KR20230044252A - 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 폴리시클릭 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 - Google Patents

인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 폴리시클릭 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 Download PDF

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존 에이. 맥커우리
마이클 만-추 로
리앙킨 구오
카케 자오
프랭크 베넷
로날드 엠. 킴
레이날다 케 데헤수스
벨러리 더블유. 슈르트레프
마누엘 데 레라 루이즈
마이클 에이. 플로트킨
후아 수
제임스 펠스
브렌단 엠. 크라우리
해리 알. 초바니안
마크 더블유. 엠브리
그레고리 제이. 모리엘로
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머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
코크리스탈 파마, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화합물은 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제이다.

Description

인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 폴리시클릭 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제
오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae)과의 구성원인 인플루엔자 바이러스는 다음 유형으로 분류된다: 인플루엔자 A, B, C 또는 D. 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B로 인한 계절성 유행병은 전세계적으로 함께 유행하고 있어 인간 공중 보건의 최대 관심사이다. 인플루엔자 A 바이러스는 비리온 상에 존재하는 표면 단백질인 헤마글루티닌 (HA, H) 및 뉴라미니다제 (NA, N)의 조합을 특징으로 한다. H1N1 및 H3N2 바이러스는 둘 다 인간을 감염시키고 질환을 유발할 수 있다. 인플루엔자 B 바이러스는 빅토리아-유사 또는 야마가타-유사의 2가지 계통 중 하나에 속하며, 이들 둘 다는 인간 질환을 유발한다.
인플루엔자 A 및 B 바이러스 입자는 바이러스 M1 매트릭스 단백질로 라이닝된 세포-유래 지질 막으로 이루어진다. 상기 외피는 음성 가닥 RNA 게놈의 8개의 절편을 포함하며, 이들 각각은 하나 이상의 바이러스 단백질을 코딩한다. 표면-노출된 헤마글루티닌, M2 및 뉴라미니다제 단백질은 각각 숙주 세포 진입, 탈코팅 및 감염된 세포로부터의 신생 바이러스 입자의 방출을 매개한다. 절편화된 게놈은 이종삼량체 폴리머라제와 회합된 핵단백질-코팅된 RNA로 구성된 리보핵단백질 복합체로서 패키징된다. PA, PB1 및 PB2 서브유닛으로 구성된 폴리머라제는 바이러스 게놈 복제 및 mRNA 전사 둘 다에 중요하다. PB1 서브유닛은 폴리머라제 활성 부위를 보유하는 반면에, PB2 및 PA 서브유닛은 게놈 복제에서의 그의 역할 외에도 함께 작용하여 숙주 세포 프리-mRNA로부터 캡을 포획하고 (PB2) 및 제거하여 (PA) 바이러스 mRNA의 전사를 용이하게 한다.
계절성 인플루엔자는 갑작스런 발열, 기침, 인후통, 두통, 근육통 및 권태감을 특징으로 하는 호흡기 질환이다. 증상은 경도 내지 중증의 범위이고, 감염된 사람의 사망으로 이어질 수 있다. 전세계적으로, 매년 3-5백만명의 사람들이 중증 인플루엔자 질환을 앓고 있으며, 대략 0.5백만명이 사망한다. 매우 어린 사람 및 65세가 넘은 사람을 포함하여 면역이 손상된 사람은 인플루엔자-관련 이환율 및 사망률에 대한 위험이 가장 높다.
인플루엔자 질환의 예방을 위한 백신이 이용가능하지만; 이러한 백신의 유효성은 매년 달라지고, 건강한 성인에 대해 59%의 풀링된 유효성이 추정된다 (문헌 [Osterholm et al., CIDRAP report (2012)]). 숙주 면역을 피할 수 있는 인플루엔자 바이러스 균주가 선택적으로 전염되고; 따라서, 현재 유행하는 바이러스에 대한 보호를 제공하기 위해, 계절성 인플루엔자 백신은 매년 재제제화되고 재투여되어야 한다. 지속적, 다계절적 또는 광범위한 보호를 제공하는 백신은 현재 이용가능하지 않다.
M2 이온 채널 억제제, NA 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적으로 하는 최근에 승인된 억제제를 비롯하여, 인플루엔자 바이러스를 표적으로 하는 여러 소분자가 하나 이상의 국가에서 치료 및/또는 제한된 예방적 사용에 대해 승인되었다. 요법으로서, 인플루엔자의 소분자 억제제가 효과적이기 위해서는 증상 발병 48시간 내에 투여되어야 하고, 이는 바이러스 배출 및 호흡기 증상의 지속기간을 단축시켜야 한다. 현재 유행하는 인플루엔자 바이러스 균주는 승인된 M2 억제제에 대해 저항성이고, 따라서 M2 억제제의 사용은 더 이상 권장되지 않는다. 퓨린 유사체인 파비피라비르는 일본에서만 사용이 승인되었고, 안전성 우려는 그의 사용을 제한한다. 과거에, 유행하는 약물-저항성 바이러스 변이체의 증가 수준은 여러 뉴라미니다제 억제제의 유효성을 제한하였으나; 2009 H1N1 범유행 이후 약물 저항성의 수준이 낮아졌다. 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 발록사비르 마르복실에 대한 저항성은 후기 임상 시험에서 높았고, 여기서 PA 단백질의 아미노산 38에 돌연변이를 보유하는 바이러스가 성인의 9.7% 및 소아 시험 참여자의 23.4%로부터 단리되었다 (문헌 [Hayden et al., N Engl J Med., 379(10):913-923 (2018); Hirotsu et al., Clin Infect Dis., ciz908 (2019)]). 시험관내 항바이러스 효력을 유의하게 감소시키는 이들 돌연변이체 바이러스가 인간에서 인간으로 효율적으로 전파될 수 있는지 여부는 공지되어 있지 않다 (문헌 [Omoto et al., Sci Rep., 8(1):9633 (2018); Noshi et al., Antiviral Res., 160:109-117 (2018)]).
현재, 인플루엔자 질환의 치료 및 예방을 위한 제한된 옵션 및 승인된 요법으로의 약물 저항성에 대한 상당한 우려가 존재한다. 게다가, 범유행성 잠재력을 갖는 신규 인수공통 인플루엔자 바이러스의 출현 위협과 함께 계절성 백신이 인플루엔자 질환에 대해 일관되고, 강건하며, 지속적이고, 광범위한 보호를 제공하지 못하는 것은 인플루엔자 바이러스를 표적화하는 예방제 및 치료제 둘 다의 지속적인 개발을 필요로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제이고, 따라서 인플루엔자를 비롯한 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 갖는 바이러스의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 1종 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 인플루엔자의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서, X는 N 또는 CH이고;
Y는 부재하거나, CHR5, -CH2-CHR5-, -CH2-CHR5-CH2-, S, SO 또는 SO2이고;
Z는 NR1 또는 CR1R1a이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(C3-7 시클로알킬), C1-3 알킬(헤테로시클릴), (C1-6 알킬)ORx 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 할로 및 Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(시클로프로필), (C1-6 알킬)ORx 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 시클로프로필, Rx, Ry, SRx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 히드록시, C1-6 알킬, ORx 또는 C1-3 할로알킬이거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 디히드로인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 디히드로벤조푸란 또는 티오크로만을 형성할 수 있고;
R4는 수소, 히드록시, N3, NH(C=O)Rx, SRx, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, O(C1-6 알킬), O(C2-6 알케닐), (C1-3 알킬)Ry, O(C1-3 알킬)Ry, Ry 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로, Rx, Ry, ORx, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 알케닐 기는 할로, Rx 및 (C1-3 알킬)ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 디히드로인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 디히드로벤조푸란, 크로만 또는 티오크로만을 형성할 수 있고;
R4a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬기는 할로 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 옥소 기, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있는 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이는 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, SRx, NRx(C=O)C1-6 알킬 또는 (C2-3 알케닐)Ry이거나;
또는 R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
R7은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R8은 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)ORx이고;
R9는 수소, 시아노 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
Rx는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
Ry는 페닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 시클로알킬 기는 할로, 시아노 및 Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 N이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 CH이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 부재한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 CHR5이다. 실시양태의 한 부류에서, Y는 CH2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CHR5-이다. 실시양태의 한 부류에서, Y는 -CH2-CH2-이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 -CH2-CHR5-CH2-이다. 실시양태의 한 부류에서, Y는 -CH2-CH2-CH2-이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 S이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 SO이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 SO2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 할로, CH3, CF3, OCHF2, 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로에틸, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 또는 시클로프로필메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 메틸이다.
상기 제시된 바람직한 부류 및 하위부류에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 특정하고 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 구체적 실시양태는 실시예 1 내지 40으로서 본원에 확인된 화합물 1A 내지 167, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 출원에 구체적으로 개시된 임의의 화합물로 구성된 제약 조성물을 포괄하는 것으로 고려된다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 포함된 교시로부터 명백할 것이다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는, 바이러스에서 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 억제하고, 포유동물에서 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 갖는 바이러스로 인한 질환을 치료하고, 인플루엔자를 치료하고, 인플루엔자를 예방하기 위한 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 다른 항바이러스제를 포함할 수 있다. 조성물은 목적하는 억제에 영향을 미치기 위해 혈액, 혈액 제품 또는 포유동물 기관에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 이러한 작용제로 4급화될 수 있는 염기성 질소-함유 기가 포함된다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 등가량의 본 발명의 화합물을 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액과 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학을 나타내지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시된 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 각각의 개별 거울상이성질체 둘 다 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 배위가 도시된 경우, 거울상이성질체 (그 중심에 (R) 또는 (S))가 의도된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 표기 없이 언급되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 특정한 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득된 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다는 것을 제한하지 않는다.
특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 나타내지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는 원하는 경우에 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화될 수 있는 경우, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 및 또한 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 및 일반적으로 기재된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 일반적 방법 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 안으로 그려진 선은 나타낸 결합이 임의의 치환가능한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 한 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착되는 것으로 의도된다.
1개 이상의 규소 (Si) 원자가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 1개 이상의 탄소 원자 대신에 본 발명의 화합물에 혼입되어, 화학적으로 안정하고 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 탄소 및 규소는 유사한 C-원소 결합과 Si-원소 결합을 비교할 때 그의 공유 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 유발한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 때 규소-함유 화합물의 크기 및 형상의 미묘한 변화를 유발한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등의 미묘하거나 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다 (문헌 [Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558]).
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다수의 기가 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 어구 (1개 이상의 치환기로) "임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위한 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
생체내에서 본 발명의 범주 내의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 또는 화합물 내 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 제조될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1-6 알킬 에스테르, 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을 포괄한다.
본원에 사용된 용어는 그의 통상의 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고 및 달리 언급된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 기재하는 데 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는지에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 원숭이이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 침팬지이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 레서스 원숭이이다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 진행을 둔화, 중단, 정지, 제어 또는 중지시킬 수 있는 모든 방법을 지칭한다. 상기 용어는 반드시 모든 질환 또는 장애 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 본원에 기재된 질환 또는 장애에 걸릴 가능성을 감소시키거나, 또는 본원에 기재된 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 상이한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 예를 들어, "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 비시클릭 시클로알킬 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 각각의 고리에 10개 이하의 원자를 갖는 안정한 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 모든 고리 원자는 탄소이다. 비시클릭 및 트리시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에서 10개 이하의 원자의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 적어도 1개의 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 이러한 정의의 범주 내의 헤테로아릴 기는 아자인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 디히드로인데닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로피라졸록사지닐, 디히드로피라졸로티아진디옥시딜, 메틸렌디옥시벤젠, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 테트라-히드로퀴놀린 및 3-옥소-3,4-디히드로-2N-벤조[b][1,4]티아진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 이 정의에 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, O, N, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 각각의 고리에서 10개 이하의 원자의 안정한 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 2개의 고리가 2개의 원자를 공유하는 융합된 고리계, 및 2개의 고리가 1개의 원자를 공유하는 스피로 고리계를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 아자스피로노나닐, 아자스피로옥타닐, 아제티디닐, 디옥사닐, 옥사디아자스피로데세닐, 옥사스피로옥타닐, 옥사졸리디노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피페리디닐, 테트라히드로티오페닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 이 정의에 포괄되는 것으로 이해된다.
"셀라이트(Celite)®" (플루카) 디아토마이트는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택되어 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면서 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태로"는 화합물이 합성 공정 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태로"는 또한 화합물이 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화가능하도록 충분한 순도로 수득된 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정됨을 주목해야 한다.
화합물 내의 관능기가 "보호된" 것으로 명명되는 경우, 이는 해당 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하도록 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조하여 인식될 것이다.
임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, Rx)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을 제약상 적합하고 제약상 허용되는 비히클, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 영장류, 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 의미한다.
용어 "인플루엔자"는 인간 또는 동물에서의 계절성 인플루엔자, 범유행성 인플루엔자, 조류 인플루엔자, 돼지 인플루엔자 및 인플루엔자 질환을 포함한다. 계절성 인플루엔자는 인플루엔자 A 및/또는 인플루엔자 B 바이러스에 의해 유발된다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물 및 체내에서 혈액과 접촉하는 다른 표면으로 스텐트를 코팅하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한, 제약상 적합하고 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어 활성 물질의 지속 방출을 갖는, 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 주스, 현탁액, 에멀젼, 점적제, 또는 주사액 및 주사가능한 제제이며, 상기 제제에서 통상의 부형제, 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대 예를 들어 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤이다.
본 발명의 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제의 경구 투여량은 나타낸 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.025-7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일의 범위일 것이다 (달리 명시되지 않는 한, 활성 성분의 양은 유리 염기 기준임). 예를 들어, 80 kg 환자는 약 0.8 mg/일 내지 2.4 g/일, 바람직하게는 2-600 mg/일, 보다 바람직하게는 8-200 mg/일, 가장 바람직하게는 8-40 mg/kg/일을 받을 것이다. 따라서, 1일 1회 투여를 위해 적합하게 제조된 의약은 0.8 mg 내지 2.4 g, 바람직하게는 2 mg 내지 600 mg, 보다 바람직하게는 8 mg 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 8 mg 내지 40 mg, 예를 들어 8 mg, 10 mg, 20 mg 및 40 mg을 함유할 것이다. 유리하게는, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1일 2회 투여를 위해, 적합하게 제조된 의약은 0.4 mg 내지 4 g, 바람직하게는 1 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 4 mg 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 4 mg 내지 20 mg, 예를 들어 4 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg을 함유할 것이다.
정맥내로, 환자는 0.025-7.5 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1-2.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.1-0.5 mg/kg/일을 전달하기에 충분한 양으로 활성 성분을 받을 것이다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로, 예를 들어 많은 부피의 저농도의 활성 성분이 1회의 연장된 기간 동안 또는 1일 수회 투여될 수 있거나, 적은 부피의 고농도의 활성 성분이 단기간 동안, 예를 들어 1일 1회 투여될 수 있다. 전형적으로, 약 0.01-1.0 mg/mL, 예를 들어 0.1 mg/mL, 0.3 mg/mL, 및 0.6 mg/mL의 농도의 활성 성분을 함유하고, 1일에 0.01 mL/kg 환자 체중 내지 10.0 mL/kg 환자 체중, 예를 들어 0.1 mL/kg, 0.2 mL/kg, 0.5 mL/kg의 양으로 투여되는 통상적인 정맥내 제제가 제조될 수 있다. 한 예에서, 0.5 mg/mL의 농도의 활성 성분을 갖는 정맥내 제제 8 mL를 1일 2회 받는 80 kg 환자는 1일에 8 mg의 활성 성분을 받는다. 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산, 또는 정맥내 투여에 허용되는 pH 범위에서 합리적인 완충 용량을 갖는 임의의 제약상 허용되는 산/짝염기가 완충제로서 사용될 수 있다. 투여될 약물의 용해도에 따라 적절한 완충제 및 제제의 pH의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이루어진다.
화학식 I의 화합물은 단독요법으로서, 및 다른 항바이러스제 또는 인플루엔자의 치료를 비롯한 다른 치료제와 조합하여 둘 모두로 투여될 수 있다.
캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 또한 M2 이온 채널 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적화하는 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적합한 항바이러스제와 공-투여될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 1종 이상의 추가의 약리학적 활성제가 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 본 발명의 화합물과 상이한, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 이러한 형태가 상업적으로 판매되거나 또는 달리 화학적으로 가능한 경우에 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, M2 이온 채널 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적화하는 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)로 본 발명의 화합물과 임의의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 공동 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다.
다른 적합한 M2 이온 채널 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적화하는 억제제와 조합된 본 발명의 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제의 전형적인 용량은 추가의 M2 이온 채널 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적화하는 억제제의 공투여 없이 투여되는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제의 용량과 동일할 수 있거나, 또는 환자의 치료적 필요에 따라 M2 이온 채널 억제제, 뉴라미니다제 억제제, 뉴클레오시드 유사체, 및 PA 단백질의 엔도뉴클레아제 활성을 표적화하는 억제제의 공투여 없이 투여되는 트롬빈 억제제의 용량보다 실질적으로 적을 수 있다.
