JP2019527233A - スピロ−ラクタムnmda受容体修飾因子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月1日に出願の米国仮特許出願第62/369,453号明細書の優先権及び利益を主張するものであり;その内容は、その全体が本明細書において参照によりここに援用される。
NMDA受容体は、記憶獲得、記憶及び学習などの多くのより高次の認知機能、ならびに、特定の認知経路及び疼痛の知覚の基礎をなすシナプス可塑性において重要な役割を果たす(Collingridge et al.,The NMDA Receptor,Oxford University Press,1994)。加えて、NMDA受容体の一定の特性は、これらが、意識そのものの基礎をなす脳内における情報治療に関与し得ることを示唆している。
NMDA受容体は、幅広い範囲のCNS障害に関与していると見られているために特に関心を集めている。例えば、脳卒中又は外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血の最中に、過剰量の興奮性アミノ酸であるグルタメートが、損傷を受けたニューロン又は酸素が欠乏しているニューロンから放出される。この過剰量のグルタメートがNMDA受容体に結合するとリガンド依存性イオンチャネルが開口し;次いで、カルシウム流入によって細胞内のカルシウムレベルが高まって生化学カスケードが活性化され、これにより、タンパク質の分解及び細胞死がもたらされる。興奮毒性として知られるこの現象はまた、低血糖症及び心停止から癲癇等の他の障害に付随する神経損傷の原因であると考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、ならびに、ジスキネジア及びLドーパ誘発ジスキネジア及びアルツハイマー病などのパーキンソン関連疾患の慢性神経変性における同様の関与を示す一次報告が存在している。NMDA受容体の活性化が脳卒中後痙攣の原因であることが分かっており、癲癇の一定のモデルにおいては、NMDA受容体の活性化が発作の発生に必要であることが分かっている。動物麻酔薬PCP(フェンシクリジン)によるNMDA受容体Ca++チャネルの遮断が統合失調症に似た精神病性状態をヒトにおいてもたらすために、NMDA受容体の神経精神医学的な関与もまた認識されている(Johnson,K.and Jones,S.,1990においてレビューされている)。さらに、NMDA受容体はまた、一定のタイプの空間学習に関連付けられている。
NMDA受容体は、シナプス後膜に埋まった数々のタンパク質鎖からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットの最初の2つのタイプは、おそらくほとんどのアロステリック結合部位を含有する大きな細胞外領域、Ca++が透過可能である孔又はチャネルを形成するようにループ及び折りたたみ構造とされた数々の膜貫通領域、ならびに、カルボキシル末端領域を形成する。チャネルの開閉は、細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン(アロステリック部位)に対する種々のリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合は、タンパク質の全体的構造における立体構造変化に影響を与え、これが最終的に、チャネルの開口、部分開口、部分閉口又は閉口に反映されると考えられている。
XはNR1又はCR2R2であり;
YはNR1又はCR2R2であり、ここで、X又はYの一方はNR1であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、−C(O)−C1〜C6アルキル及びC(O)−O−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
qは0又は1であり;
rは1又は2であり;
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R9は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、又は、R7及びR9は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRb及びNRaRbからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって任意に置換されていることが可能である3員炭素環を形成し;
R2は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R5は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R6は、それぞれ1個以上の利用可能な環炭素における1又は2個の任意の置換基を表し、ならびに、各出現について、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
wは、0、1又は2であり;
R3は、H、フェニル、C1〜C6アルキル、−C(O)R31及びC(O)OR32からなる群から選択され;
R31及びR32は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル及びフェニルであり;ならびに
Ra及びRbは、各々独立して、各出現について、H、フェニル及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、又は、Ra及びRbは、これらが結合している窒素と一緒になって4〜6員複素環を形成し;
ここで、前述のC1〜C6アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)NRaRb、−NRaRb、ヒドロキシル、S(O)w−C1〜C3アルキル、SH、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり、ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)−C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、−C(O)−C1〜C3アルキル、メチル、CF3及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されていることが可能である。
種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、一定のNR2サブタイプを発現するNMDA受容体に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は1種のNR2サブタイプのみに結合し、他のものには結合しない。
いくつかの実施形態において、開示の方法は神経障害性疼痛の治療を含み、ここで、神経障害性疼痛は、ヘルペス、HIV、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、開示の方法は、うつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、分娩後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害、又は、慢性な医学的状態によって引き起こされるうつ病の1種以上を含み得る。他の実施形態において、開示の方法は統合失調症を治療し得る。このような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張病型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ又は単純な統合失調症であり得る。
本明細書において用いられる、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基(アルキル−O−)を指す。アルコキシ基は、1〜6個又は2〜6個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書においては、それぞれ、C1〜C6アルコキシ及びC2〜C6アルコキシと称される。例示的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。
