EA009882B1 - Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов - Google Patents

Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов Download PDF

Info

Publication number
EA009882B1
EA009882B1 EA200602130A EA200602130A EA009882B1 EA 009882 B1 EA009882 B1 EA 009882B1 EA 200602130 A EA200602130 A EA 200602130A EA 200602130 A EA200602130 A EA 200602130A EA 009882 B1 EA009882 B1 EA 009882B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiourea
phenyl
carbonyl
pentyloxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA200602130A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602130A1 (ru
Inventor
Авинаш Фадке
Давэй Чэн
Майлинд Дешпенде
Эндрю Туркауф
Ксиангчжу Ванг
Йипинг Шэн
Куиксиан Лиу
Джесс Куинн
Шоуминг Ли
Дзунко Охканда
Original Assignee
Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200602130A1 publication Critical patent/EA200602130A1/ru
Publication of EA009882B1 publication Critical patent/EA009882B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/26—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylthioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы (I)в которой параметры A, A, R, V, W, X, Y и Z определены в описании. Определенные соединения формулы (I), которые обладают потенциальной антивирусной активностью, описаны в описании. Изобретение, в частности, обеспечивает соединения формулы (I), которые являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I) или соль, сольват или ацилированную пролекарственную форму таких соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей. Кроме того, изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных заболеваний, с помощью введения таким пациентам соединения формулы (I) в количестве, эффективном для снижения признаков или симптомов заболевания или расстройства. Эти инфекционные заболевания включают вирусные инфекции, в особенности инфекции HCV. Изобретение, в частности, включает способы лечения людей, страдающих от инфекционных заболеваний, но также включает способы лечения других животных, включая крупный рогатый скот и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания. Способы лечения включают введение соединения формулы (I) в качестве единственного активного средства или введение соединения формулы (I) вместе с одним или несколькими терапевтическими средствами.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает производные арилтиомочевины и родственные соединения, полезные в качестве антивирусных средств. Некоторые производные арилтиомочевины и родственные соединения, раскрытые в заявке, являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита С. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько производных арилтиомочевины или родственных соединений и одно или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать производное арилтиомочевины или родственное соединение в качестве единственного активного средства или могут содержать комбинацию производного арилтиомочевины или родственного соединения и одного или нескольких фармацевтически активных средств. Изобретение также обеспечивает способы лечения инфекций вируса гепатита С у млекопитающих.
Уровень техники
В 1940-х годах заболевание, исходно отнесенное к вирусному гепатиту, было разделено на два отдельных заболевания, названных инфекционным гепатитом (гепатит А, НАУ) и гомологичным сывороточным гепатитом (гепатит В, НВУ). Было показано, что общим путем передачи вирусного гепатита является переливание продуктов крови. Изначально было предположено, что НВУ является этиологическим фактором, вызывающим посттрансфузионный гепатит, так как эпидемиологические и клинические характеристики заболевания не соответствовали признакам НАУ.
Вскоре после того как стал доступным радиоиммунный анализ поверхностного антигена гепатита В (НВкАд) как способ идентификации пациентов, инфицированных НВУ, стало очевидно, что большинство пациентов с посттрансфузионным гепатитом имели отрицательный тест на НВкАд. Таким образом, гепатит, возникающий после переливания крови, который не был вызван гепатитом А или гепатитом В, впоследствии был отнесен к гепатиту «ни-А, ни-В».
Этиологический фактор гепатита «ни-А, ни-В» (вирус гепатита С, НСУ) был открыт в 1989 г. с помощью скрининга κ-ДНК-экспрессионных библиотек, созданных с применением РНК и ДНК шимпанзе, инфицированных сывороткой крови пациента с посттрансфузионным гепатитом «ни-А, ни-В» Чтобы идентифицировать части генома, которые кодируют вирусные белки, скрининг библиотек проводили с помощью антител пациентов с гепатитом «ни-А, ни-В». Эти исследователи продолжали показывать, что вирус, который они идентифицировали, отвечал за огромное большинство случаев гепатитов «ни-А, ниВ».
Вирус гепатита С является одним из наиболее распространенных причин хронического заболевания печени в Соединенных Штатах Америки. Насчитывается около 15% случаев острого вирусного гепатита, от 60 до 70% случаев хронического гепатита и до 50% случаев цирроза, конечной стадии заболевания печени и рака печени. Почти у 4 миллионов американцев или у 1,8% всех жителей США имеются антитела к НСУ (анти-НСУ), указывающие на происходящую в настоящее время или на предшествующую инфекцию вирусом. Ежегодно гепатит С является причиной примерно от 8000 до 10000 смертных случаев в Соединенных Штатах Америки. Инфекции вирусом гепатита С (НСУ) случаются во всем мире и перед тем, как они были идентифицированы, их представляли как основную причину гепатита, ассоциированного с переливанием крови. Было показано, что распространенность анти-НСУ в крови доноров по всему миру колеблется от 0,02 до 1,23%. НСУ также является главной причиной гепатита у субъектов, которые были в контакте с продуктами из крови. По подсчетам только в Соединенных Штатах Америки за последние десять лет ежегодно было зарегистрировано около 150000 новых случаев инфекции НСУ.
Острая фаза инфекции НСУ обычно ассоциирована с мягкими симптомами. Однако существуют данные, которые свидетельствуют о том, что только 15-20% инфицированных людей освободятся от НСУ. Среди группы хронически инфицированных людей 10-20% будут прогрессировать в сторону опасных для жизни заболеваний, известных как цирроз, а другие 1-5% будут развиваться в сторону рака печени, названного гепатоцеллюлярной карциномой. К сожалению, вся инфицированная популяция рискует в отношении этих опасных для жизни заболеваний, так как никто не может предсказать, какой из пациентов будет со временем прогрессировать в любую из сторон.
НСУ представляет собой небольшой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК позитивной полярности из семейства НауМпйае. Геном состоит примерно из 10000 нуклеотидов и кодирует единственный полипротеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. Полипротеин процессируется клеткой хозяина и вирусными протеазами в три главных структурных белка и несколько неструктурных белков, необходимых для репликации вируса. Впоследствии были идентифицированы несколько различных генотипов НСУ со слегка различающимися последовательностями генома, которые коррелируют с различиями в ответе на лечение интерфероном альфа.
НСУ реплицируется в инфицированных клетках в цитоплазме в тесной связи с эндоплазматическим
- 1 009882 ретикулумом. Входящая позитивная РНК высвобождается и с помощью внутреннего механизма инициации начинается трансляция. Внутренняя инициация направляется с помощью цис-действующего элемента РНК на 5'-конце генома; в некоторых сообщениях было предположено, что полная активность этого внутреннего участка посадки рибосомы (или ГКЕ8) видна на первых 700 нуклеотидах, которые охватывают 5'-нетранслируемую область (ИТР.) и первые 123 аминокислоты открытой рамки считывания (ΘΚΡ). Все белковые продукты НСУ получаются путем протеолитического расщепления большого (около 3000 аминокислот) полипротеина, осуществляемого одной из трех протеаз: сигнальной пептидазой хозяина, вирусной саморасщепляемой металлопротеиназой N82 или вирусной сериновой протеазой Ν83/4Α. Совместная работа этих ферментов приводит к получению структурных белков (С, Е1 и Е2) и неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β), которые необходимы для репликации и упаковки вирусной геномной РНК. Ν85Β представляет вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (ΚΌΚΡ), которая отвечает за превращение входящей геномной РНК в линейную копию отрицательной полярности (комплементарная РНК или кРНК); кРНК затем служит матрицей для транскрипции с помощью Ν85Β дополнительных положительных смысловых геномных/информационных РНК.
Крайне необходима эффективная вакцина, хотя ее разработка в ближайшем будущем маловероятна, из-за 1) отсутствия эффективной системы клеточных культур и моделей небольших животных; 2) слабого нейтрализующего гуморального и защитного клеточного иммунного ответа; 3) значительной генетической изменчивости вируса и 4) потери механизма проверочного считывания у вируса.
Несколько институтов и лабораторий предпринимают попытки найти и разработать лекарственные средства против НСУ. В настоящее время единственным эффективным средством лечения НСУ является альфа-интерферон, который снижает количество вируса в печени и крови (вирусная нагрузка) только у небольшой части инфицированных пациентов. Альфа-интерферон впервые был применен при лечении НСУ более десяти лет назад. Альфа-интерферон является белком хозяина, который синтезируется в ответ на вирусные инфекции и обладает естественной антивирусной активностью. Эти стандартные формы интерферона, однако, в настоящее время заменяют на пегилированные интерфероны (пегинтерфероны). Пегинтерферон представляет собой альфа-интерферон, который был химически модифицирован с помощью присоединения большой инертной молекулы полиэтиленгликоля. В настоящее время оказалось, что оптимальным режимом является 24- или 48-недельный курс комбинированной терапии пегилированным альфа-интерфероном и нуклеозидом рибаварином, пероральным антивирусным средством, которое обладает активностью против широкого спектра вирусов. Сам по себе рибаварин обладает слабьм эффектом на НСУ, но добавление его к интерферону повышает уровень продолжительности ответа от двух до трех раз. Несмотря на то что уровни ответов для комбинированной терапии интерфероном/рибаварином повышаются в диапазоне 50-60%, уровни ответов для отдельных генотипов НСУ (в особенности генотипов 2 и 3) обычно выше. Среди пациентов, у которых во время лечения тест на РНК НСУ становится отрицательным, при остановке лечения значительная их часть переносит рецидивы заболевания.
Кроме того, часто существуют значительные неблагоприятные побочные эффекты, связанные с каждым из этих соединений. Пациенты, получающие интерферон, часто живут с симптомами, похожими на грипп. Пегилированный интерферон ассоциирован с эффектами подавления костного мозга. Важно, что альфа-интерферон обладает множественными нервно-психическими эффектами. Продолжительная терапия может вызывать заметное раздражение, беспокойство, изменение личности, депрессию и даже приводить к суицидальному или острому психозу. Терапия интерфероном также ассоциирована с рецидивами у людей, злоупотреблявших ранее наркотиками или алкоголем.
Побочные эффекты лечения рибаварином включают гистаминподобные побочные эффекты (зуд и заложенность носа) и анемию, возникающую в результате дозозависимого гемолиза эритроцитов и гистаминподобных побочных эффектов.
Суммируя, можно заключить, что рассмотренные факты свидетельствуют о значительной необходимости в эффективных небольших молекулярных ингибиторах репликации вируса гепатита С, которые лишены указанных выше недостатков.
Раскрытие изобретения
Изобретение обеспечивает соединения формулы I (показана ниже) и включает определенные производные арилацилтиомочевины и родственные соединения, которые обладают антивирусной активностью. Изобретение обеспечивает соединения формулы I, которые являются потенциальными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы I или соль, сольват или ацилированное пролекарство таких соединений и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксипиентов или разбавителей.
Кроме того, изобретение включает способы лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных заболеваний, с помощью введения таким пациентам некоторого количества соединения формулы I, эффективного для уменьшения проявлений или симптомов заболевания или нарушения. Эти инфекционные заболевания включают вирусные инфекции, в частности инфекции НСУ. Изобретение в частности включает способы лечения людей, страдающих инфекционным заболеванием, но также вклю
- 2 009882 чает способы лечения других животных, в том числе крупный рогатый скот и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания.
Способ лечения включает введение соединения формулы I в качестве единственного активного средства или введение соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы I
Н, Нг или их фармацевтически приемлемую соль.
А1 и А2 независимо являются необязательно замещенным С1-С12алкилом, необязательно замещенным моно- или ди-(С1-С8алкил)амино-, необязательно замещенным С2-С12алкенилом, необязательно замещенным С3-С8циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или необязательно замещенной насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; где по меньшей мере один из А1 и А2 является необязательно замещенной ароматической карбоциклической группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой.
X и независимо являются О, 8, ΝΚ или отсутствуют, где Я является водородом, необязательно замещенным С1-С6алкилом или необязательно замещенным арил(С0-С4алкилом).
V является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7 циклоалкилом или отсутствует; и Υ является С1С6алкилом, С1-С6алкилом, замещенным С3-С7 циклоалкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7 циклоалкилом или отсутствует; где если V отсутствует, то отсутствует и Ζ является карбонилом, тиокарбонилом, имино или С1-С6алкилимино.
Я1 и Я2 независимо являются водородом, или Я1 и Я2 независимо являются С1-С6алкилом, С2С6алкенилом или С2-С6алкинилом, каждый из которых содержит от о до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, или Я1 и Я2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасьпценного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от о до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1 -С2галоалкокси.
Определенные соединения формулы I, раскрытые в заявке, демонстрируют хорошую активность в анализе репликации НСУ, например в анализе репликона НСУ. изложенном в примере 8, приведенном ниже. Предпочтительные соединения формулы I в анализе репликона НСУ демонстрируют ЕС50 около 10 мкМ и ниже, или более предпочтительно ЕС50 около 1 мкМ и ниже, или еще более предпочтительно ЕС50 около 500 нМ или ниже.
Осуществление изобретения Терминология
Прежде чем описать изобретение в деталях, было бы полезно предоставить определения некоторых терминов, используемых в заявке. Соединения настоящего изобретения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если специально не оговорено, все технические и научные термины, используемые в изобретении, имеют то же самое значение, которое понятно специалистам в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Формула I включает все ее подформулы. Например, формула I включает соединения формул ^-УП и формул 1-34.
В некоторых случаях соединения формулы I могут содержать один или несколько ассиметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например ассиметрические атомы углерода, таким образом, соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Для соединений с двумя или более ассиметрическими элементами, эти соединения могут быть дополнительно смесью диастереомеров. Следует понимать, что соединения, имеющие асимметрические центры, включают все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойной связью углерод-углерод могут быть представлены как Ζ-, так и Е-формами, и все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В этих случаях отдельные энантиомеры, например оптически активные формы, можно получить с помощью асимметрического синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или с помощью разделения рацематов. Разделение рацематов можно также усовершенствовать, например, с помощью общепринятых методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или с помощью хроматографии, использующей, например, хиральную колонку НРЬС.
Если соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается
- 3 009882 любым из специфических таутомеров, а предпочтительно включает все таутомерные формы.
Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотипов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют тот же самый атомный номер, но другие атомные массы. С помощью общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий и изотопы углерода включают ПС, 13С и 14С.
В заявке описаны некоторые соединения с помощью общей формулы, которая включает варианты, например, V, V, Υ, Ζ, А1, А2, В1 и В2. Если специально не указано, каждая переменная внутри этой формулы определена независимо от других переменных. Таким образом, если сказано, что группа замещена, например, с помощью 0-2 В*, то группа может быть замещена В* в количестве до двух раз, и В* в каждом случае выбирают независимо от описания В*. Также допускаются комбинации заместителей и/или переменных, если только такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин «замещенный», используемый здесь, означает, что любой водород или несколько водородов при указанном атоме или группе заменяют на выбранную указанную группу, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается. Если заместитель является оксогруппой (например, =0), то замещаются два водорода при атоме. Если ароматические компоненты замещаются оксогруппой, ароматическое кольцо заменяется на соответствующее частично ненасыщенное кольцо. Например, пиридильная группа, замещенная оксогруппой, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допускается только в том случае, если комбинации приводят к стабильным соединениям или полезным интермедиатам синтеза. Стабильное соединение или стабильная структура означают предполагаемое соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать получение из реакционной смеси и последующее включение в состав эффективного терапевтического средства.
Фраза «необязательно замещенный» указывает на то, что такие группы могут либо быть незамещенными, либо замещенными в одном или нескольких возможных допустимых положениях, обычно в 1, 2, 3 или 4 положении, одной или несколькими подходящими группами, такими как те, которые раскрыты в заявке.
Подходящие группы, которые могут присутствовать в «замещенном» положении включают, но не ограничиваются только ими, например галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (например, С2С6алканоильная группа, такая как ацил и т.п.); карбоксамидо; алкильные группы (включая циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 8 углеродных атомов, или от 1 до 6 углеродных атомов); алкенильные или алкинильные группы (включая группы, имеющие один или несколько ненасыщенных связей и от 2 до 8, или от 2 до 6 углеродных атомов); алкоксигруппы, имеющие одну или более кислородных связей и от 1 до 8 или от 1 до 6 углеродных атомов; арилокси, например фенокси; алкилтиогруппы, включающие группы с одним или несколькими тиоэфирными связями и имеющие от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфинильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; алкилсульфонильные группы, включая группы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; аминоалкильные группы, включающие группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 до 8 углеродных атомов или от 1 до 6 углеродных атомов; арил, имеющий 6 или более углеродов и одно или несколько колец, (например, фенил, бифенил, нафтил и т. п., каждое кольцо или замещенное или незамещенное ароматическое); арилалкил, имеющий от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов с бензилом в качестве примера арилалкильной группы; арилалкокси, имеющий от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов с бензилокси в качестве примера арилалкоксигруппы; или насыщенная, ненасыщенная или ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 отдельных или слитых колец с 3 и до 8 членов в цикле и один или несколько атомов Ν, О или 8, например кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, тиазинил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещенными, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино.
Дефис («-»), который не находится между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -(СН2)С3-С8циклоалкил присоединен через углеродный атом метиленовой группы (СН2).
Связь, обозначенная комбинацией сплошной и пунктирной линии, например, может быть как одинарной, так и двойной связью.
«Пендантное кольцо» (подвешенное кольцо) представляет собой кольцо, такое как арильное или гетероарильное кольцо, присоединенное к другой группе одной ковалентной связью. Бифенильная группа пример фенильных колец, которые свисают друг относительно друга. Если говорится, что кольцо свисает из группы или атома, то оно присоединено к этому атому в этой группе или атому через одну одинарную ковалентную связь.
«Спиросоединение» - бициклическое соединение, имеющее один и только один углерод, общий для двух колец.
Термин «алкил», используемый здесь, включает как разветвленные, так и линейные насыщенные
- 4 009882 алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода, обычно от 1 до примерно 12 атомов углерода. Термин «С1-С6», используемый в заявке, означает алкильную группу, имеющую от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Если алкил С0-Сп используется вместе с другой группой, например арилС0-Спалкил, указанная группа, в этом случае арил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью с С0, либо прикреплена с помощью алкильной цепи, имеющей определенной число атомов углерода, в этом случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, трет-бутил, нпентил и втор-пентил.
Для определенных воплощений, описанных в изобретении, предпочгительные алкильные группы являются низшими алкильными группами; эти алкильные группы, имеют от 1 до примерно 8 атомов углерода, от 1 до примерно 6 атомов углерода или от 1 до примерно 4 атомов углерода, например С1-С8-, С1-С6- и С1-С4алкильные группы.
Термин «алкенил», используемый здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую одну или несколько ненасыщенных связей углерод-углерод, которые могут быть в любом стабильном положении цепи. Алкенильные группы, описанные в изобретении, обычно имеют от 2 до 12 атомов углерода. Для некоторых воплощений, описанных здесь, алкенильные группы являются низшими алкенильными группами; эти алкенильные группы, имеют от 2 до примерно 8 атомов углерода, например С2-С8-, С2-С6- и С2-С4алкенильные группы.
Термин «алкинил», используемый здесь, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут быть в любом стабильном положении цепи, например этинил или пропинил. Алкинильные группы, описанные в изобретении, обычно имеют от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы являются низшими алкинильными группами; эти алкинильные группы, имеют от 2 до примерно 8 атомов углерода, например, С2-С8-, С2-С6- и С2-С4алкинильные группы.
Термин «алкокси» обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваются только ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.
Термин «алкенокси» обозначает алкенильную группу, определение которой было дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик (-О-). Примеры алкеноксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, про-1-енилокси, бут-1-енилокси.
В термине «алкокси(алкил)» алкокси и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. Например, С1-С6алкокси(С1-С4алкил) означает, что алкоксигруппа, имеющая от 1 до примерно 6 атомов углерода, присоединена через свой кислородный атом к алкильной группе, имеющей от 1 до примерно 4 атомов углерода и кроме того присоединена к остову молекулы через атом углерода в С1-С4алкильной части молекулы.
«Алкилоксоацетиламино» является группой, имеющей формулу где алкил является алкильной группой, определение которой было дано выше, имеющей указанное число атомов углерода.
Термин «алканоил» обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, присоединенную через кето-мостик (-(С=О)-). Алканоильные группы имеют указанное количество атомов углерода, углерод кетогруппы включен в пронумерованные атомы углерода. Например, С2алканоильная группа является ацетильной группой, имеющей формулу СН3(С=О)-.
Используемый здесь термин «алканоилокси» обозначает алканоильную группу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик (-О-). Примеры алканоилоксигрупп включают группы с формулой СН3(СН2)(С=О)-О- и т. п.
Используемый здесь термин «моно- и/или диалкилкарбоксамид» относится к группам с формулой (алкил1)-НН-(С=О)- и (алкил1)(алкил2)-И-(С=О)-, в которых группы алкил! и алкил2 независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Моно- и/или диалкилкарбоксамид также относится к группам с формулой -НН(С=О)(алкил1)- и -Малкил2)(С.'=ОХалкил|). карбоксамидным группам, в которых местом присоединения является атом азота, в которых группы алкил1 и алкил2 независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Используемый здесь термин «моно- и/или диалкилсульфонамид» относится к группам с формулой
- 5 009882 (алкиЛ1-КН-(ЗО2)- и (алкиЛ1)(алкил2)-Ы-(8О2)-, в которых группы алкил1 и алкил2 независимо выбирают из алкильных групп, определение которым было дано выше, имеющим указанное количество атомов углерода.
Используемый здесь термин «алкилсульфинил» обозначает алкил-(8О)-, имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилсульфинильной группы является этилсульфинил.
Используемый здесь термин «алкилсульфонил» обозначает алкил-(8О2)-, имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилсульфонильной группы является метилсульфонил.
Используемый здесь термин «алкилтио» обозначает алкил-8-, имеющий указанное количество атомов углерода, где алкильная группа является алкильной группой, определение которой было дано выше. Примером алкилтиогруппы является метилтио.
Используемый здесь термин «алкоксикарбонил» обозначает алкоксигруппу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода, присоединенную через кето-мостик (-(С=О)-). Алкокси-часть алкоксикарбонильной группы имеет указанное количество атомов углерода, и углерод кето-мостика не включен в нумерацию. С3алкоксикарбонильная группа является, например, группами с формулой СН3(СН2)2-О-(С=О)- или (СН3)2(СН)-О-(С=О)-.
Используемый здесь термин «аминоалкил» обозначает алкильную группу, определение которой было дано выше, имеющую указанное количество атомов углерода и замещенную по меньшей мере одним аминозаместителем (-ΝΗ2). Если указано, аминоалкильная группа, как и другие группы, описанные здесь, может быть дополнительно замещена.
Используемый здесь термин «моно- и/или диалкиламино» обозначает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы определены выше и имеют указанное количество атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является азот. Алкильные группы выбирают независимо. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино. «Моно- и/или диалкиламиноалкильные» группы являются моно- и/или диалкиламиногруппами, присоединенными через алкильный линкер, имеющий определенное количество атомов углерода, например, через диметиламиноэтильную группу. Третичные аминозаместители можно обозначать с помощью номенклатуры следующего вида Ν-Κ.-Ν-Κ', показывающей, что группы К и К.' обе присоединены к одному атому азота.
Используемый здесь термин «арил» обозначает ароматические группы, содержащие в ароматическом кольце или кольцах только углерод. Такие ароматические группы могут быть дополнительно замещены углеродными или неуглеродными атомами или группами. Типичные арильные группы содержат 1 или 2 отдельных, сконденсированных или подвешенных кольца и от 6 до примерно 12 атомов в кольце, без гетероатомов в составе кольца. Если указано, арильные группы могут быть замещены. Такое замещение может включать конденсацию в 5-7-членную насыщенную циклическую группу, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, что приводит к образованию, например, 3,4-метиленедиоксифенильной группы. Арильная группа включает, например, фенил, нафтил, в том числе 1-нафтил и 2-нафтил, и бифенил.
В термине «арил(алкил)» арилу и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. «Арил(Со-С4алкил)» обозначает арильную группу, которая присоединена непосредственно через одинарную ковалентную связь (арил(Соалкил) или присоединена через алкильную группу, имеющую от 1 до примерно 4 атомов углерода. Термин «арил(алкил)» включает, но не ограничивается только ими, бензил, фенилэтил и пиперонил.
Термин «карбоциклическая группа» означает 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее в составе кольца только атомы углерода или 6-11-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую бициклическую карбоциклическую кольцевую систему. Если специально не указано, карбоциклическое кольцо может быть присоединено к его пендантной группе при любом атоме углерода, если это приведет к стабильной структуре. Если указано, карбоциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещенными на любом доступном углероде кольца, если полученное соединение будет стабильным. Карбоциклические группы включают циклоалкильные группы, например циклопропил и циклогексил; циклоалкенильные группы, например циклогексенил, соединенные мостиком циклоалкильные группы и арильные группы, такие как фенил.
Используемый здесь термин «циклоалкил» обозначает моноциклическую или мультициклическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, имеющую определенное количество атомов углерода, обычно от 3 до примерно 1о атомов углерода в кольце. Моноциклические циклоалкильные группы обычно имеют от 3 до примерно 8 атомов углерода в кольце или от 3 до примерно 7 атомов углерода в кольце. Мультициклические циклоалкильные группы могут иметь 2 или 3 сконденсированных циклоалкильных кольца или содержат соединенные мостиком или образующие решетчатую структуру циклоалкильные группы. Циклоалкильные заместители могут быть подвешены к замещенному атому азота или углерода или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может иметь циклоалкильную группу, которая присоединена в качестве спирогруппы. Примеры циклоалкильных групп вклю
- 6 009882 чают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также соединенные через мостик или образующие решетчатую структуру насыщенные кольцевые группы, такие как норборнан или адамантан.
В термине «циклоалкил(алкил)» циклоалкилу и алкилу определение было дано выше, и местом присоединения является алкильная группа. Термин включает, но не ограничивается только ими, циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилметил.
Используемый здесь термин «циклоалкилкарбоксамид» относится к циклоалкильной группе, определение которой было дано выше, присоединенной через линкер -ΝΗ-(Ο=Θ), где циклоалкильная группа ковалентно связана с атомом азота.
Используемый здесь термин «галоалкил» обозначает либо разветвленную, либо линейную алкильную группу, имеющую определенное количество атомов углерода, замещенную одним или несколькими атомами галогенов. Примеры галоалкилов включают, но не ограничиваются только ими, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
Термин «галоалкокси» обозначает галоалкильную группу, определение которой было дано выше, присоединенной через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).
Термины «гало» или «галоген», используемые здесь, относятся к фтору, хлору, брому и иоду.
Используемый здесь термин «гетероарил» обозначает стабильное 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и в котором оставшиеся атомы являются углеродом, или стабильную бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и в котором оставшиеся атомы являются углеродом. Если общее количество атомов 8 или О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не располагаются по соседству. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероарильной группе не было бы больше 2. Особенно предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле не превышало 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолпиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензо [б]оксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил.
Термин «гетероциклоалкил» обозначает насыщенную моноциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и в которой оставшиеся атомы кольца являются углеродом, или насыщенную бициклическую кольцевую систему, имеющую в кольце по меньшей мере один атом Ν, О и 8, и в которой оставшиеся атомы являются углеродом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы имеют в кольце от 4 до 8 атомов и более типично имеют от 5 до 7 атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные группы обычно имеют от примерно 5 до примерно 12 атомов в кольце. Размер гетероциклоалкильной группы может быть задан числом атомов углерода в кольце, которое содержит группа. Например, С2-С7гетероциклоалкильная группа содержит в кольце от 2 до примерно 7 атомов углерода, с другими оставшимися атомами кольца в примерном количестве до 3, выбранными из Ν, О и 8. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают С2-С7моноциклические гетероциклоалкильные группы и С5-С1обициклические гетероциклоалкильные группы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинильные, пиперазинильные, пиперидинильные и пирролидинильные группы.