화합물은 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 경우에 숙주에서 바이러스 상태를 치료 (즉, 예방, 억제 또는 개선)하거나 질환의 진행을 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 단독으로 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 하기 정의된 바와 같은 추가의 치료제와 조합하여 포유동물에게 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 조합물로 투여되는 경우, 화합물의 조합물은 반드시는 아니지만 바람직하게는 상승작용적 조합물이다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 바와 같이, 상승작용은 조합 투여되는 경우의 화합물의 효과 (이 경우, 목적하는 표적의 억제)가 단일 작용제로서 개별적으로 투여되는 경우의 각각의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교하여 조합물의 보다 낮은 세포독성, 증가된 항응고 효과, 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 있을 수 있다.
"조합하여 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합하여 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 시간상 충분히 가깝게 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태가 본 발명의 범주 내에 있다. 실제로, 본원에 나타내고 기재된 것 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
일반적 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작 뿐만 아니라 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 본원의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착된 것으로 나타낸다. 본 발명의 화합물을 생성하는 데 사용된 반응은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시될 수 있는 다른 표준 조작, 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등 뿐만 아니라 본원 반응식 및 실시예에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 수행된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지되어 있거나 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 최종 생성물은, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식은 예시이기 때문에, 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 사용된 다양한 출발 물질의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 및 중간체에서의 개별 입체이성질체의 절대 입체화학은 실시예에서 달리 언급되거나 명명법에서 명백하게 언급되지 않는 한 결정되지 않는다.
키랄 분해가 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성된 경우, SFC 키랄 분해에 사용된 키랄 칼럼은 표에 열거된다. 사용된 키랄 칼럼의 일부는 키랄팩(CHIRALPAK) AD, 키랄셀(CHIRALCEL) OJ, 키랄팩 AS, 키랄팩 AY, 키랄팩 IA, 키랄팩 AD-H, 및 키랄팩 AS-H였다. 이후, 이들은 그의 2 또는 3문자 약어로 지칭될 것이다. 관례로서, 키랄 분해로부터의 빠른-용리 이성질체가 항상 이 표에서 먼저 열거되고, 이어서 즉시 동일한 분해로부터의 보다 느린-용리 이성질체가 열거된다. 2종 초과의 이성질체가 분리된 경우, 이들은 항상 이들이 용리되는 순서로 표에 열거될 것이며, 예컨대 피크 1, 및 이어서 피크 2, 피크 3 등이 열거될 것이다.
촉매를 다음 절차에 사용하였다. "그럽스 II"는 "그럽스 촉매 제2 세대" 및 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄; 카르보닐트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 히드라이드로도 공지되어 있고; 윌킨슨 촉매는 클로리도트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)로도 공지되어 있으며; 이들 모두는 밀리포어 시그마(Millipore Sigma)로부터 입수가능하다.
일반적 반응식
화학식(I)의 화합물의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 용이하게 제조되는 출발 물질로부터 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법은 하기 실시예에서 제시되고, 하기 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 일반화된다. 대안적 합성 경로 및 유사한 구조는 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
반응식 1
Figure pct00003
디올 iii을 상업적으로 입수가능한 i, 알데히드 iv 또는 케톤 vii로부터 다단계 합성으로 제조하였다. 이어서, 이를 데스-마르틴 퍼아이오디난을 통해 산화시켜 알데히드 ix를 수득하였다. 알데히드를 화학식 x의 화합물과 반응시켜 화학식 xi의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 xi의 직접 환원, 및 이어서 고리화는 화학식 xiii의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화합물 xi의 보호, 및 이어서 2-단계 순서가 또한 화학식 xiii의 화합물의 형성을 가능하게 한다. 화학식 xiii의 화합물의 부분입체이성질체를 분리하기 위한 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 xiiii의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00004
화학식 ii의 히드라존 화합물을 화학식 i의 화합물 및 적절한 케톤 또는 알데히드의 축합에 의해 형성할 수 있고, 이어서 이를 후속적으로 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 iii의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 iii의 화합물의 히드로포르밀화, 및 이어서 고리화에 의해 화학식 v의 화합물을 제공한다. 화학식 v의 화합물의 부분입체이성질체를 분리하기 위한 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 vi의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00005
화학식 iii의 화합물은 본질적으로 반응식 2에서 사용된 방법에 따라 제조될 수 있다. 교차-복분해를 통한 화합물 iii의 2-, 3- 또는 4-탄소 연장은 화학식 iv의 화합물을 제공한다. 화합물 iv를 순차적으로 환원 및 산화시켜 화학식 v의 알데히드 화합물을 수득하고, 이를 추가로 고리화하여 화합물 vi을 수득한다. 화학식 vi의 화합물의 부분입체이성질체를 분리하기 위한 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 vii의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00006
화학식 iii의 화합물은 본질적으로 반응식 2에서 사용된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 이를 상응하는 알데히드와 반응시켜 아미날 iv를 형성하고, 이를 폐환 복분해시켜 화학식 v의 화합물을 수득하였다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원 및 부분입체이성질체를 분리하기 위한 후속 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 vi의 화합물을 제공한다.
반응식 5
Figure pct00007
화학식 iii의 화합물은 본질적으로 반응식 2에서 사용된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 이를 상응하는 유기금속 시약과 반응시켜 아미날 iv를 형성하고, 이를 산화시켜 화학식 v의 화합물을 수득하였다. 고리화 및 부분입체이성질체를 분리하기 위한 후속 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 vii의 화합물을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00008
반응식 1에 기재된 화학식 xiii의 화합물은 환원성 고리화를 통해 화학식 xi의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 xiii의 화합물의 부분입체이성질체를 분리하기 위한 키랄 분해, 및 이어서 탈보호는 화학식 (I)의 화합물에 상응하는 화학식 xiiii의 화합물을 제공한다.
상기 반응식에 제시된 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에서, 다양한 모이어티 및 치환기에서의 관능기는 (상기 반응식에 이미 명백하게 언급된 것들 외에도) 사용된 반응 조건 하에 및/또는 사용된 시약의 존재 하에 감수성이거나 또는 반응성일 수 있다. 이러한 감수성/반응성은 목적하는 반응의 진행을 방해하여 목적 생성물의 수율을 감소시킬 수 있거나, 또는 가능하게는 심지어 그의 형성을 막을 수 있다. 따라서, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 보호는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 and in T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, and 2nd edition, 1991]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 대안적으로, 간섭 기는 관심 반응 단계에 후속하여 분자에 도입될 수 있다.
유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 반응성 관능기, 예컨대 -OH 및 NH2를 갖는 화합물의 합성이 특정 관능기의 보호 (즉, 반응 조건과의 화학적 상용성의 목적을 위한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 화합물의 다양한 관능기에 적합한 보호기 및 그의 도입 및 제거 방법은 유기 화학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 많은 이러한 방법의 개요는 문헌 [Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 또한 부속 치환기의 선택에 따라 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 하나의 경로가 보다 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 경우에 관능기 비상용성을 회피하기 위해 반응의 순서가 본원에 제시된 것과 상이할 수 있으며, 이에 따라 합성 경로를 조정할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 vii, x, xv 및 xvii의 화합물은 전체 범위의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 또는 예를 들어 하기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 추가로 정교화될 수 있다.
사용된 출발 물질, 및 반응식 1 내지 6에 제시된 방법을 사용하여 제조된 중간체는 원하는 경우에 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
하기 약어가 하기 실험에 사용될 수 있다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
<실시예>
하기 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하는 역할을 한다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 이들 실시예에서, 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이고, "실온"은 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도를 지칭한다. 수분 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행하였다. 반응의 진행은 이. 머크(E. Merck) 사전코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 수행된 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 (LC-MS)에 의해 결정하였다. HPLC/MS 데이터에 대해, 사용된 2가지 HPLC 조건은 다음과 같았다: 1) LC2 (워터스 C18 엑스테라(Waters C18 XTerra)™ 3.5 μm 2.1x20 mm 칼럼, 1.25분에 걸쳐 구배 10:90-98:2 v/v CH3CN/H2O + v 0.05% TFA, 이어서 0.75분 동안 98:2 v/v CH3CN/H2O + v 0.05% TFA 유지; 유량 1.5 mL/분, UV 파장 254 nm); 및 2) LC4 (워터스 C18 엑스테라 3.5 μm 2.1x20 mm 칼럼, 3.25분에 걸쳐 구배 10:90-98:2 v/v CH3CN/H2O + v 0.05% TFA, 이어서 0.75분 동안 98:2 v/v CH3CN/H2O + v 0.05% TFA 유지; 유량 1.5 mL/분, UV 파장 254 nm).
질량 분석은 양이온 검출 모드에서 전기분무 이온화로 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 배리안 또는 브루커 기기 상에서 400-500 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 ppm 다운필드 및 업필드로 기록하고, 내부 TMS 또는 용매 공명 (1H NMR: CDCl3에 대해 δ 7.27, (CD3)(CHD2)SO에 대해 δ 2.50, 및 13C NMR: CDCl3에 대해 δ 77.02, (CD3)2SO에 대해 δ 39.51)을 참조한다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 표현되고, 스핀 다중도는 s (단일선), d (이중선), dd (이중 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (넓음)로 제공된다. 키랄 분해를 워터스 타르 80 SFC 또는 베르게르 MG II 정제용 SFC 시스템 상에서 수행하였다.
용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 또는 동결건조에 의해 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 상업용 MPLC 시스템을 사용하여 사전-패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 수행하였다. 본원에 기재된 화합물은 실험 절차에서 달리 언급되지 않는 한 라세미 혼합물로서 합성되었다.
실시예 1
화합물 1A 및 1B의 제조
7-히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00012
단계 A - 화합물 Int-1a의 합성
0℃에서 THF (100 mL) 중 벤즈알데히드 (10 g, 94 mmol)의 용액에 펜트-4-엔-1-일마그네슘 브로마이드 (23.23 g, 134 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 4시간 동안 천천히 가온하였다. 완결된 후, 상기 혼합물에 100 mL 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 120 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-1a를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34-7.38 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 5.79 (tdd, J = 6.68, 10.22, 17.01 Hz, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 4.93-5.03 (m, 2H), 4.69 (br t, J=6.56 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H).
단계 B - 화합물 Int-1b의 합성
DCM (50 mL) 중 Int-1a (8 g, 45.4 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (5.34 g, 68.1 mmol) 및 TEA (18.98 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 16시간 동안 천천히 가온하였다. 완결된 후, 상기 반응물에 50 mL 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0~5% EtOAc/PE를 사용하여 80 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-1b를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-7.38 (m, 5H), 5.72-5.81 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 5H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.45 (ttd, J = 5.23, 7.51, 18.18 Hz, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H).
단계 C - 화합물 Int-1c의 합성
t-BuOH (120 mL) 및 물 (30 mL) 중 Int-1b (6 g, 27.5 mmol)의 용액에 20℃에서 NaHCO3 (23.09 g, 275 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (35.3 g, 165 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 사산화오스뮴 (6.99 ml, 0.275 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 200 mL EtOAc를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (3x50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-10% EtOAc/PE를 사용하여 80 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-1c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (t, J = 1.37 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 5.65 (dd, J = 5.87, 7.83 Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67-1.89 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 2H).
단계 D - 화합물 Int-1e의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에서 DMF (10 mL) 및 AcOH (1 mL) 중 Int-1d (1 g, 3.66 mmol)의 용액에 Int-1c (1.3 g, 5.90 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시키고, 용리 용매로서 DCM 중 1-10% MeOH를 사용하여 80 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-1e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H29N3O5: 475.21; 실측치: 476.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-1f의 합성
DCM (10 mL) 중 Int-1e (1.11 g, 2.334 mmol)의 용액에 25℃에서 SEMCl (0.828 mL, 4.67 mmol) 및 TEA (0.976 mL, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 용리 용매로서 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼에 의해 바로 정제하여 Int-1f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C33H43N3O6Si: 605.3; 실측치: 606.4 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-1g의 합성
MeOH (5 mL) 중 Int-1f (110 mg, 0.182 mmol)의 용액에 25℃에서 K2CO3 (25.10 mg, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시키고, 용리 용매로서 DCM 중 6% MeOH를 사용하여 정제용 실리카 겔 TLC 플레이트에 의해 정제하여 Int-1g를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C31H41N3O5Si: 563.3; 실측치: 564.2 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-1h의 합성
DCM (5 mL) 중 Int-1g (100 mg, 0.177 mmol)의 용액에 25℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.429 mL, 5.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.099 mL, 0.710 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
THF (1 mL) 중 상기 조 물질 (103 mg, 0.177 mmol)의 용액에 25℃에서 TBAF (1 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 6% MeOH를 사용하여 정제용 실리카 겔 TLC 플레이트에 의해 정제하여 Int-1h를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H25N3O3: 415.2; 실측치: 416.3 (M+H)+.
단계 H - 화합물 Int-1i 및 Int-1j의 합성
Int-1h (150 mg, 0.361 mmol)를 SFC로 분해하여 제1 용리 피크 Int-1i 및 제2 용리 피크 Int-1j를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AS 칼럼 (250*30 mm, 10 μm); 45% EtOH, 0.1%NH3H2O 함유; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C25H25N3O3: 415.2; 실측치: 416.3 (M+H)+.
단계 I - 화합물 1A 및 1B의 합성
ACN (1 mL) 중 Int-1i (15 mg, 0.036 mmol)의 교반 혼합물에 20℃에서 브로민화마그네슘 (6.65 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 150*30 mm*5 um)을 사용하는 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O3: 325.1; 실측치: 326.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.08-7.73 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 2.75, 11.60 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (td, J = 2.75, 15.26 Hz, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 1H).
본질적으로 실시예 1의 화합물 1A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 1B를 Int-1j로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O3: 325.1; 실측치: 326.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.29 (br s, 5H), 6.96 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 2.76, 11.80 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.74 (br t, J = 13.55 Hz, 1H).
실시예 2
화합물 2A 및 2B의 제조
1-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-5-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00013
단계 A - 화합물 Int-2a의 합성
DCM (140 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 (8 g, 38.1 mmol)의 용액을 (디아조메틸)트리메틸실란 (34.3 ml, 68.5 mmol)에 적가하였다. 생성된 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 0℃에서 200 mL DCM을 첨가하고, 이어서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (133 mL, 133 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 10 mL MeOH 및 5 mL 물을 첨가하였다. 이를 실온에서 30분 동안 추가로 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 Int-2a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C11H15FO2: 198.1; 실측치: 181.3 (M-OH)+.
단계 B - 화합물 Int-2b의 합성
DCM (50 mL) 중 Int-2a (2 g, 10.09 mmol)의 용액을 데스 마르틴 퍼아이오디난 (8.56 g, 20.18 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 대부분의 DCM을 제거하였다. 상기 잔류물에 20 mL DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-2b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C11H11FO2: 194.1; 실측치: 195.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-2c의 합성
DMF (5 mL) 및 AcOH (0.5 mL) 중 Int-2b (1.8 g, 6.59 mmol)의 용액에 25℃에서 Int-1d (1.4 g, 7.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 1-5% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-2c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H24FN3O4: 449.2; 실측치: 450.4 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-2d의 합성
DCM (8 mL) 및 MeOH (40 mL) 중 Int-2c (500 mg, 1.112 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (42.1 mg, 1.112 mmol)을 첨가하였다. 이를 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 1 mL 1 N HCl 수용액으로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-2d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H26FN3O4: 451.5; 실측치: 452.4 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-2e의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 Int-2d (410 mg, 0.908 mmol) 및 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴 (438 mg, 1.816 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 이를 냉각시키고, 생성된 반응물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 포스핀 불순물을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN을 사용하여 C18 칼럼 (100 g) 상에 로딩하여 부차 이성질체 Int-2e 및 주요 이성질체 Int-2f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H24FN3O3: 433.2; 실측치: 434.4 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-2g 및 Int-2h의 합성
Int-2h (185 mg, 0.427 mmol)를 SFC로 분해하여 제1 용리 피크 Int-2g 및 제2 용리 피크 Int-2h를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AS-H 칼럼 (250*21 mm, 10 μm); 45% EtOH, 0.2% DIPA 함유; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C25H24FN3O3: 433.2; 실측치: 434.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 2A 및 2B의 합성
MeOH (3 mL) 중 Int-2g (52 mg, 0.120 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (25.5 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 풍선 하에 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.01% TFA 개질제 함유)을 사용하는 50 g 이스코@ C18 칼럼 상에 로딩하여 화합물 2A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C18H18FN3O3: 343.1; 실측치: 344.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (넓음, 5 H), 6.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.96 (dd, J = 22.6, 14.9 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H).