本明細書において用いられる、「カルボニル」という用語は、ラジカル−C(O)−又はC=Oを指す。
本明細書において用いられる、「シアノ」という用語は、ラジカル−CNを指す。
本明細書において用いられる、「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和又は部分不飽和炭化水素環(炭素環)系であって、例えば、各環が完全に飽和されているか、又は、1つ以上の不飽和単位を含有しているが、環が芳香族ではないものを指す。シクロアルキルはその環系中に3〜6個又は4〜6個の炭素原子を有していることが可能であり、本明細書において、それぞれ、C3〜C6シクロアルキル又はC4〜C6シクロアルキルと称される。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及び/又はヨード(I)を指す。
本明細書において用いられる、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を指し、例えば、窒素(N)、酸素(O)、ケイ素(Si)、硫黄(S)、リン(P)及びセレニウム(Se)が挙げられる。
本明細書において用いられる、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、技術分野において認識されており、飽和又は部分不飽和3〜8員環構造であって、環系が、窒素、酸素及び/又は硫黄などの1、2又は3個のヘテロ原子を含むものを指す。ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のフェニル、部分不飽和又は飽和環に縮合していることが可能である。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
本明細書において用いられる、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−OHを指す。
本明細書において用いられる、「オキソ」という用語は、ラジカル=O(二重結合酸素)を指す。
本明細書において用いられる、「アミノ酸」という用語は、以下のαアミノ酸のいずれか1種を含む:イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシン。アミノ酸はまた、βアミノ酸などの他の技術分野において認識されているアミノ酸を含むことが可能である。
本明細書において用いられる、「部分」という用語は、化合物又は分子の部分を指す。
あるいは、炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「シス」又は「トランス」と称することが可能であり、ここで、「シス」は二重結合の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配列はまた、「シス」又は「トランス」と示すことが可能である。「シス」という用語は環面の同一側にある置換基を表し、及び、「トランス」という用語は環面の反対側にある置換基を表す。環面の同一側及び反対側の両方に置換基が位置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と示されている。
一定の同位体標識化化合物(例えば、3H及び14Cで標識化されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用であることが可能である。三重水素化(すなわち、3H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体が、調製及び検出性の容易さから特に好ましい可能性がある。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性(例えば、インビボ半減期の増加又は要求投与量の低減)によって一定の治療的利点をもたらす可能性があり、従って、ある状況下においては好ましい可能性がある。同位体標識化化合物は一般に、同位体標識化試薬を非同位体標識化試薬の代わりに置換することによる、例えば実施例の項におけるもの等の本明細書に開示のものと同様の手法に従うことによって調製することが可能である。
本明細書において用いられる、「薬学的に許容可能なキャリア」及び「薬学的に許容可能な賦形剤」という句は、薬学的投与に適合する溶剤、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等のいずれか及びすべてを指す。薬学的に許容可能なキャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水又は水/油エマルジョンなど)、及び、種々のタイプの湿潤剤を挙げることが可能である。組成物はまた安定剤及び防腐剤を含んでいることが可能である。
本明細書において用いられる、「医薬組成物」という句は、1種以上の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された本明細書に開示の少なくとも1種の化合物を含む組成物を指す。医薬組成物はまた、補足的、追加的、又は、増強的な治療機能を提供する他の有効な化合物を含有していることが可能である。
本明細書において用いられる、「個体」、「患者」及び「被検体」という用語は、同義的に用いられ、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類、及び、より好ましくはヒト等の哺乳動物を含むいずれかの動物を含む。本開示に記載されている化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与可能であるが、例えば、飼育動物(例えば、イヌ、ネコ等)、家畜(例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等)及び実験動物(例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ等)獣医学的治療が必要とされる動物などの他の哺乳動物にも投与可能である。本開示に記載の方法で治療される哺乳動物は、好ましくは、例えば疼痛又はうつ病の治療が所望される哺乳動物である。
「障害」という用語は、別段の定めがある場合を除き、用語「疾病」、「状態」又は「疾患」と同義的に称され、また、用いられる。
本明細書において用いられる、「修飾」という用語は、拮抗作用(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的拮抗作用及び/又は部分的アゴニズムを指し、また、含む。
本明細書において用いられる、「治療的有効量」という句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発させることとなる化合物(例えば開示の化合物)の量を指す。本開示に記載の化合物は、疾病を治療するために治療的有効量で投与可能である。化合物の治療的有効量は、うつ病などの疾病症状の緩和をもたらす量などの所望の治療的及び/又は予防的効果を達成するために必要とされる量であることが可能である。
塩の例としては、これらに限定されないが:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩の他の例としては、Na+、NH4 +及びNW4 +(ここで、WはC1〜4アルキル基であることが可能である)などの好適なカチオンと化合した本開示の化合物のアニオン等が挙げられる。治療用途のために、本開示の化合物の塩は薬学的に許容可能であることが可能である。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸及び塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の調製又は精製において使用し得る。
酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ならびに、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物はまた、種々のアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成することが可能である。本開示の化合物は、例えば、1個のアミノ及び1個のカルボン酸基等の酸性基及び塩基性基の両方を含有可能である。このような事例において、化合物は、酸付加塩、双性イオン又は塩基塩として存在可能である。