Термин «гетероциклическая группа» обозначает 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, в котором остальные атомы кольца являются углеродом, или 7-11-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, или 1о-15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом во множественной кольцевой системе, выбранный из Ν, О и 8, и содержащую до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8 в каждом кольце множественной кольцевой системы. Если специально не указано, гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей пендантной группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Если указано, гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены при углероде или при атоме азота, при условии, что полученное соединение является стабильным. Атом азота в гетероцикликле может быть необязательно кватернизован. Предпочтительно, чтобы общее число гетероатомов в гетероциклических группах было не более чем 4 и чтобы общее число атомов 8 и О в гетероциклической группе было не более чем 2, более предпочтительно не более чем 1. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бензо [б]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил, дигидроизоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, пиридинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил.
Дополнительные примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, 1,1-диоксотиенотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксотиохроманил, 1,4-диоксанил, 5-птеридинил, тетрагид
- 7 009882 роиндазолил, азетидинил, бензимидозалил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензоизоксолил, бензопиранил, бензопиразолил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоксазолинонил, бензоксазолил, бетакарболинил, карбазолил, карболинил, хроманонил, хроманил, циннолигил, кумаринил, дигидроазетидинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидробензодиоксинил, дигидробензофуранил, дигидробензоимидазолил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрокумаринил, дигидроиндолил, дигидроизокумаринил, дигидроизооксазолил, дигидроизохинолинонил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинонил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, гексагидроазепинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиофенил, индолинил, индолизинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинонил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксибензил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксетанил, оксопиперидинил, оксопиразолил, оксопиридинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пуринил, пиразинил, пиразолопиранизил, пиразолопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолотиофенил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридопиридинил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроимидазопиразинил, тетрагидроимидазопиридазинил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидроимидазопиримидил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиразолопиразинил, тетрагидропиразолопиридинил, тетрагидропиразолопиримидил, тетрагидрохинолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротриазолопиримидил, тетрагидротриазолопиразинил, тетрагидротриазолопиридазинил, тетрагидротриазопиридинил, тетразолопиридинил, тетразолил, тиадиазолил, тиенотетрагидротиопиранил, тиенил, тиохроманил, триазинил, триазолопиразинил, триазолопиридазинил, триазолопиридил, триазолопиримидинил, триазолотиофенил и, если возможно, их Ν-оксиды.
Используемый здесь термин «иминогруппа» относится к группе с формулой Ο=Ν, где атом углерода кроме того содержит две одинарные связи. «Алкилиминогруппа» содержит алкильную группу, определение которой было дано выше, ковалентно связанную с атомом азота в иминогруппе. Если указано, алкильная часть алкилиминогруппы может быть необязательно замещенной.
Используемый здесь термин «тиокарбонильная» группа относится к группе с формулой С=8, где атом углерода кроме того содержит две одинарные связи.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает производные раскрытых соединений, в которых исходные вещества модифицированы путем получения их нетоксичных кислых или основных солей, и, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли минеральных и органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, общепринятые соли нетоксичных кислот включают соли, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, ециловая, безиловая, сульфаниловая, 2ацетобензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая кислоты, НООС-(СН2)П-СООН, где η равен от 0 до 4 и т.п. Некоторые воплощения в настоящем изобретении включают соли соляной кислоты и трифторуксусной кислоты и соединений, раскрытых здесь. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, основной или кислой части с помощью общепринятых химических методов. Обычно такие соли можно получить с помощью реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (например, гидроксида Να, Са, Мд или К, карбоната, бикарбоната и т.п.) или с помощью реакции основных форм соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если удобно, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в ВешшдШп'х Рйагшасеийса1 8е1спес5. 17'1' еб., Маск РиЬИкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., р. 1418(1985).
Термин «пролекарство» включает любые соединения, которые становятся соединениями формулы I, при введении субъекту-млекопитающему, например, в результате метаболического процессинга пролекарственного средства. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, ацетатные, формиатные, бензоатные и т.п. производные функциональных групп (например, спиртовых или аминогрупп) в соединениях формулы I.
Термин «терапевтически эффективное количество» соединения этого изобретения означает количе
- 8 009882 ство, эффективное при введении человеку или субъекту, не являющемуся человеком, для обеспечения терапевтической пользы, такой как уменьшение симптомов, например, количество, эффективное для уменьшения симптомов вирусной инфекции, и предпочтительно количество, достаточное для уменьшения симптомов инфекции НСУ. В некоторых случаях пациент, страдающий вирусной инфекцией, может не обнаруживать симптомов инфекции. Таким образом, терапевтическое эффективное количество соединения является также количеством, достаточным для предупреждения значительного повышения или значительного снижения обнаруживаемого уровня вируса или антител к вирусу в крови, сыворотке крови или тканях пациентов. Значительное повышение или снижение обнаруживаемого уровня вируса или антител к вирусу является любым обнаруживаемым изменением, которое является статистически значимым в стандартном параметрическом тесте статистической значимости, таком как Т-тест Стьюдента, если р <0,05.
Термин «репликон», используемый здесь, включает любой генетический элемент, например плазмиду, космиду, бакмиду, фаг или вирус, способный к репликации в значительной степени под своим собственным контролем. Репликон может быть либо РНК, либо ДНК и может быть одноцепочечным или двухцепочечным.
Термины «нуклеиновая кислота» или «молекула нуклеиновой кислоты», используемые здесь, относятся к любой молекуле ДНК или РНК, или одноцепочечной, или двухцепочечной, и, если молекула одноцепочечная, то термин относится к ее комплементарной последовательности как в линейной, так и кольцевой форме. В обсуждении молекулы нуклеиновой кислоты, последовательность или структура специфической молекулы нуклеиновой кислоты может быть описана здесь в соответствии с обычным способом предоставления последовательности в направлении от 5'- к З'-концу.
Вирусные ингибиторы
Как было раскрыто выше, изобретение обеспечивает соединения и соли формулы I, которые были определены выше.
Кроме того изобретение включает соединения и соли формулы I, которые имеют ту же химическую структуру, что и формула I, показанную выше,
но в которой значения Ль А2, Κι, Κ2, X, Υ, Ζ, V и определены следующим образом:
А1 и А2 независимо являются С1-С12алкилом, С2-С12алкенилом, С3-С8циклоалкилом или частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой, или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; каждая из групп А1 и А2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (a) независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -ί.ΌΝΗ2. -8Θ2ΝΗ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) независимо выбирают из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-
С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -монои ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7цикллоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) является -СКа, где С выбирают из -(СН2)П, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СНДп^СНДт-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка независимо выбирают в каждом случае из С3-С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидропиридила, арила и гетероарила.
Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила;
где по меньшей мере один из А1 и А2 является карбоциклической группой или гетероциклической группой, содержащей от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с).
X и независимо являются О, 8, ΝΚ или отсутствуют, где Κ является водородом или Κ является С1-С6алкилом или арил(С0-С4алкилом), каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, С1С6алкила, С1-С6алкокси и моно- и ди-(С1-С6алкил)амино.
V является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7циклоалкилом или отсутствует; Υ является С1С6алкилом, С1-С6алкилом, замещенным С3-С7 циклоалкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7 циклоалкилом или отсутствует; и если V отсутствует, то отсутствует
Ζ является карбонилом, тиокарбонилом или имино.
Κ1 и К2 независимо являются водородом или С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом или С2-С6алкинилом,
- 9 009882 каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С;-С2галоалкокси; или В; и В2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Такие соединения будут относиться к соединениям формулы ΙΑ.
Изобретение также включает соединения и соли формулы I и ΙΑ, где X отсутствует, Υ также отсутствует.
Изобретение предоставляет соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы ΙΒ, где
К1 *2
ав)
А; является ди-(С1-С8алкил)амино, группой ^(С/-С-,алкил)^-фениламино. группой N-(0;С6алкил)-№пиридиламино, 5-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле ΙΒ через атом азота, 5-7-членной моноциклической частично ненасыщенной гетероциклической группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле ΙΒ через атом азота, 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, ковалентно связанной в месте присоединения в формуле ΙΒ через атом углерода, который расположен рядом с атомом азота, или 8-11членным бициклическим гетероциклоалкилом, в котором кольца сконденсированы или являются спироциклами, и который ковалентно связан в месте присоединения в формуле ΙΒ через атом азота.
А2 является С3-С8циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой.
Каждая из групп А1 и А2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (a) независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, ΑΌΝΗ^ -8Ο2ΝΗ2, -8Н, С1-С2галоалкилаи С1-С2галоалкокси, (b) независимо выбирают из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -монои ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) является -6Ва, где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)гЦ(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ва независимо выбирают в каждом случае из С3-С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
А является О, 8, ΝΒ или отсутствует, где В является водородом или В является С1-С6алкилом или арил(С0-С4алкилом), каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси, С1-С6алкила, С1С6алкокси и моно- и ди-(С1-С6алкил)амино.
V является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7циклоалкилом или отсутствует; и если V отсутствует, отсутствует А.
Υ является С1-С6алкилом, замещенным С3-С7циклоалкилом в количестве от 0 до 1, 5-7-членным моноциклическим гетероциклоалкилом или 8-11-членным бициклическим гетероциклоалкилом, в котором кольца сконденсированы или являются спироциклами; каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или Υ отсутствует.
В1 и В2 независимо являются водородом или С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом или С2-С6алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или В1 и В2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы ΙΒ, в которых V и А отсутствуют.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы ΙΒ, в которых Υ отсутствует, или в которых
- 10 009882
Υ является -СН2-, или в которых Υ является группой -СН2-, замещенной Сз-Сбциклоалкилом, пирролидинилом или пиперидинилом.
Изобретение также обеспечивает соединения и соли формулы ΙΒ, в которых В! и В2 независимо являются водородом или С1-С4алкилом; или другие воплощения формулы ΙΒ, в которых В и В2 независимо являются водородом или метилом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы ΙΒ, в которых А2 является С5С7циклоалкилом, фенилом, пиридилом, нафтилом, пиримидинилом, пиразинилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (a) выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОИН2, -§Ο2ΝΗ2, -8Н, С1С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) выбирают из С|-С6алкила. С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алканоила и С1С8алкоксикарбонила, и (c) является -6Ва, где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ва независимо выбирают в каждом случае из С3-С8циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидро изохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, бензотиофенила и бензофуранила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1С2галоалкокси и фенила.
Изобретение также включает соединения формулы II
и их фармацевтически приемлемые соли.
В формуле II значения А2, В1, В2, Г V и Ζ определяются следующим образом:
А2 является С3-С8циклоалкилом или частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой, или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой, содержащей от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, ^ΟΝΉ2, -§Ο2NН2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, и (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -6Ва, где 6 выбирают из -(СН2)п, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ва независимо выбирают в каждом случае из С3-С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
V является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом или отсутствует.
Ζ является карбонилом, тиокарбонилом или имино.
В1 и В2 независимо являются водородом или С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом или С2-С6алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или В1 и В2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Группа
является группой формулы (ί), которая является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматиче
- 11 009882 ской гетероциклической группой, в которой 1 является О, 8 или ΝΉ3, замещенным заместителями в количестве от 0 до 5, независимо выбранными из (а), (Ь) и (с), указанными выше.
К3 является (й) водородом, С1-С2галоалкилом или С1-С2галоалкокси;
(е) С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом) или амино(С1С6)алкилом;
(ί) -ЬВЬ, где Ь выбирают из -(СН2)Г-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)гО(СН2)5-и -(СН2)ГМСН2)?,-. где г и 5 независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и КЬ независимо выбирают из С3С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (е) и (ί) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Некоторые воплощения изобретения имеют отношение к соединениям и солям формулы II, в которой Ζ является карбонилом.
Дополнительные воплощения имеют отношение к соединениям и солям: формулы II, в которой У является С1-С4алкилом.
Изобретение включает соединения и соли формулы II, в которой Κι и К2 независимо являются водо родом или метилом.
Кроме того, изобретение обеспечивает соединения и соли формулы II, в которой А2 является С5С7циклоалкилом, фенилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, нафтилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а), (Ь) и (с) определены, как указано выше для этих параметров в формуле II.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулы II, в которой А2 является С5-С7циклоалкилом, фенилом, пиридилом, нафтилом, пиримидинилом, пиразинилом, бензотиазолилом, бензодиоксилом, хинолинилом или изохинолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а) выбирают из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОЯН2, -8Ο2ΝΉ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (Ь) выбирают из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алканоила, С1-С8алкоксикарбонила, и (с) является -6Ка, где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СНДп^СЩУ-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка независимо выбирают из С3С8циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, бензотиофенила и бензофуранила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, монои ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение имеет отношение к соединениям и солям формулы II, в которой
является группой формулы (ί), где формула (ί) представляет собой гетероарильную группу, которая является пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо [й]оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом или тиенилпиразолилом, ориентированными таким образом, что гетероатом I расположен рядом (отделен одной одинарной, двойной или ароматической ковалентной связью) с местом присоединения группы формулы (ί) в формуле II; и группа формулы (ί) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (а), (Ь) и (с) определены выше как параметры формулы II.
I является 8, О или ΝΚ3.
Κ3 является (й) водородом, С1-С2галоалкилом или С2-С2галоалкокси;
(е) С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом) или амино(С1С6)алкилом; или (ί) -ЬВЬ, где Ь выбирают из -(СН2)Г-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)гО(СН2)5-и -(СН2)^(СН2)8-, где г и 5 независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и КЬ независимо выбирают из С3С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (е) и (ί) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
- 12 009882
Определенные воплощения изобретения имеют отношение к соединениям и солям формулы II, в которой
является группой формулы (ί), где формула (ί) представляет собой гетероарильную группу, которая является пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[б]оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом или тиенилпиразолилом, ориентированными таким образом, что гетероатом Σ расположен рядом (отделен одной одинарной, двойной или ароматической ковалентной связью) с местом присоединения группы формулы (ί) в формуле II. Группа формулы (ί) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОИН2, -8Ο2ΝΗ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (Ь) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1С6алкокси, С2-С6алканоила, С1-С8алкоксикарбонила, и (с) -СКа, где О выбирают из -(СН2)П,-, С2С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где η и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка независимо выбирают из С3-С8циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридила, бензотиофенила и бензофуранила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Σ является 8, О или ΝΚ3.
К3 является (б) водородом, (е) С1-С6алкилом, или (ί) -ЬКЬ, где Ь выбирают из -(СН2)Г-, -(СН2)гО(СН2)х- и -(СН2Щ(СН2)х-, где г и х независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и КЬ независимо выбирают из С3-С8циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила и пиридила, каждый из (е) и (ί) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли формулы III, в которой V и отсутствуют
Значения Аь X, Υ, Ζ, К! и К2 в формуле III определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле ΣΆ. В некоторых соединениях и солях формулы III К1 и К2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли формулы IV, в которой V и оба отсутствуют
Значения А1, X, Υ, Ζ, К| и К2 в формуле IV определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле ΣΆ. В некоторых соединениях и солях формулы IV К| и К2 оба являются водородом.
Изобретение также включает соединения и соли формулы V, в которой V и оба отсутствуют и Ζ является карбонилом
Значения А1, X, Υ, Ζ, К1 и К2 в формуле V определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле ΣΆ. В некоторых соединениях и солях формулы V К| и К2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли формулы VI, в которой V является С1 -С2алкилом и отсутствует
- 13 009882
Значения А1, X, Υ, Ζ, В1 и В2 в формулах 1-4 определены так же, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле В определенных соединениях и солях формулы VI В1 и В2 оба являются водородами.
Изобретение также включает соединения и соли формулы VI, в которой X и Υ отсутствуют и Ζ является карбонилом. Кроме того, изобретение включает соединения и соли формулы VI, в которой X является кислородом, Υ является С1-С2алкилом и Ζ является карбонилом.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых В1 и В2 независимо являются водородом или С1-С4алкилом, С2-С4алкенилом или С2-С4алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси. В определенных соединениях и солях с указанными выше формулами В1 и В2 независимо являются водородом, метилом или этилом. Изобретение также включает соединения и соли с указанными выше формулами, в которых В1 и В2 оба являются водородом.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых В1 и В2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1 -С2галоалкокси.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых В1 и В2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, не содержащего дополнительные гетероатомы; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1С4алкила и С1-С4алкокси.
Например, изобретение включает соединения и соли формулы VII
где К4 представляет собой заместители в количестве от 0 до 2, независимо выбранные из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино и С1-С2галоалкокси. Параметры А2, А2, V, У. X, Υ и Ζ определены, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле ΙΑ. В определенных соединениях формулы VII Ζ является карбонилом.
Изобретение также включает соединения и соли формулы VIII
где V и Υ являются С1-С4алкилом. Параметры Α1, Α2, V и X определены также, как указано выше в формуле I или альтернативно в формуле Для соединений формулы VIII предпочтительно, чтобы В1 и В2 были водородом.
Изобретение включает соединения и соли формул I, III, IV, VI и VII, в которых Ζ является тиокарбонилом.
Изобретение включает соединения и соли формул I, III, IV, VI и VII, в которых Ζ является имино или (С1-Сбалкил)имино. В других воплощениях изобретение включает соединения и соли формул I, III, IV, 1-4 и 1-5, в которых Ζ является имино или метилимино.
Изобретение включает соединения и соли формул I, III, IV, VI и VII, в которых Ζ является карбонилом.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых X является кислородом и Υ является -СН2-.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых X и Υ отсутствуют.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых
Α1 является С1-Сбалкилом, С3-С§циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; и Α2 является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом.
- 14 009882
Каждая из групп Α1 и Α2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -С’ОХН2. -8О2ХН2. -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, и (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и
с) -6Ка, где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка независимо выбирают из С3С8циклоалкила, С2-С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; где каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С2-С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых
Α1 является С1-С6алкилом, С3-С8-циклоалкилом, частично ненасыщенной или ароматической карбоциклической группой или насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой; и А2 является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или фенилом, сконденсированными с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, группа А2 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (ί) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, и (ίί) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, С2-С6алканоила, (ш) -СК^, где 6 выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и К, независимо выбирают из С3С8циклоалкила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, декагидрохинолинила, декагидроизохинолинила, инданила, тетрагидронафтила, фенила, пиридина, пиримидинила и тиенила; каждый из (ίί) и (ίίί) содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Α1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, ΤΟΝΉ2, -8Ο2ΝΉ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -6Ка, где 6 выбирают из -(СН2)п-, С1-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых Α1 является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо [й]оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом, тиенилпиразолилом, бензопиранилом или 4Нхроменилом, группа Α1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СΟNН2, -8О2Ж2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-
С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -бК^, где 6 выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка выбирают из С3-С8циклоалкила, С2- 15 009882
С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выС2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых А1 является фенилом, нафтилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидинил-4-илом, пиримидин-5-илом, тиен-2-илом, тиен-3-илом, тиазол-4-илом, пиррол-1-илом, пиррол2-илом, пиррол-3-илом, фуран-2-илом, фуран-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-2-илом, пиразол-4-илом, пиразол-5-илом, имидазол-1-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, имидазол-5-илом, тиазол-2-илом, тиазол-3-илом, тиазол-5-илом, 1,2,3-триазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-5-илом, оксазол-2-илом, изоксазол-4-илом, изоксазол-5-илом, изоксазол-3-илом, бензофуран-2-илом, бензофуран-3-илом, бензопиран-2-илом, бензопиран-3-илом, бензопиран-4-илом, бензо [б]оксазол-2-илом, бензо [б]тиазол-2-илом, бензо [б]тиофен-2-илом, 4Н-хромен-2-илом, бензо[с][1,2,5]оксадиазолилом, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илом, дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-3илом, индол-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илом, 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-4-илом или 1Нтиено[2,3-с]пиразол-5-илом.
В этом воплощении группа А1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -ί.ΌΝΗ;. -802ΝΉ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С6алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -СВа, где С выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)п0(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ва выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Альтернативно возможными заместителями при А1 могут быть заместители в количестве от 0 до 5, выбранные из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, и (с) -СВа, где С выбирают из -(СН2)п-, -(СН2)п0(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т- и Ва является С3-С8циклоалкилом, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатомов, независимо выбранных из О, 8 и Ν, 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из О, 8 и Ν, инданилом и фенилом, каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Изобретение также включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых А1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или С2-С7моноциклическим гетероциклоалкилом. Группа А1 в этом воплощении содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, ^0ΝΉ2, -802ΝΉ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-
С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С6алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -СВа, где С выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)п0(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ва выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила; каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение кроме того включает соединения и соли с любой из указанных выше формул, в которых А1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом.
Группа А1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, ^0ΝΉ2, -802ΝΉ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси,
- 16 009882 (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С6алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -6Ка, где 6 выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)пЫ(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка выбирают из С3-С8циклоалкила и фенила.
Изобретение включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы 1
В формуле 1 значения А1, V, ^, X, Υ, Ζ, и К2 определены следующим образом:
А1 является необязательно замещенньм диалкиламино, необязательно змещенной арильной группой, необязательно замещенной 5- или 6-членной гетероарильной группой, необязательно замещенной бициклической гетероарильной группой, имеющей 5-членное гетероарильное кольцо, сконденсированное с фенильным кольцом, необязательно замещенную частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую два 6-членных кольца, необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, необязательно замещенную частично ненасыщенную 5-7-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом или сконденсированную или спироциклическую 8-11-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов.
А2 является
- 17 009882
X и независимо являются О, 8, ΝΚ или отсутствуют, где Я является водородом, необязательно замещенным С1-С6алкилом или необязательно замещенным арил(С0-С4алкилом).
V является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7циклоалкилом или отсутствует.
Υ является С1-С6алкилом, С1-С6алкилом, замещенным С3-С7циклоалкилом, С2-С6алкенилом, С3С7циклоалкилом или отсутствует; где, если V отсутствует, отсутствует
Ζ является карбонилом, тиокарбонилом, имино или С1-С6алкиламино.
Я1 и Я2 независимо являются водородом или Я1 и Я2 независимо являются С1-С6алкилом, С2С6алкенилом или С2-С6алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или Я1 и Я2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насьпценного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1 -С2галоалкокси.
Я10 является С1-С6алкилом.
Каждый из Я11 и Я12 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, С2-С6алканоила, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Я13 и Я14 независимо выбирают в каждом случае из водорода и С1-С4алкила.
Я15 является С4-С6алкокси или С4-С6алкилом.
Я16 является С2-С6алкокси или С2-С6алкилом.
- 18 009882
Я17 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, метила и метокси.
Изобретение также включает определенные соединения и соли формулы 1 (см. выше), которые будут отнесены к соединениям формулы 1А, где параметры А2 и Я10-17 имеют то же значение, что и аналогичные параметры в указанной выше формуле 1, но где параметры А1, V, ^, X, Υ, Ζ, Я1 и Я2 определены следующим образом:
А1 является ди-(С1-С§алкнл)амино, арильной группой, 5- или 6-членной гетероарильной группой, бициклической гетероарильной группой, имеющей 5-членное гетероарильное кольцо, сконденсированное с фенильным кольцом, частично ненасыщенной или ароматической гетероциклической группой, имеющей два 6-членных кольца, 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей по меньшей мере один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, частично ненасыщенной 5-7-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей по меньшей мере один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, или 8-11-членной бициклической гетероциклоалкильной группой, в которой кольца сконденсированы или являются спироциклами, которая содержит по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов; каждая из групп А1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОИН2, -3Θ2ΝΗ2, -ЗН, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-
С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С6алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1С6алкил)карбоксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (c) -СРа. где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Яа выбирают из С^Сщиклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила;
X и независимо являются О, З, ΝΚ или отсутствуют, где Я является водородом или Я является С1-С6алкилом или арил(С0-С4алкилом), каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, С1С6алкила, С1-С6алкокси и моно- и ди-(С1-С6алкил)амино.
V независимо является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С3-С7циклоалкилом или отсутствует.
Υ является С1-С6алкилом, С1-С6алкилом, замещенным С3-С7циклоалкилом, С2-С6алкенилом, С3С7циклоалкилом или отсутствует; где, если V отсутствует, отсутствует
Ζ является карбонилом, тиокарбонилом или имино.
Я1 и Я2 независимо являются водородом или Я1 и Я2 независимо являются С1-С6алкилом, С2С6алкенилом или С2-С6алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси; или Я1 и Я2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, З, и О; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1 -С2галоалкокси.
В определенных воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых Ζ является тиокарбонилом или Ζ является имино или С1-С6алкилимино; или в которых Ζ является имино или метилимино; или в которых Ζ является карбонилом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых X является кислородом и Υ является -СН2; и также обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых X является кислородом и Υ является -СН2-СН2; и, кроме того, обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1 А, в которых X и Υ отсутствуют.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых V и отсутствуют; или в других воплощениях V является С1-С2алкилом и отсутствует.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых Я1 и Я2 независимо являются водородом или С1-С4алкилом, С2-С4алкенилом или С2-С4алкинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкокси, С1С2галоалкила и С1-С2галоалкокси. В определенных воплощениях Я1 и Я2 независимо являются водородом, метилом или этилом. В другом воплощении оба Я1 и Я2 являются водородом.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых
Я1 и Я2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, З, и О; где 5
- 19 009882
7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от о до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила и С1-С2галоалкокси. В некоторых воплощениях Р| и Я2 соединены между собой с образованием 5-7-членного насыщенного или мононенасыщенного кольца, не содержащего дополнительных гетероатомов; где 5-7-членное насыщенное или мононенасыщенное кольцо содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С2алкила, С1-С2.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых
А1 является арилом, частично ненасыщенной гетероциклической группой или гетероарильной группой, замещенными заместителями в количестве от 0 до 5, независимо выбранными из (а), (Ь) и (с), где (a) является галогеном, гидрокси, пиано, амино, нитро, оксо, -СООН, -ΟΌΝΗ2. -8Ο2ΝΗ2, -8Η, С1С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси, и (b) является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-С6)алкилом, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил) аминоС1-С4алкилом, С2-С6алканоилом, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1С6алкил)карбоксамидом, (С3-С7циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамидом, С1С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинилом и С1-С6алкилсульфоналом, и (c) является -6Яа, где 6 выбирают из -(СН2)П-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)пЩСН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Я., выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
В некоторых воплощениях
А1 в формуле 1 и формуле 1А является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиримидинилом, тиенилом, пирролилом, фуранилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, бензофуранилом, бензотиазолилом, бензотиофенилом, бензоксадиазолилом, бензо[б]оксазолилом, дигидробензодиоксинилом, индолилом, пиразолопиримидинилом, тиенилпиразолилом или 4Н-хроменилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОЯЩ, -8Ο2ΝΗ2, -8Η, С1С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси, (b) является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-С6)алкилом, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1С4алкил)аминоС1-С4алкилом, С2-С6алканоилом, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамидом, (С3-С7циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамидом, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинилом и С1-С6акилсульфонилом, и (c) является -6Яа, где 6 выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)пЩСН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Яа выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых А1 является фенилом, нафтилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, пиримидин-2-илом, пиримидинил-4илом, пиримидин-5-илом, тиен-2-илом, тиен-3-илом, тиазол-4-илом, пиррол-1-илом, пиррол-2-илом, пиррол-3-илом, фуран-2-илом, фуран-3-илом, пиразол-1-илом, пиразол-2-илом, пиразол-4-илом, пиразол5-илом, имидазол-1-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, имидазол-5-илом, тиазол-2-илом, тиазол3-илом, тиазол-5-илом, 1,2,3-триазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-4-илом, 1,2,3-тиадиазол-5-илом, оксазол-2илом, изоксазол-4-илом, изоксазол-5-илом, изоксазол-3-илом, бензофуран-2-илом, бензофуран-3-илом, бензопиран-2-илом, бензопиран-3-илом, бензопиран-4-илом, бензо[б]оксазол-2-илом, бензо [б]тиазол-2илом, бензо [б]тиофен-2-илом, 4Н-хромен-2-илом, бензо[с][1,2,5]оксадиазолилом, 2,3-дигидробензо[6][1,4]диоксин-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илом, дигидробензо [6][1,4]диоксин-3-илом, индол-2-илом, пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-илом, 1Н-тиено[2,3-с]пиразол-4-илом или 1Н-тиено[2,3с]пиразол-5-илом.
