４．１ｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．０ｋｇ、６．８ｍｏｌ）の混合物のエタノール（７Ｌ）溶液を５０℃で３時間加熱した。生成混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水各４Ｌで２回洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２３２。
段階５：エチル５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラート
頭上式撹拌機を備えた５０Ｌガラス反応器中のブチルＮ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシナート（７８３ｇ、３．３８ｍｏｌ）のアセトニトリル（８Ｌ）溶液に、五酸化リン（４１５ｇ、２．９２ｍｏｌ）を分割添加した。反応物を６０℃で１時間加熱した。生成混合物を冷却し、混合物を２０℃に維持しながら、水（８Ｌ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（８Ｌ、及び２Ｌ３回）。有機抽出物を混合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し（合計８Ｌ）、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−３０％ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、濃縮して、標記物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２１４。
段階６：エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
エチル５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラート（４４．５ｇ、２０８．６ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）及び水（２．８２ｍＬ、１５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を密封厚肉容器中で撹拌しながら１３０℃で７２時間加熱した。冷却すると、生成混合物が固化した。固体をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過によって収集した。生成物を、沸騰した酢酸エチルから結晶化させてさらに精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １２．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３７９．０
段階７：エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート２−オキシド
エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５００ｍＬ）及び過酸化水素（６５．８ｍＬ、３０重量％水溶液）の混合物を１００℃で４時間加熱した。得られた溶液を氷浴で２５℃に冷却し、反応混合物を４０℃未満に維持しながら、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。デンプン紙試験によって、残留過酸化物（ｐｅｒｉｏｘｉｄｅ）が完全に消費されたことを確認した後、溶液をその体積の２／３に濃縮し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で約３に調節し、溶液をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物をオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １２．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３９５．０
段階８：エチル３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート２−オキシド（２３ｇ、５８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４００ｍＬ）溶液を窒素下で１００℃で１時間加熱した。生成混合物を減圧濃縮して、標記ビアセタートとし、以下の段階にさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３９４．９
段階９：メチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
エチル３，４−ビス（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（２７．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４１．８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ；３０重量％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液）の無水メタノール（３００ｍＬ）溶液を４０℃で５時間加熱した。反応混合物の体積を減圧下で半分にし、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で希釈し、追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで５０℃に４時間加温した。生成混合物を希塩酸によってｐＨ３に酸性化し、クロロホルムで数回抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物をオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．０−８．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３８０．９
段階１０：メチル２−（４−クロロブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．８０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（１０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）との混合物のＤＭＳＯ（２２ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。生成したＤＭＳＯ溶液を１−ブロモ−４−クロロブタン（１．８０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄した。有機抽出物を、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰した。沈殿した固体をろ過によって収集して、標記化合物を得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７１
段階１１：メチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
メチル２−（４−クロロブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ、２Ｍ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）の混合物を６０℃で３日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。
ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４６６
段階１２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
メチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．１７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１：１：１ ｖ／ｖ／ｖテトラヒドロフラン−メタノール−水混合物（４．５ｍＬ）溶液を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸に分配した。水系抽出物を減圧濃縮して、標記化合物を塩酸塩として得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４５２
段階１３：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６６（ｍ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−２．９８（ｍ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．７７（ｍ、４Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４３４．１２８２
（実施例２）
１１−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：メチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
メチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．６８ｇ、１，４５ｍｍｏｌ；実施例１、段階１１）とトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２．２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ；２Ｍ）との混合物のジクロロメタン−メタノール（１．５＆４．５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４８０
段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１、段階１２及び１３に記載の方法と類似した方法によって、但しメチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラートをメチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−２−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラートで置換して、調製した。
段階３：１１−（４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とチャコール担持１０％パラジウム（７０ｍｇ）との混合物のエタノール（６ｍＬ）溶液を水素風船下で室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４８０
段階４：１１−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
３０％臭化水素の酢酸溶液中の１１−（４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン溶液（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン溶液から２回濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルとジクロロメタンの混合物を用いてすり潰して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．２７（ｍ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．０６（Ｍ、１Ｈ）、１．８４（Ｍ、２Ｈ）、１．７１（Ｍ、１Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４００．１６５２
（実施例３）
１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例１に記載の方法と類似した方法によって、但し段階１０において１−ブロモ−４−クロロブタンを１−ブロモ−３−クロロプロパンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．１４（ｍ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４２０．１１２２
（実施例４）
１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１に記載の方法と類似した方法によって、但し段階１０において１−ブロモ−４−クロロブタンを１−ブロモ−３−クロロプロパンで置換し、段階１１においてメチルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置換して、調製した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５２６
段階２：１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン
１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン（１８ｍｇ、３０μｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．８，Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１３−２．７８（ｍ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４０６．０９８０
（実施例５）