本明細書に記載の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、アミド又はカルバメート、N−アシルオキシアルキル誘導体、(オキソジオキソレニル)メチル誘導体、N−マンニッヒ塩基、イミン又はエナミンの形成によって形成されることが可能である。加えて、第二級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級アミンを生成することが可能であり、又は、第三級アミンは代謝的に開裂されて生理的に活性な第一級もしくは第二級アミンを生成することが可能である。例えば、Simplicio,et al.,Molecules 2008,13,519、及び、引用されている文献を参照のこと。
別段の定義がない限り、本明細書において用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書を通して、組成物及びキットが特定のコンポーネントを有する、含む(including)、もしくは、含む(comprising)と記載されている場合、又は、プロセス及び方法が特定のステップを有する、含む(including)、もしくは、含む(comprising)と記載されている場合、追加的に、言及されているコンポーネントから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示の組成物及びキットが存在しており、ならびに、言及されているプロセスステップから基本的に構成されている、又は、構成されている本開示に係るプロセス及び方法が存在していることが意図されている。
本出願において、エレメントもしくはコンポーネントが、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのリストに含まれている、及び/又は、このリストから選択されると記載されている場合、このエレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントのいずれか1つであることが可能であり、又は、エレメントもしくはコンポーネントは、列挙されているエレメントもしくはコンポーネントの2つ以上からなる群から選択されることが可能であると理解されるべきである。
「及び/又は」という用語は、本開示において、別段の記載がない限り、「及び」又は「又は」を意味するために用いられる。
「少なくとも1つの」という表記は、文脈及び使用から別段の理解がなされない限り、表記後の言及されている対象の各々の個々に含むと共に、2つ以上の言及されている対象の種々の組み合わせを含むと理解されるべきである。3つ以上の言及されている対象に関連する「及び/又は」という表記は、文脈から別段の理解がなされない限り、同一の意味を有すると理解されるべきである。
「を含む(include)」、「を含む(includes)」、「を含む(including)」、「を有する(have)」、「を有する(has)」、「を有する(having)」、「を含有する(contain)」、「を含有する(contains)」又は「を含有する(containing)」という用語であって、これらと文法的に等しい語を含むものの使用は一般に、文脈より別段の特定的な規定又は理解がなされない限り、例えば、言及されていない追加のエレメント又はステップを排除しないオープンエンド形式であり、及び、非限定的であるとして理解されるべきである。
「約」という用語が定量値に先行して用いられている場合には、本開示はまた、別段の特定的な規定がない限りは、特定の定量値自体を含む。本明細書において用いられる、「約」という用語は、別段の定め又は推論がある場合を除き、公称値から±10%の偏差を指す。
組成物中のコンポーネント又は材料の量に関して割合が記載されている場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、割合は、重量を基準とした割合であると理解されるべきである。
例えばポリマーの分子量が記載されており、これが絶対値ではない場合、別段の定めがある場合を除き、又は、文脈から別段の理解がある場合を除き、分子量は、平均分子重量であると理解されるべきである。
ステップの順番又は一定の動作を行う順番は、本開示が実施可能であり続ける限りにおいては重要ではないと理解されるべきである。しかも、2つ以上のステップ又は動作は同時に実施可能である。
例のいずれか及びすべて、又は、例えば「などの」もしくは「を含む(including)」等の本明細書における例示的な言語の使用は単に本開示のより良い例示を意図するものであり、特許請求されていない限りにおいては本開示の範囲について限定を提起するものではない。本明細書における言語はいずれも、いずれかの特許請求されていない構成要素を本開示の実施に必須であると示すものと理解されるべきではない。
さらに、可変要素に定義が付随していない場合には、この可変要素は、文脈から別段の異なる理解がない限り、本開示における他の箇所に見出されるとおり定義される。加えて、いずれかの構造又は化合物中において複数出現している場合、可変要素及び/又は置換基(例えば、C1〜C6アルキル、R2、Rb、w等)の各々の定義は、同一の構造又は化合物中における他の箇所の定義からは独立している。
本明細書における式及び/又は化合物中の可変要素及び/又は置換基の定義は、複数の化学基を含む。本開示は、以下の実施形態を含む:例えば、i)可変要素及び/又は置換基の定義は本明細書に記載の化学基から選択される単一の化学基であり;ii)定義は、本明細書に記載されているものから選択される2つ以上の化学基の集合であり;ならびに、iii)化合物は、可変要素及び/又は置換基であって、(i)又は(ii)によって定義されている可変要素及び/又は置換基の組み合わせにより定義される。
本開示の種々の態様が明確にするために表題下及び/又は項中に本明細書に記載されているが;しかしながら、特定の一つの項に記載されている本開示のすべての態様、実施形態又は特性はその特定の項に限定されるべきではなく、むしろ、本開示の態様、実施形態又は特性のいずれかに適用可能であることが理解される。
開示の化合物は、式:
XはNR1又はCR2R2であり;
YはNR1又はCR2R2であり、ここで、X又はYの一方はNR1であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、−C(O)−C1〜C6アルキル及びC(O)−O−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
qは0又は1であり;
rは1又は2であり;
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R9は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され、又はR7及びR9は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRb及びNRaRbからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって任意に置換されていることが可能である3員炭素環を形成し;
R2は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R5は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb、シアノ及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R6は、それぞれ1個以上の利用可能な環炭素における1又は2個の任意の置換基を表し、ならびに、各出現について、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
wは、0、1又は2であり;
R3は、H、フェニル、C1〜C6アルキル、−C(O)R31及びC(O)OR32からなる群から選択され;
R31及びR32は、各々独立して、H、C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル及びフェニルであり;ならびに