Каждая из групп А1 содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (a) галогена, гидрокси, пиано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОЯН2, -8Ο2ΝΗ2, -8Н, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси, и (b) С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)кар
- 20 009882 боксамида, (С3-С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила, и (с) -СК^ где С выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и В, выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
В некоторых воплощениях (а), (Ь) и (с) определены следующим образом:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси, (b) является С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-С6)алкилом, монои ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкилом; и (c) является -СКа, где С выбирают из -(СН2)п-, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т- и В, является С3С8циклоалкилом, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из О, 8 и Ν, инданилом и фенилом. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино и С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси.
Альтернативно, группа А1 в формуле 1 и формуле 1А содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси, С1С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1-С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила.
Изобретение включает соединения и соли формулы 1 и формулы 1А, в которых А1 является С1С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или С2-С7моноциклическим гетероциклоалкилом, каждый из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где:
(a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОИН2, -8Ο2ΝΉ2, -8Н, С1С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси, (b) является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-С6)алкилом, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил) аминоС1-С4алкилом, С2-С6алканоилом, С2-С8алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1С6алкил)карбоксамидом, (С3-С7циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамидом, С1С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинилом и С1-С6алкилсульфонилом, и (c) является -СКа, где С выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)пИ(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и Ка выбирают из С3-С8циклоалкила, С2С7моноциклического гетероциклоалкила, С5-С10бициклического гетероциклоалкила, инданила, тетрагидронафтила, арила и гетероарила. Каждый из (Ь) и (с) содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С2С4алканоила, С1-С4алкоксикарбонила, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила.
В определенных воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формулой 1 и формулой 1А, в которых
А1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из (а), (Ь) и (с), где (a) является галогеном, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, -СООН, -СОИН2, -8О2ИН2, -8Н, С1С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси, (b) является С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1С4алкокси(С1-С4алкилом), амино(С1-С6)алкилом, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1С4алкил)аминоС1-С4алкилом, С2-С6алканоилом, С2-С6алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонилом, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамидом, (С3-С7циклоалкил)карбоксамидом, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамидом, С1-С6алкилтио, арил(С0-С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинилом и С1-С6алкилсульфонилом, и (c) является -СКа, где С выбирают из -(СН2)п-, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, -(СН2)пО(СН2)т- и -(СН2)^(СН2)т-, где п и т независимо являются 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ка выбирают из С3-С8циклоалкила и фенила.
Кроме того, изобретение имеет отношение к соединениям и солям с формулами 2-16.
- 21 009882
- 22 009882
Значения А1, X и Υ в формулах 2-16 определены так же, как в формуле I, формуле ΙΑ или формуле 1. К1 и К2 независимо являются водородом или метилом.
К10 является С1-С6алкилом.
Каждый из К11 и К12 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1С2галоалкокси.
К13 и К14 независимо выбирают в каждом случае из водорода и метила.
К15 является С4-С6алкокси или С4-С6алкилом.
К16 является С2-С6алкокси или С2-С6алкилом.
К17 представляет собой от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, метила и метокси.
В других воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых X является ΝΚ (который определен так же, как в указанной выше формуле 1) и Υ является -СН2- или -СН2СН2. В других воплощениях изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых X является О и Υ является -СН2- или -СН2-СН2; или в которых X и Υ отсутствуют.
Параметр А1.
Изобретение обеспечивает соединения и соли формул 2-16, в которых А1 является пиразинилом, пиридилом или хиноксолинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо вы
- 23 009882 бранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Изобретение обеспечивает соединения и их фармакологически приемлемые соли формул 17-29
- 24 009882
Параметры А2, К и К2 в формулах 17-29 определены так же, как для указанных выше соединений формулы I и формулы 1А. В определенных воплощениях параметры А1, и К2 определены так же, как для указанных выше соединений солей формулы 1. В некоторых воплощениях эти параметры определены, как указано ниже для соединений формул 17-29.
Итак, в формулах 17-29 параметры г, 8, Ц, X, Υ, Кь К2, К18а, К20, К21, К22, К23, К24, К25, К27, К28, К29 и К30 определены следующим образом:
с.| является целым числом от 1 до 5;
г является 1, 2 или 3;
является 1, 2 или 3;
X и Υ отсутствуют, и и К2 независимо являются водородом или метилом, в других воплощениях X является кислородом и Υ является -СН2-.
К18А является водородом, галогеном, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкилом и С1-С2галоалкокси.
К,18 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1С2галоалкокси и фенила.
К20 и К21 независимо выбирают из водорода и С1-С4алкила или К20 и К21 соединены между собой с образованием С3-С7циклоалкильной группы.
К22 и К23 независимо выбирают из С1-С6алкильных групп, каждая из которых содержит от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
К24 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, -СООН, -СОИН2, -§О2МН2, -8Н, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси, С1-С6алкила, С2С6алкенила, С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкокси(С1-С4алкила), амино(С1С6)алкила, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино, моно- и ди-(С1-С4алкил)аминоС1-С4алкила, С2-С6алканоила, С2-С6алканоилокси, С1-С8алкоксикарбонила, -моно- и ди-(С1-С6алкил)карбоксамида, (С3С7циклоалкил)карбоксамида, моно- и ди-(С1-С6алкил)сульфонамида, С1-С6алкилтио, арил(С0С4алкил)тио, С1-С6алкилсульфинила и С1-С6алкилсульфонила. В определенных воплощениях К24 представляет собой от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Каждый из К25 и К26 представляет собой от 0 до 3, в некоторых воплощениях от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси. В определенных воплощениях изобретение
- 25 009882 включает соединения и соли формулы 24 и формулы 25, в которых Я25 представляет собой заместитель ди-(С1-С6алкил)амино и от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Я28 является фенилом или пиридилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Я29 является водородом, метилом или этилом.
Я30 является 5-членным гетероарильным заместителем, содержащим 1 атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; содержащим от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
Я31 и Я32 независимо выбирают из С1-С6алкила и фенила; каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
является О, 8, 8О2 или ΝΚ26; где Я26 является водородом или Я26 является С1-С6алкилом, фенилом, пиридилом или пиримидинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С1-С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
О является О, 8 или NЯ26; где Я26 является водородом или Я26 является С1 -С6алкилом, фенилом, пиридилом или пиримидинилом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1С2галоалкила и С1-С2галоалкокси.
Изобретение включает соединения и соли формул 17-29, в которых группа А2 имеет такое же определение, как для соединений и солей с любой из указанных выше формул, например, определение для А2 в указанных выше формулах I, ^, 1 и которая не встречается в формулах 2-16. Значения А2 не встречается в формулах 2-16, так как каждая из этих структур в своем составе имеет определенную группу вместо группы А2. Например, в формуле 3 в положении А2 имеется 4-феноксифенильная группа. Таким обарзом изобретение включает соединения и соли формул 17-29, в которых А2 является любой из групп, появляющихся в положении А2 в формулах 2-16.
Изобретение включает соединения и соли формул I, !А и 1-16, в которых группа А1 является 5членной гетероарильной группой, выбранной из фуран-2-ила, фуран-3-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила и пиразолила, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1С4алкила, С1-С4алкенила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1С2галоалкокси и фенила. В таких соединениях X может быть кислородом, и Υ может быть -СН2-, или X и Υ могут отсутствовать.
Изобретение включает соединения и соли формул I, !А и 1-16, в которых группа А1 является 5членной гетероарильной группой, выбранной из фуран-2-ила, фуран-3-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила и пиразолила, каждый из которых содержит от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила, и содержит один 5-членный гетероарильный заместитель, имеющий один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, этот 5-членный гетероарильный заместитель содержит от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1С4алкила и С1 -С4алкокси. В таких соединениях X может быть кислородом, и Υ может быть -СН2-, или X и Υ могут отсутствовать.
Изобретение также включает соединения и соли формул I, и 1-16, в которых А1 является пиридин-2-илом или пиридин-3-илом, каждый из которых содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С4алкил)амино, С1-С2галоалкила, С1-С2галоалкокси и фенила. В таких соединениях X может быть кислородом, и Υ может быть -СН2-, или X и Υ могут отсутствовать.
Дополнительно к определенным предпочтительным соединениям формул I, !А, II и 1 и их подформулами, в которых V, ^, X и Υ отсутствуют, Ζ является карбонилом, и оба Я1 и Я2 являются водородом, применяют следующие условия:
если А1 является 4-хлорфенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является 3,4,5-триметоксифенилом, то А2 не является 4-хлорфенилом;
если А1 является 3-метилфенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является 4-метоксифенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является 2,4-дихлорфенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является 2-нитрофенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является циклопропилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является 4-трет-бутилфенилом, то А2 не является 4-фенилоксифенилом;
если А1 является фенилом или фенилом, содержащим от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, нитро, С1-С4алкила и С1-С4алкокси, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
- 26 009882 если А1 является бензофуран-2-илом или бензофуран-2-илом, замещенным метилом, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
если А1 является нафтилом или тиенилом, то А2 не является 4-(4-хлорфенилокси)фенилом;
если А1 является фенилом, то А2 не является 4-(3,5-ди-трифторметилфенилокси)фенилом;
если А1 является 1,5-диметил-2-хлорпиррол-3-илом, то А2 не является 4-(4-нитрофенилокси)-(3,5дихлорфенилом)-; и если А1 является 2-галофенилом, 2,6-дигалофенилом или 2-метилфенилом, то А2 не является 4фенилоксифенилом, содержащим от 0 до 5 заместителей, независимо выбранных из галогена, С1С4алкила, метокси, трифторметила, трифторметокси и трифторметилтио.
Изобретение, кроме того, включает соединения формулы 30
и их фармацевтически приемлемые соли, где
В30, В31 и В33 все являются водородом; или
В30 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С2алкил)аминоС0-С2алкилом или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, и обе группы В31 и В33 являются водородом; или
К.31 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С2алкил)аминоС0-С2алкилом, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоС1-С2алкокси, гидрокси(С1-С4алкилом), С1С2алканоилокси(С0-С2алкилом), С1-С2алкилоксоацетилаламино, Н2№С(О)-С(О)-Н№, моно- и ди-С1С2алкилкарбоксамидом, и обе группы В30 и В32 являются водородом; или
К.31 является 5-7-членным гетероциклоалкил(С0-С2алкилом), 5-7-членным гетероциклоалкил(С1С2алкокси), (5-7-членным гетероциклоалкил)-С(О)-, каждый из гетероциклоалкилов содержит 0 или 1 метальный или этильный заместитель; и обе группы В30 и В32 являются водородом; или
В32 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С2алкил)аминоС0-С2алкилом, 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, или 5- или 6-членным гетероарилом, и обе группы В30 и К.31 являются водородами;
О является N или С-В35.
К.33 является 0,1 или 2 метальными заместителями.
В34 является водородом, С4-С10алкилом, С4-С10алкокси, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино; или
В34 является фенил(С0-С2алкокси), С3-С10циклоалкил(С0-С2алкокси), 5-7-членным гетероциклоалкилом, каждый из которых замещен 0 или 1 трифторметилом, трифторметокси, С1-С6алкилом, С1С6алкокси или фенилом.
В35 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, трифторметилом или трифторметокси; или
В35 является фенил(С0-С2алкокси) или инданил(С0-С2алкокси); каждый из которых замещен 0 или 1 С1-С4алкилом; или
В34 и В35 соединены между собой с образованием 5-6-членного частично ненасыщенного кольца, имеющего 1 или 2 кольцевых атомов кислорода и замещенного 0 или 1 фенилом, где В34 не является водородом, если О является N или СН.
В изобретение включены соединения формулы 30, для которых, по меньшей мере, соблюдается одно из следующих условий:
(a) В30, К,31 и В32 все являются водородом.
(b) В30 является фтором, С1-С2алкилом или 1-пирролидинилом и оба В31 и В32 являются водородом.
(c) К.,31 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1С2алкил)аминоС0-С2алкилом, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоС1-С2алкокси, гидрокси(С1-С4алкилом), С1С2алканоилокси(С0-С2алкилом), С1-С2алкилоксоацетиламино, аминооксаламидо, моно- и ди-С1-С2алкилкарбоксамидом, и обе группы В30 и В32 являются водородом.
(б) К,31 является 5-7-членным гетероциклоалкил(С0-С2алкилом), гетероциклоалкил(С1-С2алкокси), (гетероциклоалкил)-С(О)-, в которых гетероциклоалкил является морфолинильной, тиоморфолинильной, пиперазинильной или пиперидинильной группой, каждая из которых содержит 0 или 1 метильный или этильный заместитель; и обе группы В30 и В32 являются водородом.
(е) В32 является гидроксилом, бромо, С1-С4алкилом, фуранилом, тиенилом, пиридинилом или пиримидинилом, и обе группы В30 и К,31 являются водородом.
(ί) О является Ν.
(д) О является С-В35.
(к) К,33 является 0 заместителей, В34 является С4-С10алкилом или С4-С10алкокси; и В35 является водо
- 27 009882 родом, галогеном, метилом, метокси или трифторметилом.
(ί) К,33 является 0 заместителей, В34 является водородом и В35 является фенил(С0-С2алкокси) или инданилокси.
Изобретение включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли формул 31-34
В формуле 32 Α1 является 6-членной гетероарильной или гетероциклический группой с формулой
-СУ' (хх) (ххз) К» 4 ЛС (ххй)
ру н» (χχίίί)
или Α1 является 6,6-гетероарильной, 5,6-гетероарильной или 5,5-гетероарильной группой формулы
Ъо* (χχϊν) Нм (XXV)
Км (χχνϋ) ж и (χχίΐΐ) Η» (χχίχ)
№ т (χχχΐ) αχ (χχχίί)
(χχχίΐί) А3 ! (χχχϊν)
В структурах χχν-χχχίν, приведенных выше, заместитель К.36 представляет собой 0 или 1, или несколько заместителей, которые присоединены к любому из двух показанных колец, или Α1 является 5-членной гетероарильной группой формулы
- 28 009882
к» (χχχν) №==^38 (χχχνΐ) Ν-Ν4 (χχχνΐί)
К® Λ*
(Χχχνϊΐί) (χχχϊχ) (Ιχ)
А*
ч-Г К» ΗΝ\ν
(Ьб) (Ιχπ) (Ιχΐίί)
Также в изобретение включены соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы 33
где в формулах 31-33
С является О, ΝΗ или СН2,
О является N или С-К35,
К33 является 0, 1 или 2 метильными заместителями,
К34 является водородом, С4-С10алкилом, С4-С10алкокси, моно- и ди-(С1-С6алкил)амино; или
К34 является фенил(С0-С2алкокси), С3-С10циклоалкил(С0-С2алкокси), 5-7-членным гетероциклоалкилом, каждый из которых замещен 0 или 1 трифторметилом, трифторметокси, С1-С6алкилом, С1С6алкокси или фенилом,
К35 является гидроксилом, галогеном, циано, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, трифторметилом или трифторметокси; или
К35 является фенил(С0-С2алкокси) или инданил(С0-С2алкокси); каждый из которых замещен 0 или 1 С1-С4алкилом, где К34 не является водородом, если О является N или СН,
К36 представляет собой 0, или 1, или более заместителей, независимо выбранных из гидроксила, галогена, циано, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, моно- и ди-(С1-С2алкил)аминоС0-С2алкила, трифторметила и трифторметокси,
К37 является С1 -С4алкилом, который замещен 0 или 1 гидроксилом, -С(О)ОН или -С(О)№Н2,
К38 представляет собой 0, или 1, или более метильных заместителей, хотя предпочтительно, чтобы К40 представлял собой 0 заместителей,
К39 и К40 независимо являются водородом или метилом, хотя предпочтительно, чтобы обе группы К39 и К40 были водородом,
К41 является водородом, С3-С7циклоалкил(С0-С2алкилом) или бензилом,
К42 представляет собой 0, или 1, или более пиридильных или фенильных заместителей, каждый из которых содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранные из галогена, гидрокси, метила или метокси.
В изобретение включены соединения формул 31-33, для которых, по меньшей мере, соблюдается одно из следующих условий:
(a) О является Ν, (b) О является С-К35, (c) К33 является 0 заместителей, К34 является С4-С10алкилом или С4-С10алкокси; и К35 является водородом, галогеном, метилом, метокси или трифторметилом,.
(б) К33 является 0 заместителей, К34 является водородом и К35 является фенил(С0-С2алкокси), (е) К36 является 0 заместителей, (ί) К37 является метилом.
Без намерения быть связанным рамками определенной теории предполагают, что активность соединений формулы I против вируса ΗСV связана с их ингибированием репликации ΗСV-репликона. Предпочтительные соединения формулы I демонстрируют в анализе ΗСV-репликона ЕС50 от приблизи
- 29 009882 тельно 10 мкМ или ниже, или более предпочтительно ЕС50 от приблизительно 1 мкМ или ниже, или ЕС50 от приблизительно 500 нМ или ниже, как, например, в анализе, представленном в примере 7.
Предпочтительные соединения формулы Ι будут обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают, но не ограничиваются только ими, биологическую пользу перорального приема, низкую токсичность, низкую связываемость с сывороточными белками и желаемое полувремя жизни ίη νίΐΓΟ и ίη νίνο.
Изобретение включает расфасованные фармацевтические композиции. Такие расфасованные композиции включают фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений и солей формулы Ι в контейнерах и инструкции по применению композиций для лечения пациентов, страдающих инфекцией гепатитом С (инфекция НСУ).
Фармацевтические препараты
Соединения и соли формулы Ι могут быть введены пациенту в виде индивидуальных соединений, однако, предпочтительнее их прием в составе фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ι совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксипиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингридиентами.
Соединения общей формулы Ι могут быть введены перорально, локально, парентерально, с помощью ингаляции или распыления, сублингвально, трансдермально, с помощью буккального введения, ректально, в виде глазных капель или другими способами в композициях с единичными дозированными формами, содержащих обычные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, эксипиенты, адъюванты и наполнители.
В дополнение к основному веществу композиции изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких заполняющих разбавителей или капсулирующих соединений, которые пригодны для приема внутрь животными. Носители должны быть достаточно высоко очищенными и достаточно низко токсичными, чтобы считать их пригодными для введения животным, которые подвергаются лечению. Носитель может быть инертным или он сам по себе может обладать фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, применяемого вместе с соединением, должно быть достаточным для обеспечения практического количества материала для введения единичной дозы соединения.
Типичными примерами фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопка, кунжутное масло, оливковое масло и кукрузное масло; высокомолекулярные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как ΤΑΕΕΝ8, усилители биодоступности, такие как лауроил макроглицериды, включая СЕЬиСГВЕ, увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; ароматизаторы; таблетирующие вещества; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический соляной раствор и растворы фосфатного буфера.
В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного приема внутрь включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, высокомолекулярные спирты, альгиновую кислоту, растворы фосфатного буфера, эмульгаторы, изотонический соляной раствор и апирогенную воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло.
В состав фармацевтической композиции могут быть включены дополнительные активные соединения, которые не будут значительно влиять на активность соединения настоящего изобретения.
Эффективные концентрации одного или нескольких соединений настоящего изобретения, включая фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные, смешивают с подходящим фармацевтическим носителем, эксипиентами, адъювантом или наполнителем. В отдельных случаях, когда соединения настоящего изобретения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы различные способы растворения соединений. Такие способы известны специалистам в этой области техники и включают в себя, но не ограничиваются только ими, использование корастворителей, таких как диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο), использование поверхностно-активных веществ, таких как Тетееп, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарственные средства могут также быть использованы для составления эффективных фармацевтических композиций.
После смешивания или добавления соединений формулы Ι полученная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией и т. п. Тип полученной смеси зависит от набора факторов, включающих в себя предполагаемый способ применения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для улучшения симптомов болезни, нарушения или
- 30 009882 состояния, на которое направлено лечение, может определить эмпирически.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым способом, известным в этой области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько соединений, например подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически изысканного и приятного на вкус препарата.
Композиции для перорального применения содержат от 0,1 до 99% вещества изобретения и обычно по меньшей мере 5% (% мас./мас.) соединения настоящего изобретения. Некоторые воплощения содержат от 25 до ~50% или от 5 до 75% соединения настоящего изобретения.
Жидкие композиции
Соединения изобретения могут быть включены в жидкие препараты для перорального применения, такие, например, как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, композиции, содержащие эти соединения, могут быть в виде сухого продукта для растворения в воде или другом подходящем наполнителе перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сорбитоловый сироп, метилцеллюлозу, глюкозу/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин, моноэфир сорбита и олеиновой кислоты или гуммиарабик), неводные наполнители, которые могут включать съедобные масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силильные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт), и консерванты (например, метил- или пропил-парагидроксибензоат или сорбиновую кислоту).
Композиции для перорального применения также могут включать жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в этой области техники. Композиции для перорального применения могут содержать консерванты, ароматизаторы, подсластители, такие как сахароза или сахарин, вещества для маскировки вкуса и красители.
Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, раствор сахарозы, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с применением подсластителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство.
Суспензии
Что касается суспензий, типичные суспендирующие вещества включают метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, АУ1СЕЬ КС-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие вещества включают лецитин и полисорбат 80 и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.
Водные суспензии содержат активное вещество (вещества) в смеси с эксипиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксипиенты являются суспендирующими веществами, например натриевой карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидропропилметилцеллюлозой, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном, трагакантовой камедью и гуммиарабиком; диспергирующими или увлажняющими веществами; возможно, фосфатидами натурального происхождения, например лецитином, или продуктами конденсации оксида алкена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и гекситола, например замещенным полиоксиэтиленсорбитом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами жирных кислот и ангидридов гекситола, например замещенным полиэтиленсорбитом. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активных ингридиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле, или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус препаратов могут быть добавлены подсластители, указанные выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты.
Эмульсии
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в виде эмульсии «масло в воде». Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесью. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть камеди натурального происхождения, например гуммиарабик или трагакантовая камедь, фосфатиды натурального происхождения, например лецитин из соевых бобов, и эфи
- 31 009882 ры или неполные эфиры жирных кислот и гекситола, ангидриды, например моноэфир сорбита и олеиновой кислоты, и продукты конденсации указанных выше неполных эфиров с этиленоксидом, например моноэфир полиоксиэтиленсорбита и олеиновой кислоты.
Дисперсные порошки
Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькиси консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ были приведены ранее.
Таблетки и капсулы
Таблетки обычно включают традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, например карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактозу и целлюлозу; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или сахароза; дезинтегрирующие вещества, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Глиданты, такие как диоксид кремния, могут использоваться для улучшения текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, например краски ЕЭ&С. Полезными вспомогательными средствами для жевательных таблеток являются подсластители и ароматизаторы, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые ароматизаторы. Капсулы (включая составы с медленным и длительным высвобождением) обычно включают один или несколько твердых разбавителей, раскрытых выше. Выбор компонентов-носителей часто зависит от вторичных факторов, таких как вкус, стоимость и устойчивость при хранении.
С помощью традиционных методов такие композиции также могут быть покрыты оболочкой, обычно растворяющейся при изменении рН или во времени, для того, чтобы соединение высвобождалось в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от необходимого места применения или через различные временные промежутки для продления желаемого действия. Такие дозированные формы обычно включают, но не ограничиваются только ими, одно или несколько соединений, например фталат ацетатцеллюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, эудрагитовые покрытия, воски и шеллак.
Композициии для перорального применения могут быть также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для инъекций и парентерального применения
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным в этой области техники применением подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ, указанных выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в растворе 1,3-бутандиола. Среди подходящих наполнителей и растворителей, которые могут применяться, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме этого, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме этого, при получении препаратов для инъекций могут быть полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения формулы I можно применять парентерально в стерильной среде. Парентеральное применение включает в себя подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные и интратекальные инъекции или способы вливания. Лекарственное средство, в зависимости от используемого наполнителя и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в наполнителе. Выгодно, чтобы адъюванты, такие как локальные анестетики, консерванты и буферные вещества могли растворяться в наполнителе. В композициях для парентерального применения носитель составляет по меньшей мере 90 мас.% от общей массы композиции.
Суппозитории
Соединения общей формулы I можно также принимать в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксипиентом, который при обычной температуре является твердым веществом, а при ректальной температуре становится жидким и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. К таким материалам относятся какаомасло и полиэтиленгликоль.
Композиции для местного применения
Соединения настоящего изобретения могут входить в состав композиций для локального или местного применения, как, например, для местного применения на коже или слизистых оболочках, например на слизистых глаз, в форме гелей, кремов, лосьонов, и для применения в глазах или для интрацистер
- 32 009882 нального или интраспинального применения. Композиции настоящего изобретения могут быть в любой форме, включая, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, очищающие средства, увлажняющие средства, аэрозоли, кожные пластыри и т.п.
Подобные лосьоны могут входить в составы в виде 0,01-10%-ных изотонических растворов подходящих солей с рН около 5-7. Соединения настоящего изобретения могут также быть приготовлены для трансдермального введения в виде трансдермальных пластырей.
Композиции для местного применения, содержащие активный компонент, могут быть смешаны с различными материалами-носителями, известными в этой области техники, такими, например, как вода, спирты, гель Алоэ Вера, аллантоин, глицерин, масляные витамины А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, миристилпропионат РРС-2 и т.п.
Другие материалы, пригодные для использования в качестве носителей при местном применении, включают, например, смягчающие вещества, растворители, увлажнители, загустители и порошки. Примеры каждого из этих типов материалов, которые могут применяться как сами по себе, так и в смесях с одним или несколькими веществами, приведены ниже.
Смягчающие вещества, такие как стеариловый спирт, монорицинолеат глицерина, моностеарат глицерина, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковое масло, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-нбутилсебацинат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, керосин, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; газы-вытеснители, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, углекислый газ и закись азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, флоридин, каолин, крахмал, смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный силикат магния-алюминия, органически модифицированная монтморрилонитовая глина, гидратированный силикат аллюминия, возогнанный кремнезем, полимер карбоксивинила, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и моностеарат этиленгликоля.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для местного применения в виде систем с высвобождением липосом, например мелких однослойных везикул, крупных однослойных везикул и многослойных везикул. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие композиции
Другие композиции, пригодные для системной доставки соединений настоящего изобретения, включают сублингвальные, буккальные и назальные дозированные формы. Такие композиции обычно включают один или несколько растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит или маннит, и связующех веществ, таких как гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, описанные выше.