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ；実施例１、段階９）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（１３．１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）との混合物のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。生成したＤＭＳＯ溶液をｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（２．９４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウムと塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．００（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８，Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝３９２．０７８９
（実施例６）
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；実施例５）と水素化ナトリウム（１２．３ｍｇ；油中６０％分散物）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液に、ヨウ化メチル（９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で４時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４０６．０９６３
（実施例７）
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ；実施例１、段階９）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）との混合物のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。得られたＤＭＳＯ溶液を１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び希塩酸で希釈した。有機抽出物を、亜硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。標記化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８，Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｓ）、４．３６（ｂｒ ｓ）、３．９６（ｂｒ ｓ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝３９３．０６５２
（実施例８）
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ；実施例１、段階９）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（６．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）との混合物のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。生成したＤＭＳＯ溶液をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷希塩酸で洗浄した。有機抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合物を用いてすり潰した。沈殿した固体をろ過によって収集して、標記化合物を得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４９５
段階２：メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ；２Ｍ）との混合物のジクロロメタン−メタノール（４＆２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出（ｅｕｔｉｎｇ）させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５０９
段階３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中のメチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．４９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４９５
段階４：１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン
無水ジオキサン（６ｍＬ）と無水ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）の混合物中の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５６６
段階５：８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，６（３Ｈ）−トリオン
１−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ、４Ｍ）との混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを以下の段階にさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ） ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３９２
段階６：８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，６（３Ｈ）−トリオン
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，６（３Ｈ）−トリオン（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、６０％分散物；０．４２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４２０
段階７：８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，６（３Ｈ）−トリオン（１０ｍｇ、２３μｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（１ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ シグナル、３Ｈ）、３．４７（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ シグナル、３Ｈ） ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４０６．０９６９
（実施例９）
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例８に記載の方法と類似した方法によって調製した。段階６において、追加の水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを添加して、トリメチル化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．６，Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ、６Ｈ） ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４２０．１１１２
（実施例１０）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（アセチルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
グラスライニングステンレススチール高圧反応器（ライニングと圧力容器の間隙を水で満たした。）中のエチル５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラート（２４８ｇ、１．１６ｍｏｌ；実施例１、段階５）、１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９９．２ｇ、０．８３ｍｏｌ；実施例１、段階２）及び脱イオン水（２２．５ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、１３５℃で７２時間加熱した。生成混合物を氷水浴によって冷却し、ガス状副生物を慎重に放出させた。オレンジ色の固体生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を用いてすり潰し、ろ過によって収集した。生成物を、沸騰したエタノール−水（約５００ｍＬ、９：１ｖ／ｖ）から再結晶させ、ろ過によって収集し、少量のエタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）及びヘプタン（２００ｍＬ）で連続洗浄し、風乾して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １２．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３７９．０）
段階２：エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（８３０ｍＬ）とメタノール（４１０ｍＬ）の混合物中のエチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（２０８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の１０℃撹拌溶液に、反応温度を１５℃未満に維持しながら、（トリメチル−シリル）ジアゾメタン（６００ｍＬ、１．２ｍｏｌ；２Ｍ）のヘキサン溶液を１時間で添加した。反応混合物（非撹拌）を１０℃で終夜静置し、次いで２０℃でさらに４時間静置した。反応混合物を１０℃に再冷却し、酢酸（約７５ｍＬ）でクエンチした。生成混合物を減圧濃縮し、沸騰したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びヘプタンから残渣を再結晶させた。再結晶した固体をろ過によって収集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘプタンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、風乾して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３９２．９）
段階３：エチル３−（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
エチル６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（１９９ｇ、０．５１ｍｏｌ）と過酸化尿素（１００ｇ、１．０６ｍｏｌ）の冷（５℃）混合物のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸を４５分間滴下した。得られた均一溶液を２０℃で３０分間撹拌し、５℃に再冷却した。反応混合物をリン酸水素カリウム水溶液で処理し（水系抽出物のｐＨは約８に増加した。）、続いて、生成混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、新しく調製した亜硫酸水素ナトリウム水溶液を徐々に添加した。有機抽出物を分離させ、水系画分をトルエンで抽出した（２×）。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。さらに精製せずに、この中間体Ｎ−オキシド（約２８０ｇ）と無水酢酸（２３９ｍＬ、２．５ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を１１０℃で１６時間加熱した。生成混合物を減圧濃縮した。得られたオイルをトルエン（３００ｍＬ、２回）から濃縮し、減圧下で終夜保存した。アセタート生成物を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４０８．９）
段階４：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸
エチル３−（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（２１７ｇ、０．４８ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（７０．７ｇ、１．６７ｍｏｌ）及び水（３２０ｍＬ）の混合物のエタノール（１．８Ｌ）溶液を２０分間超音波処理した。反応混合物を氷水浴によって冷却し、塩酸（４２５ｍＬ、３Ｍ）で処理した。得られた淡黄色固体をろ過し、水（１Ｌ）、水とエタノールの３：２ｖ／ｖ混合物（５００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）で連続洗浄し、風乾した。黄色固体を無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮した。この手順を２回繰り返して、残留水を除去した。黄色固体をＭＴＢＥを用いてすり潰し、ろ過し、減圧下で終夜保存して、標記酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３８０．９）
段階５：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−１−アミン