Ra及びRbは、各々独立して、各出現について、H、フェニル及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、又は、Ra及びRbは、これらが結合している窒素と一緒になって4〜6員複素環を形成し;
ここで、前述のC1〜C6アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)NRaRb、−NRaRb、ヒドロキシル、S(O)w−C1〜C3アルキル(ここで、wは、0、1又は2である)、SH、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されていることが可能であり、ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)−C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、−C(O)−C1〜C3アルキル、メチル、CF3及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されていることが可能である。
いくつかの実施形態において、XはNR1であることが可能であり、及び、YはCR2R2であることが可能である。一定の実施形態において、R1は、C(O)−O−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル又はHであることが可能である。
いくつかの実施形態において、R1はC(O)−C1〜C6アルキルであることが可能であり、ここで、C(O)−C1〜C6アルキルは:
いくつかの実施形態において、R1は、C(O)−O−C1〜C6アルキルであることが可能である。例えば、R1はtert−ブチルオキシカルボニルであることが可能である。
いくつかの実施形態において、R3はHであることが可能である。一定の実施形態において、R3は:
いくつかの実施形態において、開示の化合物は実施例に記載されている化合物から選択され、ならびに、その薬学的に許容可能な塩及び/又は立体異性体を含む。
一定の実施形態において、開示の化合物は:
一定の実施形態において、開示の化合物は:
開示の化合物は、NMDA受容体における効率的なカチオンチャネル開口をもたらし得、例えば、NMDA受容体のグルタメート部位又はグリシン部位又は他の修飾部位に結合又は会合してカチオンチャネルの開口を補助する。本開示の化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストとしての作用を介してNMDA受容体の制御(活性化又は不活性化)に用いられ得る。
本明細書に記載の化合物はNMDA受容体に結合し得る。開示の化合物は、NMDA受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアゴニスト様活性(促進)をもたらし得、及び/又は、NMDA受容体に結合して一定の投薬範囲にわたってアンタゴニスト様活性(阻害)をもたらし得る。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、既存のNMDA受容体修飾因子の活性の10倍以上の効力を有し得る。
本開示の化合物は高い治療指数を有し得る。本明細書において用いられる、治療指数とは、個体群の50%に毒性をもたらす投与量(すなわち、TD50)と個体群の50%に最小限の効果をもたらす投与量(すなわち、ED50)との比を指す。それ故、治療指数=(TD50):(ED50)。いくつかの実施形態において、開示の化合物は、少なくとも約10:1、少なくとも約50:1、少なくとも約100:1、少なくとも約200:1、少なくとも約500:1又は少なくとも約1000:1の治療指数を有し得る。
他の態様においては、開示の化合物及び任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学配合物又は医薬組成物が提供されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、1種以上の本開示の化合物のラセミ混合物、又は、様々な立体異性混合物を含む。
製剤は、薬学技術分野において公知である、投与を必要とし得る患者に活性薬剤を投与するためのものなどの、使用のための多様な形態のいずれかで調製可能である。例えば、本開示の医薬組成物は、以下に適用するものを含む固体又は液体形態における投与のために配合可能である:(1)例えば水薬(水性又は非水溶液又は懸濁液)、錠剤(例えば、口腔吸収、舌下吸収及び/又は体内吸収を目的とするもの)、ボーラス、粉末、顆粒、及び、舌への適用のためのペースト等の経口投与;(2)例えば無菌溶液又は懸濁液又は持効性配合物としての例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与;(3)例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤又は徐放パッチ又はスプレーとしての局所投与;(4)例えば膣座薬、クリーム又はフォームとしての膣内又は直腸内投与;(5)舌下投与;(6)点眼投与;(7)経皮投与;又は、(8)鼻噴投与。
製剤中の本明細書に記載の開示の化合物の量は、個々の疾病状態、年齢、性別及び体重などの要因に応じて様々であり得る。投与計画は、最適な治療応答がもたらされるよう調節し得る。例えば、単一ボーラスで投与し得、経時的に複数回に分けた投与量で投与し得、又は、投与量は、治療状況の緊急性によって示されるとおり比例的に低減もしくは増加させ得る。投与の容易さ、及び、投与量の均一性のために、投与量単位形態の非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書において用いられる、投与量単位形態とは、治療されるべき哺乳類の被検体への単一投与量として好適である物理的に分離した単位を指し;各単位は、必要とされる薬学キャリアと共に所望の治療効果がもたらされるよう算出された所定の量の有効な化合物を含有する。
投与量単位形態の内訳は、(a)選択される化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに、(b)個体における感受性の治療のためのこのような有効な化合物に係る調剤技術分野における固有の限界によって指定され、及び、これらに直接的に応じる。
代替的な態様によれば、化合物は、化合物の溶解度を高める1種以上の追加の化合物と製剤化してもよい。
それを必要とする患者において症状を治療するための本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物又はそのような化合物を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、状態は、精神的な状態であり得る。例えば、精神病を治療し得る。他の態様において、神経系状態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系、及び/又は、眼に影響を及ぼす状態を治療し得る。いくつかの実施形態においては、神経変性疾病を治療し得る。
いくつかの実施形態においては、加齢、統合失調症、特別学習障害、発作、脳卒中後痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、レヴィー小体痴呆、偏頭痛、エイズ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病及びアルツハイマー病に伴う記憶障害を治療するための方法が提供されている。
種々の実施形態においては、特にこれらに限定されないが、社交不安障害、回避性人格障害及び統合失調症型人格障害を含む状態における引きこもりを治療するための方法が提供されている。