Композиции для ингаляций обычно могут быть предоставлены в виде раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с применением обычного газа-вытеснителя (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Дополнительные компоненты
Композиции настоящего изобретения могут также дополнительно включать усилители активности. Усилитель активности может быть выбран из большого числа молекул, которые различными путями повышают противомикробные эффекты соединений настоящего изобретения. Особого внимания заслуживает группа усилителей активности, включающая усилители проникновения через кожу и усилители абсорбции.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать дополнительные активные вещества, которые могут быть выбраны из большого числа молекул, различными путями увеличивающих противомикробные или терапевтические эффекты соединения настоящего изобретения. Если такие дополнительные активные вещества присутствуют, их обычно применяют в композициях настоящего изобретения в количестве, варьирующем от 0,01 до примерно 15%. Некоторые воплощения содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% от общей массы композиции. Другие воплощения содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% от общей массы композиции.
Расфасованные композиции
Изобретение включает в себя расфасованные фармацевтические композиции. Такие расфасованные композиции включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений
- 33 009882 или солей общей формулы I в упаковке и инструкции по применению композиции для лечения животного (обычно это человек), страдающего от заражения микроорганизмами, или для предотвращения заражения животного микроорганизмами.
Во всех указанных выше случаях соединения настоящего изобретения могут приниматься сами по себе или в смесях, и композиции могут также включать дополнительные лекарственные средства или эксипиенты, подходящие по показаниям.
Способы лечения
Изобретение включает способы лечения вирусных инфекций, в частности инфекций НСУ, путем введения эффективных количеств одного или нескольких соединений формулы I пациентам, страдающим от вирусной инфекции. Эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для ослабления симптомов вирусной инфекции. Эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для подавления репликации вируса. Альтернативно, эффективное количество соединения формулы I может быть количеством, достаточным для заметного уменьшения количества вируса (вирусной нагрузки) или антител к вирусу, определяемых в тканях или телесных жидкостях.
Ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить с помощью любого метода, известного в этой области техники. Например, ингибирование можно измерить с помощью клинического наблюдения или лабораторных тестов в виде ЕС50. Репликацию вируса гепатита С можно измерить с помощью анализа репликации НСУ-репликона, такого как анализ в примере 7. В другом воплощении ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить по уменьшению продукции нуклеотидов или белков. Эффективное количество соединения формулы I может быть любым количеством, обеспечивающим уменьшение репликации НСУ по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 65%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98%, по меньшей мере примерно на 99% по сравнению с репликацией НСУ до введения одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
В одном из воплощений настоящего изобретения ингибирование репликации вируса гепатита С можно измерить по уменьшению нагрузки вирусом гепатита С или количества вирусных антител, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 45%), по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 65%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%), по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95%, по меньшей мере примерно на 98%, по меньшей мере примерно на 99% по сравнению с нагрузкой вирусом гепатита С или количеством вирусных антител до применения одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
Способы лечения включают в себя применение соединения формулы I в количестве, достаточном для уменьшения или ослабления желтухи, утомления, черной мочи, болей в животе, потери аппетита и тошноты, связанных с инфекцией НСУ.
Настоящее изобретение также включает способы лечения вирусных инфекций, отличающихся от инфекций НСУ и включающих инфекции Негрек 81шр1ех (НБУ), инфекции гепатитом В, ретровирусные инфекции, в том числе и ШУ-АЮБ, инфекции цитомегаловирусом (СМУ), корью, свинкой, лихорадкой Ласса, инфекции гриппом А и В и инфекции пикорнавирусом.
Соединения формулы I предположительно ослабляют симптомы заболевания НСУ благодаря ингибированию репликации вируса гепатита С. Предоставленные здесь соединения могут обладать вируцидными свойствами, в этом случае они на самом деле убивают активные вирусы в дополнение к независимо происходящему ингибированию репликации вируса. Предоставленные соединения могут также действовать по механизмам, включающим комбинацию вируцидной активности и ингибирования репликации.
Способы лечения, охваченные в настоящем изобретении, включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску заражения вирусом, эффективного количества соединения формулы I как единственного активного компонента лечения, так и введение соединения формулы I в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами, как, например, с другим антивирусным средством, в частности с антивирусным средством, эффективным против инфекции НСУ. Настоящее изобретение включает введение одного или нескольких соединений формулы I совместно с одним или несколькими соединениями, такими как ингибитор протеазы, ингибитор полимеразы, ингибитор р7, ингибитор вирусного проникновения, ингибитор слияния, например, ΡυΖΕΘΝ (Тптегк), антифиброзное лекарственное средство, которое действует на ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы ДМРПН), например, МЕКЧМЕРАЭЮ (Уейех Рйагтасеийсак Шс.), синтетический тимозин альфа 1, на
- 34 009882 пример ΖΑΌΑΧΓΝ (8с1С1опе РНагтасеийсаЕ Шс.), терапевтическая вакцина, иммуномодулятор и ингибитор хеликазы.
Изобретение включает введение одного или более соединений формулы I совместно с соединениями, эффективными против НСУ, включающих, но не ограниченных только ими, непегилированный интерферон альфа, ПЕГ-интерферон, ПЕГ-интерферон альфа 2Ь, рибаварин, натуральный интерферон, альбуферон, интерферон бета-1а, Ш-Ю, интерферон гамма-1Ь, амантадин.
Способы лечения и предотвращения заболеваний также включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску вирусной инфекции, эффективного количества соединения формулы I совместно с эффективным количеством одного или нескольких антивирусных соединений, являющихся аналогами нуклеозидов, которые включают, но не ограничиваются только ими, видарабин, ацикловир, ганцикловир, валцит (валганцикловир), пенцикловир, фамцикловир, ВУОИ, броавир, ΗΛΟ, НЛИ, (8)ΉΡΜΡΑ, (8)-НРМРС, невирапин и делавирдин, нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы, такие как ΑΖΤ (зидовудин), ЙШ (диданозин), ййС (зальцитабин), Й4Т (ставудин), 3 ТС (ламивудин).
Способы лечения или предотвращения заболевания, кроме того, включают введение пациенту, инфицированному вирусом или подвергающемуся риску вирусной инфекции, эффективных количеств соединения формулы I совместно с эффективным количеством одного или нескольких антивирусных соединений, не являющихся нуклеозидными аналогами антивирусного соединения, которые включают, но не ограничиваются только ими, амантадин, римантадин, реленца, тамифлю и плеконарил; и ингибиторами протеаз, такими как саквинавир, ритонавир, индинавир и нелфинавир.
Способы лечения также включают ингибирование репликации НСУ ш νίνο у пациента, инфицированного НСУ, с помощью введения соединения формулы I в концентрации, достаточной для ингибирования репликации НСУ-репликона ш νίίτο. «Достаточная концентрация» соединения, вводимого пациенту, означает реально существующую концентрацию в организме пациента, необходимую для уничтожения инфекции. Такую концентрацию можно установить экспериментально, например, с помощью анализа концентрации соединения в крови, или теоретически, с помощью расчетов биодоступности.
При лечении указанных выше состояний полезен уровень дозировки порядка от примерно 0,1 до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г в день на пациента). Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения единичной дозированной формы будет различаться в зависимости от организма, принимающего лекарство, и конкретного способа применения. Единичные дозированные формы будут обычно содержать от примерно 1 до примерно 500 мг активного компонента.
Частота приема дозировки может также варьировать в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, на которое направлено лечение. Однако для лечения большинства нарушений инфекционной природы предпочтительная схема лечения включает 4 приема в день или менее, особо предпочтительная схема лечения включает 1 или 2 приема в день.
Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность применяемого специфического соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время приема, пути введения и уровня экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению.
Синтез соединений
Объяснение получения соединений настоящего изобретения дано ниже и в примерах 1-6. Специалистам в этой области техники понятно, что для получения соединения, включенного в настоящее изобретение, могут изменяться исходные вещества и могут быть использованы дополнительные стадии.
- 35 009882
Примеры Схемы
Общий способ получения соединений настоящего изобретения представлен на схеме I и описан в примерах синтеза далее. Как показано на схеме, хлорангидрид 1 (или бромангидрид) взаимодействует с тиоцианатом металла или аммония в подходящем растворителе, что приводит к образованию соответствующего ацилизотиоцианата 2. Взаимодействие соединения 2 с подходящим первичным (В2=Н) или вторичным амином 3 приводит к образованию ацилтиомочевины 4. Дальнейшее алкилирование соединения 4, когда это необходимо, проводят с целью получения соединений общей формулы I. На этой схеме группа Ζ в формуле I - карбонил. Альтернативно, соединения общей формулы I можно получить с помощью обработки первичного (В1=Н) или вторичного амида 5 основанием с дальнейшим взаимодействием полученного аниона с подходящим замещенным изотиоцианатом 6, что приводит к образованию ацилтиомочевины 7. Если это необходимо, для получения соединений общей формулы I можно провести дальнейшее алкилирование соединения 7.
Реакцию образования хлорангидрида обычно проводят в растворителе. Подходящие растворители в данном случае - это инертные органические растворители, не подвергающиеся превращениям в условиях протекания реакции. Предпочтительно это простые эфиры, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран или третичный бутилметиловый эфир; галогенуглеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан или трихлорэтилен; углеводороды, например бензол, ксилол, толуол, гексан, гептан или циклогексан; или фракции минеральных масел, нитрометан или ацетонитрил. Также возможно применение смесей указанных растворителей.
Реакцию хлорангидрида с тиоцианатом аммония или тиоцианатом калия обычно проводят в растворителе, в котором неорганический тиоцианат имеет среднюю растворимость. В некоторых случаях для увеличения растворимости можно добавлять воду. Процент добавленной воды может варьировать в пределах от 1 до 90%, но наиболее предпочтительно добавление 50% (об./об.) воды.
В синтезе также могут быть использованы тиоцианаты других щелочных металлов. Например, тиоцианат лития обладает более высокой растворимостью в тетрагидрофуране, что, таким образом, позволяет применять меньшие количества водных компонентов. Как известно специалистам в этой области техники, в качестве противоионов тиоцианата также могут быть использованы цезий, рубидий, стронций и барий.
Пример 1. Получение бутилового эфира 4-[3-(нафталин-2-карбонил)тиоуреидо]бензойной кислоты.
2-Нафтоилхлорид (190 мг, 1 ммоль) добавляют к раствору тиоцианата аммония (200 мг, примерно 3 ммоль) в ацетоне (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной сме- 36 009882 си добавляют бутил-4-аминобензоат (180 мг, 0,93 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (2x5 мл), а затем смесью ацетон/гексан (3:1) (2x10 мл) и высушивают. Продукт (140 мг) был охарактеризован с помощью NΜВ («Β^ике^», 300 тН/) и Μ8.
1Н ΝΜΚ. (300 тН/, СИСЬ) δ (ррт): 12,9 (8, 1Н), 9,27 (1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,11 (б, 2Н, 1=6,0), 7,99 (б, 2Н, 1=6,0), 7,91 (т, 4Н), 7,65 (т, 2Н), 4,34 (1, 2Н, 1=6,6 Нг), 1,81-1,72 (т, 2Н), 1,55-1,43 (т, 2Н), 0,99 (1, 3Н, 1=7,3 Нг). Μ8 (АРП) т/ζ 407 [М+Н]+.
Пример 2. Получение бутилового эфира 4-[3-метил-3-(2-феноксиацетил)тиоуреидо]бензойной кислоты.
трет-БиОК (0,55 мл 1,0 N раствора) в тетрагидрофуране (ТНР) добавляют к раствору фенокси-Νметилацетамида (83 мг, 0,5 ммоль) в ТНР (5 мл). Через 5 мин одним внесением добавляют бутил-4изотиоцианатобензоат (118 мг, 0,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Неочищенную смесь фильтруют через стекловату. После очистки на силикагеле и элюции 25%-ным Е1ОАс в гексане получают требуемую ацилтиомочевину в виде желтого маслянистого вещества (20 мг).
1Н ММВ (300 тНг, СОС13): δ 12,38 (8, 1Н), 9,44 (8, 1Н), 8,10 (б, 2Н, 1=8,7 Нг), 7,86 (б, 2Н, 1=6,9 Нг), 7,42-7,35 (т, 2Н), 7,11 (1, 1Н, 1=7,4 Нг), 7,02-6,98 (т, 2Н), 4,64 (8, 2Н), 4,34 (1, 2Н, 1=6,6 Нг), 1,81-1,72 (т, 2Н), 1,55-1,43 (т, 2Н), 0,99 (1, 3Н, 1=7,3 Нг). М8 (АРП) т/ζ 387 [М+Н]+.
Пример 3. Синтез 1-(3-феноксифенил)-3-(пиридин-3-карбонил)тиомочевины (соединение 1).
Схема синтеза
Соединение 1
К суспензии никотиновой кислоты (3,7 г, 30 ммоль) в метиленхлориде (35 мл) добавляют оксалил хлорид (2,8 мл, 32 ммоль), после чего добавляют 2 капли ΌΜΡ. Реакцию проводят в колбе с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и все летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Альтернативно, вместо превращения никотиновой кислоты в хлорангидрид можно использовать коммерческий препарат солянокислого хлорангидрида никотиновой кислоты. Полученное твердое вещество ресуспендируют в смеси метиленхлорид/ацетон (1:1) (50 мл), затем добавляют тиоцианат аммония (3,5 г, 45 ммоль) в ацетоне (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 3-феноксианилин. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в воде (100 мл), после чего экстрагируют метиленхлоридом (3x75 мл). Органические фракции объединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют для удаления нерастворимых примесей и упаривают. Полученное вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем и кристаллизуют из метанола для получения требуемого продукта.
ΜΡ: 144,5-145,5°С, 1Н ΝΜ. (300 пН, ΌΜ8Ο): δ 12,330 (8, 1Н), 11,93 (8, 1Н), 9,07 (8, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 8,300 (б, 2Н, 1=8,1 Нг), 7,955 (8, 1Н), 7,81 (б, 1Н, 1=9,0 Нг), 7,57 (т, 1Н), 7,299 (б, 1Н, 1=9,0 Нг), 4,13 (1, 2Н, 1=6,2 Нг), 1,77-1,72 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 4Н), 0,92-0,87 (1, 3Н, 1=7,1). Μ8 (АРП) т/ζ 350,1 [Μ+Н]4
Пример 4. Синтез 1-(4-пентилокси-3-трифторметилфенил)-3-(пиридин-3-карбонил)тиомочевины (соединение 2).
Схема 1
Стадия 1. Синтез 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензола.
К раствору 1-пентанола (5 мл) в обезвоженном ТНР (25 мл) добавляют NаΗ (0,7 г, 17,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 3,50 г (16,7 ммоль) 1-фтор4-нитро-2-трифторметилбензола, после чего смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением воды и продукт реакции экстрагируют этилацетатом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя 33%-ным дихлорметаном в гексане. Удаление растворителя приводит к получению 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензола в виде маслянистого вещества бледножелтого цвета.
Стадия 2. Синтез 1-(4-пентилокси-3-трифторметилфенил)-3-(пиридин-3-карбонил)тиомочевины.
Раствор 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензола (4,6 г, 16,6 ммоль) в метаноле (120 мл) гид- 37 009882 рируют в присутствии 10%-ного Рй/С (0,2 г) водородом из баллона при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации с помощью СБЫТЕ и концентрирования получают требуемый продукт в виде маслянистого вещества коричневатого цвета.
К суспензии солянокислого хлорангидрида никотиновой кислоты (3,6 г, 20 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют раствор тиоцианата аммония (4,5 г, 60 ммоль) в ацетоне (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 4-пентилокси-3трифторметиланилина (4,9 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (25 мл). Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток суспендируют в воде (100 мл), после чего экстрагируют этилацетатом (3x75 мл). Органический экстракт последовательно промывают 10%-ным водным раствором №НСО3 (1 раз), водой и солевым раствором. Слой органической фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола для получения требуемого продукта.
1Н ΝΜΒ (300 тТ, СПС13): δ 12,34 (8, 1Н), 9,35 (8, 1Н), 9,16 (8, 1Н), 8,91-8,88 (й, 1Н, 1=6,4 Нг), 8,238,20 (1, 1Н, 1=2,2 Нг), 7,85-7,81 (й, 1Н, 1=12 Нг), 7,54-7,50 (ф 2Н, 1=4,8 Нг), 7,04 (й, 1Н, 1=8,7, 1,0 Нг), 4,10-4,06 (1, 2Н, 1=6,3 Нг) 1,92-1,83 (т, 2Н), 1,50-1,42 (т, 4Н), 0,97-0,93 (т, 3Н). Μ8 (АРП) т/ζ 412,14 [М+Н]+.
Пример 5. Синтез 1-[3-(дифенил-4-илметокси)фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-ацетил)тиомочевины (соединение 3).
Схема 1
Синтез анилина
Стадия 1. 4-(3-Нитрофеноксиметил)дифенил.
Смесь 3-нитрофенола (3,5 г, 25 ммоль), 4-бромметилдифенила (4,94 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3,8 г, 30 ммоль) в 75 мл ацетона перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток смывают этилацетатом, промывают 1 N №1ОН и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют для получения твердого вещества. Твердое вещество промывают метанолом и высушивают при пониженном давлении для получения 4-(3-нитрофеноксиметил)дифенила.
Стадия 2. 3-(Дифенил-4-илметокси)анилин.
К раствору 4-(3-нитрофеноксиметил)дифенила (4,6 г, 15 ммоль) в 120 мл метанола добавляют хлорид олова(П) (13,6 г, 60 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют 4 N раствор №1ОН для доведения рН до 8. Полученную смесь фильтруют через слой СЕЙТЕ, фильтрат концентрируют и растворяют в этилацетате. Слой органического вещества промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное твердое вещество промывают небольшим количеством метанола для получения 3-(дифенил-4-илметокси)анилина в виде желтого твердого вещества.
Μ8: 276 (М+1).
Схема 2
Синтез 1-[3 -(дифенил-4-илметокси)фенил]-3 -(2-морфолин-4-илацетил)тиомочевины
О'''''! о кон маон ί ССОСИ» ЫН,8СН
ОСМ Ацетон
- 38 009882
Метилморфолинацетат (8,25 г, 52 ммоль) гидролизуют КОН (85%, 3,42 г, 52 ммоль) в 100 мл метанола при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток высушивают при пониженном давлении для получения 9,6 г порошка калиевой соли (100%) желтоватого цвета.
К суспензии указанной выше калиевой соли (2,75 г, 15 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют оксалилхлорид (2,7 мл, 30 ммоль), после чего добавляют 2 капли ΌΜΕ при 0°С. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Твердое вещество желтого цвета ресуспендируют в 80 мл ацетона и добавляют 2,9 г (38 ммоль) тиоцианата аммония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч до получения коричневатой суспензии. В указанную выше суспензию добавляют раствор 3-(дифенил-4илметокси)анилина (1,8 г, 6,7 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления нерастворимых солей растворитель выпаривают, а осадок растворяют в этилацетате, промывают 5%-ным водным раствором NаНСОз и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Полученное вещество очищают с помощью флешхроматографии на силикагеле (30-50% ЕЮАс/гексан) и затем очищают на Ргер-ЬС/Μδ для получения требуемого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ΝΜΚ (300 11111/. СИСК): δ 12,20 (8, 1Н), 10,12 (Ьгз, 1Н), 7,66-7,61 (т, 5Н), 7,55-7,52 (т, 2Н), 7,507,35 (т, 1Н), 7,33-7,30 (т, 1Н), 7,19 (бб, 1Н, 1=8,0, 1,0 Ηζ), 6,93 (δ, 1Н, 1=8,2,2,4, 0,8 Ηζ), 5,14 (8, 2Н), 3,84 (1, 4Н, 1=4,4 Ηζ), 3,21 (Ьг8, 2Н). Μ8 (АРС1) т/ζ 462 [Μ+Η]+.
Пример 6. Другие соединения арилацилтиомочевины.
Соединения, раскрытые в табл. I и II, получены с помощью процедур синтеза, указанных выше на схеме I и затем проиллюстрированных в примерах 1-5.
Для получения масс-спектральных данных, предоставленных для соединений табл. II, были использованы следующие методы.
Метод А.
Время удержания (ТК) измеряли в градиенте 30-100% буфера В в течение более 3,00 мин с последующим пропусканием 100%-ного буфера В в течение 1 мин. Буфер А представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в воде и буфер В представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Применяли аналитическую колонку РНепотепех Ьипа С8 со скоростью протока 2,5 мл/мин. Все сеансы анализа НРЬС/Μδ проводили при длине волны 220 нм на детекторе СШоп 151 ИУ/УК, а затем на приборе ТНегтоНпшдап Зигуеуог Μ8Ο.
Метод В.
Время удержания (ТК) измеряли в градиенте 10-100% буфера В в течение 3,00 мин с последующим пропусканием 100%-ного буфера В в течение 1 мин. Буфер А представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в воде и буфер В представляет собой 0,1%-ную трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Применяли аналитическую колонку РНепошепех Ьипа С8 со скоростью протока 2,5 мл/мин. Все сеансы анализа НРЬС/Μδ проводили при длине волны 220 нм на детекторе СШоп 151 ИУ/УК, а затем на приборе ТНегтоЕшшдаи Зигуеуог Μ8Ο.