４−ヒドロキシブチルアミン（４．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６．７ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。生成混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この中間体シリル化アミノアルコールをさらに精製せずに使用した。アミン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とベンジルオキシアセトアルデヒド（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記シリルオキシブチルアミンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３３−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒ シグナル、５Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。
段階６：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−１−アミン（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この物質を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
段階７：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝ブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．４１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．６５ｍＬ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、３％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
段階８：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、メタンスルホン酸無水物（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成混合物を水で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０．５％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） 回転異性体混合物 δ ７．３６−７．０８（ｍ、８Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、１．５Ｈ）、３．５２（ｓ、１．５Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．３６（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝６６４．２）
段階９：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液を７５℃で９０分間加熱した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．０８（ｍ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５６９．０）
段階１０：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（アセチルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−［２−（ベンジル−オキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（１ｍＬ）との混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒ シグナル）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ シグナル）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．２５（ｍ）、３．００−２．９３（ｍ）、２．６１−２．５７（ｍ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．７５（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５０６．２）
（実施例１１）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（アセチルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ）の混合物のＴＨＦ溶液を室温で１時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−０．０９（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４６４．１３７８）
（実施例１２）
［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］酢酸
Figure 0004982482
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］アセタート
４−ヒドロキシブチルアミン（９．１ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）冷（０℃）溶液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液を２時間滴下した。反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で終夜撹拌した。生成混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この中間体を以下の反応にさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．５８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］アセタート
標記化合物を実施例１０、段階６から８に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンをｔｅｒｔ−ブチル［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］アセタートで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３４（ｍ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝４、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ）、２．５５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ）、１．８９−１．７４（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５４９）
段階３：［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］アセタート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（１ｍＬ）との混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ）、３．２３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．９６（ｍ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ）、１．９６（ｍ）、１．７６（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．２）
（実施例１３）
２−［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 0004982482
段階１：２−［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］酢酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．１１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．１５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．９２（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７４（ｂｒ ｍ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５０５．３）
（実施例１４−１５）
下表の化合物を、ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例１３に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
（実施例１６）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（０．５５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と炭素担持５％ロジウム（１．１０ｇ）の混合物の酢酸エチル（２２ｍＬ）溶液を水素風船下で室温で終夜撹拌した。生成混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。この材料を以下の反応にさらに精製せずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．００（ｍ、４Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．１４（ｂｒ ｍ、５Ｈ）、２．９６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．４３（ｂｒ シグナル）、１．２１−１．１３（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．８４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．１）
段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、メタンスルホン酸無水物（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この材料を以下の反応にさらに精製せずに使用した。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５５６．３）
段階３：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−（２−メタン−スルホニルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（００６ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液を４０℃で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノールのジクロロメタン勾配混合物（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ）を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．４２（ｍ、７Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７２（ｂｒ ｍ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５４７．４）
段階４：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（０．４ｍＬ）との混合物のジオキサン（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ａｐｐ ｑ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−２．８５（ｂｒ シグナル、１７Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｂｒ ｍ、２Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５３３．３）
（実施例１７−２２）
下表の化合物を、実施例１７−１９及び２２におけるモルホリンの代わりに適切なアミン又はナトリウムアルコキシドを用いて、実施例１６に記載の手順に従って、調製した。１９の調製物をもたらす中間体のアセチル化及びメタンスルホニル化によって、実施例２０及び２１を得た。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
（実施例２３−２４）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例１０、段階６から８に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（Ｒｏｍｅｒｉｌ， Ｓ．Ｐ． ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ７７５７）で置換して、調製した。