いくつかの実施形態においては、神経障害性疼痛を治療するための方法が提供されている。神経障害性疼痛は急性又は慢性的であることが可能である。いくつかの場合において、神経障害性疼痛は、ヘルペス、HIV、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病末梢神経障害(「DPN」)などの糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛などの状態に関連していることが可能である。一定の実施形態において、疼痛緩和を高め、及び、患者に鎮痛をもたらす方法もまた提供されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、患者の急性治療に用いられ得る。例えば、化合物は、本明細書に開示されている状態の特定のエピソード(例えば重篤なエピソード)を治療するために患者に投与され得る。
以下の略語が本明細書において用いられており、表記されている定義を有する:Acはアセチル(−C(O)CH3)であり、AIDSは後天性免疫不全症候群であり、Boc及びBOCはtert−ブトキシカルボニルであり、Boc2Oは二炭酸ジ−tert−ブチルであり、Bnはベンジルであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、ESIは電気スプレー電離であり、EtOAcは酢酸エチルであり、hは時間であり、HIVはヒト免疫不全ウイルスであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィであり、LCMSは液体クロマトグラフィ/質量分光測定であり、LiHMDSはヘキサメチルジシラザンリチウムであり、NMDARはN−メチル−d−アスパラギン酸受容体であり、NMRは核磁気共嗚であり、RTは室温(例えば約20℃〜約25℃)であり、TLCは薄層クロマトグラフィであり、TFAトリフルオロ酢酸であり、及び、THFはテトラヒドロフランである。
ピペリジン−3−カルボン酸(SM)(20g、154.8mmol)のEtOH中の撹拌溶液に、塩化チオニル(45ml、619.2mmol)を0℃で添加し、24時間加熱還流した。反応混合物をRTに温め、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテルで倍散させ、乾燥させて、化合物1.HCl塩(29g、99%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 9.40(s,1H),9.25(s,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.32.3.13(m,2H),2.94−2.75(m,3H),1.99−1.96(m,1H),1.77−1.71(m,2H),1.60−1.58(1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z 157.3[M+]
化合物1.HCl塩(30g、154.9mmol)のCH2Cl2(600mL)中の溶液に、Et3N(65mL、464.7mmol)を0℃で添加し、10分間撹拌した。次いで、0℃のBoc−無水物(40mL、185.8mmol)をRTに温め、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をDCM(200mL)で希釈し、水(3×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを20%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(34g、85%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.89.3.85(m,1H),3.64.3.59(m,1H),2.93−2.88(m,2H),2.42.2.37(m,1H),1.89−1.86(m,1H),1.63−1.54(m,2H),1.38(s,9H),1.37−1.34(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z156.1[(M++1)−Boc]
化合物2(15g、58.3mmol)のTHF(120mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中に1M)(116mL、116.7mmol)を−40℃で滴下し、15分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(8.4g、70.1mmol)を−40℃で滴下し、5時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応をNH4Cl水溶液(100mL)で失活させ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(2×150mL)、続いて、塩水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、30%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物3(3g、17%)を粘性のシロップ剤として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.78−3.72(m,1H),3.56−3.52(m,1H),3.23−3.12(m,2H),2.77−2.68(m,2H),2.01−1.94(m,1H),1.68−1.58(m,3H),1.39(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(ESI):m/z197.3[(M++1)−Boc]
化合物3(2g、6.75mmol)のエタノール(20mL)中の撹拌溶液に、ラネーニッケル(2g)をRTで窒素雰囲気下に添加し、次いで、16時間、H2雰囲気下で撹拌した。次いで、メタノール性アンモニア(4mL)を反応混合物に添加し、16時間、H2雰囲気下(風船圧力)で撹拌を継続した。反応が完了した後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗材料を、50%EtOAc/ヘキサンで溶出するcombiflashカラムクロマトグラフィにより精製して、ラセミ化合物4(750mg)を得、続いて、キラルHPLC精製により、RE−1(300mg、%)及びRA−1(310mg、%)をオフホワイトの固体として得た。
RE−1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.64(s,1H),3.97−3.82(m,1H),3.66(br d,J=1.5Hz,1H),3.15(br t,J=7.0Hz,2H),2.86−2.61(m,2H),1.97−1.86(m,1H),1.84−1.74(m,1H),1.70−1.53(m,2H),1.46(br d,J=14.4Hz,1H),1.39(s,10H).
LCMS(ESI):m/z255.3[M++1]
HPLC:99.45%
キラルHPLC:100.00%
RA−1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.64(s,1H),3.89(br d,J=7.7Hz,1H),3.66(br s,1H),3.15(br t,J=7.0Hz,2H),2.84−2.63(m,2H),1.96−1.87(m,1H),1.84−1.74(m,1H),1.70−1.54(m,2H),1.49−1.44(m,2H),1.39(s,9H).
LCMS(ESI):m/z255.3[M++1]
HPLC:99.55%
キラルHPLC:100.00%
RE−1(201mg、0.79mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、2M HCl−1,4−ジオキサン(4mL)を0℃で添加し、RTに温め、2時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、エーテル及びn−ペンタン(2×20mL)で倍散させ、乾燥させて、RB−1.HCl(148g、99%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.69(br s,2H),7.92(s,1H),3.25−3.15(m,2H),3.08−2.91(m,4H),2.13−2.09(m,1H),1.98−1.88(m,1H),1.86−1.76(m,1H),1.74−1.63(m,2H),1.59−1.50(m,1H).