- 39 009882
Таблица I
№ соединения СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ
4 0137025 1-(4-пензилфенил)-3-(1,2=3тиадиазол-4карбонил)тиомочевина
5 1 -(3-(4-фенил-бензилокси)-фенил- 3-(2- морфолиноацетил)тиомочевина
6 1-(3-(бензилокси)фенил)-3(химоксалин-2карбонил)тиомочевина
7 ΧχΛνχ) 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-(4фенилбуганоил)тиомочевина
8 1 -(3 -цианобензоил)-3 -(3 беизилоксифенил)тиом0чевина
9 1-(3-цианобензоил)-3-(4пентилфенил)тиомочевина
10 рЛйЛвХ^ 1 -(3-цианобензоил)-3-(4пентилоксифенил)тиомочевина
- 40 009882
11 ρλ/,/ΧΟ Τ 1-(3 -цианобензои л)-3-(3 - феноксифенил)тиомочеввна
12 1-(1 -метилпиперидин-3-карбонил)- 3-(4- пентилоксифенил)тиомочевина
13 \ ην_ΗΣΗ^ СЧχ 1 -(1 -метилпиперидин-З-карбонил)- 3-(4-пентилфенил)тиомочевина
14 1 -(4-(пенгилокси)фенил)-3(хиноксалин-7карбонил)тиомочевина
15 _ _ и ί /=\ ~ . αζ^-νζ— 1 -(4-пентилфенил)-3 -(хинолин-3 карбонил)тиомочевина
16 φοΛΛθ' 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3(хиноксалин-7~ карбонил )тиомочевина
17 ΟθΜ^ 1 -(4-(пентилфенил)-3-(хиноксалин- 7-карбонил)тиомочевина
18 1-(2-метил-5- (трифторметил)оксазол-4 карбонил)-3-(4пентилфенилЦиомочевииа
19 1-(2-метил-5- (трифторметил)оксазол-4карбонил)-3-(4пентилокси)фенил)тиомочевина
20 4“ ΥΒΥΊ 0 3 I -(4-пентилфенил)-3-(1,2,3тиадиазол-4карбонил)тиомочевина
21 /Ьам ! Υχι 1-(4-пентоксифеиил)-3 -(1,2,3тиадиазол-4карбонил)тиомочевина
22 1-(3-трифтор-4(пентилокси)фенил)-3 -(Нимидазо[1,2-а]пиридин-6карбонил)тиомочевина
- 41 009882
Таблица II
№ соединения СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ М8 МЕТОД
23 •4-* 1 и 1 -(1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2дигндропиридин-5-карбонил)-3-(4(пентилокси)-З-(трифторметил) фенил )тиомочевина НРЬС(1К)= 2,12 мин М8 (АРС1) т/ζ 468 [М-16]+ А
24 О^ЛА/ 1-(3-циклопроиил-4-(пентилокси)фенил)- 3-никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 2,02 мин М8 (АРС1) т/ζ 384 [М+Н]+ А
25 1 -(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,01 мин М5 (АРС1) т/ζ 442 [М+Н]+ В
26 о а 1 -(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1 -метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-5карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,92 мин М8 (АРС1)т/г388 [М+Н1+ В
27 Метиловый эфир 2-оксо-2(5-((3-(4(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиоуреидо) карбонил)ниридин-2-иламино)уксусной кислоты НРЬС(1К)= 2,32 мин М8 (АРС1)т/г514 [М+Н]+ А
28 Метиловый эфир 2-(5-((3-(4- (гептилокси)фенил)тиоуреидо)карбонил) пиридин-2-иламино)-2-оксоуксусной кислоты НРЬС(1К)= 2,30 мин М8 (АРС1) т/ζ 474 [М+Н]+ А
29 0 1-(2-(2-амино-2оксоацетамидо)никотиноил)-3-(4(пентилокси)-З- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К> 2,06 мин М8 (АР С1) т/ζ 498 [М+Н]+ А
30 -- 1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофурор,2- с]пиридин-2-карбонил)-3-(4- (пентилокси)фенил (мочевина НРЕС(1К)= 1,35 мин М5 (АРС1) т/ζ 402 [М+Н]+ А
31 Γ“\ р 1 -(2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)ацетил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,46 мин М8 (АРС1) т/ζ 347 [М+Н]+ А
32 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(3-(пиридин-3- ил)пропаноил)тиомочевина НРЬС(«)= 1,37 мин М8 (АРС1) т/ζ 372 [М+Н1+ А
- 42 009882
33 1-(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 ил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,61 мин М5 (АРС1)т/г436 [М+Н]+ А
34 1-(4-(циклогексилметокси)-3-фторфенил)- З-никотиноилтиомочевина НРЬС«К)= 1,94 мин М8 (АРС1) т/ζ 388 [М+Н]+ А
35 А\з 1-(4-(4-гексилбицикло[2.2.2]октан-1ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 4,35 мин М8 (АРСГ)т/г450 [М+Н]+ В
36 г/ЛА ХУ^ 1 -никотиноил-3-(4-((1 а,4г)-4- пропилциклогексил)фенил)тиомочевина НРЬС(1к)“ 3,37 мин М8 (АРС1) т/ζ 382 [М+Н]+ В
37 1 -(4-(( 18,4г)-4-гексилциклогексил)фенил)- 3-никотинонлтиомочевина НРЬС(1К> 4,13 мин М8 (АРС1) т/ζ 424 [М+Н]+ в
38 1-(3-феноксифенил)-3-(2-(пирролидин-1- ил)никотиноил)гиомочевина НРЕС(11<}= 1,4 мин М8 (АРС1)т/г419 [М+Н]+ А
39 1-(3-бензилокси)фенил)-3-(2-(пирролидин- 1 -ил)никотиноил)тиомочевнна НРЬС(Ж)= 1,40 мин М8 (АРС1)т/г433 [М+Н]+ А
40 “О 1-(6-(пентилокси)пиридан-3-ил)“3-(2(пирролидин-1 -ил)никотиноил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,39 мин М8 (АРС1) т/ζ 414 [М+Н]+ А
41 1 -(3-(2,3-дигидро-1 Н-инден-2-илокси) фенил)-3-(2-(пирро лидин-1 -ил) никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,49 мин М8 (АРС1)т/г459 [М+Н]+ А
42 1-(2-(2-(диметиламино)этокси) никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил) тиомочевина НРШ®)= 1,55 мин М8 (АРС1)т/г499 [М+Н]+ В
- 43 009882
43 «рАА/А 1-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-3-(6(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина Н₽ЬС(Ж)= 2,27 мин М8 (АРС1) ш/ζ 349 [М+Н]+ А
44 1 -(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3· (4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил) тиомочевина НРШгК)= 2,41 мин М8 (АРС1) т/ζ 433 [М+Н]+ А
45 1 -(3~трет-бутил~ 1 -метил-1 Н-пиразол-5карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,05 мин М8 (АРС1)ш/г470 [М+Н]+ А
4« ζ^ΜτιΑΑ° 1 -(2-метилникотиноил)-3-(6· (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,34 мин М8 (АРС1)ш/г359 [М+Н]+ А
47 1 -(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5-карбонил)-3(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил тиомочевина НРЬС(1К)= 2,47 мин М8 (АРС1) ш/ζ 428 [М+Н]+ А
48 <У-^АД/Д 1-(6-(пентилокси)пиридив-3-ил)-3-(2(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,56 мин М8 (АРС1)ш/г428 ГМ+Н]+ А
49 1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(2фенил-5-(трифторметил)оксазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,09 мин М8 (АРС1) т/ζ 479 [М+Н]+ А
50 1-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)-3 -(2-(пиридин-3ил)тиазол-4-карбонил)мочевина НРЬС(Ж)= 2,17 мин М8 (ЛРС1) т/ζ 495 [М+Н]+ А
51 1 -(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)-3(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,56 мин М8 (АРС1)т/г410 [М+Н]+ А
52 1-(2,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин- 6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,43 мин М8 (АРС1)т/г480 [М+Н]+ А
53 1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4карбонил)-3-(6-(пентилоксипиридин-3ил)тиомочевина НРРС(Ж}= 2,51 мин М8 (АРС1) ιη/ζ417 [М+Н]+ А
- 44 009882
54 ό 1 -(4-метил-2-фенил-2Н-1 ДЗ-триазол-5 карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)« 3,61 мин М8 (АРС1) т/ζ 492 [М+Н]+ А
55 1-(5-метилизоксазоЛ-4-карбонил )-3-(4(пентилокси)-З(трифторметал)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,44 мин М8 (АРС1)т/г416 [М+Н]+ А
56 г 1-(5-метилизоксазол-3-карбонил)-3-(4- (пентилокси)-З- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)== 2,59 мин М8 (АРС1)т/г416 [М+Н]+ А
57 1 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(1,2,3- тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,15 мин М8 (АРС1) т/ζ 352 [М+Н]+ А
58 α^Μ-ΡΡ 1-(2-метил-Н-имидазол[1,2-а]пиридин-3карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1В> 1,7 мин МБ (ΑΡΟΪ) т/ζ 465 [М+Н]+ А
59 Г1 Ο/τΨ^ 1-(изоксазол-5-карбонил)-3-(6- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(®> 2,0 мин М8 (АРС1) т/ζ 335 [М+Н]+ А
60 1-(2-метилникотиноил)-3-(4-(пентилокси)- 3-(трифторметал)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,68 мин М8 (АРС1)т/г426 [М+Н]+ А
61 Ои й 1-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)- 3-(б-(пентилокси)пиридин-3ил)тиомочевина НРЬС(Ш.)= 2,29 мин МБ (АРС1)т/г38б [М+Н|+ А
62 1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил- 3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4- карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,86 мин М8 (АРС1)т/г495 ГМ+Н1+ А
63 1 -(1,3-диметил-1 Н-тиено[2,3-с]пиразол-5карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3ил)тиомочевина НРЬС(1К)- 2,31 мин М8 (АРС1)т/г418 [М+Н]+ А
64 1-(2-метил-1,8-нафтирвдин-3-карбонил)-3- (4-(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 1,88 мин М8 (АРС1)т/г477 [М+Н1+ А
65 1 ’-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4- карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,68 мин М8 (АРС1)т/г484 [М+Н]+ А
- 45 009882
6« <гМтСу, 8-^ г 1 -(4-(пентидокси)-3 (трифторметил)фенил)-3-(1,2,3 -тиадиазол4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,48 мин М8 (АРС1) ιιι/ζ 419 [М+Н1+ А
67 Ν-° Р 1 -(изоксазол-5-карбонил)-3-(4(пентилокси)-З(трифторметил)феннл)тиомочевина НРЬС(1К.)= 2,34 мин М8 (АРС1) т/ζ 402 [М+Н1+ А
68 1-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)- 3 -(4-(пенти локси)-3 (трифторметил)фенил)таомочевина НРЬС(1К)= 2,61 мин М8 (АРСГ) т/ζ 453 [М+Н1+ А
69 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4метил-1,2,3-тиадиазол-5карбонил)тиомочевина НРЪС(1К)= 2,69 мин М8 (АРС1) т/ζ 485 [М+Н]+ А
70 уцх^ХХ Ν-3 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4метил-1,2,3-тиадиазол-5карбонил)тиомочевина нрьсак)= 2,29 мин М8 (АРСГ) т/ζ 383 [М+Н1+ А
71 О-^уМт^Г^' 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2(пиридин-3 -ил)тиазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К> 2,03 мин М8 (АРС1) т/ζ 445 [М+Н1+ А
72 9 1 -(2,7-диметнлпиразоло[ 1,5-а]пиримидин6“Карбонил)-3-(3-фтор-4(пентилокси)фенил)тйомочевина НРЬС(1К)= 2,3 мин М8 (АРС1) т/ζ 430 [М+Н]+ А
73 б 1 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5карбонил)тиомочевиыа НРЬС(А)= 3,5 мин М8 (АРС1) ш/ζ 442 [М+Н]+ А
74 -ОО 3 < 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевина НРЬС(А)= 2,31 мин М8 (АРС1) т/ζ 366 [М+Н]+ А
75 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5метилизоксазол-3-карбонил)тиомоч€вина НРЬС(Ж)= 2,46 мин М8 (АРС1) т/ζ 366 [М+Н]+ А
76 1-(3>фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2пиридин-4-ил)тиазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(ГК)= 1,73 мин М8 (АРСГ) т/ζ 445 ГМ+Н1+ А
- 46 009882
ΊΊ οΜ·Μ^- 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2фенил-5-(трифторметил)оксазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,39 мин М3 (АРС1) т/ζ 496 [М+Н]+ А
78 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2метил- 1,8-нафтиридин-Зкарбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,72 мииМ8 (АРС1)т/г427 ГМ+Н1+ А
79 у=« 1 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2метил-5-(трифторметил)оксазол-4карбони л)ти ом оч евина НРЬС(1К)= 2,69 мин М8 (ЛРС1)т/х434 [М+Н]+ А
80 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1,2,3- тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К.> 2,34 мин М3 (АРСО т/ζ 369 [М+Н1+ А
81 ^дд/Х^' уб ” н 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3- (изоксазол-5-карбонил)тиомочевина НРЕС(1К.)= 2,19 мин М3 (АРСО т/ζ 352 [М+Н]+ А
82 0 8 ιθγα''χ^— 1-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)- 3-(3-фтор-4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,47 мин М8 (АРС1)т/х403 [М+Н1+ А
83 1 -(1,3-диметил-1 Н-тиено[2,3-с]пиразол-5- карбонил)-3-(3-фтор-4- (пенталокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,51 минМ8 (АРС1)т/г435 [М+Н]+ А
84 1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3- (6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,13 мин М3 (АРСЦ т/ζ 366 [М+Н1+ А
85 1-(1,3 -диметил-1 Н-пиразо л-5-карбонил)-3- (6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,15 мин М8 (АРСО т/ζ 362 [М+Н1+ А
86 1 -(6-( пентилокси(пиридин-3-ил)-3-(2(пиридин-3 -ил)тиазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,84 мин М8 (АРСО т/ζ 428 [М+Н]+ А
87 Αν 1-(2,7-диметилпиризоло[1,5-а]пиримидин- 6-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиримидин- 3-ил)тиомочевина НРЬССК)= 2,09 мин М3 (АРСО т/ζ 413 [М+Н]+ А
- 47 009882
88 1 -(4-метил-2-фени л-2Н-1,2,3 -триазол-5карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3ил)тиомочевина НРЬС(!К)= 3,22 мин М8 (АРС1) т/ζ 425 [М+Н]+ А
89 /О 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4мети лпиперазин-1 ил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,45 мин М8 (АРС1) т/ζ 462 [М+Н]+ А
90 1 -(2-(4-мети лпиперазин-1 -ил)никотиноил)- 3-(3-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,42 мин М8 (АРС1) т/ζ 448 [М+Н]+ А
91 1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)- 3-(4-пентилфенил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 1,64 мин М8 (АРС1) т/ζ 426 [М+Н]+ А
92 1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)- 3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,57 мин М5 (АРС1)т/г442 [М+Н]+ А
93 ^Л.^лХР χΝχ> 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(4мети лпиперазин-1 ил)никотиноил)тиомочевина ΗΡΕ€(ΐΚ)= 1,57 мин М8 (АРС1)т/х4бО [М+Н]+ А
94 Ту 1 1 1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)3-(6-(пентилокси)пири дин-3 ил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,43 мин М8 (АРС1) т/ζ 443[М+Н]+ А
95 г 1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)- 3-(4-(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,71 мин М8 (АРС1)т/г510 [М+Н]+ А
96 1-(3-метил-4-(дентилокси)фенил )-3-(2-(4метилпиперазин-1 ил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,69 мин М8 (АРС1)т/г456 [М+Н]+ А
97 Пг НСУ'ЭГ 1 -(2-гидроксиникотиноил)-3 -(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,63 мин М8 (АРС1) т/ζ 366,11 [М+Н1+ А
98 17 НО'-’^ГГ 1 -(2-гидроксиникотиноил )-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина ΗΡΙΧ(ΐΚ)= 1,79 мин М8 (АРС1) т/ζ 360,05 [М+Н]+ А
99 Д7 1/в£Г~ 1 -(2-гидроксиникотиноил )-3-(4пентилфенил)тиомочевина НРЕС(Ж.)= 1,93 мин М8 (АРС1) т/ζ 344,11 1М+Н1+ А
- 48 009882
100 и но 7 1 -(3 -фтср-4-(пенти локсй)фенил)-3 -(2гидроксиникотинонл)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,80 минМ8 (АРС1) т/ζ 378,11 [М+Н]+ А
101 ί Η(Γ N й й^% 1 -(2-гидроксиникотиноил)-3-(4пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРСС(1К)= 1,97 мин М8 (АРС1) т/ζ 427,9 [М+Щ+ А
102 но' с N мТ? 1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4- (пиперидин-1 -ил)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,96 мин М5 (АРС1) т/ζ 426,04 [М+Н]+ А
103 с О л ΑΛν, 1-(4-(метил(пентил)амино)-3(трифторметил)фенил-Зникотиноилтаомочевина НРЬС(Ж)= 2,78 мин М8 (АРС1) т/ζ 426,01 [М+Н]+ А
104 Ί 7 1-(3-гидроксиникотиноил)-3-(4- (пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,81 мин М8 (АРС1) т/ζ 428,09 [М+Н]+ А
105 0 χχ/ΧΟ 1-(3-гидроксиникотиноил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НР!.С(Ж)= 1,46 мин М8 (АРС1) т/ζ 365,97 (М+Н]+ А
106 о 8 --- 1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(3гидроксиникотиноил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,66 мин М8 (АРС1) т/ζ 378,01 [М+Н]+ А
“О
107 1-(4-(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)-3-(пиразоло[1,5а]пиримидин-6-карбонил)тиомояевина НРЬС(Ж> 2,07 мин М8 (АРС1) т/ζ 452,01 [М+Н]+ А
108 со χχσ™ 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-пиразоло[1,5- а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,88 мин М5 (АРС1) т/ζ 384,01 [М+Н1+ А
109 со /АХГ”- 1-(4-пентилфенмл)-3-(пиразоло[1,5- а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,0 мин М8 (АРС1) т/ζ 367,88 [м+н]+ А
по с уХД<ХО 1 -(3-феноксифенил)-3“(пиразоло[1,5- а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,74 мин М5 (АРС1) т/ζ 389,76 [М+Н]+ А
- 49 009882
ш 1-(6*(пентилокси)пиримидин-3-ил)-3- (пиразоло[1,5-а]пиримидин-бкарбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,73 мни М8 (АРС1) т/ζ 384,9 [М+Н]+ А
112 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3“ (пиразоло[1,5-а]пиримидин-6карбонилугиомочевина НРЬС(Ж)= 1,91 мин М8 (АРС1) т/ζ 402,0 [М+Н]+ А
113 0 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)- 3 -(4-(пенти локси)- 3 (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,14 мин М8 (АРС1) т/ζ 525,12 [М+Н]+ А
114 ф^ДДО 0 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)- 3-(3-феноксифенил)тиомочевина нрьсаК)= 1,72 минМЗ (АРС1) т/ζ 462,88 [М+Н]+ А
115 ,фЖ< 1-(2-(диметиламино)метил)никотиноил)-3- (4-(пенти локси)-3 - (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,54 мин М8 (АРС1) т/ζ 468,81 [М+Н1+ А
116 1-(2-ацетамидоникотиноил)-3-(4(пентилоксн)-З(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,27 мин М8 (АРС1) т/ζ 470 [М+Н]+ А
117 (5-((3 -(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиоуреидо) карбонил)пиридин-2-ил)метил ацетат НРЬС(Ж)= 2,36 мин М8 (АРС1) т/ζ 482,11 [М+Н]+ А
118 1 -(2-(гидроксиметил)никотиноил)-3-(4(пентилокси)-З(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,30 мин М8 (АРСГ> т/ζ 441,7 [М+Н1+ А
119 X 0 δ 1 -никотиноил-3-(3 -(трифторметил)-4-(4(трифторметил)пипериднн-1ил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,99 минМК (АРС1) т/ζ 477,67 [М+Н]+ А
120 (УЧ' 1-(3-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин- 1-ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,61 мин М8 (АРС1) т/ζ 427,59 [М+Н]+ А
- 50 009882
121 О 1-(2-(морфолин-4-карбон1£1)ник<>тиноил)- 3-(2-фенилбензо[4][1,3]даоксол-5ил)тиомочевина НРЬС(Л)= 1,65 мин М8 (АРС1) т/ζ 491,7 [М+Н]+ А
122 1 -(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,75 минМ8 (АРС1)т/г 443,1 [м+н]+ А
123 1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4- (пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиамочевина НРЬС(Ж)= 1,78 мин М8 (АРС1) т/ζ 511,74 [М+Н]+ А
124 125 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)3-(4-пентилфеиил)тиомочевина 1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3-(2((диметиламино)метил)никотиноил) тиомочевина НРЬС(®)= 1,28 мин М8 (АРС1) т/ζ 385,35 [М+Н]+ НРЬС(1К)= 1,18 мин М8 (АРС1) т/ζ 421,78 [м+н]+ А А
126 αΑΜζ^ 1 -(2-((диметиламино)мети л)никотиноил)- 3-(3-(феноксифенил)тиомочевина НРЬС/®}- 1,55 минМЗ (АРС1) т/ζ 407,56 (М+Н1+ А
127 8 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-(морфолив- 4-карбонил)никотиноил)тиомочевина ПРЬС(1Г<)= 2,29 мин М8 (АРС1) т/ζ 485,68 [М+Н]+ А
128 ’ I 1 -(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)- 3 -(4-(октилокси)феннл)тиомочевина НР1,С(1К)= 2,37 мин М8 (АРС1)т/г 499,77 ГМ+Н1+ А
129 Οψς/Α^ΑΟ о 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)- 3 -(3-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,66 мин М8 (АРС1) т/ζ 463,61 [М+Н]+ А
130 ί 1Ό-- Ο.χΑν δ 1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)- 3-(4-пентилфенил)тиомочевина НРЕС(®)= 2,01 мин М8 (АРС1) т/ζ 441,59 ГМ+Н1+ А
- 51 009882
131 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-((4- метилпиперазин-1 ил)метил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,29 мин М8 (АРС1)т/г 484,64 [М+Н1+ А
132 1 -(2-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)никотиноил)’3-(4-(пентилокси)- 3-(трифторме1ил)фенш1)тиомочевина НРЕСЖг 2,71 мин М8 (АРС1) т/ζ 524,83 [М+Н1+ А
133 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)- 3-(4‘(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1к)= 1,61 мин М8 (АРС1) т/ζ 401,64 [М+Н1+ А
134 1-(2-оксо-2Н-пиран-5-карбонил)-3-(4- (пентилокси)-З- (трифторметил)фенил)тиомочевина НР1.С('гК)= 3,46 мин М8 (АРС1) т/ζ 429,42 [М+Н]+ В
135 1 -(4-(гептилокси)фенил)-3-(2гидроксиникотиноил)тиомочевина ..... НРЪС(Ж)= 2,49 мин М8 (АРС1) т/ζ 388,6 1М+Н1+ В
136 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)’ 3 -(4-(гексилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,90 мин М8 (АРС1) т/ζ 415,7 [М+Н]+ В
137 1 -(2-((диметиламино)метил)никотиноил)- 3 -(2-фенилбензо [<1 ] [ 1,3]диоксол-5ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,16 мин М8 (АРС1) т/ζ 435,65 [М+Н1+ А
138 1 -(2-(морфолиномети л)никотинои л)- 3 -(3 феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К.> 2,11 мин М8 (АРС1) т/ζ 449,54 [М+Н1+ В
139 1-(4-(гексилокси)фенил-3-(2(морфо лин ом етил)никотинои л) тиомочевина НРЬС(1К)= 2,44 мин М8 (АРС1) т/ζ 457,63 ГМ+Н1+ В
140 1-(4-(гептилокси)фенил-3-(2(морфолинометил)никотиноил) тиомочевина НРЬС((К)= 2,61 мин М8 (АРС1) т/ζ 471,41 [М+Н]+ В
- 52 009882
141 1 -(2-(морфо линометил)никотинои л)-3 -(2фенилбензо[<1][1 эЗ]диоксол-5ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,10 мин М8 (АРС1) т/ζ 477,58 ΙΜ+Η1+ В
142 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,49 мин М8 (АРС1) т/ζ 432,1 [М+Н]+ А
143 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж.)= 1,83 минМЗ (АРС1) т/ζ 493,54 [М+Н]+ А
144 ι ι Ел и^гп^' 0-чЭ 1-(3-фтор-4-(пеятилокси)фенил)-3’-(2морфолиноникотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,08 мин М8 (АРСЦт/ζ 447,23 [М+Н1+ А
145 χγνΜ^ г'уЧ’*' 1 -(2-морфолиноникотиноил)-3-(6(пентилокси)пиридиы-3-ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,87 мин М8 (АРС1) т/ζ 430,04 [М+Н]+ А
146 1-(2-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)- 3 -(трифтормети л)фенил)тиомочевина НРЬС(«)= 2,38 мин М5 (АРС1) т/ζ 437,12 [М+Н]+ А
147 11 ίΎ'^'' 1 -(2-цианоннкотиноил)-3 -(З-фтор-4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,21 мин М8 (АРС1) т/ζ 387,07 [М+Н]+ А
148 Ь /да1'·'' 1-(2-цианоникотиноил)*3-(6пентилпиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(®)= 2,06 мин М8 (АРС1) т/ζ 354,02 [М+Н]+ А
149 1 -(2-цианоникотино ил )-3-(3 феноксифенил )тиомочевина НРЬС(1К)= 2,01 мин М8 (АРС1) т/ζ 375,02 [М+Н]+ А
150 и ХУ'^' ΏΓ’’> 1 -(2-цианоникотиноил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬСЖ)= 2,23 мин М8 (АРС1) т/ζ 369,12 [М+Н]+ А
- 53 009882
151 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(2цианоникотиноил) тиомочевина НРШИ<г 2,01 мин М8 (АРС1) т/ζ 389,08 [М+Н]- А
152 1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3(4-(лентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина прт.сак'г 1,65 минМЗ (АРС1}т/г 541,06 ]М+Н]+ А
153 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(2морфолиноэтокси)никотиноил) тиомочевина НРЬС(1К)= 1,51 минМЗ (АРС1) т/ζ 491,07 [М+Н1+ А
154 1 -(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3 - (6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина нрьс(а<)= 1,38 мин М8 (АРСГ) т/ζ 474,14 [М+Н1+ А
155 1 -(2-(2 -(морфолиноэтокси)никотинои л)-3 (3 -феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 1,37 мин М8 (АРС1) т/ζ 479,39 [М+Н1+ А
156 I -(2-(2-(морфолиноэгокси)никотиноил)-3(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС((К)= 1,50 мин М8 (АРС1) т/ζ 473,2 [М+Н1+ А
157 1-(2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)-3- (4-(пенти лфен и л)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,59 мин М8 (АРСГ) т/ζ 457,14 [М+Н]+ А
158 1-(3-(бензнлокси)феиил-3-(2-(2(морфолиноэтокси)никотиноил) тиомочевина НРЬС(ГК)= 1,38 мин М8 (АРС1)т/г 493,13 [М+Н]+ А
159 1 Ν 1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4(пентилокси)-3- (1рифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,57 мин М8 (АРСГ) т/ζ 455,14 [М+Н]+ А
160 ХгУА-'-'О 1 1-(3-(бензилокси)фенил-3-(2- диметиламнно)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К> 1,30 мин М8 (АРС1) т/ζ 407,14 [М+Н]+ А
- 54 009882
161 0 з 1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(б- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬ(Ж)= 1,32 мин М8 (АРС1)т/г 388,21 [М+Н]+ А
162 Ν Ν 1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(3 · феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1В.)= 1,30 мин М8 (АРС1) т/ζ 393,09 ГМ+Н1+ А
163 Ο 8 г-АЛ/Л -Λ*” 1 1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЪС(1К)= 1,43 минМ8 (АРС1) т/ζ 387,16 ГМ+Н1+ А
164 1 -(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4(пентилфенил)тиомочевина НРЬС(Л)= 1,50 мин М8 (АРС1) т/ζ 371,15 [М+Н]+ А
165 1 -(3-(фуран-3-ил)никотиноил)-3-(4(пентилокси)-3 (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,33 мин М8 (АРС1) т/ζ 478,05 [М+Н1+ А
166 Οη,ν/Χ 1 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фени л-3-(3- (фуран-3-ил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1к)= 2,20 мин М8 (АРС1) т/ζ 428,09 [М+Н]+ А
167 О^у-ДТХ' ' 1-(3-(фуран-3-ил)никотиноил)-3-(6- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(Й1)= 2,04 мин М8 (АРС1) т/ζ 411,07 ГМ+Н1+ А
168 Ο^Τ^ΑΝ ΛΝΧ^'οΧθ Μ Ν 1-(3-(фуран-3 -ил)никотиноил)-3 -(3 феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,01 мин М8 (АРС1) т/ζ 416,07 ГМ+Н1+ А
169 1-(3-(фуран-3-ил)никотиноил)-3-(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,20 мин М8 (АРС1) т/ζ 410,12 [М+Н1+ А
170 1 -(3-циано-4-(пентилокси)фенил)-3“ никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,71 мин N48 (АРС1) т/ζ 369,16 ГМ+Н]+ А
- 55 009882
171 1-(3-бромникотиноил)-3-(4-(пентилокси)- 3-(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,26 мин М8 (АРС1) т/ζ 491,99 [М+Н1+ А
172 1-(3-бромникотиноил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,20 мин М8 (АРС1) т/ζ 430,05 [М+Н]+ А
173 1-(3-феноксифенил)-3-(3-(пиримидин-5- ил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,73 мин М8 (АРСГ) т/ζ 428,05 [М+Н1+ А
174 1 НРЬС((В.)= 1,38 мин М8 (АРС1) т/ζ 426,0 [М+Н]+ А
175 ί ί ίΥτ— 1ζ/ϊ4 0 1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3 -(4(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,08 мин М8 (АРСГ) т/ζ 483,0 |М+Н|- А
176 1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3- фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬСЖ)= 1,96 мин М8 (АРС1) т/ζ 433,11 [М+Н1+ А
177 Д[1УАХ, 1-(3-циано-4-(пентилоксн)фенил)-3-(2- (диметилкарбамоил)никотиноил) тиомочевина НРЬС(1К)= 1,78 мин М8 (АРС1) т/ζ 440,14 [М+Н1+ А
178 .у-' 1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(6- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,77 мин М8 (АРС1) т/ζ 416,17 ГМ+Н1+ А