본질적으로 실시예 2의 화합물 2A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 2B를 Int-2h로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H18FN3O3: 343.1; 실측치: 344.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (넓음, 5H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H).
표 1의 실시예를 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 1
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 3
화합물 17A 및 17B의 제조
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-7-히드록시-5-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00020
단계 A - 화합물 Int-17a의 합성
실온에서 건조 디옥산 (8 mL) 중 Int-1c (500 mg, 1.830 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤즈알데히드 (417 mg, 2.195 mmol)의 교반 용액에 TFA (141 μL, 1.830 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, TEA (306 μL, 2.195 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 용리 용매로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하는 이스코 시스템을 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-17a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H18F3N3O4: 445.1; 실측치 446.3 (M+H)+
단계 B - 화합물 Int-17b의 합성
건조 THF (18 mL) 중 Int-17a (500 mg, 1.123 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4-펜텐-1-브로민화마그네슘 (2-Me-THF 중 0.5 M) (6736 μL, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 14분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물 (~ 30 mL)의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-100%EtOH-EtOAc (3:1)/헥산을 사용하는 이스코 시스템을 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-17b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H28F3N3O4: 515.2; 실측치 516.4 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-17c의 합성
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 Int-17b (210 mg, 0.407 mmol)의 교반 용액을 함유한 40 mL-바이알에 사산화오스뮴 (t-BuOH 중 2.5%) (102 μL, 8.15 μmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (261 mg, 1.222 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 압력 완화 캡으로 밀봉하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 EtOAc (~ 100 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, EtOAc (~ 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 10% Na2S2O3 수용액으로 2회 (30 mL x 2) 세척하였다. 유기 상들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Int-17c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H26F3N3O5: 517.2; 실측치 518.4 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-17d의 합성
DMF (5 mL) 중 Int-17c (184 mg, 0.356 mmol)의 교반 용액을 함유한 40-ml 바이알에 실온에서 AcOH (539 μL)를 첨가하였다. 바이알을 압력 완화 캡으로 밀봉하고, 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용리 용매로서 0-100% 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 완충제 함유)을 사용하는 이스코 시스템 상에서 역상 100 g 골드 C18 칼럼에 의해 정제하였다. 목적 질량을 갖는 분획을 합하고, 동결건조시킨 다음, DCM (~ 15 mL) 중에 재용해시키고, TEA (49.6 μL, 0.356 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 용리 용매로서 EtOH/EtOAc (3:1)/헥산을 사용하는 이스코 시스템을 사용하여 40 g 실리카 겔 칼럼에 통과시켜 Int-17d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H24F3N3O4: 499.2; 실측치 500.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-17e 및 Int-17f의 합성
화합물 Int-17d (48.5 mg, 0.097 mmol)를 키랄 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-17e (21.5 mg, 0.043 mmol) 및 제2 용리 피크 Int-17f (21.8 mg, 0.044 mmol)를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*21 mm, 10 μm); 20% IPA, 0.2% DIPA 함유; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C26H24F3N3O4: 499.2; 실측치: 500.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 17A 및 17B의 합성
둥근 바닥 플라스크 (50 mL)에 탄소 상 Pd (22.37 mg, 0.021 mmol)를 첨가하고, 이어서 EtOH (12 mL) 중 Int-17f (21 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 수소 풍선을 장착하였다. 시스템을 탈기하고, H2로 2회 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 촉매를 여과 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-100% 아세토니트릴/물 (0.05% TFA로 완충됨)을 사용하여 30 g 이스코 C18 골드 칼럼에 의해 정제하여 화합물 17A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H18F3N3O4: 409.1; 실측치 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H).
본질적으로 실시예 3의 화합물 17B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 17A를 Int-17e로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H18F3N3O4: 409.1; 실측치 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 6.96 (m, 3H), 6.57 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.0 - 1.9 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H).
실시예 4
화합물 18A 및 18B의 제조
7-히드록시-1,5-디메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00021
단계 A - 화합물 Int-18a의 합성
실온에서 건조 디옥산 (40 mL) 중 Int-1c (5670 mg, 20.75 mmol) 및 아세토페논 (5 mL, 41.5 mmol)의 교반 현탁액에 TFA (1758 μL, 22.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 40 mL DCM 중에 재용해시키고, 이어서 TEA (3181 μL, 22.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 용리 용매로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 330 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼 상에 로딩하여 Int-18a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H21N3O3: 375.2; 실측치: 376.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-18b의 합성
건조 THF (18 mL) 중 Int-18a (5380 mg, 14.33 mmol)의 격렬한 교반 용액에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1.0 M) (4.01E+04 μL, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 NH4Cl (~ 50 mL)의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)와 물 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다 (2x80 mL). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-100%EtOH-EtOAc (3:1)/헥산을 사용하여 220 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-18b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H27N3O3: 417.2; 실측치: 418.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-18c의 합성
디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (S-phos) (703 mg, 1.731 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 [Ir(cod)Cl]2 (240 mg, 0.357 mmol) 및 DCC (3682 mg, 17.84 mmol)를 함유한 350 mL 고압 용기에 실온에서 N2 하에 건조 아세토니트릴 (70 mL) 중 Int-18b (2980 mg, 7.14 mmol) 및 포름산 (1.1 mL, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 압력 완화 캡으로 밀봉하였다. 혼합물을 75℃로 밤새, 이어서 90℃로 3일 동안 가온하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (~ 60 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 고체를 EtOAc/DCM (20 mL/20 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-100%EtOH-EtOAc (3:1)/헥산을 사용하여 120 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-18c 및 Int-18d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H27N3O3: 429.2; 실측치: 430.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-18d의 합성
DMF (6 mL) 중 Int-18c (230 mg, 0.535 mmol)의 교반 용액을 함유한 40-mL 바이알에 실온에서 AcOH (609 μL)를 첨가하였다. 바이알을 압력 완화 캡으로 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 0-100% 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 완충제 함유)을 사용하여 100 g 역상 C18 칼럼에 의해 Int-18d로 정제하였다. LCMS 분석 계산치 C26H27N3O3: 429.2; 실측치: 430.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-18e 및 Int-18f의 합성
Int-18d (974 mg, 2.268 mmol)를 SFC로 분해하여 제1 용리 피크 Int-18e 및 제2 용리 피크 Int-18f를 수득하였다. SFC 조건: 키랄 OD-H 칼럼 (250*21 mm, 10 μm); 45% EtOH; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C26H27N3O3: 429.2; 실측치: 430.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 18A 및 18B의 합성
Int-18e (420 mg, 0.978 mmol)를 함유한 둥근 바닥 플라스크 (150 mL)에 탄소 상 팔라듐 (10%) (312 mg, 0.293 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOH (80 mL)를 N2 하에 첨가하였다. 플라스크에 수소 풍선을 장착하였다. 시스템을 탈기하고, H2로 2회 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 완결된 후, 촉매를 여과 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN을 사용하여 150 g C18 역상 칼럼에 의해 정제하여 18A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.2; 실측치: 340.6 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 24.2, 13.9 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H).
본질적으로 실시예 4의 화합물 18A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 18B를 Int-18f로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.2; 실측치: 340.6 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.34 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.65 (s, 3H).
표 2의 실시예를 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 2
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
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Figure pct00026
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실시예 5
화합물 56A, 56B, 56C 및 56D의 제조
5-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00041
단계 A - 화합물 Int-56a의 합성
EtOH (50 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (5 g, 13.36 mmol)의 용액을 시클로프로필메탄아민 (4.70 g, 40.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하여 220 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Boc-보호된 중간체 (5.5 g, 11.97 mmol)를 수득하였다.
DCM (50 mL) 중 상기 중간체 (5 g, 12.09 mmol)를 0℃에서 TFA (12 mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 220 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-56a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C17H19N3O3: 313.1; 실측치: 314.1 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-56b의 합성
40 mL 밀봉된 튜브에서 DMF (2.0 mL) 및 AcOH (0.2 mL) 중 Int-56a (200 mg, 0.638 mmol)의 용액에 Int-1c (211 mg, 0.957 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시키고, DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 50 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-56b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C30H33N3O5: 515.2; 실측치: 515.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-56c의 합성
THF (10 mL) 중 Int-56b (600 mg, 1.164 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 NaHMDS (2.327 mL, 2.327 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SEMCl (0.248 mL, 1.396 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 2시간 동안 천천히 가온하였다. 완결된 후, 이를 NH4Cl (1 N, 20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 100% EtOAc를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-56c 및 Int-56d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C36H47N3O6Si: 645.3; 실측치: 646.4 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-56d의 합성
MeOH (3 mL) 중 Int-56c (160 mg, 0.248 mmol)의 용액에 20℃에서 K2CO3 (41.1 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-56d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C34H45N3O5Si: 603.3; 실측치: 604.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-56e의 합성
DCM (3 mL) 중 Int-56d (145 mg, 0.240 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.720 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.054 g, 0.480 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 10 mL DCM을 첨가하고, 혼합물을 15 mL 0.5 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
THF (2 mL) 중 상기 조 물질 (210 mg, 0.337 mmol)을 TBAF (2.70 mL, 2.70 mmol)에 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시키고, 용리 용매로서 물 중 10%-100% ACN (0.5% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 정제하여 Int-56e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C28H29N3O3: 455.2; 실측치: 456.2 M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-56f 및 Int-56g의 합성
Int-23e (20 mg, 0.044 mmol)를 SFC로 분해하여 제1 용리 피크 Int-56f 및 제2 용리 피크 Int-56g를 수득하였다. SFC 조건: 레지스@ 웰크 O1 칼럼 (250*21 mm, 5 μm); 50% EtOH, 개질제로서 0.1% NH3H2O 함유; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C28H29N3O3: 455.2; 실측치: 456.2 (M+H)+.
단계 G - 화합물 56A 및 56B의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 Int-56f (7 mg, 0.015 mmol)의 교반 혼합물에 20℃에서 브로민화마그네슘 (2.83 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 용리 용매로서 물 중 10%-100% ACN (0.5% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 정제하여 23A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O3: 365.2; 실측치: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30 (br s, 5H), 7.10 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.22 (dd, J = 2.69, 11.74 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.07, 14.67 Hz, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.58 (br d, J = 15.41 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.97 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
본질적으로 실시예 5의 화합물 56A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 56B를 Int-56g로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O3: 365.2; 실측치: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30 (br s, 5H), 7.07 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.57 (br d, J = 15.41 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.88 (br d, J = 13.69 Hz, 1H), 1.74 (q, J = 13.78 Hz, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H), 0.53-0.63 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
단계 H - 화합물 Int-56h의 합성
MeOH (5 mL) 중 Int-56b (350 mg, 0.679 mmol)의 용액에 K2CO3 (113 mg, 0.815 mmol)을 첨가하고, 이를 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-56h를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C28H31N3O4: 473.2; 실측치: 474.2 (M+H)+.
단계 I - 화합물 Int-56i의 합성
T3P (1586 mg, 2.492 mmol) 중 Int-56h (295 mg, 0.623 mmol)의 용액에 N2 하에 메탄술폰산 (59.9 mg, 0.623 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 용리 용매로서 물 중 10%-100% ACN (0.5% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 정제하여 Int-56i를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C28H29N3O3: 455.2; 실측치: 456.2 (M+H)+.
단계 J - 화합물 Int-56j 및 Int-56k의 합성
Int-56i (80 mg, 0.176 mmol)를 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-56j 및 제2 용리 피크 Int-56k를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*30 mm, 10 μm); 30% EtOH, 개질제로서 0.1% NH3H2O 함유; 70 mL/분. LCMS 분석 계산치 C28H29N3O3: 455.2; 실측치: 456.2 (M+H)+.
단계 K - 화합물 56C 및 56D의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 Int-56j (30 mg, 0.066 mmol)의 교반 혼합물에 브로민화마그네슘 (12.12 mg, 0.066 mmol)을 20℃에서 첨가하고, 이를 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 용리 용매로서 물 중 10%-100% ACN (0.5% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 정제하여 56C를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O3: 365.2; 실측치: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.15 (br t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.05 (br d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 4.71 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.58, 14.43 Hz, 1H), 3.28 (br d, J = 6.85 Hz, 1H), 2.67 (br d, J = 13.45 Hz, 1H), 2.46-2.59 (m, 1H), 2.19-2.43 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.06-1.17 (m, 1H), 0.49-0.62 (m, 2H), 0.38 (br d, J = 2.93 Hz, 2H).
본질적으로 실시예 5의 화합물 56C를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 56D를 Int-56k로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O3: 365.2; 실측치: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.15 (br t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.04 (br d, J = 7.58 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.71 (br d, J = 6.36 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.58, 14.67 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.67 (br d, J = 13.45 Hz, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.19-2.43 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.05-1.17 (m, 1H), 0.48-0.63 (m, 2H), 0.33-0.43 (m, 2H).
실시예 6
화합물 57A 및 57B의 제조
4-히드록시-6-메틸-11-페닐-6a,7,8,9,10,11-헥사히드로-3H-피리도[1',2':1,6][1,2,4]트리아지노[2,3-a]아제핀-3,5 (6H)-디온
Figure pct00042
단계 A - 화합물 Int-57a의 합성
무수 THF (15 mL) 중 마그네슘 (3.35 g, 138 mmol)의 용액에 I2 (2.335 g, 9.20 mmol) 및 6-브로모헥스-1-엔 (2.5 mL, 18.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 10분 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각시켰다. 또 다른 무수 THF (15 mL) 중 6-브로모헥스-1-엔 (10.0 mL, 73.6 mmol) 4 당량을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다 (THF 중 28.33 mL 약 2.165 M).
단계 B - 화합물 Int-57b의 합성
EtOH (10 mL) 중 Int-1c (1 g, 3.66 mmol)의 용액에 N2 하에 벤즈알데히드 (0.777 g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-100% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-57b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H19N3O3: 361.1; 실측치: 362.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-57c의 합성
THF (5 mL) 중 Int-57b (100 mg, 0.277 mmol)의 용액에 Int-57a (1 mL, 2.147 mmol, THF 중 2.147 M)를 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 2x50 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-57c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H31N3O3: 445.2; 실측치: 446.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-57d의 합성
물 (15 mL) 및 t-BuOH (15 mL) 중 Int-57c (630 mg, 1.414 mmol)의 용액에 25℃에서 과아이오딘산나트륨 (1512 mg, 7.07 mmol), 및 이어서 오스뮴산칼륨 (VI) 2수화물 (130 mg, 0.353 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 수성 Na2SO3 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 120 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-57d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H29N3O4: 447.2; 실측치: 448.1 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-57e의 합성
ACN (30 mL) 중 Int-57d (400 mg, 0.894 mmol)의 용액에 MsOH (0.174 mL, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 물 중 물 ACN (0.1% TFA 개질제)을 사용하여 보스톤 그린 ODS (150*30 mm*5 um) 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 Int-57e (150 mg, 0.349 mmol)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H27N3O3: 447.2; 실측치: 430.2 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-57f 및 Int-57g의 합성
Int-57e (250 mg, 0.582 mmol)를 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-57f 및 제2 용리 피크 Int-57g를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 IG 칼럼 (250*30 mm, 10 μm); 55% EtOH, 0.1% NH3H2O 함유; 80 mL/분. LCMS 분석 계산치 C26H27N3O3: 447.2; 실측치: 430.2 (M+H)+.
단계 G - 화합물 57A 및 57B의 합성
ACN (5 mL) 중 Int-57f (80 mg, 0.186 mmol)의 용액에 25℃에서 MgBr2 (171 mg, 0.931 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 페노메넥스 시너지 C18 칼럼 (150*30 mm*4 um)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 57A (55.57 mg, 0.164 mmol)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.1; 실측치: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (br s, 5H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.6, 9.05 Hz, 1H), 4.79 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.05 (br dd, J = 3.67, 13.94 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 1H).
본질적으로 실시예 6의 화합물 57A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 57B를 Int-57g로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.1; 실측치: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.17 (br s, 5H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.5, 9.2 Hz, 1H), 4.79 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.51-2.67 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.05 (br dd, J = 3.8, 13.8 Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 1H).
실시예 7
화합물 58A, 58B, 58C 및 58D의 제조
4-(벤질옥시)-6-메틸-12-페닐-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타히드로피리도[1',2':1,6][1,2,4]트리아지노[2,3-a]아조신-3,5-디온
Figure pct00043
단계 A - 화합물 Int-58a의 합성
THF (50 mL) 중 벤즈알데히드 (5 g, 47.1 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (141 mL, 141 mmol, Et2O 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 수성 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유에테르 중 0에서 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-58a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.26~7.35 (m, 5H), 5.77-5.85 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 2H), 4.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.16 (brs, 1H).
단계 B - 화합물 Int-58b의 합성
DCM (10 mL) 중 1-페닐부트-3-엔-1-올 (500 mg, 3.37 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.940 mL, 6.75 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.394 mL, 5.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, MTBE (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-페닐부트-3-엔-1-일 메탄술포네이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-58c의 합성
DMF (1 mL) 및 AcOH (0.1 mL) 중 Int-1d (350 mg, 0.859 mmol)의 용액에 25℃에서 펜트-4-엔알 (38.7 mg, 1.288 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리 용매로서 DCM 중 0~10% MeOH를 사용하여 12 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-58c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.2; 실측치: 340.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-58d의 합성
DMF (10 mL) 중 Int-58c (750 mg, 2.210 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (265 mg, 6.63 mmol) 및 1-페닐부트-3-엔-1-일 메탄술포네이트 (750 mg, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0~10% MeOH를 사용하여 40 g 플래쉬 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-58d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C29H31N3O3: 469.2; 실측치: 470.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-58d-P1, Int-58d-P2, Int-58d-P3 및 Int-58d-P4의 합성
혼합물 Int-58d (200 mg, 0.426 mmol)를 분해하여 제1 용리 이성질체로서 Int-58d-P1 및 Int-58d-P2의 혼합물 (110 mg, 0.223 mmol) 및 제2 용리 이성질체로서 Int-58d-P3 및 Int-58d-P4의 혼합물 (90 mg, 0.168 mmol)을 수득하였다. SFC 조건: REGIS (s, s) 웰크-O1 칼럼 (250 mm * 30 mm, 5 μm); 55% EtOH, 0.1% NH3H2O 함유; 60 mL/분.
Int-58d-P1 및 Int-58d-P2의 혼합물 (110 mg, 0.234 mmol)을 SFC에 의해 추가로 분리하여 제1 용리 피크 Int-25d-P1 및 제2 용리 피크 Int-58d-P2를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm * 30 mm, 5 μm); 55% EtOH, 0.1% NH3H2O 함유; 65 mL/분. LCMS 분석 계산치 C29H31N3O3: 469.2; 실측치: 470.2 (M+H)+.
Int-58d-P3 및 Int-58d-P4의 혼합물 (90 mg, 0.192 mmol)을 SFC에 의해 추가로 분리하여 제1 용리 피크 Int-58d-P3 및 제2 용리 피크 Int-58d-P4를 수득하였다. SFC 조건: 페노메넥스-아밀로스-1 (250 mm * 30 mm, 5 μm); 55% EtOH, 0.1% NH3H2O 함유; 50 mL/분. LCMS 분석 계산치 C29H31N3O3: 469.2; 실측치: 470.2 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-58e-P1, Int-58e-P2, Int-58e-P3 및 Int-58e-P4의 합성
DCE (8 mL) 중 Int-58d-P2 (50 mg, 0.106 mmol)의 용액에 (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (13.34 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0에서 10% MeOH로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (Z)-4-(벤질옥시)-6-메틸-12-페닐-6,6a,7,8,11,12-헥사히드로피리도[1',2':1,6][1,2,4]트리아지노[2,3-a]아조신-3,5-디온을 혼합물로서 수득하였다.
또 다른 배치 (150 mg)와 합한 상기 혼합물을 용리 용매로서 물 중 ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 YMC-악투스 프로 C18 (150 mm * 30 mm 5 μm)에 의해 정제하여 혼합물을 수득하고, 이를 추가로 DCM 중 0에서 10% MeOH로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 Int-58e-P1을 제1 피크로서 및 Int-58e-P2를 제2 피크로서 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H27N3O3: 441.2; 실측치: 442.4 (M+H)+.
본질적으로 실시예 7의 화합물 Int-58e-P1 및 Int-58e-P2를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-58e-P3 및 Int-58e-P4를 Int-58d-P3으로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C27H27N3O3: 441.2; 실측치: 442.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 58A, 58B, 58C 및 58D의 합성
MeOH (2 mL) 중 Int-58e-P4 (25 mg, 0.057 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd (24.10 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 여과하고, 용리 용매로서 물 중 ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 YMC-악투스 프로 C18 (150 mm * 30 mm 5 μm) 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 58D를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHZ, 메탄올-d4) δ 7.96 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 6.78-7.61 (m, 5H), 6.64 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 1H), 1.55-2.09 (m, 8H), 1.23-1.39 (m, 1H).
본질적으로 실시예 7의 화합물 58D를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 58A, 58B 및 58C를 Int-58e-P1, Int-58e-P2 및 Int-58e-P3으로부터 제조하였다.
58A: LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.83-8.06 (m, 1H), 7.02-7.36 (m, 5H), 6.37-6.66 (m, 1H), 5.13 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39-4.65 (m, 1H), 2.97-3.13 (m, 3H), 2.24-2.48 (m, 1H), 1.51-2.07 (m, 9H),
58B: LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84-7.99 (m, 1H), 6.98-7.54 (m, 5H), 6.49-6.75 (m, 1H), 5.15 (br dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 3H), 2.30-2.46 (m, 1H), 1.54-2.10 (m, 8H), 1.31 (br d, J=10.7 Hz, 1H),
58C: LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65-7.87 (m, 1H), 6.87-7.27 (m, 5H), 6.29-6.55 (m, 1H), 4.90-5.11 (m, 1H), 4.20-4.49 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 3H), 2.12-2.32 (m, 1H), 1.38-1.92 (m, 9H),
실시예 8
화합물 59A 및 59B의 제조
7-히드록시-4a,5-디메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00044
단계 A - 화합물 Int-59b의 합성
THF (130 mL) 중 Int-59b (1.2g, 4.21 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (12.62 mL, 12.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, 물 (2 mL)로 희석하고, DCM (2 x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는 이스코® 상에서 40 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼을 사용하여 정제하여 Int-59b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C18H21N3O3: 327.2; 실측치: 328.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-59c의 합성
DCE (10 mL) 중 Int-59b (200 mg, 0.611 mmol)의 혼합물에 N2 하에 에틸 아크릴레이트 (0.455 ml, 4.28 mmol) 및 그럽스 II (207 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 58℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0~10% MeOH를 사용하는 이스코® 상에서 12 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-59c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H25N3O5: 399.2; 실측치: 400.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-59d의 합성
MeOH (4 mL) 중 Int-59c (200 mg, 0.501 mmol)의 혼합물에 탄소 상 팔라듐 (53.3 mg, 0.501 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 재충전하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는 이스코® 상에서 24 g 실리카 겔 칼럼에 의해 Int-59d로 정제하였다. LCMS 분석 계산치 C21H27N3O5: 401.2; 실측치: 402.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-59e의 합성
THF (4 mL) 중 Int-59d (200 mg, 0.498 mmol)의 혼합물에 N2 하에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.495 mL, 1.495 mmol, Et2O 중 3 M)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 이를 DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-59e를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C20H24N3O4: 371.2; 실측치: 372.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-59f의 합성
아세토니트릴 (1 mL) 중 Int-59e (7 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 N2 하에 메탄술폰산 (20 mg, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 페노메넥스 시너지 C18 칼럼 (150 mm * 30 mm * 4 μm)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 Int-59f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-59f-P1 및 Int-59f-P2의 제조
Int-59f (33.5 mg, 0.095 mmol)를 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-59f -P1 및 제2 용리 피크 Int-59f-P2를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AD 칼럼 (250*30 mm, 10 μm); 40% IPA, 개질제로서 0.1% NH3H2O 함유; 60 mL/분. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3: 353.2; 실측치: 354.2 (M+H)+.
단계 G - 화합물 59A 및 59B의 합성
ACN (3 mL) 중 Int-59f -P1 (15 mg, 0.042 mmol)의 교반 혼합물에 20℃에서 브로민화마그네슘 (23.44 mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 MeOH (0.2 mL)로 켄칭하였다. 이를 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하는 페노메넥스 시너지 C18 칼럼 (150 mm * 30 mm * 4 μm) 상에서 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 59A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.2; 실측치: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.01-7.50 (m, 5H), 6.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.90, 11.75 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (br dd, J = 2.52, 15.34 Hz, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.98 (br d, J = 13.73 Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.72 (tq, J = 3.47, 13.61 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
본질적으로 실시예 8의 화합물 59A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 59B를 Int-59f -P2로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3: 339.2; 실측치: 340.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.07-7.46 (m, 5H), 6.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.82, 11.83 Hz, 1H), 3.20-3.29 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 2.67, 15.34 Hz, 1H), 2.25 (dq, J = 4.04, 12.84 Hz, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.98 (td, J = 2.86, 13.66 Hz, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 3H).
실시예 9
화합물 60A 및 60B의 제조
6-히드록시-4-메틸-1-페닐-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피리도[2,1-f]피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아진-5,7-디온
Figure pct00045
단계 A - 화합물 Int-60a의 합성
EtOH (10 mL) 중 Int-1c (1 g, 3.66 mmol)의 용액에 N2 하에 벤즈알데히드 (0.777 g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시키고, 용리 용매로서 DCM 중 0~10% MeOH를 사용하여 40 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-60a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H19N3O3: 361.1; 실측치: 362.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-60b의 합성
디옥산 (1384 μL) 중 10-(3,5-디메톡시페닐)-9-메시틸-1,3,6,8-테트라메톡시아크리딘-10-윰 테트라플루오로보레이트 (8.87 mg, 0.014 mmol), Na2CO3 (73.3 mg, 0.692 mmol) 및 Int-60a (50 mg, 0.138 mmol)의 용액을 N2 로 2분 동안 버블링하고, 이어서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란-2-올 (36.6 mg, 0.138 mmol) 및 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 (101 mg, 0.553 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 케실 램프 (20℃에서 15시간 동안 반응 용기로부터 7 cm 떨어진 케실 KSH150B 그로우 라이트 블루 (34w))로 16시간 동안 조사하였다. 완결된 후, 조 생성물을 물 중 30-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 역상 칼럼 (YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 정제하여 Int-60b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H31N3O5: 465.2; 실측치: 466.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-60c의 합성
ACN (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 Int-60b (10 mg, 0.021 mmol)의 용액에 MsOH (4.18 μL, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 중 30-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 정제용 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 150*30 mm*5 um)에 의해 바로 정제하여 Int-60c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C24H23N3O3: 401.2; 실측치: 402.0 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-60d 및 Int-60e의 합성
Int-27c (35 mg, 0.087 mmol)를 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-60d 및 제2 용리 피크 Int-60e를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*30 mm, 5 μm); 30% EtOH, 0.1% NH3H2O 함유; 60 mL/분. LCMS 분석 계산치 C24H23N3O3: 401.2; 실측치: 402.0 (M+H)+.
단계 E - 화합물 60A의 합성
ACN (2 mL) 중 Int-60d (17 mg, 0.042 mmol)의 용액에 25℃에서 브로민화마그네슘 (39.0 mg, 0.212 mmol)을 첨가하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 MeOH (0.2 mL)로 희석하고, 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하여 역상 HPLC (아겔라 듀라쉘 C18 150 mm * 25 mm * 5 μm)에 의해 정제하여 60A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C17H17N3O3: 311.2; 실측치: 312.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.34-7.46 (m, 1H), 7.38 (br d, J = 8.24 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.97 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 1H), 2.50-2.72 (m, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H).
본질적으로 실시예 9의 화합물 60A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 60B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C17H17N3O3: 311.2; 실측치: 312.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.33-7.49 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 4.36-4.51 (m, 1H), 2.50-2.74 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 1H).
실시예 10
화합물 61A 및 61B의 제조
6-히드록시-1,4-디메틸-1-페닐-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피리도[2,1-f]피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아진-5,7-디온
Figure pct00046
단계 A - 화합물 Int-61a의 합성
0℃에서 무수 THF (12 mL) 중 Int-17b (420 mg, 1.006 mmol)의 교반 용액에 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (THF 중 0.5 M) (8.05 mL, 4.02 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 9-BBN (THF 중 0.5 M) (4.02 mL, 2.012 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 냉각된 혼합물에 물 (5 mL) 및 과산화수소 (물 중 35%) (1.321 mL, 15.09 mmol) 중 아세트산나트륨 (825 mg, 10.06 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 EtOAc (100 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다 (2x50 mL). 합한 유기 상을 물 중 10% Na2S2O3 (~ 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOH 중 0-100% EtOAc (3:1)/헥산을 사용하여 100 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-61a를 수득하였다. LCMS m/z 계산치 C25H29N3O4: 435.2; 실측치 436.4 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-61b의 합성
DCM (9184 μL) 중 Int-61a (240 mg, 0.551 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (280 mg, 0.661 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (~ 50 mL), 및 이어서 물 중 10% Na2S2O3 (~ 50 mL)으로 세척하였다. 유기 상들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Int-61b를 수득하였다. LCMS m/z 계산치 C25H27N3O4: 433.2; 실측치 434.4 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-61c의 합성
DMF (3 mL) 중 Int-61b (100 mg, 0.231 mmol)의 교반 용액에 실온에서 AcOH (262 μL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용리 용매로서 0-100% 아세토니트릴-물 (0.05% TFA로 완충됨)을 사용하는 이스코 시스템 (레디셉Rf 골드 C18 칼럼 100 g)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 Int-61c의 TFA 염 형태 (88 mg, 0.166 mmol)를 수득하였다. 이어서, 상기 생성물을 DCM 중에 재용해시키고, TEA (32 ul, 0.23 mmol)를 첨가하여 중화시키고, 용리 용매로서 0-100% EtOAc-EtOH (3:1)/헥산을 사용하는 이스코 시스템 (40 g 실리카 겔 골드 칼럼)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 재정제하여 Int-61c의 유리 염기 형태를 수득하였다. LCMS m/z 계산치 C25H25N3O3: 415.2; 실측치 416.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-61d 및 Int-61e의 합성
Int-28c (32 mg, 0.077 mmol)를 SFC에 의해 분해하여 제1 용리 피크 Int-61d 및 제2 용리 피크 Int-61e를 수득하였다. SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 OJ-H 칼럼 (250*21 mm, 5 μm); 30% IPA, 0.2% DIPA 함유; 50 mL/분. LCMS m/z 계산치 C25H25N3O3: 415.2; 실측치 416.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 61A의 합성
둥근 바닥 플라스크에 팔라듐 (탄소 상 10%) (17.93 mg, 0.017 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOH (12 mL) 중 Int-61d (14 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 수소 풍선을 장착하였다. 시스템을 탈기하고, H2로 2회 플러싱하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 40분 동안 교반하였다. 완결된 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 5-100% 아세토니트릴-물 (0.05% TFA로 완충됨)을 사용하는 길슨 시스템 (선파이어 정제용 30 x 150 mm 칼럼)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 61A를 수득하였다. LCMS m/z 계산치 C18H19N3O3: 325.1; 실측치 326.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
본질적으로 실시예 10의 화합물 61A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 61B를 Int-61e로부터 제조하였다. LCMS m/z 계산치 C18H19N3O3: 325.1; 실측치 326.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
표 3의 실시예를 실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 3
Figure pct00047
실시예 11
화합물 64A, 64B, 64C 및 64D의 제조
2-알릴-1-(2-클로로페닐)-7-히드록시-5-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00048
단계 A - 화합물 Int-64a의 합성
질소 하에, TMS-디아조메탄 (16.68 ml, 33.4 mmol, 2 M)을 0℃에서 DCM (50 mL) 및 메탄올 (16.6 mL)의 혼합물 중 5-(2-클로로페닐)-5-옥소펜탄산 (5.04 g, 22.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-64a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C12H13ClO3: 240.1; 실측치: 241.2 (M+H)+
단계 B - 화합물 Int-64b의 합성
N2 하에 THF (20 mL) 중 Int-64a (4.64 g, 19.28 mmol)의 용액에 실온에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (19.33 mL, 19.33 mmol, 1 M), 및 이어서 3-브로모프로프-1-엔 (3.50 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 메탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 80g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 메틸 4-(2-클로로벤조일)헵트-6-에노에이트를 수득하였다. 이어서, 물질을 용리 용매로서 10% MeOH를 사용하여 키랄 AD-H 칼럼 (50x 250 mm, 5 um) 상에서 분해하여 Int-64b-피크1 및 Int-64b-피크2를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H17ClO3: 280.1; 실측치: 281.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-64c-피크 1의 합성
THF (35.4 mL) 중 Int-64b-피크1 (993 mg, 3.54 mmol)의 용액에 LAH (189 mg, 4.98 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 상기 반응물에 물 (0.38 mL), 15% NaOH (0.19 mL), 및 물 (0.95 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 이를 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 무수 MgSO4 (4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 Int-64c-피크 1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C14H19ClO2: 254.1; 실측치: 277.3 (M+Na)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64c-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64c-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C14H19ClO2: 254.1; 실측치: 277.2 (M+Na)+.
단계 D - 화합물 Int-64d-피크1의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (3090 mg, 7.29 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (36.40 mL) 중 Int-64c-피크1 (928 mg, 3.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 120 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-64d-피크1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C14H15ClO2: 250.08; 실측치: 251.15 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64d-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64d-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C14H15ClO2: 250.0; 실측치: 250.9 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-64e-피크 1의 합성
밀봉된 튜브에서, Int-64d-피크1 (710 mg, 2.83 mmol)을 DMF (5.5 mL) 및 AcOH (0.550 mL) 중 1-아미노-3-(벤질옥시)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (774 mg, 2.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-64e-피크 1 (1902 mg, 2.158 mmol)을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C28H28ClN3O4: 505.18; 실측치: 506.26 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64e-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64e-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C28H28ClN3O4: 505.2; 실측치: 506.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-64f-피크 1의 합성
DCM (10 mL) 중 Int-64e-피크 1 (199 mg, 0.393 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA (0.137 mL, 0.787 mmol), 및 이어서 SEMCl (0.070 mL, 0.393 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 40 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-64f-피크 1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C34H42ClN3O5Si: 635.26; 실측치: 636.52 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64f-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64f-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C34H42ClN3O5Si: 635.3; 실측치: 636.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-64g-피크 1의 합성
N2 하에, 디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물 중 Int-64f-피크 1 (193 mg, 0.303 mmol)을 -5℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (9.18 mg, 0.243 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 1 N HCl 0.4 mL로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 40 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-64g-피크 1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C34H44ClN3O5Si: 637.27; 실측치: 638.54 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64g-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64g-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C34H44ClN3O5Si: 637.3; 실측치: 638.4 (M+H)+.
단계 H - 화합물 Int-64h-피크 1의 합성
5.0 mL DCM 중 Int-64g-피크 1 (166 mg, 0.260 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.181 mL, 1.30 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.898 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-64h-피크1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C35H46ClN3O7SSi: 715.25; 실측치: 716.36 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-64h-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64h-피크 2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C35H46ClN3O7SSi: 715.3; 실측치: 716.4 (M+H)+.
단계 I - 화합물 Int-64i-피크1a의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.577 mL, 1.577 mmol, 1 M)를 5 mL THF 중 Int-64h-피크 1 (226 mg, 0.315 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.577 mL, 1.577 mmol, 1 M)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 생성된 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 24 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 라세미 물질을 수득하였다. 물질을 용리 용매로서 40% IPA를 사용하여 키랄 AS-H 칼럼 (21 x 250 mm, 5 μM)을 사용하여 분해하여 Int-64i-피크1a 및 Int-64i-피크1b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C28H28ClN3O3: 489.18; 실측치: 490.35 (M+H)+.
본질적으로 실시예 11의 화합물 Int-31i-피크 1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-64i-피크 2a 및 Int-64i-피크 2b를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C28H28ClN3O3: 489.2; 실측치: 490.3 (M+H)+.
단계 J - 화합물 64A의 합성
1 mL DMF 중 Int-64i-피크 1a (20 mg, 0.041 mmol)의 용액에 염화리튬 (17.30 mg, 0.408 mmol)을 첨가하고, 이를 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 0-100% 아세토니트릴 (0.05% TFA 개질제)을 사용하는 역상 C18 칼럼을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 64A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H22ClN3O3: 399.1; 실측치: 400.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.58 (dq, J = 15.4, 3.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.48 (qd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 11의 화합물 64A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 64B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H22ClN3O3: 399.13; 실측치: 400.34 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 10.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.33 (dddt, J = 48.0, 15.4, 14.0, 4.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.48 (tdd, J = 14.0, 11.9, 3.5 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 11의 화합물 64A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 64C를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 for C21H22ClN3O3: 399.1; Found: 400.2 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.98 (ddt, J = 10.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 16.8, 1.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (dtt, J = 10.5, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 17.3, 15.5, 3.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (tdd, J = 14.1, 11.9, 3.5 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 11의 화합물 64C를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 64D를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H22ClN3O3: 399.1; 실측치: 400.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 16.8, 10.2, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.2 Hz, 1H), 2.39 (dtt, J = 10.5, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 15.5, 14.0, 3.6 Hz, 1H), 2.08- 1.93 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.49 (tdd, J = 14.1, 11.9, 3.5 Hz, 1H).
실시예 12
화합물 65A 및 65B의 제조
1-(2-클로로페닐)-7-히드록시-5-메틸-2-프로필-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00049
단계 A - 화합물 65A의 합성
5 mL 에틸 아세테이트 중 Int 64i-피크1a (33 mg, 0.067 mmol)의 용액에 C 상 Pd (7.17 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 플러싱하고, H2의 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하는 C18 칼럼을 사용하여 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 65A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H24ClN3O3: 401.2; 실측치: 402.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 1H), 5.35 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.08 (dq, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H), 1.50-1.29 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 1H), 1.05 (dtd, J = 14.4, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 0.95 (dddd, J = 13.6, 10.0, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
본질적으로 실시예 12의 화합물 65A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 65B를 Int-64i-피크1b로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H24ClN3O3: 401.2; 실측치: 402.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (dq, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.08 (dq, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.51-1.29 (m, 2H), 1.16 (dddd, J = 13.2, 10.0, 7.4, 6.2 Hz, 1H), 1.05 (dtd, J = 14.4, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 0.95 (dddd, J = 13.7, 10.0, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 13
화합물 66A 및 66B의 제조
1-(2-클로로페닐)-7-히드록시-2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00050
단계 A - 화합물 Int-66a1의 합성
0℃에서 N2 하에 아세톤 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 Int 64i-피크1a (33.7 mg, 0.069 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (58.8 mg, 0.275 mmol), 및 이어서 오스뮴산칼륨 2수화물 (1.014 mg, 2.75 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기 층을 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-66a1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H26ClN3O4: 491.2; 실측치: 492.2 (M+H)+.
본질적으로 실시예 13의 화합물 Int-66a1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, Int-66a2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C27H26ClN3O4: 491.2; 실측치: 492.1 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-66b1의 합성
DCM (4 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물 중 Int-66a1 (30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (2.307 mg, 0.061 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 1 N HCl (0.06 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-66b1을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H28ClN3O4: 493.2; 실측치: 494.4 (M+H)+.
본질적으로 실시예 13의 화합물 Int-66b1을 제조하는 데 사용된 방법에 따라, Int-66b2를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C27H28ClN3O4: 493.2; 실측치: 494.1 (M+H)+.
단계 C - 화합물 66A의 합성
염화리튬 (45.3 mg, 1.06 mmol)을 2 mL DMF 중 Int-66b1 (26.4 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 냉각시키고, 용리 용매로서 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 66A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H22ClN3O4: 403.1에 대한 실측치 404.2: (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 20.0, 7.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.9, 10.7 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 15.4, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 1.68-1.38 (m, 2H), 1.25 (q, J = 6.6 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 13의 화합물 66A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 66B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C20H22ClN3O4: 403.1; 실측치: 404.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 10.0, 7.4 Hz, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.36 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (ddq, J = 13.7, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (qt, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.12 (ddq, J = 13.8, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62-1.39 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H).
실시예 14
화합물 67의 제조
1-(2-클로로페닐)-7-히드록시-2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00051
단계 A - 화합물 Int-67a의 합성
N2 하에 DMF (1 mL) 중 화합물 66A (3.6 mg, 6.95 μmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.668 mg, 0.042 mmol), 및 이어서 아이오도메탄 (1.912 μL, 0.03 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 반응물을 여과하고, 용리 용매로서 물 중 0-100% 아세토니트릴 (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 Int-67a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H26ClN3O4:431.2; 실측치: 432.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 67의 합성
염화리튬 (4.658 mg, 0.110 mmol)을 2 mL DMF 중 Int-67a (2 mg, 0.0037mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 0-100% 아세토니트릴 (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 67을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H24ClN3O4: 417.2; 실측치: 418.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 15.4, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.31-1.20 (m, 1H).
실시예 15
화합물 68A, 68B, 68C, 68D의 제조
3,3-디플루오로-7'-히드록시-5'-메틸-1'-페닐-3',4',4a',5'-테트라히드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진]-6',8'-디온
Figure pct00052
단계 A - 화합물 Int-68a의 합성
0℃에서 250 mL DCM 중 3,3-디플루오로시클로펜탄-1-카르복실산 (10 g, 66.6 mmol)의 용액에 HATU (25.3 g, 66.6 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (25.8 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (~100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-80% EtOAc를 사용하여 220 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-68a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C8H13F2NO2: 193.19; 실측치: 194.4 (M+H)+
단계 B - 화합물 Int-68b의 합성
N2 하에, Int-68a (10.5 g, 54.3 mmol)를 200 mL THF 중에 용해시킨 다음, 페닐마그네슘 브로마이드 (70.7 mL,1 M, 70.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 포화 NH4Cl (~100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (NaSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-80% EtOAc/헥산을 사용하여 220 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-68b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C12H12F2O: 210.22; 실측치: 211.1 (M+H)+
단계 C - 화합물 Int-68c의 합성
N2 하에, 0℃에서 THF (100 mL) 중 Int-68b (2.508 g, 11.93 mmol)의 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (1.77g, 13.50 mmol), 및 이어서 소듐 t-부톡시드 (6.75 mL, 2 M, 13.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-68c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H24F2O3: 338.39; 실측치: 361.01(M+Na)+.
단계 D - 화합물 Int-68d의 합성
0℃에서 THF (45 mL) 중 Int-68c (1.705 g, 5.04 mmol)의 용액에 LAH (0.269 g, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 0.54 mL H2O, 0.27 mL 15% NaOH, 1.35 mL H2O로 켄칭한 다음, EtOAc (25 mL)로 희석하고, MgSO4 (5 g)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 농축시켜 Int-68d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H20F2O2: 270.32; 실측치: 253.2 (M-OH)+
단계 E - 화합물 Int-68e의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (4971 mg, 11.72 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 Int-68d (1440 mg, 5.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 80 g 실리카 겔 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 Int-68e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H16F2O2: 266.11; 실측치: 267.2(M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-68f의 합성
DMF (8.5 mL) 중 Int-68e (528 mg, 1.98 mmol)의 용액에 아세트산 (0.9 mL), 및 이어서 1-아미노-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (391 mg, 1.983 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0-10% MeOH를 사용하여 80 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-1f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H25F2N3O4: 445.18; 실측치: 446.2 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-68g의 합성
트리플루오로에탄올 (15 mL) 중 Int-68f (633 mg, 1.42 mmol)의 용액에 트리에틸 실란 (1.362 mL, 8.53 mmol) 및 트리플산 (0.757 mL, 8.53 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (16 mL)으로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 먼저 CH2Cl2 중 0-10% MeOH를 사용하는 120 g 실리카 겔 칼럼에 의해, 이어서 물 중 ACN (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하는 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼 (19x100 mm, 5 μm)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 Int-68g를 수득하였다. 상기 물질을 용리 용매로서 25% EtOH (0.2% DIPA 함유) 70 mL/분을 사용하는 AS-H (21x250 mm, 5 μm) 키랄 칼럼을 사용하여 분해하여 Int-68g-피크1, Int-68g-피크2, Int-68g-피크3 및 Int-68g-피크4를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H25F2N3O3: 429.19; 실측치: 430.2 (M+H)+.
단계 H - 화합물 68A, 68B, 68C 및 68D의 합성
염화리튬 (47 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 Int-68g-피크1 (4 mg, 9.31 μmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 냉각시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 ACN (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼 (19x100 mm, 5 μm) 상에서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 68A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H23F2N3O3: 415.17; 실측치: 416.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 13.6, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.09 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 3H).
본질적으로 실시예 15의 68A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 68B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H23F2N3O3: 415.17; 실측치: 416.17 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.22 - 2.97 (m, 1H), 2.51 (dq, J = 15.8, 3.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 3H), 1.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (tdd, J = 21.0, 13.0, 8.6 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 15의 68A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 68C를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H23F2N3O3: 415.17; 실측치: 416.17 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.91 (ddd, J = 13.6, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 4H).
본질적으로 실시예 15의 68A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 68D를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H23F2N3O3: 415.17; 실측치: 416.19 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18- 3.06 (m, 1H), 2.51 (dq, J = 15.9, 3.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 3H),1.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (tdd, J = 21.1, 13.3, 8.7 Hz, 1H).
표 4의 실시예를 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 4
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
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실시예 16
화합물 130A 및 130B의 제조
7-히드록시-3-이소부틸-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00075
단계 A - 화합물 Int-130a의 합성
톨루엔 (25 mL) 중 4-이소부틸디히드로-2h-피란-2,6(3h)-디온 (0.8 g, 4.70 mmol)의 용액을 톨루엔 (15 mL) 중 (-)-스파르테인 (1.404 mL, 6.11 mmol) 및 페닐마그네슘 클로라이드 (3.06 mL, 6.11 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 교반한 후, 이를 포화 염화암모늄 용액 (12 mL) 및 2 N NaOH (47 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 50 mL 에테르로 추출하였다. 수성 층을 6 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 이를 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-130a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H20O3 248.1; 실측치: 249.4 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-130b의 합성
TMS-디아조메탄 (3.56 mL, 7.13 mmol)을 0℃에서 DCM (9.0 mL) 및 MeOH (3.0 mL)의 혼합물 중 Int-130a (885 mg, 3.56 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 510 mg 라세미 물질을 수득하였다. 라세미 화합물을 용리 용매로서 5% IPA (0.1% DIPA)를 사용하여 키랄 AD-H (21x250 mm, 5 μm) 칼럼 상에서 분해하여 Int-130b-피크1 및 Int-130b-피크2를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C16H22O3: 262.2; 실측치: 263.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-130c의 합성
수소화알루미늄리튬 (39 mg, 1.028 mmol)을 THF (10 mL) 중 Int-130b-피크1 (181.4 mg, 0.691 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 물 (0.08 mL), 15% NaOH 용액 (0.04 mL) 및 물 (0.2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, MgSO4 (2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 농축시켜 Int-130c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H24O2: 236.2; 실측치:260.2 (M+Na)+..
단계 D - 화합물 Int-130d의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (607 mg, 1.430 mmol)을 0℃에서 DCM (10 mL) 중 Int-130c (169 mg, 0.715 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-130d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H20O2: 232.2; 실측치: 233.3 (M+H)+..
단계 E - 화합물 Int-130e의 합성
아세트산 (0.25 mL)을 함유한 DMF (2.5 mL) 중 Int-130d (0.0536 g, 0.231 mmol) 및 1-아미노-3-(벤질옥시)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (0.063 g, 0.231 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-130e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C29H33N3O4: 487.3; 실측치:488.4 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-130f의 합성
DCM (5.0 mL) 중 Int-130e (41 mg, 0.084 mmol)의 용액에 0℃에서 DIEA (0.032 mL, 0.185 mmol), 및 이어서 SEMCl (0.016 mL, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-130f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C35H47N3O5Si:617.3; 실측치: 618.5 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-130g의 합성
DCM (2 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 Int-130f (39.5 mg, 0.064 mmol)를 0℃에서 첨가하고, NaBH4 (4.84 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-130g를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C35H49N3O5Si: 619.3; 실측치: 620.3 (M+H)+
단계 H - 화합물 Int-130h의 합성
DCM (3.0 mL) 중 Int-130g (37.2 mg, 0.060 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 (0.042 mL, 0.300 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.014 mL, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-130h를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C35H48ClN3O4Si: 437.3; 실측치: 638.3 (M+H)+.
단계 I - 화합물 Int-130i의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.501 mL, 0.501 mmol)를 실온에서 THF (5 mL) 중 Int-130h (64 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-130i (20 mg, 0.057 mmol)를 수득하였다. Int-130i를 용리 용매로서 30% IPA (0.2% DIPA)를 사용하여 키랄 AD-H 칼럼 (21 x 250 mm, 5 μm)을 사용하여 분해하여 Int-130i-피크1 및 Int-130i-피크2를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C29H33N3O3: 471.2; 실측치: 472.3 (M+H)+.
단계 J - 화합물 130A의 합성
DMF (1 mL) 중 Int-130i-피크 1 (3 mg, 0.0064 mmol)의 용액에 염화리튬 (8.08 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 물 중 ACN (0.05% TFA 개질제)을 사용하여 C18 칼럼 상에서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 130A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H27N3O3: 381.2; 실측치: 382.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30 (s, b, 5H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.59-2.41 (m, 3H), 2.21 (s, b, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.70 (dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J = 15.2, 9.2, 6.1 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 19.8, 6.5 Hz, 6H).
본질적으로 실시예 16의 화합물 130A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 130B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H27N3O3: 381.2 실측치: 382.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.76 (tt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 17
화합물 131A, 131B, 131C, 131D, 131E 및 131F의 제조
5-에틸-7-히드록시-10-(메톡시메틸)-1-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00076
단계 A - 화합물 Int-131a의 합성
N2 하에, 3-(벤질옥시)-4-옥소-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-4H-피란-2-카르복실산 (5 g, 13.87 mmol)을 100 mL 1:1 MeOH/CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. (트리메틸실릴)디자오메탄 (6.94 ml, 13.87 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켜 Int-131a를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C20H22O7: 374.3; 실측치: 375.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-131b의 합성
N2 하에 실온에서 MeOH (15 mL) 중 Int-131a (5.1 g, 13.62 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 (10.22 mL, 40.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 100 mL EtOAc로 희석한 후, 100 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 Int-131b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H14O6: 290.2; 실측치: 291.0 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-131c의 합성
0℃에서 DMF (150 mL) 중 Int-131b (5 g, 17.23 mmol)의 교반 용액에 아이오도메탄 (2.93 g, 20.67 mmol), 및 이어서 수소화나트륨 (0.827 g, 20.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 100 mL 물로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 2x100 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-131c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C16H16O6: 304.3; 실측치: 305.0 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-131d의 합성
DMA (40 mL) 중 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 (4.68 g, 18.63 mmol) 및 Int-131d (2.1 g, 6.90 mmol)의 용액을 60℃까지 가열하였다. 그 후, DMA (10 mL) 중 tert-부틸 카르바제이트 (1.277 g, 9.66 mmol)의 용액을 반응 용액에 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물에 물 50 mL를 첨가하였다. 이를 2x50 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-131d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H26N2O7: 418.4; 실측치: 419.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-131e의 합성
THF (14.34 mL, 28.7 mmol) 중 Int-131d (1.2 g, 2.87 mmol) 및 에탄아민의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 상기 잔류물에, 5 mL DCM 및 5 mL TFA를 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 중 0-40% ACN (0.05% TFA 개질제)을 사용하여 100 g C18 역상 칼럼 상에 로딩하여 Int-131e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C17H21N3O4:331.4 실측치: 332.1 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-131f의 합성
Int-131e (240 mg, 0.724 mmol) 및 4-벤조일-6,6,6-트리플루오로헥산알을 20 mL 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서 혼합하였다. 반응물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 이스코 레디-셉 24 칼럼 상에서 MPLC 이스코 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 Int-131f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C30H32F3N3O5: 571.6; 실측치: 572.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-131g의 합성
N2 하에, DCM (20 mL) 중 Int-131f (590 mg, 1.032 mmol)의 용액에 0℃에서 DIEA (0.397 mL, 2.271 mmol) 및 SEM-Cl (0.201 mL, 1.135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 이스코 레디-셉 40 g 칼럼 상에서 MPLC 이스코 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 Int-131g를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C36H46F3N3O6Si: 304; 실측치: 305.0 (M+H)+.
단계 H - 화합물 Int-131h의 합성
N2 하에, DCM (10 mL)/MeOH (5 mL) 중 Int-131g (680 mg, 0.969 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (36.7 mg, 0.969 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1 N HCl (0.5 mL)로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 0-10% CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 이스코 레디-셉 40 g 칼럼 상에서 MPLC 이스코 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 Int-131h를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C36H48F3N3O6Si: 703.8; 실측치: 704.6(M+H)+.
단계 I - 화합물 Int-131i의 합성
N2 하에, DCM (10 mL) 중 Int-131h (605 mg, 0.860 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (599 μL, 4.30 mmol), 및 이어서 Ms-Cl (201 μL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 DCM (15 mL)으로 희석한 다음, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Int-131i를 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C37H50F3N3O8SSi: 781.9 실측치: 782.4 (M+H)+.
단계 J- 화합물 Int-131j의 합성
N2 하에, THF (10 mL) 중 Int-131i (712 mg, 0.911 mmol)의 용액에 60℃에서 THF 중 TBAF (3.821 μL, 3.821 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 4.0시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-20% CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 이스코 레디-셉 40 g 칼럼 상에서 MPLC 이스코 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 두 분획을 SFC 분해에 적용하였다. 덜 극성인 분획은 SFC 분해로부터 2개의 피크 Int-131j-피크1 및 Int-131j-피크2를 생성하였다. 보다 극성인 분획은 SFC 분해로부터 4개의 피크 Int-131j-피크3, Int-131j-피크4, Int-131j-피크5 및 Int-131j-피크6을 생성하였다. (SFC 조건: 다이셀@ 키랄팩 OD-H 칼럼 (250*21 mm, 5 μm); 35% EtOH, 0.1% DIEA 함유; 70 mL/분). LCMS 분석 계산치 C30H32F3N3O4: 555.6 실측치: 556.5 (M+H)+.
단계 K- 화합물 Int-131h의 합성
Int-131j-피크1 (7 mg, 0.013 mmol)을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 질소로 2회 퍼징하고, 이어서 Pd/C (9.39 mg, 8.82 μmol)를 첨가하였다. 이를 수소로 3회 퍼징하고, H2 풍선 하에 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과 후, 농축시켰다. 잔류물을 0-90% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 개질제 함유)로 용리시키면서 정제용 HPLC 역상 (C-18 칼럼)에 의해 정제하여 131A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.34 - 6.85 (m, 6 H), 5.27 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.93 - 2.81 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
본질적으로 실시예 17의 화합물 131A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 131B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.33 - 6.92 (m, 6 H), 5.29 (s, 1 H), 4.95 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.93 - 2.68 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H).
본질적으로 실시예 17의 화합물 131A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 131C를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 - 6.57 (m, 6 H), 6.18 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.86 (q, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.64 - 1.52 (m, 7 H).
본질적으로 실시예 17의 화합물 131A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 131D를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.53 - 7.22 (m, 7 H), 6.29 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.76 - 4.64 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.38 (s, 4 H), 3.33 (s, 5 H), 2.84 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.44 (m, 4 H), 2.10 - 1.96 (m, 2 H).
본질적으로 실시예 17의 화합물 131A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 131E를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30 (tt, J = 15.8, 6.8 Hz, 5 H), 6.24 (s, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 4.76 - 4.64 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.50 - 3.34 (m, 5 H), 2.83 - 2.66 (m, 2 H), 2.65 - 2.43 (m, 3 H), 2.10 - 1.92 (m, 2 H).
본질적으로 실시예 17의 화합물 131A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 131F를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C23H26F3N3O4: 465.4; 실측치: 466.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.63 - 4.38 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.36 - 3.26 (m, 6 H), 2.92 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.48 - 1.48 (m, 5 H).
표 5의 실시예를 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 5
Figure pct00077
실시예 18
화합물 133의 제조
7-히드록시-5-메틸-6,8-디옥소-1-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5,6,8-옥타히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-9-카르보니트릴
Figure pct00078
단계 A - 화합물 Int-133a의 합성
N2 분위기 하에 화염-건조된 플라스크에서, 118B (320 mg, 0.785 mmol)를 무수 DCM (10 mL) 및 무수 MeOH (3 mL) 중에 용해시켰다. TMS-디아조메탄 (에테르 중 2 M) (707 μL, 1.414 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, TMS-디아조메탄 (에테르 중 2 M) (450 μL)을 첨가하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 추가의 TMS-디아조메탄 (에테르 중 2 M) (500 μL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (180 μL, 3.14 mmol)으로 켄칭하고, 수분 동안 교반한 후, 물 및 DCM으로 희석하였다. 이를 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 정상 실리카 겔 (24 g 이스코 골드 칼럼)에 의해 구배 조건 0-100% (26% EtOH-EtOAc/EtOAc) 하에 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 톨루엔/ACN으로 농축시킴으로써 건조시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 Int-133a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H22F3N3O3: 421.4; 실측치: 422.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-133b의 합성
Int-133a (255 mg, 0.605 mmol)를 N2 분위기 하에 무수 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드 (162 mg, 0.908 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 N-브로모숙신이미드 (115 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 부피를 감압 하에 감소시키고, 구배 조건 0-40% (26% EtOH-EtOAc/EtOAc) 하에 용리시키면서 정상 실리카 겔 (24g 이스코 골드 칼럼) 상에 바로 로딩하였다. 적절한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 Int-133b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H21BrF3N3O3: 499.1; 실측치: 500.0 (M+H)+
단계 C - 화합물 Int-133c의 합성
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 반응 바이알에, Int-133b (175 mg, 0.350 mmol) 및 시안화아연 (205 mg, 1.749 mmol)을 무수 DMF (4 mL) 중에서 혼합하고, N2 기체의 스트림으로 퍼징하였다. 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (89 mg, 0.175 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 예열된 블록에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 혼합물을 DCM (4x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc 중에 용해시키고, 정상 실리카 겔 (12 g 이스코 골드 칼럼)에 의해 구배 조건 0-20% (26% EtOH-EtOAc/EtOAc) 하에 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 Int-133c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H21F3N4O3: 446.4; 실측치: 447.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 133의 합성
Int-133c (9 mg, 0.020 mmol) 및 브로민화마그네슘 (12 mg, 0.065 mmol)을 무수 THF (3 mL) 중에서 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5:1 DMF/물 중에 재용해시키고, 12분에 걸쳐 선파이어 정제용 칼럼 (C18, 30 x 150 mm) 상에서 역상에 대한 구배 용리 (25-75 % CH3CN/물 (0.1% TFA 개질제))에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 133을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H19F3N4O3: 432.4; 실측치: 433.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 12.36 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H).
실시예 19
화합물 134의 제조
7-히드록시-5-메틸-1-페닐-9-(1H-테트라졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00079
바이알에서, Int-133c (11 mg, 0.025 mmol), 아지드화나트륨 (3.20 mg, 0.049 mmol), 및 염화아연 (3.36 mg, 0.025 mmol)을 DMF (1 mL) 중에서 혼합하였다. 바이알을 밀봉하고, 예열된 블록에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 아지드화나트륨 (16 mg) 및 염화아연 (2 mg)으로 재충전하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, 12분에 걸쳐 선파이어 정제용 C18 칼럼 (30 x 150 mm) 상에서 역상에 대한 구배 용리 (15-65% CH3CN/물 (0.1% TFA))에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H20F3N7O3: 475.4; 실측치: 476.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 12.30 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.06 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).
실시예 20
화합물 135A 및 135B의 제조
2,7-디히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00080
단계 A - 화합물 Int-135a의 합성
DCE (1.00 L) 중 3-메톡시-N-메틸-4-옥소-1-((1-페닐부트-3-엔-1-일)아미노)-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (154.00 g, 471.553 mmol), 신나말 (124.50 g, 943.106 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (80.64 g, 707.3301 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, (30% EtOH/EA)/PE=0-60%로 용리시켜 Int-135a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H27N3O3: 441.2; 실측치: 442.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-135b 및 Int-135c의 합성
Int-135a (10.00 g, 22.648 mmol), TFA (2.59 g, 22.715 mmol) 및 호베이다-그럽스 제2 세대 촉매 (5.79 g, 6.820 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 0-15% 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 혼합물 (110 g)을 수득하고, 이를 추가로 용리 용매로서 물 중 30-80% ACN (0.05% TFA 개질제)을 사용하여 선파이어 정제용 C18 칼럼에 의해 정제하여 40 g 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가로 키랄 아트 셀룰로스-SB 칼럼 (S-5 um 50*250 mm, 50 mm*250 mm, 5 um; 이동상, CO2 (50%) 및 MeOH)을 사용하여 정제용-SFC에 의해 정제하여 Int-1b (22.52 g, 5.562 mmol) 및 Int-1c (3.17 g, 0.783 mmol)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H19N3O3: 337.2; 실측치: 338.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-135d의 합성
디옥산 (9 mL) 중 Int-135c (0.300 g, 0.89 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (0.197 g, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 용리 용매로서 0-50% H2O/ACN (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 이스코 역상 C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-135d (0.09 g, 0.276 mmol)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H19N3O4: 353.1; 실측치: 354.1 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-135e의 합성
MeOH (5 mL) 중 Int-135d (0.142 g, 0.40 mmol)의 용액에 교반하면서 25℃에서 10% Pd-C (0.070 g)를 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 수소 (풍선) 분위기 하에 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 Int-135e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O4: 355.2; 실측치: 356.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-135f 및 Int-135g의 제조.
Int-135e (0.57 g)를 AD-H 칼럼 (50 x 250 mm) 및 공용매로서의 40% MeOH를 사용하여 SFC에 의해 분리하여 Int-135f (피크 1) 및 Int-135g (피크 2)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O4: 355.2; 실측치: 356.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 135A 및 135B의 합성
ACN (1 mL) 중 Int-135f (10.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 25℃에서 MgBr2 (36.8 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 개질제로서 0.05% TFA를 사용하여 HPLC (선파이어 정제용 C18 칼럼)에 의해 정제하여 135A (10.6 mg)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O4: 341.2; 실측치: 342.6 (M+H)+.
본질적으로 단계 F의 화합물 135A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 135B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O4: 341.2; 실측치: 342.6 (M+H)+.
실시예 21
화합물 136A 및 136B의 제조
2,7-디히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00081
단계 A - 화합물 Int-136a의 합성
DEAD의 용액 (톨루엔 중 40% 용액 0.20 mL, 0.458 mmol)을 무수 THF (3 mL) 중 Int-135d (54 mg, 0.153 mmol), 4-니트로벤조산 (77 mg, 0.453 mmol) 및 트리페닐포스핀 (120 mg, 0.453 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 4 g 칼럼)에 의해 정제하여 Int-136a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C26H22N4O7: 502.2; 실측치: 503.2 (M+1)+.
단계 B - 화합물 Int-136b의 합성
MeOH (1 mL) 중 Int-136a (48.8 mg, 0.097 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (1 mg)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 12g 칼럼)에 의해 정제하여 Int-136b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H19N3O4: 353.1; 실측치: 354.3 (M+H)+.
단계 C, D, E - 화합물 136A 및 136B의 제조
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 136A 및 136B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O4: 341.1; 실측치: 342.3 (M+1)+.
실시예 22
화합물 137A, 137B, 137C 및 137D의 제조
2,7-디히드록시-1,5-디메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00082
단계 A - 화합물 Int-137a의 합성
DCM (2.91 L) 중 3-메톡시-N-메틸-4-옥소-1-((2-페닐펜트-4-엔-2-일)아미노)-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (97.00 g, 284.115 mmol), SeO2 (157.63 g, 1420.58 mmol), tert-부틸 히드로퍼옥시드 (데칸 중 285 mL, 5 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 40℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/염 조를 사용하여 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 이를 Na2S2O3 수용액 2 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)을 사용하여 330 g 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 Int-137a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H23N3O4: 357.4; 실측치: 358.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-137b의 합성
2-L 고압 탱크 반응기에 ACN (680.00 mL), Int-137a (34.00 g, 95.129 mmol), BiPhePhos (1.50 g, 1.906 mmol), 카르보닐트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 히드라이드 (1.75 g, 1.903 mmol), CO (0.5 Mpa)를 넣었다. 상기 반응기에, H2(g) (0.5 MPa)를 80℃에서 도입하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10 V로 농축시키고, 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-137c 및 Int-137d의 합성
1-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 반응 혼합물 및 AcOH (68 g)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 ACN으로 희석하고, 용리 용매로서 H2O 중 10-100% ACN을 사용하는 역상 C18 (220 g)을 사용하여 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하여 Int-137c 및 Int-137d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O4: 369.2; 실측치: 370.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-137e 및 Int-137f의 제조
Int-137c (1.0g)를 공용매로서 35% MeOH를 사용하는 OD-H 칼럼 (21 X 250 mm)을 사용하여 SFC에 의해 분해하여 Int-137e (피크 1: 0.433g) 및 Int-137f (피크 2: 0.423g)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O4: 369.2; 실측치: 370.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-137g 및 Int-137h의 제조.
Int-137d (1.0g)를 OJ-H 칼럼 (21 X 250 mm) 및 공용매로서 30% MeOH 및 0.2% DIPA를 사용하여 SFC에 의해 분해하여 Int-137g (피크 1) 및 Int-137f (피크 2)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O4: 369.2; 실측치: 370.3 (M+H)+.
단계 F- 화합물 137A, 137B, 137C 및 137D의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 137A, 137B, 137C 및 137D를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O4: 355.2; 실측치: 356.2 (M+H)+.
실시예 23
화합물 138A 및 화합물 138B의 제조.
7-히드록시-1,5-디메틸-1-페닐-3,4,4a,5-테트라히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-2,6,8 (1H)-트리온
Figure pct00083
단계 A - 화합물 Int-138a의 합성
데스- 마르틴 퍼아이오디난 (0.230 g, 0.541 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 Int-137c (0.100 g, 0.271 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-138a (0.083 g, 0.228 mmol)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O4: 367.2; 실측치: 368.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-138b 및 Int-138c의 제조.
Int-138a (0.083 g)를 AD-H 칼럼 (21 X 250 mm) 및 공용매로서 30% IPA 및 0.2% DIPA를 사용하여 SFC에 의해 분해하여 Int-138b (피크 1) 및 Int-138c (피크 2)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O4: 367.2; 실측치: 368.3 (M+1)+.
단계 C - 화합물 138A 및 138B의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 138A 및 138B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H19N3O4: 355.2; 실측치: 354.2 (M+H)+.
실시예 24
화합물 139의 제조
(1R,2S,4aS)-2-아지도-7-히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00084
단계 A - 화합물 Int-139a의 합성
트리에틸아민 (0.197 mL, 1.42 mmol)을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 Int-137d (0.250 g, 0.707 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (0.082 mL, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가량의 트리에틸아민 (0.197 mL) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.082 mL)를 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-139a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O6S: 432.1; 실측치: 432.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-139b의 합성
아지드화나트륨 (0.113 g, 1.74 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중 Int-139a (0.250 g, 0.579 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-139b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H18N6O3: 378.2; 실측치: 379.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-139c의 합성
윌킨슨 촉매 (0.012 g, 1.74 mmol)를 THF (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물 중 Int-139b (0.024 g, 0.063 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-139c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H20N6O3: 380.3; 실측치: 381.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 139의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 139를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H18N6O3: 366.2; 실측치: 367.3(M+H)+.
실시예 25
화합물 140의 제조
Figure pct00085
단계 A - 화합물 Int-140a의 합성
Pd-C (10%, 10 mg)를 메탄올 (3 mL) 중 Int-139b (19.5 mg, 0.052 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 메탄올로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 Int-140a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H22N4O3: 354.2; 실측치: 355.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-140b의 합성
트리플루오로아세트산 무수물 (0.007 mL, 0.053 mmol)을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 Int-140a (12.5 mg, 0.035 mmol) 및 트리에틸아민 (0.009 mL, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-140b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H21F3N4O4: 450.2; 실측치: 451.3 (M+H)+
단계 C - 화합물 140의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 140을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C20H19F3N4O4: 436.2; 실측치: 437.3 (M+H)+.
실시예 26
화합물 141의 제조
(1R,2S,4aS)-7-히드록시-2-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00086
단계 A - 화합물 Int-141a의 합성
물 (1 mL) 중 황산구리 (II) (264 mg, 1.05 mmol) 및 소듐 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (2.094 mg, 10.57 μmol)의 혼합물을 실온에서 tBuOH (1 mL) 중 Int-5b (40.0 mg, 0.106 mmol) 및 프로파르길 알콜 (6.79 mL, 0.116 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 부분의 황산구리 (II) (264 mg, 1.05 mmol) 및 소듐 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (2.094 mg, 10.57 μmol)를 물 (1 mL) 중에 첨가하고, 추가 24시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-141a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H22N6O4: 434.2; 실측치: 435.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-141b의 합성
Pd-C (10%, 10 mg)를 메탄올 (3 mL) 중 Int-141a (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 Int-141b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H24N6O4: 436.2; 실측치: 437.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 141의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 141을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H22N6O4: 422.2; 실측치: 423.3 (M+H)+.
실시예 27
화합물 142의 제조
(1R,2S,4aS)-2-아지도-7-히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00087
단계 A - 화합물 Int-142a의 합성
윌킨슨 촉매 (12 mg, 0.013 mmol)를 메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 Int-139b (24 mg, 0.063 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 Int-142a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H20N6O3: 380.2; 실측치: 381.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 142의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 142를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H18N6O3: 366.1; 실측치: 367.3 (M+1)+.
실시예 28
화합물 143A 및 143B의 제조
Figure pct00088
단계 A - 화합물 Int-143a의 합성
티오아세트산칼륨 (338 mg, 2.96 mmol)을 무수 DMF (25 mL) 및 THF (1 mL) 중 Int-139a (426 mg, 0.987 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-143a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H21N3O4S: 411.1; 실측치: 411.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-143b의 합성
윌킨슨 촉매 (112 mg, 0.122 mmol)를 메탄올 (4 mL) 및 THF (4 mL) 중 Int-143a (50 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-143b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4S: 413.1; 실측치: 414.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-143c 및 Int-143d의 제조.
Int-143b (0.016 g)를 AD-H 칼럼 (21 x 250 mm) 및 공용매로서 30% EtOH를 사용하여 SFC에 의해 분해하여 Int-9c (피크 1) 및 Int-9d (피크 2)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4S: 413.1; 실측치: 414.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-143e 및 Int-143f의 합성
수성 1 M 수산화나트륨 (0.034 ml, 0.034 mmol)을 THF (1 mL) 중 Int-143c (7 mg, 0.017 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 Int-143e를 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C22H27N3O3S: 413.2; 실측치: 414.2 (M+H)+.
본질적으로 화합물 Int-143e를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-143f를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H27N3O3S: 413.2; 실측치: 414.2 (M+1)+
단계 E - 화합물 143A 및 143B의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 143A 및 143B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H25N3O3S: 399.1; 실측치: 400.1 (M+H)+.
실시예 29
화합물 144 및 145의 제조
N-((1S,4S,4aS)-7-히드록시-5-메틸-6,8-디옥소-1-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,8-옥타히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-4-일)아세트아미드 및 N-((1S,4S,4aS)-7-히드록시-5-메틸-6,8-디옥소-1-페닐-1,2,3,4,4a,5,6,8-옥타히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00089
단계 A - 화합물 Int-144a의 합성
트리에틸아민 (0.059 mL, 0.424 mmol)을 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 Int-136b (0.250 g, 0.707 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.283 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-144a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O6S: 431.2; 실측치: 432.6 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-144b 및 화합물 Int-144c의 합성
아지드화나트륨 (25.8 mg, 0.396 mmol)을 무수 DMF (2 mL) 중 Int-144a (57 mg, 0.707 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 Int-144b 및 Int-144c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H18N6O3: 378.1; 실측치: 379.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-144d 및 Int-145a의 합성
Pd-C (10%, 5 mg)를 메탄올 (3 mL) 중 Int-144b (14 mg, 0.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 메탄올로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 Int-144d 및 Int-145a의 혼합물을 수득하였다. 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 D - 화합물 Int-144e 및 Int-145b의 합성
아세트산 무수물 (피펫으로부터 1 방울)을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 Int-144d 및 145a (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.05 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 각각 Int-144e, LCMS 분석 계산치 C21H24N4O4: 386.2; 실측치: 397.2 (M+H)+, 및 Int-145b, LCMS 분석 계산치 C22H26N4O4: 410.2; 실측치: 411.3 (M+H)+를 수득하였다.
단계 E - 화합물 144 및 145의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 144 및 145를 제조하였다. 144: LCMS 분석 계산치 C20H22N4O4: 382.2; 실측치: 383.3 (M+1)+. 145: LCMS 분석 계산치 C21H24N4O4: 396.2; 실측치: 397.3 (M+H)+.
실시예 30
화합물 146A 및 146B의 제조
2-(이소프로필티오)-7-메톡시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00090
단계 A - 화합물 Int-146a 및 Int-146b의 합성
티오아세트산칼륨 (144 mg, 1.259 mmol)을 무수 DMF (8 mL) 중 Int-144a (181 mg, 0.420 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-146a 및 Int-146b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H21N3O4S: 411.2; 실측치: 412.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-146c의 합성
윌킨슨 촉매 (117 mg, 0.126 mmol)를 메탄올 (4 mL) 및 THF (4 mL) 중 Int-146b (52 mg, 0.126 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-146c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4S: 413.2; 실측치: 414.3 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-146d 및 Int-146e의 제조.
Int-146c (0.048 g)를 OD 칼럼 (21 x 250 mm) 및 공용매로서 35% EtOH를 사용하여 SFC에 의해 분해하여 Int-146d (피크 1) 및 Int-146e (피크 2)를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4S: 413.2; 실측치: 414.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-146f 및 Int-146g의 합성
수성 1 M 수산화나트륨 (0.076 mL, 0.076 mmol)을 THF (1 mL) 중 Int-146d (15.7 mg, 0.038 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (4 mL, 0.038 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 Int-146f를 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C22H22N3O3S: 413.2; 실측치: 414.3 (M+H)+.
본질적으로 화합물 Int-146f를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 Int-146g를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H22N3O3S: 413.2; 실측치: 414.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 146A 및 146B의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 146A 및 146B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C21H25N3O3S: 399.2; 실측치: 400.2 (M+H)+.
실시예 31
화합물 147의 제조
(1S,4S,4aS)-7-히드록시-5-메틸-4-(메틸티오)-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00091
단계 A - 화합물 Int-147a의 합성
수성 1 M 수산화나트륨 (0.170 mL, 0.170 mmol)을 THF (2 mL) 중 Int-146a (35 mg, 0.085 mmol) 및 아이오도메탄 (11 mL, 0.170 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O3S: 383.1; 실측치: 384.7 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-147b의 합성
윌킨슨 촉매 (74.8 mg, 0.081 mmol)를 메탄올 (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 Int-147a (단계 A로부터의 조 생성물)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 두었다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 Int-147b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O3S: 385.2; 실측치: 386.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 147의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 147을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H21N3O3S: 371.2; 실측치: 372.3 (M+H)+.
실시예 32
화합물 148의 제조
7-히드록시-5,12a-디메틸-2a,3,4,4a,5,12a-헥사히드로-1H-이소크로메노[3',4':5,6]피리도[1,2-b]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00092
단계 A - 화합물 Int-148a의 합성
염화아연 (29.5 mg, 0.217 mmol)을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 Int-137d (20 mg, 0.054 mmol) 및 MOMCl (0.107 mL, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-148a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4: 381.2; 실측치: 382.3 (M+H)+.
단계 B - 화합물 148의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 148을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C18H19N3O3S: 367.2; 실측치: 368.3 (M+H)+.
실시예 33
화합물 149의 제조
(1R,2R)-4-((E)-벤질리덴)-2,7-디히드록시-1,5-디메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00093
단계 A - 화합물 Int-149a의 합성
p-TsOH (5.15 mg, 0.03 mmol)를 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 무수 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 Int-137d (20 mg, 0.054 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.100 mL, 0.987 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 반응기에 120℃에서 2시간 동안 두었다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-149a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H27N3O4: 457.2; 실측치: 458.4 (M+H)+.
단계 B - 화합물 149의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 148을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C26H25N3O4: 443.2; 실측치: 444.3 (M+H)+.
실시예 34
화합물 150의 제조
시스-16-히드록시-2-메틸-2,2a,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[h]피리도[1',2':1,6,][1,2,4]트리아지노[2,3-a]퀴놀린-1,15-디온
Figure pct00094
단계 A - 화합물 Int-150a의 합성
무수 THF (20 mL) 중 테트랄론 (2.66 mL, 20.0 mmol)을 수소화나트륨 (2.48g, 미네랄 오일 중 60% 현탁액, 62.0 mmol)에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 80℃로 가열하면서 무수 THF (20 mL) 중 디메틸 카르보네이트 (4.25 mL, 50.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄과 수성 1 N HCl 사이에 분배하였다. 수성 상들을 분리하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시켰다 (MgSO4). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C12H12O3: 204.1; 실측치: 205.1 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-150b의 합성
무수 DMF (10 mL) 중 Int-150a (1.60g, 7.83 mmol)를 수소화나트륨 (0.94 g, 미네랄 오일 중 60% 현탁액, 23.5 mmol)에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 4-브로모부트-1-엔을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 수성 상들을 분리하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C16H18O3: 258.1; 실측치: 259.2 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-150c의 합성
수성 1.0 M 수산화나트륨 (9.68 ml, 9.68 mmol)을 THF (15 mL) 중 Int-150b (0.500g, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄과 수성 1 N HCl 사이에 분배하였다. 수성 상들을 분리하고, 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0에서 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C14H16O: 200.1; 실측치: 201.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-150d의 합성
트리플산 (0.141 mL, 1.59 mmol)을 무수 디옥산 (5 mL) 중 1-아미노-3-메톡시-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (0.157 g, 0.80 mmol), Int-150c (0.159 g, 0.80 mmol) 및 팔라듐 디아세테이트 (0.65 mg, 2.89 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H25N3O3: 379.2; 실측치: 380.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-150e의 합성
수소화붕소나트륨 (61.8 mg, 1.63 mmol)을 메탄올 (1 mL) 중 Int-150d (0.062 g, 0.334 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H27N3O3: 381.2; 실측치: 382.4 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-150f의 합성
사산화오스뮴 (9 mL, tBuOH 중 4% 용액, 1.41 mmol), 및 이어서 과아이오딘산나트륨 (45.4 mg, 0.212 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 THF (1 mL) 및 물 (0.3 mL)의 혼합물 중 Int-150e (27 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 수성 10% 티오황산나트륨을 첨가하여 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20% MeOH (50 mL)로 완전히 추출하였다. 합한 추출물을 건조시켰다 (황산나트륨). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H25N3O4: 383.2; 실측치: 384.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-150g의 합성
DMF (1 mL) 및 AcOH (0.1 mL)의 혼합물 중 Int-150f (13 mg, 0.034 mmol)를 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-150g를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O3: 365.2; 실측치: 366.1 (M+H)+.
단계 H - 화합물 150의 합성.
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 150을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C20H21N3O3: 351.2; 실측치: 352.1 (M+1)+.
실시예 35
화합물 151의 제조
Figure pct00095
단계 A - 화합물 Int-151a의 합성
Int-137c (20 mg, 0.054 mmol)를 무수 THF 중 수소화나트륨 (6.5 mg, 미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.162 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF (0.5 ml) 중 3-브로모-3,3-디플루오로프로프-1-엔 (8.5 mg (0.054 mmol)을 상기 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완결된 후, 이를 포화 수성 염화암모늄 (0.5 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 Int-151a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H25F2N3O4: 445.2; 실측치: 446.4 (M+H)+.
단계 B - 화합물 151의 합성
본질적으로 화합물 135A 및 135B를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 151을 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H23F2N3O4: 431.2; 실측치: 432.3 (M+1)+
실시예 36
화합물 152A 및 152B의 제조
2-에톡시-7-히드록시-5-메틸-1-페닐-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로디피리도[1,2-b:2',1'-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온
Figure pct00096
단계 A - 화합물 Int-151a의 합성
수소화나트륨 (5.7 mg, 미네랄 오일 중 60% 현탁액, 0.143 mmol)을 질소 분위기 하에 빙조에서 냉각시킨 무수 DMF (2.4 mL) 중 Int-134d (50 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아이오도에탄 (0.024 mL, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 3시간 동안 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-151a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H23N3O4: 381.2; 실측치: 382.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-151b의 합성
Pd-C (10%, 12.6 mg)를 MeOH (2.4 mL) 중 Int-151a (45 mg, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 (풍선) 분위기 하에 5시간 동안 두었다. 혼합물을 여과하고, MeOH (1 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 Int-151b를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 C - 화합물 Int-151c 및 Int-151d의 제조.
Int-151b (단계 B로부터의 조 물질)를 AD-H 칼럼 (21 X 250 mm) 및 공용매로서의 20% MeOH를 사용하여 SFC에 의해 분리하여 Int-151c 및 Int-151d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C21H25N3O4: 383.2; 실측치: 384.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 152A 및 152B의 합성
염화리튬 (1.66 mg, 0.039 mmol)을 DMF (0.16 mL) 중 Int-151c (3 mg, 7.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 바로 정제하여 152A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O4: 369.2; 실측치: 370.3 (M+H)+.
본질적으로 화합물 152A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 152B를 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C20H23N3O4: 369.2; 실측치: 370.3 (M+H)+.
표 6의 실시예를 실시예 36에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 6
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 38
화합물 165A 및 165B의 제조
1,7-디히드록시-5-메틸-1-페닐-1,3,4,4a,5,11a-헥사히드로-2H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6,8-디온
Figure pct00100
단계 A - 화합물 Int-165a의 합성
수소화붕소나트륨 (52.7 mg, 1.394 mmol)을 MeOH (4.0 mL) 중 5,6-디히드로-[1,1'-비페닐]-3 (4H)-온 (400 mg, 2.323 mmol)의 용액에 0℃에서 2개의 동등한 부분으로 5분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이를 20 ml EtOAc로 희석하고, 1 N HCl (2 mL), 물 (2x3 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리 용매로서 헥산 중 0-15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-165a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C12H14O: 174.2; 실측치: 175.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-165b의 합성
DIAD (603 μl, 3.10 mmol)를 DCM (20 mL) 중 N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 (447 mg, 2.066 mmol), Int-165a (360 mg, 2.066 mmol) 및 2-(디페닐포스파닐)피리딘 (816 mg, 3.10 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리 없이, 혼합물을 용리 용매로서 헥산 중 0-90% EtOAc를 사용하여 100 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-165b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H20 N2O4S: 372.4; 실측치: 395.2 (M+Na)+.
단계 C - 화합물 Int-165c의 합성
벤젠티올 (1302 mg, 11.81 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중 Int-165b (2.2 g, 5.89 mmol) 및 탄산칼륨 (3266 mg, 23.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 재용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리 용매로서 MeOH 중 0-5% EtOAc를 사용하여 100 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-165c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C13H17N: 187.3; 실측치: 188.2 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-165d의 합성
DMF (16 mL) 중 Int-165c (300 mg, 1.6 mmol) 및 4-(벤질옥시)-5-브로모-3-메톡시피콜린산 (650 mg, 1.922 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (621 mg, 4.81 mmol), 및 이어서 HATU (914 mg, 2.403 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 100 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-165d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H27BrN2O3: 507.4; 실측치: 507.3, 509.3 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-165e의 합성
THF (11 mL) 및 물 (2.2 mL) 중 Int-165d (670 mg, 1.320 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (309 mg, 2.64 mmol), 산화오스뮴(VIII) (839 μL, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 이를 냉각시키고, 0.5 g 메타중아황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리 용매로서 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-165e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H29BrN2O5: 541.4; 실측치: 541.3, 543.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-165f의 합성
MeOH (12 mL) 중 Int-165e (650 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (128 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱하고, H2 풍선과 1시간 동안 연결하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 Int-165f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H24N2O5: 372.4; 실측치: 373.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-165g 및 Int-165h의 합성
DCM (11 mL) 중 Int-165f (410 mg, 1.101 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (334 mg, 3.30 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (277 mg, 2.422 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켜 대부분의 DCM을 제거하였다. 잔류물에, 20 mL EtOAc 및 5 mL 0.2 N HCl 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물에 10 mL DMF 및 탄산칼륨 (761 mg, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 여과하였다. 여과물을 용리 용매로서 물 중 0-100% ACN (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 C18 칼럼 (220 g) 상에 로딩하여 라세미 물질 (82 mg, 0.231 mmol)을 수득하였다. 라세미 물질을 용리 용매로서 30% MeOH를 사용하는 AD-H (4.6x250 mm, 5 μm) 칼럼 상에서 SFC를 사용하여 추가로 분해하여 보다 먼저 용리 피크 Int-165g 및 보다 나중에 용리 피크 Int-165h를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H22N2O4: 354.4; 실측치: 355.4 (M+H)+.
단계 H - 화합물 165A의 합성
염화리튬 (11.96 mg, 0.282 mmol)을 실온에서 DMF (1 mL) 중 Int-165g (10 mg, 0.028 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 냉각시켰다. 이를 물 중 ACN (0.1% TFA 개질제 함유)을 사용하는 40 g C18 칼럼을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 165A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C19H20N2O4: 340.4; 실측치: 341.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.3-8.1 (br, 1H), 7.3-6.95 (m, 6H), 4.85 (s,1H), 4.37 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.62(br, 1H), 2.62-2.39 (br,1H), 2.27-2.02(m, 4H).
본질적으로 화합물 165A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 165B를 Int-165h로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C19H20N2O4: 340.4; 실측치: 341.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27-8.07 (br, 1H), 7.3-6.9 (m, 6H), 4.83 (s,1H), 4.36 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.73-2.62 (br, 1H), 2.62-2.39 (br, 1H), 2.26-2.04 (m, 4H).
실시예 39
화합물 166A 및 166B의 제조
1,7-디히드록시-5-메틸-1-페닐-2-프로필-1,3,4,4a,5,11a-헥사히드로-2H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6,8-디온
Figure pct00101
단계 A - 화합물 Int-166a의 합성
THF (178 mL) 중 3-에톡시시클로헥스-2-엔-1-온 (5 g, 35.7 mmol), 헥사메틸포스포르아미드 (12.78 g, 71.3 mmol) 및 1-아이오도프로판 (7.28 g, 42.8 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (35.7 mL, 71.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 천천히 가온하였다. 반응물을 0℃에서 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10:3 헥산-에틸 아세테이트)하여 Int-166a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C11H18O2: 182.2; 실측치: 183.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-166b의 합성
THF (91 mL) 중 Int-166a (3.3 g, 18.11 mmol)의 용액에 -78℃에서 페닐마그네슘 브로마이드 (23.54 mL, 23.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 30분 동안 가온하였다. 완결된 후, 이를 100 mL NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 3x100 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5 g 조 생성물을 수득하였다.
상기 조 물질을 100 mL MeOH 및 50 mL 물에 첨가하고, 이어서 2 mL TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 농축시켜 대부분의 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 100 mL EtOAc에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 220 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-166b를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C15H18O: 214.3; 실측치: 215.6 (M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-166c의 합성
Int-166b (3.5 g, 16.33 mmol), MeOH 중 메탄아민 (40.8 ml, 82 mmol)의 혼합물을 0.2 mL TFA 및 5 g 무수 MgSO4에 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 상기 잔류물에 100 mL DCM 및 10 mL MeOH, 및 이어서 수소화붕소나트륨 (0.989 g, 26.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 완결된 후, 이를 10 mL 2 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-166c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C16H23N: 229.4 실측치: 230.4 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-166d의 합성
DCM (100 mL) 중 Int-166c (1700 mg, 7.41 mmol), 4-(벤질옥시)-5-브로모-3-메톡시피콜린산 (2506 mg, 7.41 mmol), 트리에틸아민 (1500 mg, 14.82 mmol) 및 HATU (3382 mg, 8.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 0.2 HCl 수용액 100 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-166d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C30H33BrN2O3: 549.5 실측치: 550.4 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-166e의 합성
THF (35.9 mL)/물 (5.98 mL) 중 Int-166d (2.3 g, 4.19 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (0.981 g, 8.37 mmol) 및 산화오스뮴 (VIII) (2.66 mL, 0.419 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 5 g 고체 메타중아황산나트륨 및 5 g MgSO4를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 중 0-100% ACN (0.05% TFA 개질제 함유)을 사용하여 120 g C18 칼럼에 의해 정제하여 Int-166e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C30H35BrN2O5: 583.5; 실측치: 584.4 (M+H)+.
단계 F - 화합물 Int-166f의 합성
메탄올 (20 mL)/DCM (2 mL) 중 Int-166e (1.1 g, 1.885 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.201 g, 0.189 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 완결된 후, 이를 여과하고, 여과물을 농축시켜 Int-166f를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H30N2O5: 414.5; 실측치: 415.4 (M+H)+.
단계 G - 화합물 Int-166g의 합성
20 mL THF 중 Int-166f (760 mg, 1.834 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (649 mg, 6.42 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (462 mg, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결시에, 이를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 50 mL EtOAc를 첨가하였다. 이를 0.1 N HCl 수용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
상기 조 생성물에 DMF (20 mL) 및 탄산칼륨 (1267 mg, 9.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 이를 냉각시키고, 100 mL 물 및 100 mL EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (0.05% TFA 개질제)을 사용하여 100 g C18 칼럼 상에 로딩하여 Int-166g (320 mg, 0.807 mmol)를 수득하고, 이를 SFC 분해 (AD-H, 4.6x250 mm, EtOH)에 적용하여 Int-166g-피크1 및 Int-166g-피크2를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C23H28N2O4: 396.5; 실측치: 397.4 (M+H)+.
단계 H - 화합물 166A 및 166B의 합성
Int-166g-피크1 (15 mg, 0.038 mmol)을 DMF (1000 μL) 중 LiCl (16.04 mg, 0.378 mmol)의 현탁액 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 10-90% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 개질제 함유)로 용리시키면서 정제용 HPLC 역상 (선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼 상에서)에 의해 정제하여 166A를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H26N2O4: 382.5; 실측치: 383.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 - 6.94 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 5H), 1.68 - 1.26 (m, 5H).
본질적으로 화합물 166A를 제조하는 데 사용된 방법에 따라, 화합물 166B를 Int-166g-피크2로부터 제조하였다. LCMS 분석 계산치 C22H26N2O4: 382.5; 실측치: 383.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.26 - 6.94 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 5H), 1.68 - 1.28 (m, 5H).
실시예 40
화합물 167의 제조
7-히드록시-1-메톡시-5-메틸-1-페닐-1,3,4,4a,5,11a-헥사히드로-2H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-6,8-디온
Figure pct00102
단계 A - 화합물 Int-167a의 합성
CH2Cl2 (50.2 mL) 중 디벤질 (3-히드록시시클로헥산-1,2-디일)디카르바메이트 (2 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.19 g, 7.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 한 방울의 물을 첨가하고, 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 120 g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여 Int-167a를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C22H24N2O5: 396.4; 실측치: 397.2(M+H)+.
단계 B - 화합물 Int-167b의 합성
THF (50 mL) 중 Int-167a (1800 mg, 4.54 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 페닐리튬 (9559 μL, 18.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 1시간 동안 천천히 가온하였다. 완결된 후, 이를 20 mL NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 2x30 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 중 0-100% 30% EtOH를 사용하여 100 g 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 Int-167b를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS 분석 계산치 C28H30N2O5: 474.5; 실측치: 475.3(M+H)+.
단계 C - 화합물 Int-167c의 합성
MeOH (20 mL) 중 Int-167b (700 mg, 1.475 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (157 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2풍선 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 Int-167c를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C12H18N2O: 206.3; 실측치 207.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 Int-167d의 합성
n-메틸이미다졸 (5 mL) 중 Int-167c (399 mg, 1.454 mmol), 2,3-디아미노-1-페닐시클로헥산-1-올 (300 mg, 1.454 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 완결된 후, 이를 냉각시켰다. 반응물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN을 사용하여 100 g C18 칼럼 상에 로딩하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (0.1% TFA 개질제)을 사용하는 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼을 사용하여 길슨 상에 로딩하여 Int-167d를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C25H24N2O4: 416.5; 실측치 417.2 (M+H)+.
단계 E - 화합물 Int-167e의 합성
DMF (960 μL) 중 Int-167d (40 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아이오도메탄 (40.9 mg, 0.288 mmol) 및 수소화나트륨 (11.52 mg, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 2 방울의 1 N 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 용리액으로서 물 중 0-100% ACN (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 50 g C18 칼럼 상에 로딩하여 Int-167e를 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C27H28N2O4: 444.5; 실측치 445.2(M+H)+.
단계 F - 화합물 167의 합성
Pd/C (5.75 mg, 5.40 μmol)를 메탄올 중 Int-167e (24 mg, 0.054 mmol)의 교반된 실온으로 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 0-100% 아세토니트릴/물 (0.05% TFA)로 용리시키면서 50 g C18 칼럼 상에 로딩하여 167을 수득하였다. LCMS 분석 계산치 C20H22N2O4: 354.4; 실측치: 355.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.38 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.33 (s, 13H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.05 (s, 2H).
플루 A 뉴라미니다제 항바이러스 검정
감염된 세포에서 인플루엔자-유래 뉴라미니다제 (NA) 효소의 활성을 모니터링하는 형광 검정을 개발하여 플루 A에 대한 항바이러스 화합물을 평가하였다. NA 활성은 감염된 세포로부터 인플루엔자 비리온의 방출을 가능하게 하지만, 또한 바이러스 방출을 위해 화학적 개입이 필요한 마딘-다르비(Madin-Darby) 개 신장 (MDCK) 상피 세포와 같이 세포 표면에 감염성 바이러스를 보유하는 세포 배양 시스템에서도 기능적이다. NA 활성은 2'-(4-메틸움벨리페릴)-α-D-N-아세틸뉴라민산 (MUNANA)의 효소적 기질 절단으로부터 생성물로서 방출된 MUNAN (4-메틸움벨리페론)의 형광의 증가에 의해 모니터링될 수 있다. 형광의 양은 바이러스 복제에 따라 증가하는 NA 효소 활성의 양에 정비례한다.
MDCK (시그마) 세포를 5% CO2, 및 >85% 습도 분위기 하에 37℃에서 5% 열-불활성화 태아 소 혈청 (써모 피셔) 및 1% 펜-스트렙(Pen-Strep) (써모-피셔)과 함께 글루타맥스 및 피루베이트 (써모 피셔)를 함유한 DMEM의 성장 배지 중에서 인큐베이션하였다. 검정 당일에, 세포를 15-20 ml PBS (써모 피셔)로 세척하고, 이어서 1.5 ml 0.25% 트립신-EDTA (써모 피셔) 용액을 첨가하고, 37℃에서 2-5분 동안 인큐베이션하였다. 세포가 플레이트로부터 제거된 후, 6-8 mL의 성장 배지를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 바이셀(ViCell) 계수기 (베크만)에서 세포를 계수하고, 성장 배지를 첨가함으로써 세포 밀도를 80,000개 세포/mL로 조정하였다. 3.4E+08 pfu/ml의 플루 A (PR/8/34)를 MDCK 세포 현탁액 중에 1:25,000으로 희석하였다.
DMSO 중에 희석된 화합물을 적정하고 (10-포인트, 3배 희석), 음향 분배기 (200 nL, 랩사이트 에코)에 의해 384-웰 흑색 폴리스티렌 조직-배양물 처리된 마이크로플레이트 (코닝) 내로 첨가하였다. 세포 및 바이러스 현탁액 (25 μL)을 검정 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 플레이트를 간략하게 (300 rpm x 30초) 원심분리하고, 37℃에서 5% CO2 및 >85% 습도 분위기 하에 48시간 동안 인큐베이션하였다. NA 활성의 검출을 위해, MUNANA 기질 (엠피 바이오메디칼)을 dH2O 중에 2.5 mM의 농도로 희석하였다. 기질을 검정 완충제 (66.6 mM MES, 8 mM CaCl2, pH 6.5) 중에 200 μM의 농도로 추가로 희석하였다. 6 μl 부피의 기질 희석물을 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 1분 동안 진탕시켜 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 이어서, dH2O 중 MUNANA 정지 용액 (0.2 M 탄산나트륨, 피셔) 25 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 1분 동안 진탕하였다. 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 각각의 웰의 형광 강도 (Ex = 355 nm, Em = 460 nm)를 측정하였다.
각각의 시험 웰로부터의 미가공 데이터를 100% 억제된 웰 (최대 효과; 100% 억제) 및 바이러스 감염된 세포 단독 (최소 효과; 0% 억제)의 평균 신호에 대해 정규화하여 다음 식을 사용하여 % 억제를 계산하였다: % 억제 = 100*(시험 화합물 - 최대 효과)/(최소 효과 - 최대 효과). 데이터를 액티비티베이스 (IDBS)를 사용하여 분석하고, 퍼센트 억제 (Y-축) 대 Log10 화합물 농도 (X-축)를 플롯팅함으로써 용량-반응 곡선을 생성하였다. IC50 값은 비-선형 회귀, 4-파라미터 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물을 기재된 검정에서 시험하였고, 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00106

    여기서, X는 N 또는 CH이고;
    Y는 부재하거나, CHR5, -CH2-CHR5-, -CH2-CHR5-CH2-, S, SO 또는 SO2이고;
    Z는 NR1 또는 CR1R1a이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(C3-7 시클로알킬), C1-3 알킬(헤테로시클릴), (C1-6 알킬)ORx 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 할로 및 Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1a는 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(시클로프로필), (C1-6 알킬)ORx 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 시클로프로필, Rx, Ry, SRx 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 히드록시, C1-6 알킬, ORx 또는 C1-3 할로알킬이거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 디히드로인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 디히드로벤조푸란 또는 티오크로만을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, 히드록시, N3, NH(C=O)Rx, SRx, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, O(C1-6 알킬), O(C2-6 알케닐), (C1-3 알킬)Ry, O(C1-3 알킬)Ry, Ry 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로, Rx, Ry, ORx, 시아노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 알케닐 기는 할로, Rx 및 (C1-3 알킬)ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 디히드로인덴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 디히드로벤조푸란, 크로만 또는 티오크로만을 형성할 수 있고;
    R4a는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬기는 할로 및 ORx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R4 및 R4a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 옥소 기, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있는 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이는 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-3 알킬(시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)ORx로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-6 알킬, SRx, NRx(C=O)C1-6 알킬 또는 (C2-3 알케닐)Ry이거나;
    또는 R4 및 R6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    R7은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R8은 수소, C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)ORx이고;
    R9는 수소, 시아노 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    Rx는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고;
    Ry는 페닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 시클로알킬 기는 할로, 시아노 및 Rx로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, CH3, CF3, OCHF2, 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로에틸, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 또는 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C4-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 갖는 바이러스로 인한 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 갖는 바이러스로 인한 질환을 치료하는 방법.
  12. 바이러스에서 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 억제하는 것을 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에서 캡-의존성 엔도뉴클레아제를 억제하는 방법.
  13. 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자를 치료하는 방법.
  14. 인플루엔자의 예방을 필요로 하는 포유동물에게 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인플루엔자를 예방하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에서 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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