LCMS(ESI):m/z155.0[M++1]
HPLC:99.55%
キラルHPLC:100.00%
RA−1(218mg、0.85mmol)のCH2Cl2(5mL)中の撹拌溶液に、2M HCl−1,4−ジオキサン(4mL)を0℃で添加し、RTに温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをエーテル及びn−ペンタン(2×20mL)で倍散させ、乾燥させて、RC−1.HCl(150g、92%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.85(br s,2H),7.91(s,1H),3.24−3.16(m,2H),3.10−2.88(m,4H),2.16−2.12(m,1H),1.98−1.90(m,1H),1.86−1.75(m,1H),1.75−1.63(m,2H),1.57−1.52(m,1H).
LCMS(ESI):m/z155.0[M++1]
HPLC:99.65%
キラルHPLC:100.00%
L−プロリンSM1(100.0g、869mmol)のMeOH(1L)中の撹拌溶液に、塩化チオニル(100mL)を0℃で添加し、75℃に加熱し、16時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物1(140g、粗化合物)を粘性の油(HCl塩)として得た。粗化合物を、精製することなく次のステップにそのまま用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(br s,1H),9.13(br s,1H),4.35(m,1H),3.75(s,3H),3.26−3.11(m,2H),2.28−2.20(m,1H),2.05−1.83(m,3H).
化合物1(140.0g、0.848mol)のCH2Cl2(1.4L)中の撹拌溶液に、トリエチルアミン(295mL、2.12mmol)を0℃で添加し、15分間撹拌した。Boc無水物(240g、1.10mmol)を0℃で30分間かけて滴下し、続いて、DMAP(20.7g、0.169mmol)を添加した。反応混合物をRTに温め、3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を氷冷水(500mL)で失活させ、CH2Cl2(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、20〜30%EtOAc/ヘキサンによるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物2(190.0g、98%)を粘性の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.18−413(m,1H),3.63(m,3H),3.41−3.24(m,2H),2.28−2.11(m,1H),1.90−1.73(m,3H),1.32(m,9H).
化合物2(20.0g、93.4mmol)のTHF(150mL)中の撹拌溶液に、LiHMDS(140mL、140mmol)を−78℃で添加し、30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(12.3mL、102mmol)を−78℃で添加し;RTに温め、4時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をNH4Cl飽和溶液(300mL)で失活させ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗化合物を、40%EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物3(15g、63%)のエナンチオマ混合物を粘性の油として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.64(m,3H),3.57−3.46(m,1H),3.42−3.36(m,1H),3 .26−3.09(m,5H),2.25−2.16(m,2H),2.04−1.83(m,2H),1.37(m,9H).
化合物3(5.0g、18.6mmol)のTHF:MeOH(1:1、200mL)中の撹拌溶液に、ラネーニッケル(4.0g)を室温で添加し、48時間、50℃、H2雰囲気下で撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをMeOH(50mL)で洗浄した。粗化合物を、5%MeOH/CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物4(2.5g、50%)のエナンチオマ混合物を粘性の油として得た。
化合物4(10.0g、36.9mmol)のトルエン(100mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(7.7mL、44.2mmol)を添加し、反応混合物を36時間加熱還流した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗材料を分取HPLCにより精製して、化合物RM−1及びRT−1の2種の分離した異性体を粘性の油として得た。
RM−1の分析データ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(m,1H),3.40−3.30(m,1H),3.25−3.09(m,3H),2.35−2.30(m,1H),1.98−1.72(m,5H),1.42(s,9H).
LCMS(ESI):m/z263[M++Na]
HPLC:95.4%
キラルHPLC:100%
RT−1の分析データ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(s,1H),3.40−3.30(m,1H),3.25−3.09(m,3H),2.35−2.30(m,1H),1.98−1.70(m,5H),1.45(s,9H).
LCMS(ESI):m/z263[M++Na]
HPLC:97.1%
キラルHPLC:100%
化合物5(1.5g、6.07mmol)のCH2Cl2(7mL)中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。出発材料が消費された後(TLCによる)、反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物をTFA塩として得た。得られた塩をTHF(5ml)中に溶解し、トリエチルアミン(5mL)を添加し、次いで、室温で5時間撹拌した。粗化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物RW−1及びRX−1(遊離塩基)の2種の分離した異性体を粘性の油として得た。
RW−1の分析データ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(s,1H),3.20−3.03(m,2H),3.01−2.97(m,1H),2.78−2.65(m,1H),2.20−2.14(brs,1H),1.99−1.80(m,2H),1.78−1.60(m,4H).
LCMS(ESI):m/z141.2[M++1]
HPLC:97.9%
キラルHPLC:100%
RX−1の分析データ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(s,1H),3.19−3.02(m,2H),3.01−2.97(m,1H),2.78−2.70(m,1H),1.98−1.80(m,2H),1.78−1.60(m,4H).