179 О 1 -(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3 феноксифенил )таомочевина НРЬС(Л> 1,71 мин М8 (АРС1) т/ζ 421,15 [М+Н]+ А
180 а 1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3-(2- (диметилкарбамоил)никогиноил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,76 мин М8 (АРСГ) т/ζ 435,1 ГМ+Н1+ А
- 56 009882
181 •V 0 1 -(2 -(димети лкарбамоил)никотиноил)-3 -(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,95 минМЗ (АРСО ш/ζ 415,22 ГМ+Н1+ А
182 й ” 1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2- цианоникотиноил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 2,09 мин Μδ (АРС1) ιτι/ζ 402,95 ГМ+Н1+ А
183 1 -(1,3 -димети л-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина ΗΡ£Ο(ΐΚ> 2,56 мин М8 (АРС1) т/ζ 479,81 [М+Н]+ А
184 А 1 -(1 „3 -диметил- 1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3-(3-фтор-4(пентилокси)феиил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,40 мин М8 (АРС1) т/ζ 430,00 [М+Н]+ А
185 1 -(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)- 3-(1,3димети л-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5 карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 2,59 мин М8 (АРС1) т/ζ 446,43 [М+Н]+ А
186 1 -(1,3-диметил-1Н -пиразол о [3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К> 2,40 мин М8 (АРС1) т/ζ 411,83 [М+Н] 4- А
187 1-(1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-5-карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,17 мин М3 (АРС1) т/ζ 417,94 [М+Н]+ А
188 1-(3-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)- 3-(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,32 мин М8 (АРС1) т/ζ 437,50 [М+Н]+ В
189 1 -(3 -цианоникотинои л)-3 -(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К> 1,96 мин МБ (АРС1) т/ζ 375,21 [М+Н1+ в
190 Метиловый эфир 5-((3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиоуреидо) карбонил)никотиновой кислоты НРЬС(1К)= 4,55 минМЗ (АРС1) т/ζ 470,26 [М+Н1+ А
- 57 009882
191 δ 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(1метилпиперазин-4карбонил)никотиноил)таомочевина НРЬС(1К)= 1,30 минМЗ (АРС1) т/ζ 488,2 [М+Н]+ А
192 0 1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(1метилпиперазин-4карбонил)никотиноил)тиомочевина НРЬСЖ)= 1,37 мин М8 (АРС1) т/ζ 504,1 [М+Н1+ А
193 Ό 0 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(1 метилпилеразин-4-карбонил)никотиноил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,16 мин М8 (АРС1)т/г 490,0 [М+Н]+ А
194 хАЛ’сг 0 1 -(2-( 1 -метилпиперазин-4карбонил)никотиноил)-3 -(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,27 мин М8 (АРС1) т/ζ 470,2 [М+Н]+ А
195 1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,94 мин М8 (АРС1)т/г406 ГМ+Н1+ А
196 1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3- (бензофуран-2-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 2,63 мин М8 т/ζ 446 [М+Н]+ А
197 1 -(3-хлор-4’(пенталокси)фенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,97 мин М8 т/ζ 378;380 1М+Н1+ А
198 1 -(бензофуран-2-карбонил)-3-(3-хлор-4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,58 мин М8 т/ζ 417,419 [М+Н]+ А
199 1 -(5 -азидобензофуран-2-карбонил)-3-(4(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж.)= 2,5 мин М8 (АРС1) т/ζ 492,08 [М+Н]+ А
Таблица III
№ соединения СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ М8 МЕТОД
200 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2хлорникотиноил)тиомочевина НРЬС(Ж.)= 2,00 мин М8 (АРС1) т/ζ 398,1 [М-16]+ А
- 58 009882
201 φΐχ,ιΧΟ 1-(2-хлорникотиноил)-3-(3· феноксифенил)тиомочевин а НРЬС(®)= 1,13 мин М8 (АРС1) т/ζ 364 [М+Н]+ В
202 Этиловый эфир 5-((3-(3феноксифенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты НРЬС(1К)= 2,25 мни М8 (АРС1) т/ζ 384,1 [М+Н]+ А
203 Этиловый эфир 5-((3-(3феноксифенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты НРЬС(«.)= 2,59 мин М8 (АРС1) т/ζ 461,62 [М+Н]+ А
204 усМ/0^ Этиловый эфир 5-((3-(4пентилфенил)тиоуреидо)карбонил) бензофуран-2-карбоновой кислоты НРЬС(1К)= 2,57 мин М8 (АРС1) т/ζ 439,66 ГМ+Н1+ А
205 уЛ<Г~ 1 -(4-пентилфенил)-3-(пиримидин-5карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,17 мин М8 (АРС1) т/ζ 329,49 [М+Н]+ А
206 уХХО 1-(4-феноксифенил)-3-(пиримидин-5- карбонил)тиомочевива НРЬС(1К)= 1,77 мин М8 (АРС1) ш/ζ 351,46 [М+Н]+ А
207 фУХ/ХО 1 -(2Н-хромен-3-карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,57 мин М8 (АРС1) т/ζ 403,1 [М+Н]+ А
208 1-(2Н-хромен-3-карбони.л)-3-(4пентилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,85 мин М8 (АРС1) т/ζ 417,2 [М+Н1+ А
209 оУА-А<) 1-(3-феноксифенил)-3-(хинолин-3- карбонип) тиомочевина НРЬС(1К.)= 2,13 мин М8 (АРС1)т/г400 [М+Н]+ В
210 оухсх-^ 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-(хинолин-3 карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,33 мин М8 (АРС1) т/ζ 394 [М+Н1+ В
- 59 009882
211 1-(3-фтор-4-(пентилокеи)фенил)-3(хинолин-3-карбонил)тиомочевина НРЬСЖг 2,35 мин М8 (АРСГ) т/ζ 412 ГМ+Н1+ В
212 О/гК} Ъ 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3 -(фуран-2карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,86мин М8 (АРСГ) т/ζ 353 [М+Н]+ В
213 1 -(2-(3-метилморфолино)ацетил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(11<)= 1,39 мин М8 (АРСГ) т/ζ 380,62 ГМ+Н1+ А
214 хс/ЭДлД/>0 1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3-(2-((2метоксиэтил)(метил)амино)ацетил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 5,89 мин М8 (АРСГ) т/ζ 388,1 [М+Н1+ В
215 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хиноксапин-7карбонил)тиомочевина НРЕС(1Х)= 2,02 мин М8 (АРС1) т/ζ 415,2 [М+Н]+ А
216 1-(3-феноксифенил)-3-(хиноксалин-7- карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,36 мин М8 (АРС1) т/ζ 400,98 [М+Н]+ А
217 рДЛ/ХО 1-(3-феноксифенил)-3-(2-(2-(пирролидин- 1 -ил)этил)никотиноил)тиомочевина НРШ1К)= 1,42 мин М8 (АРС1) т/ζ 447,3 ГМ+Н1+ А
218 1 -(4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(2(пирро ЛИДИН-1ил)этил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,87 мин М8 (АРС1) т/ζ 441.3 ГМ+Н1+ А
219 ог^ 1-(4-пенти лфенил)-3‘(2-(2-(пирролидин-1 ил)этил)никотиноил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 1,92 мин М8 (АРС1) т/ζ 425,3 [М+Н]+ А
220 1 -(4-(гексилокси)фенил)-3-(1- метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,24 мин М3 (АРС1) т/ζ 362 [М+Н> В
221 /у^'Ай^<’г^0 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1.2,3тиадиазол-4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К> 1,92 мин ИЗ (АРС1) т/ζ 371 [М+Н1+ А
- 60 009882
222 1 -(3-феноксифенил)-3-(1,2.3-тиадиазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,92 мин М8 (АРС1) т/ζ 357 [М+Н]+ А
223 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-метил-5- (трифторметил)оксазол-4карбонил)тиомочевива НРЬС(Ж)= 2,20 мин М8 (АРС1)т/г436 [М+Н]+ А
224 дЦ-к-СдО 1 ( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,97 мин М8 (АРС1) т/ζ 353 ГАЛи-ЪПаμ»χ ι4 . А
225 с/АХ 1 -(1 -метил-1 Н-имццазо л-2-карбонил)-3 -(4пентилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,30 мин М8 (АРС1)т/г331 ГМ+Н1+ А
226 1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-2-карбонил)-3-(4феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,17 мин МВ (АРС1) т/ζ 347 ГМ+Н1+ А
227 1-(1-метилпиперидин-3-карбонил)-3*(4- (октилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,58 мин М8 (АРС1) т/ζ 406 [М+Н1+ В
228 Σν/Α-φ о 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,09 мин М8 (АРС1)т/г531 [М+Н]+ А
229 °Си “ н Г 1-(2-(4-хлорфенил)-5- (трифторметил)фуран-4-карбонил)-3 -(3феноксифенилЦиомочевина НРЬС((К}= 3,14 мин М8 (АРС1)т/г517 [М+Н]+ А
230 а 1 -(2-(4-хлорфенил)-5- (трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(4пентилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,93 мин М8 (АРС1) т/ζ 495 [М+Н]+ А
231 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-( 1 -(4хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-1шразол4-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,57 мин М8 (АРС1)т/г531 [М+Н1+ А
- 61 009882
232 дхо 1-(1 -(4-хлорф енил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоннл)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,59 мин М8 (АРС1)т/г517 ГМ+Н1+ А
233 1-(1-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбонил)-3-(4пентилфснил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,10 мин М8 (АРС1) т/ζ 495 [М+Н1+ А
234 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(4-метил-2-(4- (трифторметил)фенил)тиазол-5карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,09 мин М8 (АРС1) гп/ζ 528 [М+Н]+ А
235 ΝλγΑΒΛβΧΧσθ / 1-(4~метил-2-(4- (трифторметил)фенил)тиазол-5-карбонил)- 3-(3-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,13 мин М8 (АРС1) т/ζ 514 [М+Н]+ А
236 1 -(3 -(бензилокси)фенил)-3-(2-( 1 -метил-3 (трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол-5ил)гиофен-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,71 мин М8 {АРС1)т/2 517 [М+Н1+ А
237 Ν\ 1 -(2-( 1 -метил-З-(трифторметил)-1Ηпиразо л- 5 -ил)тиофен-5 -карбонил)-3 -(3 · феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,75 мин М8 (АРС1) т/ζ 503 [М+Н]+ А
238 1 -(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(4пентилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,44 мин М8 (АРС1) πι/ζ 481 [М+Н]+ А
239 1 -(2-( 1 -мстил-3-(три фторметил)-1Нпиразол- 5 -ил)тиофен- 5 -карбони л)-3 -(4(пентилоксифеиил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,07 мин М8 (АРС1)т/х497 |М+Н|+ А
240 όρ ρ 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-( 1 -фенил-5(трифторметил)-! Н-пиразол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,37 мин М8 (АРС1)т/г497 [М+Н]+ А
241 1-(3-феноксифенил)-3 -(1 -фенил-5(трифтормети л)-1 Н-пиразо л-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,38 мин М8 (АРС1) т/ζ 483 [М+Н]+ А
242 ό ρ 1 -(4-пентилфени л)-3 -(1 -фенил- 5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,90 мин М8 (АРСГ) т/ζ 461 [М+Н]+ А
- 62 009882
243 б 1-(3-(бензилокси)фенил)-3 -(5-метил-1 фенил-1 Н-пиразол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,34 мин М8 (АРС1) т/ζ 443 [М+Н]+ А
244 ,^αχ/ΧΟ сГ 1 -(5-метил-1 -фенил- 1Н-пиразол-4карбонил)-3-(3-феноксифенил)тимочевина НРЬС(Ж)= 2,37 мин М£ (АРС1)т/г429 [М+Н]+ А
245 Ύλ. УгМХо 1-(3-(4-хлорфенилтио)тиофен-4-карбонил)- 3-(3-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж.)= 3,04 мин М8 (АРСЦ т/ζ 499 [М+Н]+ А
246 1 ~(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(2,3дигидробензо[Ь] [1,4]диоксин-2-нл)тиазол4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,74 мин М8 (АРСГ) т/ζ 504 [М+Н]+ А
247 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(2,3дигидробензо[Ъ] [ 1,4]диоксин-2-ил)тиазо л4-карбонил)тиомочевина НРЬС(«б= 2,73 мин М8 (АРС1)т/г490 ГМ+Н1+ А
248 1-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2ил)тиазол-4-карбонил)-3-(4пентилфенил)тиомочевина НРЬС(1К> 3,31 мин М8 (АРСЦ т/ζ 468 ГМ+Н1+ А
249 фУА-О 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4фторфенокси)никотиноил)тиомочевина нрьс(и<)= 2,46 мин М8 (ΑΡΟΙ)ηι/ζ474 [М+Н]+ А
250 (γϊ1β£ΧΟ ύγΌ ό 1 ρ 1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(3- феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,52 мин М8 (АРС1)т/г460 [М+Н]-· А
251 л л X Ρ 1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(4- пентилфенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,06 мин М8 (АРСЦ т/ζ 438 [М+Н]+ А
252 ΧΑχχ-ο НРЬС(Ш)= 2,70 мин М5 (АРСЦ т/ζ 459 [М+Н]+ А
- 63 009882
253 г<гМ/ХО ύ НРЬС(Ж)= 2,77 мин М8 (АРС1) т/ζ 445 [М+Н]+ А
254 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(3-(2,6дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,44 мин М8 (АРС1)т/г514 [М+Н]+ А
255 1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол- 4-карбонил)-3-(3- феноксифенил)тиомочевина нрьс(Ш)= 2,48 мин М8 (АРС1)т/г500 [М+Н]+ А
256 α )-ί й Η %Λ 1-(3-(2,6-диxлορφенил)-5-меτилизοκсазοл- 4-κаρбοнил)-3-(4- пентилфенил)тиомочевина НРЩЖ)= 3,03 мин М8 (АРС1)т/г478 [М+Н]+ А
257 1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол- 4-карбонил)-3-(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,80 мин М8 (АРС1) т/ζ 494 [М+Н]+ А
258 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-фенил-5- (трифторметил)фуран-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,91 мин М8 (АРС1) т/ζ 49Ί [М+Н]+ А
259 Αχ,λ,ΛΛ) 1-(3-феноксифенил)-3-(2-фенил-5- (трифторметил)фуран-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,82 мин М8 (АРС1)т/г483 [М+Н]+ А
260 — 1 -(4-пентилфенил)-3-(2-фенил-5- (трифторметил)фуран-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,41 мин М8 (АРС1) т/ζ 461 [М+Н]+ А
261 1 -(Н-имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-карбонил)- 3 -(4-(нентилокси)фенил)тиомочевина В
- 64 009882
262 1 -(3-(бензилокси)фенил)-3 -(хинолин-6карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,44 мин М8 (АРС1) т/ζ 413,97 ΙΜ+Η1+ А
263 1 -(3-феноксифенил)-3 -(хино лин-6кар0онил)тиомочевнна НРЬС(1К)= 2,12 мин М8 (АРС1) т/ζ 399,96 ГМ+Н1+ А
264 1 -(4-пентилфенил)-3-(хинолин-6карбонил)тиомочевина НРЬС((К)= 2,54 мин М8 (АРС1) т/ζ 377,97 [М+Н]+ А
265 о/ш 1-(бензофуран-2-карбонил)-3-(4- (гексилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,94 мин М8 (АРС1)т/г397 [М+Н]+ В
266 χΛΑκ?4-^ (5)-1 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3- (4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Т1<)= 0,84 мин М8 (АРС1) т/ζ 364 [М+Н]+ В
267 (К)-1 -(1 -метилшшеридин-5-карбонил)-3- (4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬСЖ)= 0,84 мин М8 (АРС1) т/ζ 364 [М+Н]+ В
268 Τι,ϊγί:.Ο·''··'~ 1 -(2-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 ил)ацетил)-3-(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРШЖГ 2,70 мин М8 (АРС1) т/ζ 408,68 ГМ+Н1+ А
269 1 -никотиноил-3-(4- (октнлокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,35 мин М8 (АРС1)т/г386 [М+Н1+ А
270 1 -никотиноил-3-(4- октилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,51 мин М8 (АРС1) т/ζ 370 [М+Н1+ А
271 1-(4-(гексилокси)фенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 2,13 минМ5 (АРС1) т/ζ 358 [М+Н]+ А
272 0 3 ,-Λ'Λ1 1 -(4-гексилфенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 2,27 мин М8 (АРС1) т/ζ 342 [М+Н]+ А
273 1-(4-циклогексилфенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(1В)= 2,13 мин М8 (АРС1) т/ζ 340 [М+Н]+ А
274 1 -(3-бензилфенил)-3 никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,83 мин М8 (АРС1) т/ζ 348 [М+Н]+ А
- 65 009882
275 1-(3-феноксифенетил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,87 мин М8 (АРС1) т/ζ 378 [М+Н]+ А
276 1 -(4-фенил-бензил)-3 никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,79 мин М3 (АРС1) т/ζ 348 [М+Н]+ А
277 1 -(3-фенилфенил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(1К> 1,81 мин М3 (АРС1) т/ζ 334 [М+Н]+ А
278 ^у,влйХТ7О 1-(4-бензилфенил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,83 мин М3 (АРС1) т/ζ 348 [М+Н]т А
279 о . А5 γ/ίΛιΓ^ ^ЧГ 1-(4-фенилфенил)-3- никотиноютюмочевина НР1,С(И<)= 1,81 мин М3 (АРСГ)т/г334 [М+Н]+ А
280 (УЛ-О*О 1-никотиноил-3-(4феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 1,79 мин М8 (АРС1) т/ζ 350 [М+Н]+ А
281 σ 1 -(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3 никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 2,14 мин М3 (АРС1)т/г440 [М+Н]+ А
282 σ 1 -(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(1К.)= 1,86 мин М3 (АРС1) т/ζ 400 [М+Н]+ А
283 о N ЛйАй<К^ о 1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)-3фторфенил)-3-никотиноилтиомочевина НРЕСПК)- 1,90 мин М3 (АРС1) т/ζ 407 [М+Н]+ А
284 Ч. чР N О 8 Ач.Ук N N И Н 1 -никотиноил-3-(6-пентилокси)пиридин-3 ил)тиомочевина НРЬС(4К)= 1,84 мин М3 (АРС1)т/г345 [М+Н]+ А
285 σ 1-(3-фтор-4-(иентилокси)фенил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,99 мин М3 (АРС1)т/г362 [М+Н]+ А
286 о Р 1 -(3-(2,3-дигидро-1 Н-инден-2- илокси)фенил)-3-никотинонлтиомочевина НРЬС(1К)= 1,91 мин М3 (АРС1)т/г390 [М+Н]+ А
- 66 009882
287 О Ν ψ/ΧυΟ 1 -никотинов л-3 -(3 фенэтоксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,88 мин М5 (АРС1) т/ζ 378 [М+Н]+ А
288 О 1 -никотинои л-3 -(4-(пентило кси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,13 мин М8 (АРС1)т/г412 [М+Н]+ А
289 Ω ГТ ХдХХНЭ 1 -никотинои л-3-(2фенилбензо[(1][1,3]диоксол-5ил)тиомочевина НРЬС(гЯ)= 1,77 мин М£ (АРС1) т/ζ 378 [М+Н]+ А
290 с 1-(4-бутилбензил)-3- никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,97 мин М8 (АРС1) т/ζ 328 [М+Н]+ А
291 0 ν/Γ~ 1 ‘(4-бутоксифенил)-3 никотиноилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,82 мин М8 (АРС1) т/ζ 330 [М+Н]+ А
292 0 1 1 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидротгиридин-5карбонил)-3-(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЩИ/)= 2,32 мин М8 (АРС1) т/ζ 346 ГМ+Н1+ В
293 оААю^~ А 1 -(1-изопропилпиперидин-5-карбонил)-3(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НР1_СЖ)= 0,8 мин М8 (АРС1)т/г 391,7 [М+Н]+ в
294 1-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)-3-(2(трифторметил)-1,6-нафтиридин-Зкарбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,09 мин М8 (АРС1) т/ζ 464,3 [М+Н1+ А
295 1-(3-феноксифенил)-3-(пиридазин-4карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,64 мин М8 (АРС1)т/г351 [М+Н]+ А
296 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(пиридазин-4карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,86 мин М8 (АРС1) т/ζ 345 [М+Н]+ А
297 1-(6-(пентилокси)пиридин-3-нл)-3(пиридазин-4-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,66 мин М8 (АРС1) т/ζ 346 ГМ+н]+ А
- 67 009882
298 1-(1-бутилииперидин-5-карбонил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1В.)= 2,02 мин М8 (АРС1)т/г406 [М+Н]+ В
299 гАСсх—Б 1 -(1 -бензилпиперидин-5-карбонил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРШ(Й.)= 2,10 мин М8 (АРС1) ш/ζ 440 [М+Н]+ в
30« ^сишУ·^ н н 1 -(2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)ацетил)-3(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,33 мин М8 (АРС1) т/ζ 394,64 ГМ+Н1+ А
301 Ό 1-(4-гексилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,39 мин М8 (АРС1)т/г407 [М+Н]+ В
302 П гр''^'4''4 1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4- октилфенил)тиомочевина НРЬС(1Г<)= 3,09 мин М8 (АРС1) т/ζ 390 ГМ+Н]+ В
303 о 8 1 -(4-гексилфенил)-3-( 1 -метилпиггеридин- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,72 мин М8 (АРС1) т/ζ 362 [М+Н]+ В
304 .θΛΛΧΧΌ 1-(3-бензилфени л)-3-(1-метилпиперидин- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,25 мин М8 (АРСЦт/г368 1М+Н]+ В
305 1 -(3-фенилфенил)-3 -(1 -мети лпиперидин- 5 -карбони л)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,18 мин М8 (АРС1)т/г354 [М+Н]+ в
306 0 8 'пА^аэ μ 1 -(4-бензилфенил)-3-(1 -метилпиперидин- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,27 мни М8 (АРС1)т/г368 ГМ+Н1+ в
307 5 · (Ύθ я4''’ 1 -(4-фенилфенил)-3-( 1 -метил пиперидин- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,18 мин М8 (АРСО т/ζ 354 [М+Н]+ в
308 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,32 мин М8 (АРС1) т/ζ 420 [М+Н]+ в
- 68 009882
309 1 } ГТШ 1 -(4-(3,4-дигидроизохино лин-2(1 Н)-ил)-3фторфенил)-3-(1-метилгшперидин-5карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,34 мин М8 (АРС1) т/ζ 427 [М+Н]+ В
310 О 8 1 -(3 -фтор~4-(пенти локси) фенил)- 3 -(1 метилпиперидин- 5 -карбони л)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,44 мин М8 (АРС1) т/ζ 382 [М+Н]+ В
311 ДДХсР 1 -(4-фенил-фенил)-3-( 1 -фенил-1Нпиразол-5 -карбони л)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,36 мин М8 (АРС1)т/х410 [М+Щ+ в
312 .. Ъ— >^Учйлйл^ 1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4(пентилокеи)-З(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,65 мин М8 (АРС1) т/ζ 432 [М+Н]+ в
313 д/ДЮ 1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(2фенилбензо[<1][1,3]диоксол-5-ил) тиомочевина НРЬС(1К)= 2,16 мин М8 (АРСГ) т/ζ 398 [М+Н]+ в
314 С-г^тг^ X 1 -(4-(октилокси)фенил)-3-(1 -фенил-1Нниразол-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,60 мин МБ (АРС1)т/г451 [М+Н]+ в
315 о 1 -(4-(октилфенил)-3 -(1 -фенил- 1Н-пиразол- 5-карбонил)тиомочевина НРЩП<)= 4,88 мин М8 (АРС1)т/г435 [М4Н]+ в
316 ДДД “Д 1 -(4-(гексилокси)фенил)-3-(1 -фенил-1Нпиразол-5-карбонил)таомочевина НРЬС(1К)= 4,19 мин М8 (АРС1) т/ζ 423 [М+Н]+ в
317 Д 1-(4-циклогексилфенил)-3-(1 -фенил-1Н- пиразол-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,19 мин М8 (АРСГ) т/ζ 405 [М+Н]+ в
318 ддДХ) ”Д 1-(3-бензилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,69 мин М8 (АРС1)т/г413 [М+Н]+ в
319 о и 1 -(3-фенил-фенил)-3-( 1 -фенил-1Нпиразол-5 -карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,67 мин М8 (АРС1) т/ζ 399 [М+Н]+ в
- 69 009882
320 'О 1 -(4-бензилфенил)-3 -(1 -фенил-1 Н-пиразол- 5-карбоннл)тиомочевина НРШЖ> 3,72 мин М8 (ΑΡ€Ι)πι/ζ413 [М+Н]+ В
321 ο 3 сЛА^ ν-ν. Ό 1 -(4-фенил-фенил)-3-(1-фенил-1Нпиразол-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,68 мин М8 (АРС1)т/г399 [М+Н]+ В
322 υυιχΤΟ Аэ” 1 -(4-феноксиф енил)-3 -(1 -фенил-1Нпиразол-5-карбонил)тномочевина НРЬС(1К)= 3,61 мин М5 (АРС1)т/г415 [М+Н]+ в
323 1-(3-(4- фенил-бензилокси)фенил)-3-(1фенил-1Н-пиразол-5карбонил)тиомочевина НРЬС(ГК)= 4,19 мин М3 (АРС1) т/ζ 505 [М+Н]+ в
324 1 -(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-( 1 фенил-1 Н-пиразо л-5карбонил)тиомочевина НРЬС(®)= 3,75 мин М8 (АРС1)т/г465 [М+Н]+ В
Ό Р
325 ν~νκ 1 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1 фенил-1 Н-пиразол-5карбонил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 3,97 мин М3 (АРС1)т/г427 [М+Н]+ в
326 пэ 1 -(3-(2,3 -дигидро-1 Н-инден-2илокси)фенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,84 мин М8 (АРС1)т/г455 [М+Н]+ в
327 1 -(3 -фенетоксифенил)-3-(1 -фенил- 1Нпиразол-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(И<)= 3,80 мин М3 (АРС1)т/г443 [М+11]·:· в
- 70 009882
328 У 1 -(4-(пентилокси)-3 (трифторметил)фенил)-3-(1 -фенил-1Нпиразол-5-карбонил)тиомочевина ИРШШ)- 4,2 мин М8 (АРСГ) т/ζ 477 [М+Н]+ В
329 Ч 1 -(4-бутоксифенил)-3-(1 -фенил-1Н- пиразол-5-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К.)= 3,75 мин М8 (АРС1) т/ζ 395 [М+Н]+ в
330 1? ί <Ί ί/ν 1 Λ1 ί /1 5 1-^^-ψνΐΐνΑνΐ2ψς:ΐ1ΐυΐ//·_’41»^5**“1ΡηΑ,·ηη“·;“ карбонил)тиомочевина ΈΙΤ1Τ Гт/+Т>\ — Ιίί 1,80 мин М8 (АРС1) т/ζ 351,9 [М+Н]+ А
331 (-ΧΛ ΒΧ>^ Μ 1 -(4-пенти лфенил)-3-(1,2,4-триазин-З карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,16 мин М8 (АРС1) т/ζ 330,0 [М+Н]+ А
332 οΥα^ Ъ 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2- а]пиридин-6-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 0,52 мин М8 (АРСГ) т/ζ 403 [М+Н]+ в
333 1 -(Н-имидазо [ 1,2-^пиридин-б-карбонил)- 3-(3-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 0,56 мин М8 (АРС1) τη/ζ 389 [М+Н]+ в
334 0 6 1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)- 3-(4-пентилфеиил)тиомочевина НРЬСЖ)= 0,58 мин М8 (АРС1) т/ζ 367 гм+н1+ в
335 1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)- 3 -(6-(пентилокси) пиридин-3 -ил)тиомочевина 1ТРЪСЖ)= 0,54 мин М8 (АРС1) ш/ζ 384 [М+Н]+ в
336 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(556,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6карбонил)тиомочевина НРЬС(®)= 1,16 мин М8 (АРС1)ш/г 387 [М+Н]+ в
337 1-(2-морфолиноацетил)-3-(4- (октилокси)фенил)тиомочевина НРГС(1К)= 1,65 мин М8 (АРСГ) ηι/ζ 408 [М+Н]+ А
338 1 -(2-морфолиноацети л)- 3 -(4октилфенилХиомочевина НРЬС(1К)= 1,73 мин М8 (АРС1) т/ζ 392 [М+Н]+ А
339 этиловый эфир 2-((3-(6(пентилокси)пири дин-3 ил)тиоуреидо)карбош1л)-4,5,6,7тетрагидробензофуран-5-карбоновой кислоты НРЬС(Ж)= 2,24 мин М3 (АРС1) т/ζ 461 [М+Н]+ В
- 71 009882
340 1 -(2-(4-циаяо-4-фенил пиперидин-1 - ил)ацетил)-3-(б-(пентилокси)пиридин-3ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,57 мин М8 (АРС1) т/ζ 466,74 [М+Н]+ А
341 1 -(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1ил)ацетил)-3 -(З-фтор-4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС((К/= 1,71 мин М8 (АРС1) т/ζ 483,78 [М+Н]+ А
342 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3- {4-(октилокси)фенил)тиомочевина НРШИ<)= 2,06 мин М8 (АРС1)т/г403 [М+Н]+ А
343 Ы-Ν / 1-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3- (4-октилфенил)тиомочевина НРЬС(®)= 5,22 мин N18 (АРСГ) т/ζ 387 [М+Н]+ В
344 ν-ν / 1-(1,5-диметил-1 Н-ииразол-3 -карбонип)-3- (4-(гексилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,39 мин М8 (АРС1) т/ζ 375 [М+Н]+ ВВ
345 ПлУ?'^ Ν-« / 1-(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3* (4-гексилфенил)тиомочевииа НРЬС{1К)= 4,68 мин М3 (АРС1) т/ζ 359 [М+Н]+ В
346 -.../ ν-ν / 1 -(4-циклогексилфенил)-3 -(1,5-диметилШ-пиразол-З-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 4,44 мин М8 (АРС1) ηι/ζ 357 [М+Н]+ В
347 Ν-Ν / 1 -(3-бензилфенил)-3-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,84 мин ИЗ (АРСГ) т/ζ 365 [М+Н]+ В
348 1 -(3 -фенил-фенил)-3-( 1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,85 мин М8 (АРС1)т/г351 [М+Н]+ в
349 ^АМУ'О ν-ν / 1-(4-бензилфенил)-3-(1,5-диметил-1Н- пиразол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,87 мин М8 (АРС1)т/г365 [М+Н]+ в
350 ? χχτθ Ν-ν / 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3- (4-фенилфенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 3,91 мин М8 (АРС1) т/ζ 351 [М+Н]+ в