異性体Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７８及び４．７１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、第２のｄは広い多重線と重なる、２Ｈ）、４．６０及び４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６及び３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７７及び３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ）。
異性体Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９及び４．７４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５９及び４．５４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６及び３．９６（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、３．７９（ｍ）、３．５６−３．１７（ｍ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ）、２．４８（ｂｒ ｍ）、２．１２（ｂｒ ｍ）、１．９０（ｂｒ ｍ）。
（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４５０．２１）
（実施例２５）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン
Figure 0004982482
段階１：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１０、段階６から９に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−（メチルアミノ）ブタン−２−オール（Ｒｏｍｅｒｉｌ， Ｓ．Ｐ． ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ７７５７）で置換して、調製した。
順相シリカによる早い方の異性体（配座異性体の２：１混合物）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８９及び４．７１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８及び４．４１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｍ）、４．０８及び３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｍ）、３．７６−３．７０（ｍ）、３．６７−３．５２（ｍ）、３．３８（ｂｒ ｓ）、３．４２−３．２１（ｍ）、３．１６（ｓ）、２．８６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ）、１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）。
順相シリカによる遅い方の異性体（配座異性体の５：２混合物）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９１及び４．７３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６１及び４．４４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ）、４．１０及び３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｍ）、３．７９−３．７４（ｍ）、３．６９−３．５４（ｍ）、３．５１（ｂｒ ｓ）、３．４２−３．２４（ｍ）、３．１８（ｓ）、２．８９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｍ）、１．８８−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４６４．２）
段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム四酸化ルテニウムの混合物のジクロロメタン溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−１５％メタノールのジクロロメタン溶液勾配を用いて溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４６２．２０）
段階３：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（０．５ｍＬ）と混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｂｒ シグナル、１Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４４８．０）
（実施例２６）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ピロリジン−１−イル−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）、ピロリジン（２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸（４ｍｇ）の混合物のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で連続洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。この物質を以下の段階にさらに精製せずに使用した。
ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５１７．３
段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（０．５ｍＬ）との混合物のジオキサン（１ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．９４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｍ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５０３．２）
（実施例２７）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例２６に記載の方法と類似した方法によって、但しピロリジンをモルホリンで置換して、調製した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５１８．９９。
（実施例２８−２９）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オール
γ−バレロラクトン（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とメチルアミン（７５ｍＬ、２Ｍメタノール溶液）の混合物のメタノール（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。この中間体メチルアミドをベンゼンから濃縮して残留メタノールを除去し、以下の段階にさらに精製せずに使用した。上記アミド（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ＴＨＦ溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１５．２ｍＬ、２Ｍ）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６５℃で終夜加熱した。生成混合物を０℃に冷却し、水（１．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）で連続処理した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、セライトパッドによってろ過した。ろ過された固体を塩化メチレンで洗浄した。有機ろ液を混合し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。
段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１０、段階５から１０に記載の方法と類似した方法によって、但し段階５においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オールで置換し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙ）を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙ）で置換して、調製した。２組の鏡像異性混合物（環外アミド部分のアトロプ異性と６−メチル位の鏡像異性）を、段階１０における臭化水素脱保護後に、Ｃ−１８固定相を有する逆相ＨＰＬＣによって得た。
逆相の早い方の異性体：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−２．９７（ｍ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｂｒ シグナル）、１．７４（ｂｒ シグナル）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４４８．１４６６）
逆相の遅い方の異性体：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−２．５７（ｍ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｂｒ シグナル）、１．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４４８．１４５７）
（実施例３０−３６）
下表の化合物を、実施例２９において５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オールの代わりに適切なアミノアルコールを用いて、実施例１１及び２９に記載の手順に従って調製した。アミノ複素環を、実施例１６に記載の方法によって導入した。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
Figure 0004982482
（実施例３７）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，９−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例１０、段階６から１０に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンをＮ−メチル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシブタン−１−アミンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ）３．２０−２．９８（ｍ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４５０．２）
（実施例３８）
（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
Ｄ（−）−パントラクトン（２０．０ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４．４ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下で室温で１時間撹拌した。得られた混合物を臭化ベンジル（３１．５ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。生成混合物を水で処理し、ジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上で０−５％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させて精製した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。
段階２：（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール
標記化合物を実施例２８−２９、段階１に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンを（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。
段階３：（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１０、段階６、８から１０に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−４−（メチルアミノ）ブタン−１−オールで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ５ １Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．２）
（実施例３９−４４）
下表の化合物を、Ｄ（−）−パントラクトンの代わりに適切なラクトンを用いて、実施例３８に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
Figure 0004982482