LCMS(ESI):m/z141.3[M++1]
HPLC:99.4%
キラルHPLC:99.0%
この実施例は、ポジティブ情動性学習(positive emotional learning)(PEL)テストを実証する。実験は、Burgdorf et al.,“The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats,”Devel.Psychobiol.,51:34-46(2009)に記載のとおり実施した。ラットの50kHz超音波発声(快不快尺度USV)は、ポジティブ情動状態の研究について有効性が立証されたモデルであり、遊び(rough-and-tumble play)によってもっとも誘発される。50kHz超音波発声はラットの報酬性及び欲求社会的行動に正に相関しており、ならびに、ポジティブ情動状態を反映することが既に分かっている。
PELアッセイは、社会的刺激、異種特異的な遊び(rough-and-tumble play)刺激に対する、ポジティブな(快不快尺度)50kHz超音波発声(USV)の取得を計測する。異種特異的な遊び刺激は実験者の右手で与えた。テスト化合物又はビヒクル陰性対照(0.9%無菌生理食塩水中の0.5%カルボキシルメチルセルロースナトリウム)を投与した1時間後に、動物には3分間の異種特異的な遊びを与え、これは、交互する15秒間ブロックの異種特異的な遊びと、15秒間の無刺激とみなされる。高周波超音波発声(USV)を記録し、Burgdorf et al.,“Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors,”Neuroscience,192:515-523(2011)によって既に記載されているとおり、Avasoft SASlab Pro(Germany)を用いてソノグラムにより分析した。各無刺激期間の最中に生じた周波数変調50kHz USVを定量化してPELを計測した。動物は、テスト以前には遊び刺激に対して習慣化していなかった。ポジティブ情動性学習は、くすぐり無条件刺激(UCS)治験に先行する条件刺激(CS)治験中に計測した。動物に、6回のCS及び6回のUCS治験(各々が15秒間の治験)(合計で3分間)を与えた。
以下の表に所見を要約する。各実験にはそれ自体のビヒクル群が含まれているため、例示的(典型的)ビヒクルスコアを示す。最大の効果(15秒間当たりの50kHz USVの平均数)は、^: <6.0; *: 6.0-7.6; **: 7.7-10; ***:10.1-20と報告されている。
アッセイを、Moskal et al.,“GLYX-13:a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator,”Neuropharmacology,49,1077-87,2005に記載のとおり実施した。これらの研究は、[3H]MK−801結合の増加による計測で、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C又はNMDAR2D発現HEK細胞膜におけるNMDAR活性化を促進するようテスト化合物が作動するかを測定するよう設計した。
このアッセイにおいて、300μgのNMDAR発現HEK細胞膜抽出タンパク質を、飽和濃度のグルタメート(50μM)及び様々な濃度のテスト化合物(1×10−15M〜1×10−7M)又は1mMのグリシンの存在下に、15分間、25℃でプレインキュベートした。0.3μCiの[3H]MK−801(22.5Ci/mmol)を添加した後、再度、反応を15分間、25℃でインキュベートした(非平衡状態)。結合及び遊離[3H]MK−801を、Brandel製の装置を用いる急速ろ過により分離した。
データの分析において、フィルタ上に残った[3H]MK−801のDPM(崩壊/分間)を、テスト化合物の各濃度について、又は、1mMのグリシンについて計測した。リガンドの各濃度(N=2)についてのDPM値を平均化した。GraphPadプログラムを用いてモデル化したDPM値の最良適合曲線からベースライン値を決定し、次いで、対数(アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムを、データセット中のすべての点から差し引いた。次いで、%最大[3H]MK−801結合を、1mMのグリシンのものと比較して算出した:すべてのベースラインを差し引いたDPM値を、1mMのグリシンに係る平均値により除した。次いで、EC50及び%最大活性を、GraphPadプログラムを用いてモデル化した最大[3H]MK−801結合データの最良適合曲線、及び、対数(アゴニスト)対応答(3種のパラメータ)アルゴリズムから得た。
スプラーグドーリーラットに、以下の表中に示した化合物を2mg/kgで含有する通常生理食塩水配合物を用いて、静脈内投薬した(5%NMP、5%Solutol(登録商標)HS及び90%通常生理食塩水配合物で送達した、アスタリスク(「*」)を付した化合物を除く)。以下の表にIV薬物動態学の結果を要約する。
非臨床インビボ薬理学研究(ポーソルトアッセイ)を行って抗うつ剤様効果を計測した。陰性対照(0.9%無菌生理食塩水ビヒクル中の0.5%カルボキシルメチルセルロースナトリウム)及び陽性対照(フルオキセチン)をテスト化合物に対する比較に示す。本研究では、5分間の水泳テストの最中におけるラットの応答(無動時間の短縮)による評価で、ポーソルト強制水泳テストにおける各化合物の効果の評価を行った。
オスの2〜3月齢のスプラーグドーリーラットを用いた(Harlan,Indianapolis,IN)。ラットは、ハコヤナギのチップを敷いたLuciteのケージ中に入れ、12:12明暗サイクル(午前5時に点灯)で飼育し、ならびに、研究を通して、Purina lab chow(米国)及び水道水を無制限に与えた。
ポーソルト強制水泳テストのラットにおける使用への適応は、以下に記載されているとおり行った:Burgdorf et al.,(The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13)are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus.Neuroscience 308:202-211,2015)。第1日目(習慣化)に、動物を30cmまで水道水(23±1℃)で満たした高さ46cm×直径20cmの透明なガラスチューブ中に15分間入れ、その後のテスト日には5分間入れた。テスト前に、陽性対照フルオキセチンを3回(24時間、5時間及び1時間)投薬した。動物を、投薬から1時間又は24時間後にテスト化合物又はビヒクルでテストした。動物に、5分間テストの1日前に15分間の習慣化のセッションを受けさせた。投薬から1時間後にテストした化合物サブセットを、投薬から1週間後に、同一の動物群で再度テストした。動物1匹毎に換水した。動物を動画で記録し、動物の頭を水面上に維持するために必要とされる最低限の量の労力と定義される浮いている時間を、高い検者間信頼性(ピアソンのr>.9)を有する条件を知らされていない実験者によってオフラインでスコア化した。
テスト化合物に対する結果を以下の表に示す。投与量レベルでテストした各化合物を示す。各実験に係る有意性対ビヒクル群にマークを付す。「Yes」とした化合物は、示されている投与量レベルでビヒクルと比して統計的に有意(p≦0.05)であることが見出された。「No」とした化合物は、ビヒクルと比して統計的に有意ではなかった。データをテスト化合物及びビヒクル群(群当たりNおよそ8)について平均化した。ビヒクルで治療した群に比したテスト化合物で治療した群に係る浮遊の減少率を示す。
当業者は、単に日常的な実験を利用することで、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等性を認識することとなるか、又は、確認することが可能となる。このような均等性は以下の特許請求の範囲によって包含されていることが意図されている。
参照による援用
本明細書において言及されているすべての特許、公開特許出願、ウェブサイト及び他の文献の全内容は、その全体が参照により、本明細書において明確に援用されている。
Claims (31)
-
式中:
XはNR1又はCR2R2であり;
YはNR1又はCR2R2であり、ここで、X又はYの一方はNR1であり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、−C(O)−C1〜C6アルキル及びC(O)−O−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
qは0又は1であり;
rは1又は2であり;
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R9は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、又は、1個のR7及び1個のR9は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRb及びNRaRbからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって任意に置換されていることが可能である3員炭素環を形成し;
R2は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R5は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R6は、それぞれ1個以上の利用可能な環炭素における1個又は2個の任意の置換基を表し、ならびに、各出現について、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
wは、0、1又は2であり;
R3は、H、フェニル、C1〜C6アルキル、−C(O)R31及びC(O)OR32からなる群から選択され;
R31及びR32は各々、H、C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;ならびに
Ra及びRbは、各々独立して、各出現について、H、フェニル及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、又は、Ra及びRbは、これらが結合している窒素と一緒になって4〜6員複素環を形成し;
ここで、前述のC1〜C6アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)NRaRb、−NRaRb、ヒドロキシル、S(O)w−C1〜C3アルキル、SH、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)−C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、−C(O)−C1〜C3アルキル、メチル、CF3及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されている。 - qが1である請求項1に記載の化合物。
- qが0である請求項1に記載の化合物。
- qが0であり、rが2である請求項1又は3に記載の化合物。
- XがNR1であり、YがCR2R2である請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
-
式中:
R1は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、−C(O)−C1〜C6アルキル及びC(O)−O−C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R9は、H、−C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され、又は、1個のR7及び1個のR9は、これらが結合している隣接する炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3アルコキシ、−C(O)NRaRb及びNRaRbからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって任意に置換されていることが可能である3員炭素環を形成し;
R2は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R5は、各出現について、H、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
R6は、それぞれ1個以上の利用可能な環炭素における1個又は2個の任意の置換基を表し、ならびに、各出現について、C1〜C6アルキル、−S(O)w−C1〜C3アルキル、−NRaRb及びハロゲンからなる群から独立して選択され;
wは、0、1又は2であり;
R3は、H、フェニル、C1〜C6アルキル、−C(O)R31及びC(O)OR32からなる群から選択され;
R31及びR32は各々、H、C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され;ならびに
Ra及びRbは、各々独立して、各出現について、H、フェニル及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、又は、Ra及びRbは、これらが結合している窒素と一緒になって4〜6員複素環を形成し;
ここで、前述のC1〜C6アルキルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)NRaRb、−NRaRb、ヒドロキシル、S(O)w−C1〜C3アルキル、SH、フェニル及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されており、ならびに、前述のフェニルのいずれかは、各出現について独立して、−C(O)−C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、−C(O)−C1〜C3アルキル、メチル、CF3及びハロゲンから各々独立して選択される1個、2個又は3個の置換基によって任意に置換されている。 - R1がC(O)−O−C1〜C6アルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−C(O)−C1〜C6アルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC1〜C6アルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が:
- R1が
- R1がtert−ブチルオキシカルボニルである請求項7に記載の化合物。
- R1が
- R3がHである請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が:
- R2が各出現でHである請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が各出現でHである請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がHである請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が各出現でHである請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が各出現でHである請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
-
-
- 実施例2の表及び実施例4の表に記載の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与、非経口投与、局所投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、点眼投与、経皮投与又は鼻噴投与に好適である請求項25に記載の医薬組成物。
- うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症又は不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又は請求項25もしくは26に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 急性神経障害性疼痛又は慢性神経障害性疼痛の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項25もしくは26に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記神経障害性疼痛が慢性又は急性である請求項28に記載の方法。
- 前記神経障害性疼痛が、ヘルペス、HIV、外傷性神経損傷、脳卒中、後虚血、慢性的背痛、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィ、複合性局所疼痛症候群、脊髄傷害、座骨神経痛、幻肢痛、糖尿病ニューロパシー及びがん化学療法誘発性神経障害性疼痛からなる群から選択される請求項29に記載の方法。
- シナプス機能不全に関連する神経発達障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、又は、請求項25もしくは26に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
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