- 72 009882
351 ν-ν / //ΑΟ 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3- (4-феноксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,83 мин М8 (АРСЦ т/ζ 367 [М+Н]+ В
352 1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(1,5-диметил-1Н- пиразол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,37 мин М8 (АРСЦ т/ζ 457 [М+Н]+ В
353 Ά Ν / Γ 1 -(3 -(3 Д-дифторбензилокси)фенил)-3-(1,5диметил-! Н-пиразол-З-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж}= 3,90 мин М8 (АРСО т/ζ 417 [М+Н]+ в
354 ο 3 ууСО ^-Ν 1-(4-(3 >4-дигидроизохинолин-2( 1Н)ил)фенил)-3-( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-Зкарбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,27 мин М8 (АРСО т/ζ 406 [м+н]+ в
355 Ά ν-ν / л£Г° 1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3фторфенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,08 мин М8 (АРС1) т/ζ 424 [М+Н]+ в
356 ν-ν / 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3- (6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(Ж> 3,93 мин М8 (АРСО т/ζ 362 [М+Н]+ В
357 о 3 ν-ν / 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол- 3 -карбонил) -3 (3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,16 мин М8 (АРС1) т/ζ 379 [М+Н]+ в
358 ν-ν / 1 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбонил)-3 (3 -фенэтоксифенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,98 мин М8 (АРС1) т/ζ 395 ΪΜ+Η1+ В
359 Ρ Ν-ν / 1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3- (4-(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,34 мин М8 (АРС1)т/г429 [М+Н]+ в
360 дуУДХ 1 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3карбонил )-3-(4- (октилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 5,09 мин М8 (АРС1) т/ζ 473 [М+Н]+ В
- 73 009882
361 1 -(5-(2-метил1иазол-4-ил)изоксазол-3карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевина НР£С(Ж)= 5,42 мин М8 (АРС1) т/ζ 459 [М+Н]+ В
362 8^ 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(5-(2метилтиазо л-4-ил)изоксазо л-3 -карбонил) тиомочевина НРЕС(1К)= 4,53 мин М8 (АРС1) т/ζ 445 [М+Н]+ В
363 1-(4-гексилфенил)-3»(5-(2-метилтиазол-4- ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(®)= 4,83 мин М8 (АРС1)т/г429 [М+Н]+ в
364 «Г 1 -(3-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,98 мин М8 (АРС1)т/г435 [М+Н]+ в
365 % 1-(3-фенил-фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4- ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(1Я)= 3,94 мин М8 (АРС1)т/г421 [М+Н]+ в
366 1-(4-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4- ил)изоксазол-3-карбовил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,98 мин М8 (АРС1)т/г435 [М+Н]+ В
367 9 1-(4-фенил-фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4- ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,00 мин М8 (АРС1)т/г421 [М+Н]+ в
- 74 009882
368 'θ 1-(3-феноксифенил)-3-(1,2.4-триазин-3карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,92 мин М8 (АРС1) т/ζ 437 [М+Н]+ В
369 β^·Ν 1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол- 4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж> 4,45 мин М8 (АРС1) т/ζ 527 [М+Н]+ в
370 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(5- (2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 3,99 мин М8 (АРС1) т/ζ 487 [М+Н]+ в
371 ι ι гЛ° 1 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил-3фторфенил)-3 -(5-(2-метилтиазол-4ил)изоксазол-3 -карбонил)тиомочевина НРШЖ)= 4,20 мин М8 (АРС1)т/г494 [М+Н]+ в
372 1-(5-(2 -метилтиазол-4-ил)изоксазол-3карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 ил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,03 мин М8 (АРС1)т/г432 [М+Н]+ в
373 3Ύ 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5-(2метилтиазсл-4-ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,23 мин М8 (АРС1) т/ζ 449 [М+Н1+ в
374 3^* 1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2илокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,14 мин М8 (АРС1) т/ζ 477 [М+Н]+ в
375 1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3- карбонил)-3-(3- фенетоксифенил)тиомочевина НРЬС(СК)4,08 мин М5 (АРС1) т/ζ 465 [М+Н]+ в
- 75 009882
376 —|-р 1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,45 мин М3 (АРС!) т/ζ 499 [М+Н]+ в
377 МАрХ> ®ν* \ 1 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 карбонил)-3-(2- фенилбензо [4][ 1,3] диоксол-5-ил) тиомочевина НРЬС(1К)= 3,82 мин М5 (АРС1) т/ζ 465 [М+Н]+ в
378 рУА~ 1-(4-бутоксифенил)-3-(5-(2-металтиазол-4- ил)изоксазол-3-карбонил) тиомочевина НРЬС(И<)= 4,05 мин М3 (ΑΡΟ)πι/ζ417 [М+Н]+ в
379 ψ X л 1 -(4-(иентилокси)-3 (трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-5карбонил) тиомочевина НРЩ(К> 3,92 мин М3 (АРС1) т/ζ 413 [М+Н]+ в
380 0Ό 1-(3-феноксифенил)’3-(1,2,4-триазин-5- карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,23 мин М8 (АРС1)т/г352 [М+Н]+ А
381 Оо/Д— 1-(2-морфолиноацетил)-3-(4-(лентилокси)- 3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,46 мин М8 (АРС1) т/ζ 434 [М+Н]+ А
382 1 -(Н-ими дазо[1,2-а] пиридин-6-карбонил)- 3-(4-октнлфенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,01 мин М3 (АРС1) т/ζ 409 [М+Н1+ В
383 1 -(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)- 3 -(4-(пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,98 минМЗ (АРС1)т/?451 [М+Н]+ в
384 оУЛкх—- 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2- а]пиридин-6-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,01 минМЗ (АРС1) т/ζ 397 ГМ+Н1+ в
385 N 1 -никотинов л-3-октилтиомочевина НРЬС(1К)= 1,85 мин М8 (АРС1) т/ζ 294,46 [М+Н1+ А
- 76 009882
386 О'^|Ай-£У0'-— 1-(4-(гептилокси)-3(трифторметил)фенил)-3никотиноилтномочевина н?1_С(1К)= 2,36 мин М8 (АРС1) т/ζ 440,67 [М+Н1+ А
387 X ~ 1 -(бензо[с1] оксазол-2-карбонил)-3-(6(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,02 мин М8 (АРС1) т/ζ 385,4 (М+Н1+ А
388 1-(бензо[б]оксазол-2-карбонил)-3-(4(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(гК)= 2,06 мин М8 (АРС1) т/ζ 384,5 ГМ+Н1+ А
389 1-(бензо[<1]оксазол-2-карбонил)-3-(3-фтор- 4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 2,08 мин М8 (АРС1) т/ζ 402,6 ГМ+Н1+ А
390 αγΛχο 1-(бензо[<1]оксазол-2-карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(»К)= 1,90 мин М8 (АРСЦт/ζ 390,5 (М+Н]+ А
391 ОДу«У»^уЖ) 1 -(бензо [с1]оксазол-2-карбонил)-3 -(3(бензилокси)фенил)тиомочевина НР[.С(11<Г 1,91 мин М8 (АРС1) т/ζ 404,5 [М+Н]+ А
392 1-(бензо[4]тиазол-2-карбонил)-3-(4(октилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 5,86 мин М8 (АРС1)т/г442 [М+Н]+ в
393 Ж# 1 -(бензо[с!]твазол-2-карбоыил)-3-(4· октил фенил)тиомочевина НРЬСЖ)= 6,37 мин М8 (АРС1)т/г426 ГМ+Н1+ в
394 1 -(бензо[4]тиазол-2-карбонил)-3 -(4октилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 5,17 мин М8 (АРС1)т/2 414 [М+Н]+ в
395 1-(2-морфолиноацетил)-3-(4-(пентилокси)- 3-(трифторметил)фенил)тиомочевина НРЕС(1К)= 5,56 мин М8 (АРС1) т/ζ 398 [М+Н]+ в
396 1-(бензо[д]тиазол-2-карбонил)-3-(4циклогексилфенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 5,26 мин М8 (АРС1) т/ζ 396 [М+Н]+ в
397 1-(бензо[0]тиазол-2-карбонил)-3-(3бензилфенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,49 мин М8 (АРС1) т/х 404 [М+Н]+ в
- 77 009882
398 О! 1 -(3 -феноксифенетил )-3 -(бензо[ё]тиазоЛ’2карбонил)тиомочевина НР1.СШ)= 4,45 мин М8 (АРС1) т/ζ 434 [М+Н1+ в
399 1-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-3-(3-фенил- фенил)тиомочевина НРЬС(1В)= 4,49 мин М8 (АРС1) т/ζ 390 [М+Н]+ в
400 ^,/ΑΆΟ 1-(бензо[сЦтиазол-2-карбонил)-3-(4- бензилфенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,47 мин М8 (ΑΡΟ)ηι/ζ404 [М+Н]+ в
401 ^/ар0 1-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)-3-(4-фенил- фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,55 мин М8 (АРС1) т/ζ 390 [М+Щ+ в
402 ^Α^Ό 1 -(бензо[4]тиазол-2-карбонил)-3-(4феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,47 мин М8 (АРС1) т/ζ 406 [М+Н]+ в
403 ^ААА^ 1-(3-(4-фенил-бензилокси)фенил)-3- (бензо[<1]тиазол-2-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 5,04 мин М8 (АРС1) т/ζ 496 [М+Н]+ в
404 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3- (бензо[<1]тиазол-2-карбонил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,50 мин М8 (АРС1) т/ζ 456 [М+Н]+ в
405 ^рААД 1-(бензо[д]тиазол-2-карбонил)-3-(6- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,61 мин М5 (АРС1) т/ζ 401 [М+Н]+ в
406 1-(бензо[с1]тиазол-2-карбонил)-3-(3-фтор- 4-(пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 4,83 мин М8 (АРС1)т/г418 [М+Н]+ в
407 1-(бензо[<1]тиазол-2-карбонил)-3-(3-(2,3дигидро-1Н-инден-2-илокси) фенил)тиомочевина НРЬС(®)= 4,65 мин М8 (АРС1) πι/ζ 446 [М+Н]+ в
408 1-(бензо[сЦтиазол-2-карбонил)-3-(3- фенэтоксифенил)тиомочевина НРЬСЖ)= 4,58 мин М8 (АРС1)т/з434 [М+Н]+ в
409 ^ρΑΑιΑ 1-(бензо[(1]тиазол-2-карбонил)-3-(4- (пентилокси)-3- (трифторметил)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 5,00 минМ8 (АРС1) т/ζ 468 [М+Н]+ в
- 78 009882
410 1 -(бензо[<1]тиазол-2-карбонил)-3-(2фенилбензо[<1][1,3]диоксол-5-ил) тиомочевина НРЕС(0Щ 4,31 минМЗ (АРСО ιη/ζ 434 [М+Н]+ в
411 1 -(бензо [<1]тиазол-2-карбонил)-3 -(4бутоксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 4,59 мин М8 (АРСО т/ζ 386 [М+Н]+ в
412 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(тиазоло[53- с]пиридин-2-карбонил)тиомочевина ИРЕС(Ж)= 2,06 мин М8 (АРС1) т/ζ 401,55 [М+Н]+ А
413 1-(3-(бензилокси)феиил)-3-(тиазоло[5,4- с]гшридин-2-карбонил)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,83 мин М8 (АРС1)т/г 421,53 ГМ+Н1+ А
414 1 -(2-морфолиноацетил)-3-(6- (пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевнна НРЬС(1К)= 1,16 мин М8 (АРС1) т/ζ 367,2 [М+Н]+ А
415 ςΑΑΛΑ00 1 -иикотиноил-3-(3-(хинолин-2илметокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,29 минМ8 (АРС1) т/ζ 415,1 [М+Н1+ А
416 -с 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2карбонил)-3-(3феноксифенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,49 мин М8 (АРСЦт/ζ 432,1 [М+Н]+ А
417 Ϊ 1 жА^А- 1-(5-(диметиламино)бензофуран-2’ карбонил)-3-(6-(пентилокси)ииридин-3 ил)тиомочевина НРЬС(1К)= 2,29 мин М8 (АРС1) т/ζ 427,1 [М+Н]+ А
418 ,,, Τ' *|Г 1 -(5-(диметиламино)бензофуран-2карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 (трифторметил )фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 1,83 мин М8 (АРС1) т/ζ 494,1 [М+Н]+ В
419 1 -(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2- с]пиридин-2-карбонил)-3 -(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(1К)= 0,589 мин М8 (АРСО т/ζ 403 [М+Н]+ В
420 1-(2-(1 Н-имидазол-1 -ил)ацетил)-3-(4- (пентилокси)фенил)тиомочевина НРЬС(Ж> 2,42 мин М8 (АРСЦ т/ζ 347 [М+Н]+ А
421 (АА-су4^^ 1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(3-(пиридин-3- ил)пропаноил)тиомочевина НРЬС(®)= 1,37 мин М8 (АРСО т/ζ 372 [М+Н]+ В
- 79 009882
422 О 1 -(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1 - ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,61 мин М8 (АРС1) т/ζ 435 [М+Н]+ В
423 с X 1-(4-(циклогексилметокси)-3-фторфенил}- 3 -иикотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,94 мин М8 (АРС1) т/ζ 389 [М+Н]+ В
424 О А-ο-. 1 -(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,94 мин М8 (АРС1) т/ζ 406 [М+Н1+ А
425 С О 5 ЛХг 1-(3-хлор-4-(лентилокси)фенил)-3- никотиноилтиомочевива НРЬС(Ж.)= 1,97 мин М8 (АРА8ТА) т/ζ 378:380 [М+Н]+ А
426 Υ 1-(3-хлор-4-(пешилокси)фенил)-3-(3{(диметиламино)метил)никотиноил) тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,63 мин М8 (АРС1) т/ζ 469,65 [М+Н]+ А
427 НОч. 1 Ί н ГТ 1 -(3-гидроксиникотиноил)-3-(4изопропокси-З- (трифторметил) фени л)тиомочевина НРЬС(Ж)= 1,59 мин М8 (АРС1) т/ζ 400,38 [М+Н]+ А
428 1-(4-изопропокси-3(трифторметил)фенил)-3никотиноилтиомочевина НРЬС(Ж)= 1,69 мин М8 (АРС1)т/г 384,38 [М+Н]+ А
Пример 7. Идентификация соединений, ингибирующих репликацию НСУ.
Соединения, заявленные здесь, были протестированы на способность ингибировать вирусную репликацию репликона гепатита С в культивируемых клетках, в которые была включена конструкция репликона НСУ. ВайеиксЫадег, е! а1. описали систему репликона НСУ (8аепсе, 285, рр. 110-113 (1999)). Репликонную систему предсказывают по активности антител к НСУ ш νίνο; соединения, которые эффективны у людей, в анализе репликона неизменно свидетельствуют об активности.
В этом анализе клетки, содержащие репликон НСУ, обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения, чтобы выяснить способность тестируемого соединения подавлять репликон НСУ. В качестве положительного контроля клетки, содержащие репликон НСУ, обрабатывают различными концентрациями интерферона альфа, известного ингибитора репликации НСУ. Система анализа репликона включает неомицинфосфотрансферазу (ΝΡΤ) в качестве собственного компонента репликона для того, чтобы детектировать транскрипцию продуктов репликонных генов в клетке-хозяине. Клетки, в которых репликон НСУ активно реплицируется, обладают высоким уровнем ΝΡΤ; уровень ΝΡΤ пропорционален репликации НСУ. Клетки, в которых репликон НСУ не реплицируется, обладают низким уровнем ΝΡΤ и поэтому не выживают после обработки неомицином. Уровень ΝΡΤ каждого образца измеряют с помощью фиксирующего ИФА (сар!игеб ЕЫ8А).
Протокол для тестирования соединений на способность ингибировать вирусную репликацию репликона гепатита С в культивиуемых клетках, в которые была включена репликонная конструкция, приведен ниже.
7А. Репликон НСУ и экспрессия репликона.
Геном НСУ состоит из единственной открытой рамки считывания (ОКЕ), которая кодирует полипептид из 3000 аминокислот. ОКЕ фланкирована на 5'-конце нетранслируемым участком, который служит внутренним участком посадки рибосомы (1КЕ8), и на 3'-конце высоко консервативной последовательностью, необходимой для вирусной репликации (3'-ΝΤΚ). Структурные белки, необходимые для вирусной инфекции, расположены вблизи 5'-конца ОКЕ. Неструктурные белки, обозначенные как Ν82 и Ν85Β, включены в оставшуюся часть ОКЕ.
Репликон НСУ содержит 5'-3', НСУ-1КЕ8, ген неомицинфосфотрансферазы (пео), 1КЕ8 вируса энцефаломиокардита, который направляет трансляцию последовательностей НСУ от Ν83 до Ν85Β, и 3'ΝΊΚ Последовательность репликона НСУ размещена в банке данных СеЬ-Вапк (номер ΛΙ242652).
- 80 009882
Репликон трасфицируют в клетки Ний-7 с помощью стандартных методов, например методом электропорации.
7В. Культивирование клеток.
Оборудование и материалы включают, но не лимитируются только ими, клетки Ний-7, содержащие репликон НСУ, среду культивирования (ΌΜΕΜ (среда Дюльбекко в модификации Игла), дополненную 10%-ной РВ8, Ь-глутамином, незаменимыми аминокислотами, пенициллином (100 ед./мл), стрептомицином (100 мкг/мл) и 500 мкг/мл генетицина С418), селективную среду (ΌΜΕΜ, дополненную 10%-ной РВ8, Ь-глутамином и незаменимыми аминокислотами, пенициллином (100 ед./мл) и стрептомицином (100 мкг/мл)), 96-луночные планшеты для тканевых культур (плоское дно), 96-луночные планшеты (Иобразное дно для разведения лекарственных препаратов), интерферон альфа для положительного контроля, фиксирующий реагент (например, смесь метанол:ацетон), первичное антитело (кроличье антиΝΡΤΙΙ), вторичное антитело Еи-ΝΙ 1 и усиливающий раствор.
Клетки, содержащие репликон НСУ, поддерживают высокий уровень репликации РНК-репликона при их подходящей плотности. Сверхконфлюэнция будет вызывать снижение репликации вирусной РНК. Поэтому необходимо поддерживать рост клеток в логарифмической фазе в присутствии 500 мкг С418 на мл. Обычно клетки необходимо пассировать дважды в неделю в разведении 1:4-6. Клетки культивировали следующим образом.
Клетки, содержащие репликон НСУ, исследовали под микроскопом, чтобы убедиться в том, что они хорошо растут. Клетки один раз промывали РВ8 и добавляли 2 мл трипсина. Смесь клетки/трипсин инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе в течение 3-5 мин. Чтобы остановить реакцию трипсинолиза, после инкубации добавляли 10 мл полной среды. Клетки аккуратно встряхивали, помещали в пробирку на 15 мл и центрифугировали при 1200 об./мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляли. Добавляли среду (5 мл) и клетки аккуратно перемешивали. Подсчитывали клетки.
Клетки затем засевали в 96-луночные планшеты в плотности 6000-7500 клеток/100 мкл/лунку (67,5х105 клеток/10 мл/планшет). Затем планшеты инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе при 5% СО2.
Клетки исследовали под микроскопом приблизительно через 24 ч после посева и до добавления лекарственных препаратов. Если подсчет клеток и разведение были выполнены правильно, клетки на 6070% были конфлюентны и почти все клетки должны были быть прикрепленными и равномерно распределенными в лунке.
7С. Обработка клеток, содержащих репликой НСУ, тестируемыми соединениями.
Клетки, содержащие репликон НСУ, промывали один раз РВ8; добавляли 2 мл трипсина. Клетки инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе при 5% СО2 в течение 3-5 мин. Добавляли 10 мл полной среды для остановки реакции. Клетки аккуратно встряхивали, помещали в пробирку на 15 мл и центрифугировали при 1200 об./мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляли и добавляли 5 мл среды (500 мл ΌΜΕΜ (высокая глюкоза) кат. №12430-054 (ВВЬ); 50 мл 10%-ной РВ8, 5% генетицина 6418 (50 мг/мл, ВВЬ 10131-035), 5 мл ΜΕΜ-незаменимой аминокислоты (100хВКЬ #11140-050) и 5 мл пенициллинастрептомицина (ВКЪ #15140-148). Клетки и среду осторожно смешивали.
Клетки помещали в планшет с селективной средой (500 мл ΌΜΕΜ (ВВЬ #21063-029), 50 мл РВ8 (ВВЬ#10082-147) и 5 мл ΜΕΜ-незаменимой аминокислоты (100хВВЬ #11140-050)) в количестве 60007500 клеток/100 мкл/лунку 96-луночного планшета (6-7,5x10 клеток/10 мл/планшет). Планшеты помещали на ночь в СО2-инкубатор при 5% СО2 при 37°С.
7Ό. Анализ.
На следующее утро в 96-луночных планшетах с И-образным дном разводили лекарственные препараты (тестируемые соединения или интерферон альфа) средой или смесью среда/^Μ§О в зависимости от конечной концентрации, выбранной для скрининга. Обычно использовали 6 концентраций каждого тестируемого соединения в диапазоне от 10 до 0,03 мкМ. 100 мкл разведенного тестируемого соединения помещали в лунки 96-луночных планшетов, содержащих клетки с НСУ-репликоном. В некоторые лунки в качестве отрицательного контроля добавляли среду без лекарственного препарата. Известно, что ΌΜ/О влияет на клеточный рост. Поэтому для скрининга единичной дозы, если применяли лекарственные препараты, разводенные в ΌΜ/О, все лунки, включая лунки с отрицательным контролем (только среда) и положительным контролем (интерферон альфа), должны были содержать одни и те же концентрации ΌΜ/О. Планшеты инкубировали при 37°С во влажной среде с 5% СО2 в течение трех дней.
На четвертый день проводили количественную оценку анализа ΝΊΤΙΙ. Из планшетов выливали среду и промывали один раз 200 мкл РВ8. Затем РВ8 декантировали и содержимое планшетов вытряхивали на бумажное полотенце, чтобы удалить остатки РВ8. Клетки фиксировали ίη 5Йи предварительно охлажденной (-20°С) смесью метанол:ацетон (1:1) в количестве 100 мкл/лунку, и планшеты на 30 мин оставляли при -20°С.
Фиксирующий раствор выливали из планшетов и планшеты оставляли до полного высыхания на воздухе (приблизительно 1 ч). Регистрировали появление слоя высушенных клеток и невооруженным глазом подсчитывали плотность клеток в токсичных лунках. Альтернативно, выживаемость клеток можно оценить в анализе ΜΤ8, описанном ниже.
- 81 009882
Лунки блокировали 200 мкл блокирующего раствора (10%-ная ЕВ8; 3%-ный N68 в РВ8) в течение 30 мин при комнатной температуре. Блокирующий раствор удаляли и в каждую лунку вносили по 100 мкл кроличьего анти-ΝΡΤΙΙ, разведенного 1:1000 в блокирующем растворе. Планшеты затем инкубировали 40-60 мин при комнатной температуре. После инкубации лунки промывали шесть раз раствором РВ8 с 0,05%-ным Твином-20. В каждую лунку вносили по 100 мкл разведенного 1:15000 козьего антитела к иммуноглобулинам кролика, конъюгированного с европием (ЕЙ), в блокирующем растворе и инкубировали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Планшеты снова промывали и в каждую лунку вносили по 100 мкл усиливающего раствора (Регкт Е1тег #4001-0010). Каждый планшет встряхивали (при приблизительно 30 об./мин) на планшетном шейкере в течение 3 мин. Из каждой лунки в черный планшет переносили 95 мкл; сигнал ЕЙ оценивали количественно в планшетном ридере Регкт-Е1тег νΚΠΌΚ. (ЕИ-Ьапсе).
Результаты тестирования.
В указанном выше анализе были протестированы соединения 1-426, указанные в примерах 3-5 и табл. I, II и III, и было показано, что они ингибируют репликацию НСV-репликона со значениями ЕС50 меньше, чем 10 мкМ.
Пример 8. Цитотоксические анализы.
Чтобы убедиться, что снижение репликации репликона происходит скорее из-за активности соединения, направленной против репликона НСV, а не из-за неспецифической токсичности, проводили анализы для количественной оценки цитотоксичности соединений.
Пример 8А. Анализ клеточного белкового альбумина в тесте на цитотоксичность.
Измерения клеточного белкового альбумина предоставляют еще один маркер цитотоксичности. Уровень белка, определенный с помощью анализов клеточного альбумина, также можно применять для нормирования антивирусной активности соединений. При анализе белкового альбумина клетки, содержащие репликон НСV, обрабатывают в течение трех дней различными концентрациями гелиоксантина; соединения, для которого известно, что при высоких концентрациях оно является цитотоксичным. Клетки лизируют и клеточный лизат используют для связывания с прикрепленным к лункам козьим антителом к альбумину при комнатной температуре (25-28°С) в течение 3 ч. Планшет затем промывают 6 раз 1кратным РВ8. После промывания и удаления несвязавшихся белков применяют мышиное моноклональное антитело к человеческому сывороточному альбумину для связывания с альбумином в лунках планшета. Комплекс затем детектируют с помощью антитела к мышиным ЦС, меченного фосфатазой, в качестве вторичного антитела.
Выживаемость клеток можно также определить с помощью анализа СЕБЕ-ПТЕВ 96 АЦиЕОИБ О№ 8о1и!юп Се11 РгоНГегаНоп (Рготеда, Маб18оп VI), колориметрического анализа для определения количества жизнеспособных клеток. В этом методе перед фиксацией клеток в каждую лунку вносят 10-20 мкл реагента МТ8 в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, планшеты инкубируют при 37°С и проводят измерения оптического поглощения при 490 нм. Во время инкубации живые клетки превращают реагент МТ8 в продукт формазан, который поглощает при 490 нм. Поэтому поглощение при 490 нм прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре.
Прямое сравнение методов Се11и1аг А1Ьит и МТ8 для определения цитотоксичности можно провести следующим образом. Клетки обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения или гелиоксантина в течение трех дней. Перед лизисом для определения альбумина, как описано выше, в каждую лунку добавляют реагент МТ8 в соответствии с инструкцией фирмы-производителя и инкубируют при 37°С и проводят измерения оптического поглощения при 490 нм. Затем проводят количественную оценку клеточного альбумина как описано выше.
Пример 9. Фармацевтические композиции.
Примеры 9А-9С являются примерами фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I. Сокращение ν.Γ обозначает соединения формулы I настоящего изобретения, являющиеся ингибиторами вируса.
Пример 9А. Пероральные капли.
г ν.Γ растворяют в 5 мл 2-гидроксипропановой кислоты и 15 мл полиэтиленгликоля при приблизительно 60-80°С. После охлаждения до приблизительно 30-40°С добавляют 350 мл полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 17,5 г натриевого сахарина в 25 мл очищенной воды. Для обеспечения раствора пероральных капель, включающего 10 мг/мл VI, при перемешивании добавляют ароматизатор и полиэтиленгликоль с.|.8. (с.|.8. - количество, необходимое для доведения до нужного объема) до объема 500 мл.
Пример 9В. Капсулы.
г ν.Ε, 6 г лаурилсульфата, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично смешивают друг с другом. Затем полученной смесью заполняют 1000 подходящих капсул из затвердевшего желатина, включающих по 20 мг активного игредиента.
Пример 9С. Таблетки, покрытые оболочкой.
Получение основы таблеток. Смесь 10 г ν.Ε, 57 г лактозы и 20 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 0,5 г додецилсульфата натрия и 1,0 г поливинилпирролидона (КОЬЬГОО^К
- 82 009882
90) в воде (приблизительный объем 20 мл). Влажную порошковую смесь просеивают, высушивают и просеивают снова. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (ΑУIСЕ^) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (8ТЕКОТЕХ). Все тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, что приводит к получению 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Нанесение оболочки. К раствору 1,0 г метилцеллюлозы (Ме1Ьосе1 60 Н6.КТМ) в 7,5 мл денатурированного этанола добавляют этилцеллюлозу (0,5 г, ЕТНОСЕЬ 22 СР8). Затем добавляют 7,5 мл дихлорметана и 0,25 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют полиэтиленгликоль (1,0 г) и растворяют в 7,5 мл дихлорэтане и добавляют в раствор, содержащий целлюлозу. Добавляют октадеканоат магния (0,25 г), 0,5 г поливинилпирролидона и 3 мл концентрированной цветной суспензии (ΟΡΑ8ΡКΛΥ К-1-2109) и всю смесь гомогенизируют. Основу таблеток покрывают этой смесью в аппарате для нанесения покрытия.