（実施例４５）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例１０、段階６から１０に記載の方法と類似した方法によって、但し段階６においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）−シリル］オキシ｝−Ｎ，２，２−トリメチルブタン−１−アミンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ）、１．８５−１．６６（ｍ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４６２．１６００）
（実施例４６）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例２８−２９に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンをα−メチル−γ−ブチロラクトンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−２．５３（ｍ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．５３（ｍ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳ−ＭＳ Ｍ＋１＝４４８．１７）
（実施例４７）
（６Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オール
標記化合物を実施例２８−２９、段階１に記載の方法と類似した方法によって、但しγ−バレロラクトンを（５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンで置換して、調製した。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２２４．０）。
段階２：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４，５−ジヒドロキシペンチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例１０、段階６に記載の方法と類似した方法によって、但しＮ−［２−（ベンジルオキシ）−エチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−１−アミンを（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オールで置換して、調製した。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５８６．３３）
段階３：（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
標記化合物を実施例１０、段階８及び９に記載の方法と類似した方法によって、段階８においてＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドを６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（４Ｓ）−４，５−ジヒドロキシペンチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミドで置換して、調製した。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５６８．３）
段階４：（６Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
（６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（１６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（２９５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによって反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＣ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．１０（ｂｒ シグナル）、４．０４−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８−３．６（ｂｒ ｍ）、３．５４−３．４７（ｍ）、３．４１−３．３１（ｍ）、３．２２−３．１６（ｍ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４６４．３）
（実施例４８）
（６Ｒ）−１１−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
（６Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合物のＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）溶液を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．２８（ｍ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４３０．２）
（実施例４９）
（６Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例４６に記載の方法と類似した方法によって調製し、アトロプ異性体の混合物として単離した。Ｃ１８カラムを備えた逆相カラムクロマトグラフィー（７０％Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮから６５％Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの勾配溶出３０分間、次いで６５％Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの均一濃度溶出１０分間）によってさらに精製して、標記化合物を極性の低いアトロプ異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：実測値４６４．１４００；計算値４６４．１３８３。
極性の高い異性体も混合物から単離した：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：実測値４６４．１４０２；計算値４６４．１３８３。
（実施例５０）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−６−メチレン−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物は、対応する（６Ｒ）−異性体を脱保護する実施例４７、段階４に記載の方法に従って、（６Ｓ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンを三臭化ホウ素を用いて脱保護する間に生成した。Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーによって、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させて、標記化合物を単離した。ＨＲＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：実測値４４６．１２６４；計算値４４６．１２７７。
（実施例５１）
２−［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 0004982482
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］アセタート
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，６（３Ｈ）−トリオン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ；実施例８、段階５）、水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、６０％分散物；２．８１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、必要なアルキル化中間体を得た。上記物質（０．４９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（７１ｍｇ、６０％分散物；２．９６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。
適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝５３４．２
段階２：２−［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］アセタート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と塩化水素（２．８ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）の混合物のジオキサン（５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすり潰し、ろ過して、標記化合物を得た。この中間体の酸を以下の段階にさらに精製せずに使用した。酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．０４ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、最後から２番目の生成物を得た。この物質（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で３３％臭化水素の酢酸溶液（４４ｍｇ）で室温で１．５時間処理した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ） （ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４９１．１５７０）
（実施例５２−５３）
下表の化合物を、ジメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例５１に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
（実施例５４）
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例５０に記載の方法と類似した方法によって、但し段階１においてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ベンジルオキシエチルブロマイドで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ） （ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４５０．１２２５）
（実施例５５−５６）
下表の化合物を、２−ベンジルオキシエチルブロマイドの代わりに適切な臭化ベンジルオキシアルキルを用いて、実施例５５に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
（実施例５７）
８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（２−アセチルオキシエチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を、３３％臭化水素の酢酸溶液を最終脱メチル段階に使用した以外は、実施例５４に記載の方法と類似した方法によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ） （ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４９２．１３４２）
（実施例５８−６０）
下表の化合物を、２−ベンジルオキシエチルブロマイドの代わりに適切な臭化ベンジルオキシアルキルを用いて、実施例５７に記載の手順に従って調製した。
Figure 0004982482
（実施例６１）
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゾシノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（０．８０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ；実施例１、段階９）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（１０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）との混合物のＤＭＳＯ（２２ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。残留ＤＭＳＯ溶液を１−ブロモ−４−クロロブタン（１．８０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を希ＨＣｌで処理した。沈殿した固体をろ過し、ＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｚａｔｉｏｎ）させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｂｒ シグナル、２Ｈ）、２．００（ｂｒ シグナル、４Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４２１．０９６６）
（実施例６２）
１０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−４，５，１１，１２−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
標記化合物を実施例６１に記載の方法と類似した方法によって、但し１−ブロモ−４−クロロブタンを１−ブロモ−３−クロロプロパンで置換して、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １３．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４０７．０８１９）
（実施例６３）
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（アセチルオキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
段階１：メチル２−（アリル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（３．９９ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ；実施例１、段階９）とマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（５２．４ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な６−１０％メタノール溶液）の混合物のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間加熱した。メタノールを減圧下で４５分間徹底的に除去した。残留ＤＭＳＯ溶液を臭化アリル（３．８１０ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物を希塩酸で処理した。沈殿した固体をろ過して、標記化合物を得た。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４２１．２）
段階２：メチル２−（アリル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
メチル２−（アリル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（６．０８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．０８ｇ、１８，６５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．７９ｍＬ、４４．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を４０℃で終夜加熱した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４３５．２）
段階３：９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル（ｈｙｒｄｏｘｙｍｅｔｈｙｌ））−７−メトキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
メチル２−（アリル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）及び四酸化オスミウム（０．７５ｍＬ、０．０８Ｍ ｔ−ブタノール溶液）の混合物のアセトン（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を回収し、濃縮して、標記化合物を得た。
（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４３７．２）
段階４：９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（アセチルオキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル（ｈｙｒｄｏｘｙｍｅｔｈｙｌ））−７−メトキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３３％臭化水素の酢酸溶液（０．１ｇ）との混合物の酢酸（１ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．３８（１Ｈ）、４．８６（１Ｈ）、４．７１（２Ｈ）、４．６８（１Ｈ）、４．３４（２Ｈ）、３．８２（１Ｈ）、３．５０（２Ｈ）、３．２０（２Ｈ）、２．０７（３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４６５．０８５１）
（実施例６４）
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン
Figure 0004982482
９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（アセチルオキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３９ｍｇ）との混合物のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。生成混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ−１８固定相を有する逆相カラムクロマトグラフィーに供し、９５−５％水−アセトニトリル勾配で溶出させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ シグナル、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０３−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確な質量 Ｍ＋１＝４２３．０７５４）
（実施例６５）
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを十分に微粉砕されたラクトースとともに処方して総量５８０から５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例２から６４の化合物のいずれか１個を含有する経口組成物カプセルを同様に調製することができる。
（実施例６６）
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組み換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、組み換えインテグラーゼに対して国際公開第０２／３０９３０号に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例１から６４の化合物をインテグラーゼアッセイによって試験し、約１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
前もって構築された複合体を用いたアッセイの実施に関する詳細は、Ｗｏｌｆｅ， Ａ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９６， ７０：１４２４−１４３２， Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７， １５：１７−２４及びＨａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７：６４６−６５０に記載されている。
（実施例６７）
ＨＩＶ複製の阻害アッセイ
Ｔ−リンパ球の急性ＨＩＶ感染の阻害アッセイをＶａｃｃａ， Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９４， ９１：４０９６に従って実施した。本発明の代表的化合物は、（本明細書では「スプレッド（ｓｐｒｅａｄ）アッセイ」とも称する）このアッセイにおいてＨＩＶ複製を阻害する。例えば、実施例１から６４の化合物をこのアッセイによって試験し、約１０マイクロモル未満のＩＣ９５値を有することを見出した。
（実施例６８）
細胞傷害性
細胞傷害性をスプレッドアッセイにおいて各ウェル中の細胞の顕微鏡検査によって求めた。このアッセイでは、熟練分析者が、以下の形態学的変化、すなわち、ｐＨ不均衡，細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性又は結晶化（すなわち、化合物はウェル中で不溶性であり、又は結晶を形成する。）のいずれかについて、各培養物を対照培養物と比較して観察した。所与の化合物に指定された毒性値は、上記変化の１つが認められる、化合物の最低濃度である。スプレッドアッセイ（実施例６７参照）において試験した本発明の代表的化合物を、１０マイクロモルの濃度まで細胞傷害性について調べたが、細胞傷害性は認められなかった。特に、実施例１から６４に記載の化合物は、濃度１０マイクロモルまで細胞傷害性を示さなかった。
上記明細書は、説明のための実施例によって本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び／又は改変のすべてを包含する。

Claims (7)

  1. 式ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
    Figure 0004982482
     （式中、
    環中の結合
    Figure 0004982482
    は単結合又は二重結合であり、
    Ｒ１は、ＡｒｙＡで置換されたＣ １−６ アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    ｎは０、１、２又は３の整数であり、
    Ｗは、Ｏ又はＮ−Ｒ ８ であり、
    Ｒ ４ は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ １−６ アルキル、又は
    （３）ＯＨ若しくはＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ で置換されたＣ １−６ アルキル
    であり、
    各Ｒ ５ は独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ １−６ アルキル、
    （３）ＯＨで置換されたＣ １−６ アルキル、
    （４）ＯＨ、又は
    （５）−Ｒ Ｌ
    であり、
    各Ｒ ９ は独立にＨ又はＣ １−６ アルキルであり、
    或いは、同じ環炭素原子に結合したＲ ５ とＲ ９ は一緒にオキソ又は＝Ｃ（Ｒ Ａ ）Ｒ Ｂ を形成し、
    Ｒ ６ 及びＲ ７ は各々独立に、Ｈ、Ｃ １−６ アルキルであり、又はＯＨで置換されたＣ １−６ アルキルであり、及び
    Ｒ ８ は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ １−６ アルキル、
    （３）Ｃ １−６ ハロアルキル、
    （４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ １−６ アルキル、Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｒ Ｂ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｒ Ｂ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ 、ＣＯ ２ Ｒ Ａ 、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ Ａ ）−Ｃ １−６ アルキレン−ＯＲ Ｂ （但し、Ｎ（Ｒ Ａ ）部分とＯＲ Ｂ 部分の両方がＣ １−６ アルキレン部分の同じ炭素に結合していることはない。）、Ｓ（Ｏ）Ｒ Ａ 、ＳＯ ２ Ｒ Ａ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｒ Ｂ 、Ｎ（Ｒ Ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｂ 、Ｎ（Ｒ Ａ ）ＳＯ ２ Ｒ Ｂ 若しくはＯＣ（Ｏ）Ｒ Ａ で置換されたＣ １−６ アルキル、又は
    （５）Ｚ−Ｒ Ｌ （式中、
    Ｚは独立に、単結合、Ｃ １−６ アルキレン、Ｏ、Ｏ−Ｃ １−６ アルキレン、Ｃ １−６ アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １−６ アルキレン、Ｃ １−６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １−６ アルキレン−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １−６ アルキレン−Ｏ−Ｃ １−６ アルキレン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ ）−Ｃ １−６ アルキレン、Ｃ １−６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ ）、Ｃ １−６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ ）−Ｃ １−６ アルキレン、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、Ｓ（Ｏ）−Ｃ １−６ アルキレン、Ｓ（Ｏ） ２ −Ｃ １−６ アルキレン、Ｃ １−６ アルキレン−Ｓ（Ｏ）又はＣ １−６ アルキレン−Ｓ（Ｏ） ２ である。）
    であり、
    各ＲＡは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
    各ＲＢは独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり、
    各Ｒ Ｌ は独立にＣｙｃＣ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣ又はＨｅｔＲであり、
    ＣｙｃＣは、合計１から６個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであって、
    （ｉ）０から６個の置換基は各々独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）ＣＮ
    （３）Ｃ１−６アルキル、
    （４）ＯＨ、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
    （７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル
    であり、及び
    （ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、
    （４）ＨｅｔＺ、
    （５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
    （６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
    であり、
    ＡｒｙＡは、合計１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールであって、
    （ｉ）０から５個の置換基は各々独立に、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （４）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （６）ＯＨ、
    （７）ハロゲン、
    （８）ＣＮ、
    （９）ＮＯ２、
    （１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）ＳＲＡ、
    （１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１８）ＳＯ２ＲＡ、
    （１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２０）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
    （２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
    であり、及び
    （ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、
    （４）ＨｅｔＺ、
    （５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
    （６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
    であり、
    ＡｒｙＣは独立にＡｒｙＡと同じ定義を有し、
    ＨｅｔＣは、合計１から５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであって、
    （ｉ）０から５個の置換基は各々独立に、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （４）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （６）ＯＨ、
    （７）オキソ、
    （８）ハロゲン、
    （９）ＣＮ、
    （１０）ＮＯ２、
    （１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１７）ＳＲＡ、
    （１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１９）ＳＯ２ＲＡ、
    （２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
    （２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ
    であり、及び
    （ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、
    （４）ＨｅｔＺ、
    （５）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ若しくはＨｅｔＺで置換されたＣ１−６アルキル、又は
    （６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ若しくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
    であり、
    ＨｅｔＲは、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員の飽和若しくは一不飽和の複素環であって、各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む６から１０員の飽和若しくは一不飽和の架橋若しくは縮合の複素二環式環であって、各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、及び飽和若しくは一不飽和の複素環若しくは複素二環式環は、合計１から４個の置換基で置換されていてもよく、
    （ｉ）０から４個の置換基は各々独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、及び
    （ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立に、ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ又はＣｙｃＤ、ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキルであり、
    各ＣｙｃＤは独立に、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルである、１から４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキルであり、
    各ＡｒｙＤは独立にフェニル又はナフチルであって、フェニル又はナフチルは、各々が独立にＡｒｙＡの定義の（ｉ）で上述された置換基（１）から（２５）のいずれか１個である、１から５個の置換基で置換されていてもよく、及び
    各ＨｅｔＤは独立に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＨｅｔＣの定義の（ｉ）で上述された置換基（１）から（２６）のいずれか１個である、１から４個の置換基で置換されていてもよく、
    各ＨｅｔＺは独立に、少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子とを含む４から７員の飽和又は一不飽和の複素環であって、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和又は一不飽和の複素環は、各々が独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである、１から４個の置換基で置換されていてもよく、
    各アリールは独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９若しくは１０員の二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員の三環式縮合炭素環系であり、
    各ヘテロアリールは独立に、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の芳香族複素環（ここで、各Ｎは酸化物の形態であってもよい。）、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９若しくは１０員の二環式縮合環系（ここで、環の一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環は芳香族であり、各Ｎは酸化物の形態であってもよく、及び芳香族ではない環中の各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。）である。）
  2. Ｒ１が、
    Figure 0004982482
    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    （アステリスク＊は、化合物の残部とのＲ１の結合点を表し、Ｖ１及びＶ２は各々独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）ＯＨ、
    （４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４ハロアルキル、
    （６）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
    （７）ハロゲン、
    （８）ＣＮ、
    （９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１３）ＳＲＡ、
    （１４）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１５）ＳＯ２ＲＡ、
    （１６）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
    （１７）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２０）ＨｅｔＤ、
    （２１）ＨｅｔＺ、又は
    （２２）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＺ
    であって、
    ＨｅｔＤは、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    ＨｅｔＺは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
    但し、ＨｅｔＺが化合物の残部にＣ（Ｏ）部分を介して結合しているときには、ＨｅｔＺは環Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
    或いは、Ｖ１とＶ２はフェニル環中の隣接炭素上にそれぞれ位置し、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し、及び
    Ｖ３は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）Ｃ１−４ハロアルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、又は
    （６）ハロゲン
    である。）。
  3. 化合物が、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩
    （Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨであり、
    Ｒ４は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、又は
    （３）ＯＨ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル
    であり、
    Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ又は−ＨｅｔＲであり、
    Ｒ９ａは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
    或いは、Ｒ５ａとＲ９ａは一緒にオキソを形成し、
    Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＯＨであり、
    Ｒ９ｂは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ９ｃは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
    或いは、Ｒ５ｃとＲ９ｃは一緒に＝ＣＨ２を形成し、
    但し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの１個がＨ又はＣ１−４アルキル以外であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの他の２個はＨ又はＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ６とＲ７の一方は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり、及びＲ６とＲ７の他方はＨ又はＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ８は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−４アルキル、
    （３）Ｃ１−４ハロアルキル、
    （４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ若しくはＯＣ（Ｏ）ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、
    （５）Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＣ、又は
    （６）Ｃ１−４アルキレン−ＨｅｔＲ
    であり、
    ＨｅｔＣは、１から３個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から独立に選択される合計１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環であって、芳香族複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
    ＨｅｔＲは、１から２個のＮ原子、０から１個のＯ原子及び０から１個のＳ原子から選択される合計１から２個のヘテロ原子を含む５又は６員の飽和複素環であって、Ｓ原子はＳ（Ｏ）又はＳＯ２であってもよく、飽和複素環は、各々が独立にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである、１から２個の置換基で置換されていてもよく、
    各ＲＡは独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり、
    各ＲＢは独立にＨ又はＣ１−４アルキルである。）。
  4. 環中の結合
    Figure 0004982482
    が単結合であり、
    Ｒ２及びＲ３が各々独立にＨであり、
    Ｒ４が、
    （１）Ｈ、
    （２）ＣＨ３、
    （３）ＣＨ２ＣＨ３、
    （４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    （５）ＣＨ（ＣＨ３）２、
    （６）（ＣＨ２）１−３−ＯＨ、又は
    （７）（ＣＨ２）１−３−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ
    であり、
    Ｒ５ａがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ又は−ＨｅｔＲであり、
    Ｒ９ａがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    或いは、Ｒ５ａとＲ９ａが一緒にオキソを形成し、
    Ｒ５ｂがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＯＨであり、
    Ｒ９ｂがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ５ｃがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）１−３−ＯＨであり、
    Ｒ９ｃがＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    或いは、Ｒ５ｃとＲ９ｃが一緒に＝ＣＨ２を形成し、
    但し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの一個がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２以外であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃの他の２個はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ６とＲ７の一方がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又は（ＣＨ２）１−３−ＯＨであり、及びＲ６とＲ７の他方がＨ又はＣＨ３であり、
    Ｒ８が、
    （１）Ｈ、
    （２）ＣＨ３、
    （３）ＣＨ２ＣＨ３、
    （４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    （５）ＣＨ（ＣＨ３）２、
    （６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
    （７）Ｃ（ＣＨ３）３、
    （８）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
    （９）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
    （１０）ＣＦ３、
    （１１）ＣＨ２ＣＦ３、
    （１２）（ＣＨ２）２−４−Ｕ（Ｕは、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ又はＯＣ（Ｏ）ＲＡである。）、
    （１３）（ＣＨ２）１−４−Ｖ（Ｖは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである。）、
    （１４）（ＣＨ２）２−４−ＨｅｔＣ、又は
    （１５）（ＣＨ２）２−４−ＨｅｔＲ
    であり、
    ＨｅｔＣが、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される５員の芳香族複素環であり、
    ＨｅｔＲが、
    Figure 0004982482
    からなる群から選択される５又は６員の飽和複素環であり、
    ＨｅｔＣ及びＨｅｔＲ中のアステリスク＊は、分子の残部との結合点を表し、
    各ＲＡが独立にＨ又はＣＨ３であり、
    各ＲＢが独立にＨ又はＣＨ３であり、
    Ｖ１及びＶ２が各々独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）ＣＨ３、
    （３）ＣＦ３、
    （４）ＯＨ、
    （５）ＯＣＨ３、
    （６）Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＦ、
    （７）ＣＮ、
    （８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は
    （１１）ＳＯ２ＣＨ３
    であり、及び
    Ｖ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３又はＯＣＨ３である、
    請求項３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
  5. 以下の群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩：
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］−ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ−［１，４］−ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン、
    １０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン、
    ９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン、
    ９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−３，４，１０，１１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン、
    ９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、及び
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン。
  6. 以下の群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩：
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（アセチルオキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    ［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］酢酸、
    ２−［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ２−［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ２−［１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１，８，１０−トリオキソ−１，３，４，５，６，８，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２−イル］アセトアミド、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル−１−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ピペリジニル−１−イルエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−アミノエチル）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（メトキシ）エチル］−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−５，６，１２，１３−テトラヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，４，８，１０（３Ｈ，１１Ｈ）−テトロン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ピペリジニル−１−イルエチル）−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル−１−イルエチル）−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］−６−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，９−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｒ／Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｒ／Ｓ）−１１−（４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｒ，６Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （４Ｓ，６Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （６Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （６Ｒ）−１１−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    （６Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−６−メチレン−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    ２−［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    ２−［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ２−［８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，５，７−トリオキソ−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１（５Ｈ）−イル］アセトアミド、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシブチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（２−アセチルオキシエチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（３−アセチルオキシプロピル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（４−アセチルオキシブチル）−３，３−ジメチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    ８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−２，５，７（３Ｈ）−トリオン、
    １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゾシノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン、
    １０−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−４，５，１１，１２−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，７，９（１０Ｈ）−トリオン、
    ９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（アセチルオキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン、及び
    ９−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−３，４，１０，１１−テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，６，８（９Ｈ）−トリオン。
  7. ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延を必要とする対象における、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延のためのＨＩＶインテグラーゼ阻害薬の調製に使用される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
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