Пример 9Ό. Растворы для инъекций.
(ί) 1,8 г метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 г пропилового эфира 4гидроксибензойной кислоты растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г Α.Μ. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой с.|.5. для инъекций, получая раствор, содержащий 4 мг/мл У.Е Раствор стерилизуют с помощью фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.
(ίί) 100 г кислой соли У.Б изобретения растворяют в кипящей воде. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 37,5 г молочной кислоты (90 мас.%). Раствор стерилизуют с помощью фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры.
(ш) 5,00 г кислой соли У.Б изобретения растворяют в кипящей воде. После охлаждения до примерно 50°С при перемешивании добавляют 2,20 г молочной кислоты (90 мас.%). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду до 100 мл.
Пример 9Е. Гель.
Соединение или соль соединения по изобретению можно получить в виде геля для местного нанесения.
Гель получают суспендированием Α.Μ. (0,2-5,0 г) в бензиловом спирте при комнатной температуре. К суспензии при перемешивании добавляют смесь гидроксипропилцеллюлозы (2,5 г) и деминерализованной воды (д.з. 100 г).
Пример 9Е. Крем.
Фаза I содержит моностеарат сорбита (2,0 г), полиоксиэтилен (20) моностеарата сорбита (1,5 г), синтетический спермацет (3,0 г), цетилстеариловый спирт (10,0 г) и 2-октилдодеканол (13,5 г). Смесь фазы I нагревали до 75°С и перемешивали.
Фаза II содержит У.Б (1,0 г). Фазу II добавляли к фазе I, перемешивали и суспендировали.
Фаза III содержит бензиловый спирт (1,0 г) и деминерализованную воду (100 г). Фазу III нагревали до 75°С и добавляли к фазе II. Крем интенсивно перемешивали и медленно охлаждали до комнатной температуры, продолжая перемешивать. После охлаждения до комнатной температуры крем гомогенизировали.
Пример 96. Аэрозоль.
Растворы активных соединений или суспензии, полученные как в примере 9Ό, можно также превратить в аэрозоли. С этой целью, например, 60-90%-ный раствор активного соединения смешивают с 20-40% обычного газа-вытеснителя, например Ν2, ΝΌ, СО2, пропана, бутана, галогеноуглеводородов и т.п.

Claims (10)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение является 1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-(2-морфолиноацетил)тиомочевиной;
1-(3 -цианобензоил)-3 -(3 -бензилоксифенил)тиомочевиной;
1-(1 -метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-пентилоксифенил)тиомочевиной;
1-(1 -метилпиперидин-3 -карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной; 1-(4-пентилфенил)-3-(хинолин-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилфенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной; 1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентоксифенил)-3 -(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(Н-имидазо [1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
- 83 009882
1-(3-циклопропил-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил) тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-карбонил)тиомочевиной;
метиловым эфиром 2-оксо-2-(5-((3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиоуреидо)карбонил) пиридин-2-иламино)уксусной кислоты;
метиловым эфиром 2-(5-((3-(4-(гептилокси)фенил)тиоуреидо)карбонил)пиридин-2-иламино)-2оксоуксусной кислоты;
1-(4-пентилокси-3 -трифторметилфенил)-3-(пиридин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(2-(2-амино-2-оксоацетамидо)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)мочевиной; 1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(3-(пиридин-3-ил)пропаноил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-(циклогексилметокси)-3 -фторфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-(4-гексилбицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(4-(( 1§,4г)-4-пропилциклогексил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(( 1 §,4г)-4-гексилциклогексил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3 -феноксифенил)-3 -(2-(пирролидин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-бензилокси)фенил)-3 -(2-(пирролидин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)-3-(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(2-(пирролидин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(2-(диметиламино)этокси)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метилизоксазол-3 -карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3 -трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-метилникотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(1,3 -диметил-1Н-пиразол-5 -карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)-3-(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(2-метил-1,8-нафтиридин-3 -карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2,7-диметилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил) тиомочевиной;
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(6-(пентилоксипиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метилизоксазол-3 -карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-метил-Н-имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(изоксазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-метилникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил-3 -(2-(пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-тиено [2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(2-метил-1,8-нафтиридин-3 -карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(изоксазол-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(пиридин-3-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(2,7-диметилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3 -(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)тиомочевиной;
- 84 009882
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-пиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-метил-1,8-нафтиридин-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(изоксазол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензо [с][1,2,5]оксадиазол-6-карбонил)-3-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-тиено [2,3-с]пиразол-5-карбонил)-3-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(1,3 -диметил-1Н-пиразол-5 -карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси(пиридин-3 -ил)-3-(2-(пиридин-3 -ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(2,7-диметилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиримидин-3-ил)тиомочевиной;
1-(4-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-5-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-метил-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-гидроксиникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пиперидин-1-ил)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(метил(пентил)амино)-3-(трифторметил)фенил-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-гидроксиникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3 -гидроксиникотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(3-гидроксиникотиноил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3 -(пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиримидин-3-ил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-(2-ацетамидоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
(5-((3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиоуреидо)карбонил)пиридин-2-ил)метилацетатом; 1-(2-(гидроксиметил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-никотиноил-3 -(3-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(2-фенилбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)тиомочевиной; 1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(3-(феноксифенил)тиомочевиной;
1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолин-4-карбонил)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тио
- 85 009882 мочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(2-оксо-2Н-пиран-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(2-гидроксиникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-((диметиламино)метил)никотиноил)-3 -(2-фенилбензо [й][ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил-3-(2-(морфолинометил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(4-(гептилокси)фенил-3-(2-(морфолинометил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(морфолинометил)никотиноил)-3-(2-фенилбензо [й][1,3 ] диоксол-5 -ил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3 -(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-морфолиноникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноникотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(6-пентилпиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-цианоникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)-3 -(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(2-морфолиноэтокси)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-бензилокси)фенил-3-2-(2-(морфолиноэтокси)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил-3-(2-диметиламино)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(диметиламино)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3 -ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил-3-(3 -(фуран-3 -ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3 -ил)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3 -ил)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(фуран-3 -ил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-циано-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-бромникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-бромникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(3-(пиримидин-5-ил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-циано-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной; 1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(диметилкарбамоил)никотиноил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-цианоникотиноил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил) тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,3 -диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-5-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-цианоникотиноил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(3-цианоникотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
метиловым эфиром 5-((3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиоуреидо)карбонил)никотино
- 86 009882 вой кислоты;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(1-метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной; 1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3 -(2-(1 -метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-( 1-метилпиперазин-4-карбонил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-( 1 -метилпиперазин-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3-(бензофуран-2-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(бензофуран-2-карбонил)-3-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(5-азидобензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-хлорникотиноил)тиомочевиной;
1-(2-хлорникотиноил)-3-(феноксифенил)тиомочевиной;
этиловым эфиром 5-((3-(3-феноксифенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; этиловым эфиром 5-((3-(3-феноксифенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; этиловым эфиром 5-((3-(4-пентилфенил)тиоуреидо)карбонил)бензофуран-2-карбоновой кислоты; 1-(4-пентилфенил)-3-(пиримдин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -феноксифенил)-3 -(пиримдин-5 -карбонил)тиомочевиной;
1-(2Н-хромен-3 -карбонил)-3 -(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2Н-хромен-3 -карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3 -феноксифенил)-3 -(хинолин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(хинолин-3-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(хинолин-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(фуран-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-(3 -метилморфолино)ацетил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)ацетил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3 -(хиноксалин-7-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3 -(2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)никотиноил)тиомочевиной; 1-(4-пентилфенил)-3-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3 -(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(1 -метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(1 -метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(1-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(4-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(4-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-5-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(1-метил-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5карбонил)тиомочевиной;
1-(2-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(3 -феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-5-карбонил)-3-(4-(пентилоксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3 -(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3-(1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(5-метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3 -(3-феноксифенил)тиомочевиной; 1-(3-(4-хлорфенилтио)тиофен-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4] диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил)тиомочевиной;
- 87 009882
1-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-2-ил)тиазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3 -(бензилокси)фенил)-3-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)тиомочевиной;
1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-фторфенокси)никотиноил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)фуран-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(хинолин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(хинолин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3 -(хинолин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензофуран-2-карбонил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной;
(8)-1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
(К)-1-( 1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(4-(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-циклогексилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3 -бензилфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(3 -феноксифенетил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-фенилбензил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3 -фенилфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-бензилфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(4-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(3-фенетоксифенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(2-фенилбензо [й][ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1-(4-бутилбензил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(4-бутоксифенил)-3 -никотиноилтиомочевиной;
1-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1-изопропилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)-3-(2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)-3-(пиридазин-4-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-бутилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1-бензилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
- 88 009882
1-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(1-метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -бензилфенил)-3 -(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фенилфенил)-3 -(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-бензилфенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3 -(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -(1 -метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1-метилпиперидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(1 -метилпиперидин-5-карбонил)-3-(2-фенилбензо [б][ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1-(4-(октилокси)фенил)-3 -(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(октилфенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-циклогексилфенил)-3-( 1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -бензилфенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фенилфенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-бензилфенил)-3-( 1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-феноксифенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -(4-фенилбензилокси)фенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фенетоксифенил)-3-(1 -фенил-1Н-пиразол-5 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(1 -фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-бутоксифенил)-3 -(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -феноксифенил)-3 -(1,2,4-триазин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-пентилфенил)-3-( 1,2,4-триазин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо [1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-пентилфенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо [1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3 -(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевиной;
этиловым эфиром 2-((3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиоуреидо)карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-5-карбоновой кислоты;
1-(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1-ил)ацетил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(2-(4-циано-4-фенилпиперидин-1-ил)ацетил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3-(4-(гексилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-гексилфенил)тиомочевиной;
1-(4-циклогексилфенил)-3-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -бензилфенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -фенилфенил)-3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-бензилфенил)-3 -(1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-фенилфенил)тиомочевиной;
1-(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(4-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3 -(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)-3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3 -фторфенил)-3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -карбонил)-3 -(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
- 89 009882
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(3-фенетоксифенил)тиомочевиной;
1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-гексилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-фенилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-бензилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-фенилфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3 -(1,2,4-триазин-3 -карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенил)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-3 -фторфенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 карбонил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)-3 -(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)-3-(3-фенетоксифенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3 -карбонил)-3-(2-фенилбензо [б][ 1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1-(4-бутоксифенил)-3-(5-(2-метилтиазол-4-ил)изоксазол-3-карбонил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(пиримидин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-феноксифенил)-3-(1,2,4-триазин-5-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3 -(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -октилтиомочевиной;
1-(4-(гептилокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(бензо [б]оксазол-2-карбонил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]оксазол-2-карбонил)-3 -(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо[б]оксазол-2-карбонил)-3-(3-фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]оксазол-2-карбонил)-3 -(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]оксазол-2-карбонил)-3 -(3-(бензилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-(октилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-октилфенил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3 -(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-циклогексилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-бензилфенил)тиомочевиной;
1-(3 -феноксифенетил)-3-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(3 -фенилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-бензилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-фенилфенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)-3-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(3 -фтор-4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-илокси)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(3 -фенетоксифенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3 -(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(2-фенилбензо [б][1,3] диоксол-5-ил)тиомочевиной;
1-(бензо [б]тиазол-2-карбонил)-3-(4-бутоксифенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(тиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(3-(бензилокси)фенил)-3-(тиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбонил)тиомочевиной;
1-(2-морфолиноацетил)-3 -(6-(пентилокси)пиридин-3 -ил)тиомочевиной;
1-никотиноил-3 -(3-(хинолин-2-илметокси)фенил)тиомочевиной;
- 90 009882
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(3-феноксифенил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(6-(пентилокси)пиридин-3-ил)тиомочевиной;
1-(5-(диметиламино)бензофуран-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной;
1-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)ацетил)-3-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевиной;
1-(4-(пентилокси)фенил)-3-(3-(пиридин-3-ил)пропаноил)тиомочевиной; 1-(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(4-(циклогексилметокси)-3-фторфенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-(4-пропилбензилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной;
1-(3-хлор-4-(пентилокси)фенил)-3-(3-((диметиламино)метил)никотиноил)тиомочевиной;
1-(3-гидроксиникотиноил)-3-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)тиомочевиной или 1-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)-3-никотиноилтиомочевиной.
2. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по п.1 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксипиентом.
3. Применение соединения или соли по п.1 для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусной инфекции.
4. Применение по п.3, где вирусная инфекция является инфекцией гепатита С.
5. Способ ингибирования репликации ΗСV, включающий контакт соединения или соли по п.1 с клеткой, которая инфицирована вирусом гепатита С, в котором ингибируется репликация вируса гепатита С.
6. Расфасованная фармацевтическая композиция, включающая фармацевтическую композицию по п.2, в контейнере вместе с инструкцией по применению композиции для лечения вирусной инфекции.
7. Расфасованная фармацевтическая композиция по п.6, где вирусная инфекция является инфекцией гепатита С.
8. Фармацевтическая композиция по п.2, которая разработана для перорального введения.
9. Фармацевтическая композиция по п.2, которая разработана как жидкость для инъекций, аэрозоль, крем, гель, таблетка, капсула, сироп, глазной раствор или трансдермальный пластырь.
10. Способ лечения или предупреждения инфекции вирусом гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом способе, включающий введение субъекту соединения или соли по п.1 в количестве, достаточном для лечения или предупреждения инфекции вирусом гепатита С.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200602130A 2004-05-18 2005-05-17 Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов EA009882B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57215604P 2004-05-18 2004-05-18
PCT/US2005/017308 WO2006083271A2 (en) 2004-05-18 2005-05-17 Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602130A1 EA200602130A1 (ru) 2007-04-27
EA009882B1 true EA009882B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=35485177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602130A EA009882B1 (ru) 2004-05-18 2005-05-17 Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7365068B2 (ru)
EP (1) EP1747196B1 (ru)
JP (2) JP4109271B2 (ru)
KR (1) KR20070010183A (ru)
CN (1) CN101087755A (ru)
AP (1) AP2006003808A0 (ru)
AR (1) AR049427A1 (ru)
AT (1) ATE457301T1 (ru)
BR (1) BRPI0511283A (ru)
CA (1) CA2566809A1 (ru)
DE (1) DE602005019282D1 (ru)
EA (1) EA009882B1 (ru)
ES (1) ES2342783T3 (ru)
IL (1) IL178967A0 (ru)
MX (1) MXPA06013374A (ru)
NO (1) NO20065736L (ru)
NZ (1) NZ551115A (ru)
TW (1) TW200600492A (ru)
WO (1) WO2006083271A2 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100865105B1 (ko) * 1999-06-28 2008-10-24 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 마이크로 가공된 탄성중합체 밸브 및 펌프 시스템
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
RS51470B (en) * 2005-09-16 2011-04-30 Arrow Therapeutics Limited BIPHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C
JP2009526063A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション 医薬製剤
US7480400B2 (en) * 2006-03-16 2009-01-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Detection of fiber pathways
KR20090012345A (ko) * 2006-05-30 2009-02-03 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 바이페닐 유도체, 및 ｃ형 간염 치료에 있어서의 이들의 용도
TWI329102B (en) * 2006-08-15 2010-08-21 Nat Health Research Institutes Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection
WO2008029096A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 University Court Of The University Of Dundee P53 activating benzoyl urea and benzoyl thiourea compounds
EP2091524A2 (en) * 2006-12-18 2009-08-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis c infections
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US7985763B2 (en) 2007-04-10 2011-07-26 National Health Research Institutes Hepatitis C virus inhibitors
WO2008154091A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 National Health Research Institutes Thiourea derivatives
CL2008001822A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
CN101387381A (zh) * 2007-09-14 2009-03-18 富士迈半导体精密工业（上海）有限公司 光源模组
TWI361808B (en) 2008-01-08 2012-04-11 Nat Health Research Institutes Imidazolidinone and imidazolidinethione derivatives
US8198284B2 (en) 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
EP2376502B1 (en) 2008-12-19 2015-06-17 GlaxoSmithKline LLC Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
GB0909912D0 (en) 2009-06-09 2009-07-22 Univ Dundee Compounds
WO2011000566A2 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
US20130273034A1 (en) 2010-09-03 2013-10-17 Kenneth W. Bair Novel compounds and compositions for the inhibition of nampt
CN102101846B (zh) * 2010-12-06 2012-07-18 周玉莲 一种噻唑类硫脲衍生物的制备方法
US9032677B1 (en) * 2014-06-17 2015-05-19 Tindall Corporation Pipe racks
CN105503678A (zh) * 2015-12-08 2016-04-20 江苏远征化工有限公司 一种1-(3,4-二氯苯基)-2-硫脲的清洁生产方法
KR102527786B1 (ko) 2016-04-07 2023-04-28 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 아미드
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN114713056A (zh) 2018-04-02 2022-07-08 滴管公司 用于连续流乳液处理的系统和方法
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
CN112807294B (zh) * 2019-11-18 2023-09-05 武汉大学 一种酰基硫脲类化合物在制备治疗或预防单纯疱疹病毒i型感染药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057869A2 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2000076495A1 (en) * 1999-06-16 2000-12-21 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2004046095A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL160809C (nl) * 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3699110A (en) * 1970-11-05 1972-10-17 Monsanto Co Certain 1-aryl or aralkyl-3-(pyridyl) formimidoyl-ureas or thioureas
DE2303761A1 (de) * 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
GB1433934A (en) * 1973-05-31 1976-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Thioureas
BR7701058A (pt) * 1976-02-23 1977-11-01 Gulf Research Development Co Processo e composto para combater insetos
US4160037A (en) * 1977-09-30 1979-07-03 The Upjohn Company Compounds, compositions and methods of combatting pest employing thioureas
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
JPS5625148A (en) 1979-08-08 1981-03-10 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenoxyphenylurea-based compound, and insecticide comprising it
US4338257A (en) * 1980-03-04 1982-07-06 Gulf Oil Corporation Benzoyl arylthioureas and use as plant growth regulators
JPS58501468A (ja) * 1981-08-24 1983-09-01 ロウラ−　インタ−ナシヨナル　（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド 複素環アミジノ置換尿素およびそれらの薬剤利用
DE3217620A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2,5-dihalogenbenzoyl-(thio)harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4880838A (en) * 1982-06-30 1989-11-14 Rhone-Poulenc Pesticidal 1-(4-Phenoxyphenyl)-5-Benzoyl urea compounds and process for preparation
US4868215A (en) * 1982-07-26 1989-09-19 The Dow Chemical Company Substituted N-aroyl N'-phenyl urea compounds
US5001266A (en) * 1982-07-26 1991-03-19 The Dow Chemical Company Substituted aniline compounds
US4602109A (en) * 1982-12-30 1986-07-22 Union Carbide Corporation Novel pesticidal phenoxyphenyl and phenoxypyridyl benzoyl ureas and process for preparation
DK147084A (da) * 1983-03-19 1984-09-20 Bayer Ag 1-phenyl-3-benzoyl-(thio)-urinstoffer, deres fremstilling og anvendelse som skadedyrsbekaempelsesmidler
US4665097A (en) * 1983-03-31 1987-05-12 Union Carbide Corporation Novel bicyclooxyaryl thioureas and process for preparation
US4873264A (en) * 1983-05-20 1989-10-10 Rhone-Poulenc Nederlands B.V. Novel pesticidal 1-(alkyl-phenoxy-aryl)-3-benzoyl ureas and process for preparation
US4659736A (en) * 1984-01-21 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Benzoyl urea compounds as agents for repelling snails and slugs
JPS61106551A (ja) 1984-10-30 1986-05-24 Sumitomo Chem Co Ltd ジフエニルエ−テル誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
US4638088A (en) * 1984-11-15 1987-01-20 Union Carbide Corporation Pesticidal biphenylyloxy and biphenylylalkoxy aryl acyl urea compounds
US5166180A (en) * 1988-01-11 1992-11-24 Duphar International Research B.V. Method of treating hematologic diseases and pharmaceutical composition to be used therefor
HUT56662A (en) * 1990-02-08 1991-09-30 Philips Nv Electric lamp
JP2840629B2 (ja) * 1990-08-29 1998-12-24 三田工業株式会社 トナーカートリッジ
JP2955953B2 (ja) * 1990-11-30 1999-10-04 株式会社東京興業貿易商会 ヒーティングチューブ
JPH04366852A (ja) 1991-06-13 1992-12-18 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにファクシミリ
EP0539709A1 (en) * 1991-09-18 1993-05-05 FUJIREBIO Inc. 3,5-Dihydroxyheptanoic acid derivatives and lactones thereof as HMG-CoA reductase inhibitors
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
US5437996A (en) * 1992-11-24 1995-08-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
US5589365A (en) * 1991-11-29 1996-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms
AU665073B2 (en) * 1992-06-03 1995-12-14 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazone derivatives
JPH063787A (ja) 1992-06-18 1994-01-14 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料用固形発色現像処理剤及び該固形発色現像処理剤を用いた処理方法
DE4225750A1 (de) 1992-08-04 1994-02-10 Siemens Nixdorf Inf Syst Hochintegrierte Schaltkreise
DE4236902A1 (de) * 1992-10-31 1994-05-05 Hoechst Ag Neue Phenylsulfonylharnstoffe, Darstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US5723409A (en) * 1992-10-31 1998-03-03 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Intermediates for the preparation of phenylsulfonylurea herbicides and plant growth regulators
JPH06287171A (ja) 1993-02-05 1994-10-11 Takeda Chem Ind Ltd セミカルバジド誘導体、その製造法およびその殺虫組成物
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
JP3203108B2 (ja) * 1993-08-26 2001-08-27 協和メデックス株式会社 グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの安定化方法
DE4442236A1 (de) * 1994-11-28 1996-05-30 Hoechst Schering Agrevo Gmbh N-substituierte Hydrazinophenylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
IL117940A (en) * 1995-04-19 2003-06-24 Kumiai Chemical Industry Co Benzylsulfide derivatives, process for their production and insecticide compositions containing them
AU6470396A (en) 1995-07-21 1997-02-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Semicarbazone derivatives and pesticides
CN1055083C (zh) 1995-09-08 2000-08-02 化学工业部沈阳化工研究院 用于杀虫杀螨的吡唑类化合物及其制剂
WO1997011050A1 (fr) 1995-09-19 1997-03-27 Ube Industries, Ltd. Composes de benzylidenhydrazine, leur procede de production et pesticides agricoles et horticoles
EP0852498A1 (en) * 1995-09-26 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phosphorylamides, their preparation and use
JP3117725B2 (ja) * 1995-11-15 2000-12-18 山之内製薬株式会社 カイニン酸神経細胞毒性阻害剤及びピリドチアジン誘導体
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
WO1997030047A1 (en) 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
WO1997041846A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
GB9614718D0 (en) * 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AU6422798A (en) 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized urease inhibitor
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
BR9814327A (pt) * 1997-12-23 2000-10-03 Warner Lambert Co Compostos de tiouréia e benzamida, composições e pro-cessos para tratamento ou prevenção de doenças infla-matórias e arteriosclerose
US6093258A (en) * 1998-01-29 2000-07-25 Mc Lean; Ildiko M. Tint stain remover
US20020128301A1 (en) 1998-02-13 2002-09-12 Medivir AB Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US5998411A (en) 1998-03-17 1999-12-07 Hughes Institute Heterocyclic nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase
US5874615A (en) * 1998-03-17 1999-02-23 American Cyanamid Co Method for the preparation of insecticidal benzoylurea compounds
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JPH11335375A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
US6255349B1 (en) * 1998-12-09 2001-07-03 American Home Products Corporation Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
IL143263A0 (en) 1998-12-09 2002-04-21 American Home Prod Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
US6207715B1 (en) * 1998-12-09 2001-03-27 American Home Products Corporation Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group
US6335350B1 (en) * 1998-12-09 2002-01-01 American Home Products Corporation Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
ES2249059T3 (es) 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) * 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6136335A (en) * 1998-12-31 2000-10-24 Hughes Institute Phenethyl-5-bromopyridylthiourea (PBT) and dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine (DABO) derivatives exhibiting spermicidal activity
US7186736B1 (en) 1999-03-20 2007-03-06 Parker Hughes Institute NNI for treatment of multi-drug resistant HIV
US6258831B1 (en) * 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2000073280A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Cheil Jedang Corporation Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6469034B1 (en) 1999-06-23 2002-10-22 Parker Hughes Institute Cyclohexenyl-ethyl-thiourea compounds for inhibiting HIV reverse transcriptase
KR100531990B1 (ko) * 1999-09-24 2005-12-02 니혼노야쿠가부시키가이샤 방향족 디아미드 유도체 또는 그의 염, 농/원예용 약제 및그의 사용 방법
GB9929988D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL356481A1 (en) * 1999-12-22 2004-06-28 Nihon Nohyaku Co, Ltd. Aromatic diamide derivatives, chemicals for agricultural or horticultural use and usage thereof
WO2001047931A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de purine fondue
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
TWI284639B (en) * 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2001085172A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MXPA02012596A (es) * 2000-06-21 2003-04-10 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol.
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US7220877B2 (en) * 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7148357B2 (en) * 2002-07-31 2006-12-12 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
AU2003298582A1 (en) * 2002-09-17 2004-05-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic guanidines
JP4771468B2 (ja) * 2003-12-26 2011-09-14 正敏 萩原 Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057869A2 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 The Procter & Gamble Company Viral treatment
WO2000076495A1 (en) * 1999-06-16 2000-12-21 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2004046095A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication

Also Published As

Publication number Publication date
EP1747196B1 (en) 2010-02-10
CA2566809A1 (en) 2006-08-10
IL178967A0 (en) 2007-03-08
EP1747196A2 (en) 2007-01-31
TW200600492A (en) 2006-01-01
US7365068B2 (en) 2008-04-29
NZ551115A (en) 2010-07-30
US20060025416A1 (en) 2006-02-02
WO2006083271A2 (en) 2006-08-10
DE602005019282D1 (de) 2010-03-25
NO20065736L (no) 2007-02-08
MXPA06013374A (es) 2007-03-01
AP2006003808A0 (en) 2006-12-31
ES2342783T3 (es) 2010-07-14
JP2005330284A (ja) 2005-12-02
JP2006225394A (ja) 2006-08-31
ATE457301T1 (de) 2010-02-15
WO2006083271A3 (en) 2006-10-26
JP4109271B2 (ja) 2008-07-02
US7767706B2 (en) 2010-08-03
CN101087755A (zh) 2007-12-12
KR20070010183A (ko) 2007-01-22
BRPI0511283A (pt) 2007-12-04
US20090023730A1 (en) 2009-01-22
AR049427A1 (es) 2006-08-02
EA200602130A1 (ru) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009882B1 (ru) Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов
JP4206382B2 (ja) 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
JP6073464B2 (ja) 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピラジン誘導体
US7776889B2 (en) Spirocyclic thrombin receptor antagonists
KR20080019213A (ko) 티아졸 화합물 및 그 사용방법
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2005247906A1 (en) Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CA2905751A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
AU2004257277B2 (en) Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
JP2007517887A (ja) アザベンゾフラン置換されたチオ尿素、ウイルス複製のインヒビター
US20110183974A1 (en) 1,2,4-oxadiazole substituted piperidine and piperazine derivatives as smo antagonists
WO2014146249A1 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
AU2005326813B2 (en) Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
MXPA06007729A (en) Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU