JP2014511826A - ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター - Google Patents

ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター Download PDF

Info

Publication number
JP2014511826A
JP2014511826A JP2013558098A JP2013558098A JP2014511826A JP 2014511826 A JP2014511826 A JP 2014511826A JP 2013558098 A JP2013558098 A JP 2013558098A JP 2013558098 A JP2013558098 A JP 2013558098A JP 2014511826 A JP2014511826 A JP 2014511826A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
benzyl
alkyl
dioxino
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013558098A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5640162B2 (ja
Inventor
アシタ アベイワルダーネ
マイケル ジェイ バーク
トーマス マーティン ジュニア カーレイン
マシュー ラッセル ネザートン
アニル クマル パドヤナ
キーナン ラナ ルイーズ スミス
秀典 高橋
マイケル ロバート ターナー
チェン ジャン
チン ジャン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45922814&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2014511826(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2014511826A publication Critical patent/JP2014511826A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5640162B2 publication Critical patent/JP5640162B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

本発明は式 (I):
Figure 2014511826

(I)
（式中、R1〜R3、Ａ、Ｘ及びｎは本明細書に定義されたとおりである）
の化合物に関する。式 (I)の化合物はロイコトリエンA4ヒドロラーゼ (LTA4H)のインヒビターとして有益であり、LTA4H関連疾患を治療するのに有益である。本発明はまた式 (I) の化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、及びこれらの化合物の調製方法に関する。

Description

本発明はロイコトリエンA4ヒドロラーゼ (LTA4H)のインヒビターとして有益であり、こうして喘息、アレルギー及び心血管疾患（アテローム硬化症、心筋梗塞及び卒中を含む）を含むロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益であるベンゾジオキサンに関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
ロイコトリエン(LT)は好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージを含む幾つかの細胞型により生成される酸化脂質である。LTの細胞内合成における最初にゆだねられる工程はロイコトリエンA4 (LTA4) への5-リポキシゲナーゼ(5-LO)によるアラキドン酸の酸化を伴い、そのプロセスは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を必要とする。ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ (LTA4H)はLTA4の加水分解を触媒作用してロイコトリエンB4 (LTB4) を生成する。LTB4受容体(BLT1, BLT2)の関与により、LTB4は炎症促進応答のアレイ（白血球走化性、サイトカイン放出等）を刺激する。ロイコトリエン経路は炎症が病因の重要な成分である疾患にかかわっていた。これらとして、癌、喘息、アテローム硬化症、大腸炎、糸球体腎炎、及び痛みが挙げられる (総説につき、M. Peters-Golden及びW.R. Henderson, Jr., M.D.著, N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照のこと) 。
本発明はロイコトリエンA4ヒドロラーゼ (LTA4H)を抑制し、こうしてアレルギー性疾患、肺疾患、線維症、炎症性疾患及び心血管疾患並びに癌を含む、ロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。
一実施態様において、本発明は式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩に関する。
Figure 2014511826
 (I)
式中、
ＸはＮ又はCHであり、
ｎは０から３までの整数であり、
R1 はハロ、-OH 、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-(C3-C6)シクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3は夫々独立に-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれ、R2及びR3は結合して3-6 員環（１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、更にハロ、-OH 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)OH 、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2 から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ａは式-NR4R5の基であり、
R4及びR5は夫々独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4- 11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールから選ばれ、前記R4基及びR5基の上記-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールの夫々が独立に１〜３個のR6基により置換されていてもよく、二つのR6 基が前記-(C1-C6)アルキルの同じ炭素原子に結合される場合に結合して3-6 員環（１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、更にハロ、-OH 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2 から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、又は
Ａは式Ｂの(4-11員)N-複素環であり、
Figure 2014511826
前記環Ｂは非芳香族4-8 員単環式基、架橋二環式基、スピロ環式基、又は6-11員縮合二環式基（これは非芳香族であってもよく、又は１個の芳香族環を有してもよく、但し、その二環式基の芳香族環が、存在する場合に、式 (I)の化合物のメチレン炭素原子１に結合されないことを条件とする）であってもよく、
前記環Ｂは独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的な環ヘテロ原子を含んでもよく、
前記環Ｂは更にハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH 、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
Ｌは不在であり、又は-(C1-C6)アルキレンから選ばれたリンカーであり、
夫々のR6は独立にハロ、-OR7、-CF3、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-C(O)R7 、-C(O) 2R7 、-C(O)N(R7)2 、-N(R7)2 、-NHC(O)R7 、-NHC(O)N(R7)2 、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールから選ばれ、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールの夫々が可能な箇所においてハロ、-OH 、-CF3、-CN 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-C(O)OH 、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4- 11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
夫々のR7は独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OH 、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C6)シクロアルキル-OH 、-(4- 11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれる。
本発明はまた式(I) の化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
定義：
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DEA = ジエチルアミン
DIBAL-H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA = ジメチルアセトアミド
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DME = ジメチルエーテル
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et2O = エチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IPA = イソプロピルアルコール
KHMDS = カリウムビス (トリメチルシリル)アミド
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
TBTU = 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TMSCF3 = (トリフルオロメチル)トリメチルシラン
“式 (I)の化合物”及び“本発明の化合物”という用語は別に示されない限り同じ意味を有することが理解されるであろう。
その最も広い実施態様（“本発明の第一の実施態様”）において、本発明は先に記載された式 (I)の化合物、及び課題を解決するための手段に上記された、これらの医薬上許される塩に関する。
別の実施態様（“本発明の第二の実施態様”）において、本発明は、基Ａが式-NR4R5の基である、本発明の第一の実施態様に直前に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様（“本発明の第三の実施態様”）において、本発明は、基Ａが式Ｂの(4- 11員) N-複素環である、本発明の第一の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。式Ｂ：
Figure 2014511826
別の実施態様において、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R4基及びR5基の夫々の-(C1-C6)アルキルが、存在する場合に、独立に１〜３個のR6基により置換されていてもよい、本発明の第二の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルが-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、又は-(5-11員)ヘテロアリールにより置換されており、前記-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールの夫々が-(C1-C6)アルキル、-CF3、及び-C(O)OR8から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい、直前の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルが独立に-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8 、-C(O)OR8、-S(O)2R8 、及び-NHC(O)R8から選ばれた１〜３個の基により置換されている、本発明の第二の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、R4及びR5が夫々独立に-H又は-(C1-C6)アルキルから選ばれる、本発明の第二の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールであり、前記R5の上記-(C3-C6)シクロアルキル基、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル基、-(C6-C10)アリール基、及び-(5-11員) ヘテロアリール基の夫々が独立に-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、及び-NHC(O)R8 から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよい、本発明の第二の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記環Ｂが4-8 員単環式基である、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記4-8 員単環式基がアゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、1,2-ジアゼチジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロ-2H-1,3-オキサジン、モルホリン、及びヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピンからなる群から選ばれ、前記単環式環が更にハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよい、直前の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記環Ｂがスピロ環式複素環基である、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記スピロ環式複素環基が下記の基から選ばれる、直前の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
Figure 2014511826
別の実施態様において、本発明は、前記環Ｂが架橋二環式基、又は6-11員縮合二環式基（これは非芳香族であってもよく、又は１個の芳香族環を有してもよく、但し、その二環式基の芳香族環が、存在する場合に、式 (I)の化合物のメチレン炭素原子１に結合されないことを条件とする）である、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記6-11員縮合二環式基又は架橋二環式基が下記の基から選ばれる、直前の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
Figure 2014511826
別の実施態様において、本発明は、Ｌが-CH2- である、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが不在である、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、前記4-8 員複素環Ｂがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから選ばれ、上記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニル環の夫々がハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH 、C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
Ｌが不在であり、又は-(C1-C6)アルキレンから選ばれたリンカーであり、かつ
R6がハロ、-OR7、-CF3、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-C(O)R7 、-C(O) 2R7 、-C(O)N(R7)2 、-N(R7)2 、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれ、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールの夫々が可能な箇所においてハロ、-OH 、-CF3、-CN 、(=O)、 -(C1-C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい、本発明の第三の実施態様に記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、ＸがＮである、先の実施態様のいずれかに記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、ＸがCHである、直前の実施態様以外の先の実施態様のいずれかに記載された式 (I)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
下記の化合物が一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられた本発明の代表的な化合物である。
表１．本発明の例示化合物
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
一実施態様において、本発明は表１に示された化合物のいずれか、及びその医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物、又はこれらの化合物の夫々の医薬上許される塩に関する。
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)ブタン酸;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(3S)-3-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピペリジン;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキサミド;
7-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸;
(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)ピペリジン;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
(3S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
8-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-エチルシクロペンタンアミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルシクロペンタンアミン;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピロリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン;
N-シクロヘキシル-N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン;
(3S)-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
(3S)-3-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)尿素;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-オール;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
(3S)-3-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-エチルエタンアミン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン;
(3S)-3-{4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル]酢酸;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(3S)-3-{4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン; 及び
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N,2-ジメチルプロパン-2-アミン。
別の実施態様において、本発明は下記の化合物からなる群から選ばれた化合物、又はこれらの化合物の夫々の医薬上許される塩に関する。
(3S)-3-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルシクロペンタンアミン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(3S)-3-{4-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-エチルエタンアミン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-オール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
7-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
(3S)-3-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(3S)-3-{4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン;
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピロリジン;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)尿素;
N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-エチルシクロペンタンアミン;
N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピペリジン;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
(3S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(3S)-3-{4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
8-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)ブタン酸;
7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル]酢酸;
1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)ピペリジン; 及び
1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド。
別の実施態様において、本発明は先の実施態様のいずれかに特定された式(I) の一種以上の化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
“(C1-C6)アルキル”という用語は１個から６個までの炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。-(C1-C6)アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンタン、イソ-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、イソ-ヘキサン (例えば、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、 2,3-ジメチルブチル、及び2,2-ジメチルブチル) が挙げられる。 (C1-C6)アルキル基のあらゆる化学的に適した炭素原子が別の基又は部分への結合の位置であり得ることが理解されるであろう。
“(C3-C6)シクロアルキル”という用語は非芳香族3-6 員単環式炭素環基を表す。“(C3-C6)シクロアルキル”の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に使用される“(C6-C10)アリール”という用語は６-10炭素環を含む芳香族炭化水素環を表し、その環の少なくとも一つが芳香族である単環式環及び二環式環を含む。C6-10 アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書に使用される“4-11員複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族6-11員縮合二環式複素環基、架橋二環式複素環基もしくはスピロ環式複素環基を表す。4-11員複素環は炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は飽和又は部分不飽和であってもよい。非芳香族4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6-11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6-11員の架橋二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6-11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。
本明細書に使用される“5-11員ヘテロアリール”という用語は芳香族5-6 員単環式ヘテロアリール及び芳香族7-11員ヘテロアリール二環式環を含み、この場合、その環の少なくとも一つが芳香族であり、そのヘテロアリール環が1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む。5-6 員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7-11員ヘテロアリール二環式環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［2,3-b］ピリジニル、及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
複素環又はヘテロアリールがＳ環原子を含む場合、このようなＳ環原子は環中にその２価、４価、又は６価の形態で、即ち、-S- 、-S(O)-又は-S(O)2- として存在し得ることが理解されるであろう。
夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分水素化誘導体又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分水素化誘導体又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳを意味すると理解されるべきである。
“ハロ”又は“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
下記の記号は部分への基Ｒの結合の位置を意味する。
Figure 2014511826
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ又はＮにより置換し得る。Ｎが置換されない場合には、それはNHであることが理解されるべきである。また、ヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換し得ることが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されないが）の如き定義をもたらし得る。
この出願で開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされて、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、及び36Clが夫々挙げられる。１個以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬上許される塩が本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のいずれかの化合物の使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素がＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかが一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であることが意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I) の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与え得るあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4 アルキル)4 +塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合に、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的作用を与え得る。
一般合成方法
本発明の化合物は一般方法、以下に提示される実施例、及び当業者に知られており、また化学文献に報告された方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基R1〜R3及びＡは特にことわらない限り式 (I)の化合物について先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が合成実施例の節に提示される。
下記のスキーム１は式 (I)の化合物（式中、ＸがCHである）(“ベンゾジオキサンLTAH4 インヒビター”) をつくるための一般合成操作を示す。
スキーム1: ベンゾジオキサンLTAH4 インヒビターをつくるための一般合成スキーム
Figure 2014511826
下記のスキーム２は式 (I)の化合物（式中、ＸがＮである）(“8-アザベンゾジオキサン LTAH4 インヒビター”) をつくるための一般合成操作を示す。
スキーム2: 8-アザベンゾジオキサン LTAH4 インヒビターについての一般合成スキーム
Figure 2014511826
スキーム１及び２に使用される出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献及び下記の合成実施例の節に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。
下記の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないで個々の化合物に必要とされるように変更し得る。
合成実施例
一般方法: 特にことわらない限り、全ての反応を不活性雰囲気（例えば、アルゴン、N2）下で、無水条件下で室温（約25℃）で行なう。全ての化合物を下記の方法の少なくとも一つにより特性決定する: 1H NMR、HPLC、HPLC-MS 、及び融点。
典型的には、反応進行を薄層クロマトグラフィー (TLC)又はHPLC-MS により監視する。下記の方法の一つを使用して中間体及び生成物を精製する:
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
20 x 500 mm キラルパックAD-Hカラム、又は20 x 500 mm キラルパックOD-Hカラムを使用し、7.5 mL/分で0.1% ジエチルアミン (DEA) を含むヘプタン中のイソプロパノールのイソクラティク混合物で溶離するキラルHPLC、
20 x 250 mm キラルセルOD-Hカラムを使用し、7.5 mL/分でヘプタン中のイソプロパノールのイソクラティク混合物で溶離するキラルHPLC、
3.0 x 25.0 cm レジスパックカラムを使用し、125 バール; 80mL/分でMeOH、イソプロピルアミン (IPA)、及び超臨界二酸化炭素のイソクラティク混合物で溶離する超臨界流体(SCF) キラルHPLC、及び／又は
C18 半分取カラムを使用し、MeCN+0.1% TFA /H2O+0.1% TFA 、又はMeCN+0.1% ギ酸/H2O+0.1% ギ酸の勾配で溶離する逆相HPLC。
報告されたMSデータは観察された [M+H]+についてのものである。臭素含有化合物について、[M+H]+を臭素同位元素 (即ち、79Br及び81Br)の一方又は両方について報告する。
本発明の化合物を特性決定し、単離するのに使用したLC/MS方法を下記の表2a及び2bに記載する。
表2a. LC/MS 方法及び保持時間 (RT).
Figure 2014511826
Figure 2014511826
表2b. LC/MS 方法及び保持時間 (RT).
Figure 2014511826
中間体の合成
(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド (A)の調製
Figure 2014511826
アセトン (300mL) 中のピロカテコール (23.8 g, 216 ミリモル) の撹拌溶液に炭酸セシウム (84.4 g, 259 ミリモル) 及び2-ブロモ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン (60 g, 216 ミリモル) を室温で添加する。その反応液を室温で１時間撹拌し、次いで水 (200 mL)を添加する。沈澱を濾過し、EtOAc (150 mL) ですり砕いてA-1 を固体として得る。
無水THF (375 mL)中のA-1 (50.0 g, 163 ミリモル) の溶液に無水酢酸 (23.0 mL, 244 ミリモル) 、TEA (34.0 mL, 244 ミリモル) 、及びDMAP (199 mg, 1.63 ミリモル) を添加する。その反応混合物を40℃で45分間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc (250 mL) で希釈する。その有機溶液を水 (2 x 100mL)、0.25N HCl (100mL) 、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL) 、及び食塩水 (100mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。揮発性溶媒の除去後に、残渣をヘプタン (1500 mL) 中の5% EtOAc ですり砕く。固体を濾過し、空気乾燥してA-2 を得る。
脱気DMF (500 mL)にA-2 (41.0 g, 117 ミリモル) 、(1S,2S)-(+)-N-(4-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン (756 mg, 2.10 ミリモル) 及びペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム (III)ジクロリド (Cp*RhCl2)二量体 (319 mg, 0.520 ミリモル) を添加する。得られる混合物をアルゴンスパージング下で０℃で20分間撹拌し、ギ酸／トリエチルアミン錯体 (5:2, 31 mL, 72 ミリモル) で滴下して処理する。その反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で２時間撹拌し、EtOAc (600mL)で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルのパッド (400mL)により精製し、EtOAc/ヘプタン (1:1, 3 L) で溶離してA-3 を固体として得る。
A-3 (24.6 g, 69.0 ミリモル) のMeOH溶液 (125 mL) に水 (125 mL) 中のLiOH・H2O (5.8 g，137 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を60℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、濃縮する。残渣を水で希釈し、1N HCl水溶液で６のpHに中和する。得られる混合物をEtOAc (3 x 150 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してA-4 を油として得る。
THF (無水, 400 mL) 中のトリフェニルホスフィン (32.7 g, 125 ミリモル) 及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート (24.7mL, 125 ミリモル) の０℃の溶液にTHF (無水, 200 mL)中のA-4 (35 g, 113 ミリモル) の溶液を30分間にわたって添加する。得られる溶液を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮する。残渣を２時間にわたってヘプタン (1.8 L)中で激しく撹拌する。沈澱を濾過し、ヘプタンですすぐ。濾液を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0-10% EtOAc)により精製してA-5 を固体として得る。
DMF (無水, 400 mL)中のA-5 (30.7 g, 105 ミリモル) のアルゴン脱気溶液にZn(CN)2 (12.4 g, 105 ミリモル) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3) (2.9 g, 3.2 ミリモル) 、及び1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン (dppf) (3.5 g, 6.3 ミリモル) を添加する。得られる混合物をアルゴンでスパージし、80℃で一夜撹拌する。その反応液を室温に冷却し、ケイソウ土のパッドにより濾過し、EtOAc ですすぐ。濾液を水 (400mL)で希釈し、EtOAc (2 x 400mL) で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、活性炭 (80 g) とともに撹拌する。30分後、その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濃縮する。残渣をヘプタン (1L) 中の2% EtOAcですり砕き、濾過してA-6 を固体として得る。
０℃のTHF (無水, 400 mL) 中のA-6 (11.1 g, 46.7 ミリモル) の溶液をDIBAL-H (トルエン中25質量％, 77.8 mL, 117 ミリモル) で滴下して処理する。その反応液を０℃で30分間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌する。その反応液を０℃に冷却し、EtOAc (250 mL)続いて飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液 (400mL)で反応停止する。その混合物をEtOAc (300 mL)及び水 (300 mL) で希釈し、30分間撹拌する。有機層を分離し、水、1N HCl溶液、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。ケイソウ土のパッドにより濾過した後、濾液を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0-30% EtOAc)により精製して標題生成物を固体として得る。
(±)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンズアルデヒド (B)の調製
Figure 2014511826
EtOH (40 mL) 中のA-1 (1.2 g, 3.9 ミリモル) の撹拌溶液にホウ水素化ナトリウム (295 mg, 7.80 ミリモル) を添加する。その反応液を14時間撹拌し、1N HCl (10 mL) で反応停止し、濃縮してEtOHを除去する。固体残渣を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させてB-1 を固体として得る。
標題生成物をA-4 からのＡの合成について記載された操作に従ってB-1 から合成する。
(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド (C)の調製
Figure 2014511826
アセトン (400 mL) 中の2-クロロ-3-ヒドロキシ-ピリジン (25.0 g, 193 ミリモル) 及び2,4’-ジブロモ-アセトフェノン (53.6 g, 193 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (75.4 g, 232 ミリモル) を添加し、その懸濁液を室温で１時間撹拌する。その反応液を撹拌しながら水1Lに注ぐ。その混合物を濾過してC-1 を固体として得る。
無水DMF (400 mL)中のC-1 (30.0 g, 91.9 ミリモル) 、Cp*RhCl2 二量体 (0.57 g, 0.92 ミリモル) 及びN-((1R,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド (1.0 g, 2.8 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、20分間にわたってアルゴンでスパージし、その後にギ酸: TEA 混合物(5:2 混合物; 28.2 mL)を滴下して添加する。その反応液を０℃で１時間にわたってアルゴンスパージングで撹拌する。その反応混合物を激しく撹拌された水1.5Lに徐々に添加する。濾過してC-2 を固体として得る。
DME (350 mL)中のC-2 (10.0 g, 30.4 ミリモル) の溶液を60℃に加熱し、KHMDS (61.5 mL, トルエン中0.5M) を徐々に添加し、得られる溶液を30分間撹拌する。その反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、真空で濃縮し、EtOAc で抽出する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0-40% EtOAc)により精製してC-3 を固体として得る。
無水DMF (100 mL)中のC-3 (5.50 g, 18.8 ミリモル) の脱気溶液にZn(CN)2 (2.2 g, 18.8 ミリモル) 及びdppf (1.0 g, 1.9 ミリモル) 続いてPd2(dba)3 (0.86 g, 0.90 ミリモル) を添加し、その反応液を一夜にわたって80℃に温める。次いでその反応液を室温に冷却し、48時間撹拌する。その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を激しく撹拌された水1Lに徐々に注ぐ。得られる固体を濾過により単離し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (ヘプタン中0-40% EtOAc)により精製してC-4 を固体として得る。
THF 125 mL中のC-4 (3.5 g, 14.7 ミリモル) の溶液を氷浴中で０℃に冷却する。トルエン中の1.5M DIBAL-H (36.7 ミリモル, 2.5 当量) 溶液25 mL を添加ロートにより滴下して添加する (15分間にわたって) 。その反応液を０℃で30分間撹拌し、次いで室温に温める。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応液を０℃に冷却し、EtOAc (合計200 mL) 、続いて水100 mL及び飽和ロシェル塩溶液400 mLで慎重に反応停止し、その混合物を５分間撹拌する。全混合物を分離ロートに移し、層を分離する。水層をEtOAc 100 mLで２回抽出し、抽出液を合わせ、0.5 N HCl (100mL) で洗浄する。若干の生成物が酸層中で観察される。酸層を０℃に冷却し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAc で２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0-80 % EtOAc/ ヘプタンで溶離して標題化合物を固体として得る。
(±)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド (D)の調製
Figure 2014511826
化合物D-1 をB-1 の合成について記載された操作に従ってC-1 から合成する。
標題化合物をC-2 からのＣの合成について記載された操作に従ってD-1 から合成する。
2,2,2-トリフルオロ-1-ピペリジン-4-イル-エタノール (E)の調製
Figure 2014511826
乾燥DMF (2 mL) 中のE-1 (500 mg, 2.00 ミリモル) 及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン (TMSCF3) (863 mg, 6.00 ミリモル) の溶液を-25 ℃に冷却し、1,3-ビス(1-アダマンチル)イミダゾール-2-イリデン (3.4 mg, 0.010 ミリモル) で処理する。その混合物を室温に温め、１時間撹拌し、2N HCl (2 mL)で処理する。完結後、その混合物をNaOH (5M, 0.7 mL)で中和し、濃縮し、逆相HPLC (10-90% MeCN/H2O 勾配) により精製してE-2 (LC/MS 方法 1; RT = 0.88分; ES+ m/z [M+H]+ 318.2)を得る。
MeOH (16 mL)中のE-2 (524 mg, 1.65 ミリモル) 及び10%パラジウム／カーボン (200 mg)の混合物をH2の雰囲気下で室温で15時間撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、フィルターパッドをMeOHで洗浄する。濾液を濃縮して標題生成物を得る。
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ピペリジン-4-イル-プロパン-2-オール (F)の調製
Figure 2014511826
ジオキサン (12 mL)中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル (1.0 g, 3.80 ミリモル) 、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-フェノール (0.77 g, 4.18 ミリモル) 及びジシクロヘキシル-カルボジイミド(0.86 g, 4.18 ミリモル) の溶液を室温で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘプタン) により精製してF-2 を得る。
DME (1.0 mL)中のF-2 (200 mg, 0.47 ミリモル) の溶液にTMSCF3 (139 mg, 0.98モル) 及びフッ化テトラメチルアンモニウム (43 mg, 0.47 ミリモル) を-50 ℃で添加する。得られる混合物を室温に温め、16時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相HPLC (30-95%, MeCN/水) により精製してF-3 を得る。
MeOH (17 mL)中のF-3 (670 mg, 1.74 ミリモル) 及び10%パラジウム／カーボン (210 mg)の混合物をH2の雰囲気下で室温で15時間撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、フィルターパッドをMeOHで洗浄する。濾液を濃縮して標題生成物(F) を得る。
4-メチル-ピペリジン-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (I-1)の調製
Figure 2014511826
MeOH (2 mL) 中の4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル (1.00 g, 4.10 ミリモル) の撹拌溶液にHCl (5 ml, ジオキサン中4 M)を添加する。18時間後、その混合物を蒸発、乾燥させ、残渣をMeOH (3mL)に溶解し、その撹拌溶液をEt2O (45 ml)で処理する。得られる固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得る。
また、下記の中間体をI-1 の合成について記載された操作に従って調製する。
Figure 2014511826
式Ｉの化合物の合成
一般方法Ａ〜Ｅ (還元アミノ化についてのプロトコル)
一般方法Ａの実施例:
8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製(実施例 125)
Figure 2014511826
TEA (0.12mL, 0.83 ミリモル) をDCM 2 mL中のC (100 mg, 0.42 ミリモル) 及び2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩 (158 mg, 0.83 ミリモル) の混合物に添加する。１滴の酢酸を添加し、その混合物を10分間撹拌し、アセトキシホウ水素化ナトリウム (132mg, 0.83 ミリモル) を添加し、得られる混合物を24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗混合物をMeCN/H2O (1:1)2 mlに溶解する。その混合物を逆相C18 半分取HPLCカラムで精製し、0-95% MeCN/H2Oの勾配で溶離して標題生成物を得る。
一般方法Ｂの実施例:
(±)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
Figure 2014511826
DCE (4 mL) 中のB (100 mg, 0.420 ミリモル) 、及びピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (93 mg, 0.50 ミリモル) の溶液に酢酸 (50 mg, 0.83ミリモル) を添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (141 mg, 0.67 ミリモル) で処理し、室温で16時間撹拌する。その反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL)で希釈し、EtOAc (5 mL x 3)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相C18 半分取HPLCカラムで精製し、5-85% MeCN+0.1%TFA /H2O+0.1%TFA)の勾配で溶離する。合わせた画分を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL) で塩基性にし、EtOAc (5 mL x 3)で抽出する。合わせた有機相を食塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題生成物を得る。
一般方法Ｃの実施例:
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2014511826
THF (5 mL)中のA (100 mg, 0.42 ミリモル) 、4-ピペリジン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩 (146 mg, 0.54 ミリモル) 、シアノホウ水素化ナトリウム (52 mg, 0.83 ミリモル) 、及びTEA (0.08 mL, 0.54 ミリモル) の溶液を２滴の酢酸で処理し、室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-10% MeOHの勾配で溶離して標題化合物を得る。
一般方法Ｄの実施例:
1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミドの調製 (実施例 25) :
Figure 2014511826
B (40mg, 0.17ミリモル) 及びピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド (47.2mg, 0.332ミリモル) の溶液を酢酸 (0.01mL)で処理する。１時間振とうした後、DMA (0.5mL) 中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (70.6mg, 0.33ミリモル) の溶液を添加し、得られる混合物を一夜振とうする。その混合物を濃縮し、DMSO (0.8 mL) で希釈し、濾過し、C18 半分取HPLCカラムで精製し、5-85% MeCN+0.1%TFA /H2O+0.1%TFA)の勾配で溶離して標題化合物を得る。
一般方法Ｅの実施例:
4-{[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルの調製
Figure 2014511826
MeOH (5 mL) 中のA (310 mg)、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩 (338 mg)、シアノホウ水素化ナトリウム (162 mg)、及びDIPEA (0.3 mL)の溶液を２滴の酢酸で処理し、得られる混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-10% MeOHの勾配で溶離して標題化合物を得る。
表３は下記の反応に示されるように一般方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦに従って実施例 1-191を調製するのに使用した主要な試薬の要約を提示する。
Figure 2014511826
Figure 2014511826
表3: 一般方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦにより合成された実施例
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
Figure 2014511826
実施例192 及び193: (S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール (192) 、及び (R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール (193) の調製
Figure 2014511826
192 及び193 のラセミ混合物を一般方法Ｂに従って中間体Ｂ及び4-ヒドロキシピペリジンから調製し、20% MeOH、1% IPA、及び超臨界二酸化炭素を使用するSCF キラルHPLCにより分割して192 を第一溶離ピークとして得、193 を第二溶離ピークとして得る。192: LC/MS 方法 10; Rt = 0.98 分; [M+H] + = 326.4. 193: LC/MS 方法 10; Rt = 0.98分; [M+H] + = 326.4
実施例194 及び195: 8-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (194) 及び(8-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (195)の調製
Figure 2014511826
化合物 4 (ラセミ体) を55% メタノール、1% イソプロピルアミン、及び超臨界二酸化炭素を使用するSCF キラルHPLCにより分割して194 を第一溶離ピークとして得、195 を第二溶離ピークとして得る。194: LC/MS 方法 10; Rt = 1.10 分; [M+H] + = 379.4. 195: LC/MS 方法 10; Rt = 1.09 分; [M+H] + = 379.4
実施例196 及び197: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン (196)及び1-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン (197)の調製
Figure 2014511826
化合物 1 (ラセミ体) をキラルパックAD-Hカラムを使用するHPLCにより分割し、0.1% DEAを含むヘプタン中の7% IPAで溶離して196 を第一溶離ピークとして得、197 を第二溶離ピークとして得る。196: LC/MS 方法 10; Rt = 1.21 分; [M+H] + = 296.2. 197: LC/MS 方法 10; Rt = 1.21 分; [M+H] + = 296.2
実施例198 及び199: 4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン (198) 及び4-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン (199)の調製
Figure 2014511826
化合物 2 (ラセミ体) をキラルパックOD-Hカラムを使用するHPLCにより分割し、0.1% DEAを含むヘプタン中の7% IPAで溶離して198 を第一溶離ピークとして得、199 を第二溶離ピークとして得る。198: LC/MS 方法 10; Rt = 1.20 分; [M+H] + = 312.4. 199: LC/MS 方法 10; Rt = 1.21 分; [M+H] + = 312.4
実施例200 及び201: (S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸 (200)及び(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸 (201)の調製
Figure 2014511826
1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを一般方法Ｂに記載された操作に従って中間体Ｂ及びエチルイソニペコテートから調製し、キラルパックOD-Hカラムを使用するHPLCにより分割し、0.1% DEAを含むヘプタン中の12% IPA で溶離して(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを第一溶離ピークとして得、(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを第二溶離ピークとして得る。
(S)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル (145 mg, 0.380 ミリモル) 及び水酸化リチウム一水和物 (48 mg, 1.1 ミリモル) をMeOH／水の1:1 混合物 (2 mL)中で75℃で２時間加熱する。その反応混合物をTFA (300 μL)で酸性にする。得られる白色の沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物 200を得る。LC/MS 方法 10; Rt = 1.14分; [M+H] + = 382.4
化合物 201を化合物 200 の合成について記載された操作に従って(R)-1-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルから調製する。LC/MS 方法 10; Rt = 1.13 分; [M+H] + = 382.4.
実施例: 202
4-[4-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-モルホリン (202)の調製
Figure 2014511826
アセトン (250 mL) 中の4-フルオロ-2-メトキシ-フェノール (3.0 g, 21.1 ミリモル) の溶液を炭酸セシウム (8.3 g, 25.3 ミリモル) 続いて2-ブロモ-1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノン (5.9 g, 21.1 ミリモル) で処理する。得られる混合物を室温で２時間撹拌する。水 (600 mL) をその激しく撹拌している溶液に徐々に添加する。30分間撹拌した後、沈澱を濾過し、多量の水で洗浄して1-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェノキシ)-エタノン (G-1)を得る。
G-1 (3.0 g, 8.85 ミリモル) をDCM (30 mL) に溶解し、０℃に冷却する。塩化アルミニウム (2.9 g, 22.1 ミリモル) を一度に添加し、その反応液を０℃で10分間撹拌する。エタンチオール(1.6 mL, 22.1 ミリモル) を添加し、その反応液を０℃で30分間撹拌する。その反応混合物を氷に注ぎ、得られるスラリーを30分間撹拌する。生成物をEtOAc (3 x 50 mL) で抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0 〜50% EtOAc)により精製して1-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェノキシ)-エタノン (G-2) を得る。
EtOH (25 mL) 中のG-2 (1.25g, 3.85 ミリモル) の溶液にホウ水素化ナトリウム (291 mg, 7.69 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。水 (5 mL)を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、残渣を1N HClに溶解し、EtOAc で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0 〜40% EtOAc)により精製して2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-5-フルオロ-フェノール (G-3)を得る。
トリフェニルホスフィン (918 mg, 3.5 ミリモル) をTHF (25 mL) に溶解し、０℃に冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.7 mL, 3.5 ミリモル) をその混合物に添加し、０℃で20分間撹拌する。次いでその混合物を５分間にわたってTHF (10 mL) 中のG-3(1.1 g, 3.33 ミリモル) の溶液で滴下して処理し、得られる混合物を０℃で30分間そして室温で30分間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘプタン中0 〜40% EtOAc)により精製して2-(4-ブロモ-フェニル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン(G-4)を得る。
10:1 THF/水 (2 mL)中のG-4 (200 mg, 0.65 ミリモル) 、カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボレート(134 mg, 0.65 ミリモル) 、酢酸パラジウム (II) (4.3 mg, 0.019 ミリモル) 、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビフェニル (19 mg, 0.039 ミリモル) 、及び炭酸セシウム(632 mg, 1.9 ミリモル) の溶液を窒素の雰囲気下で95℃で18時間撹拌する。その混合物をEtOAc に吸収させ、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を分取C18 逆相HPLC (MeCN/水; 0.1% TFA)により精製して標題化合物を得る。LC/MS 方法 10; Rt = 1.09分; [M+H] + = 354.4
実施例 203: 1-[4-(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピロリジン (203)の調製
Figure 2014511826
標題化合物を化合物202 の合成について記載された操作に従ってG-4 及びカリウム1-トリフルオロボレートメチルピロリジンから調製する。203: LC/MS 方法 10; Rt = 1.07 分; [M+H] + = 354.4
実施例204 及び205: (S)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン (204)及び(R)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(205)の調製
Figure 2014511826
化合物 18 (ラセミ体) をキラルセルOD-Hカラムを使用するHPLCにより分割し、ヘプタン中の28% イソプロパノールで溶離して化合物 204 (LCMS 方法 15: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.47 分) 及び化合物 205 (LCMS 方法 15: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.50 分) を得る。
実施例206 及び207: 1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド (206) 及び1-{4-[(3R)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド (207)の調製
Figure 2014511826
1-[4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミドのラセミ形態を一般方法Ｂに従って化合物 4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンズアルデヒド及びピペリジン-4-カルボン酸アミドから調製する。化合物206 及び207 を実施例204 及び205について記載された操作に従って相当するラセミ化合物からキラルHPLCにより分割する。
Figure 2014511826
表4. 化合物206 及び207 の調製
Figure 2014511826
実施例 208: 11-[4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピロリジン-2-オン (208)の調製
Figure 2014511826
THF (50mL)中のD (1.0g, 4.15 ミリモル) の溶液を０℃でホウ水素化ナトリウム (188 mg, 5.00 ミリモル) で処理する。得られる混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc に溶解する。その有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、DCM 中のMeOH (2%から8%まで) で溶離して [4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-フェニル]-メタノール H-1を得る。
THF (10 mL) 中のH-1 (400 mg, 1.64 ミリモル) の溶液を室温でトリフェニルホスフィンジブロミド (1.39g, 3.29 ミリモル) 及びイミダゾール (224 mg, 3.29 ミリモル) で処理し、得られる混合物を室温で72時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAc (25mL, 3X)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ヘプタン中のEtOAc (15% 〜50%)で溶離して3-(4-ブロモメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンH-2を得る。
無水DMF (2 mL) 中のピロリジノン(18 mg, 0.21 ミリモル) の溶液を水素化ナトリウム (鉱油中60% 分散液, 7.8 mg, 0.2 ミリモル) で処理し、その混合物を室温で15分間撹拌する。中間体H-2 (50 mg, 0.16 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で撹拌する。15分後、その混合物を水で反応停止し、EtOAc で抽出する。有機層を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製し、H2O (+0.1%TFA)中の5-85% のMeCNの勾配で溶離する。所望の画分を濃縮する。残渣をEtOAc に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。次いでその溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を固体 (LCMS 方法 10: ES+ m/z 311.4 [M+H]+, Rt = 1.84 分) として得る。
実施例 209: 3-[4-(2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (209)
Figure 2014511826
化合物 209を208 の合成について記載された操作に従って中間体 H-2から調製する(LCMS 方法 10: ES+ m/z 313.4 [M+H]+, Rt = 1.72 分)。
実施例 210: 4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジルアミン (210)の調製
Figure 2014511826
無水THF (30 mL) 中のH-1 (340 mg, 1.4 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン (550 mg, 2.1 ミリモル) 及びジフェニルホスホリルアジド (0.45 mL, 2.1 ミリモル) の溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.41 mL, 2.1 ミリモル) で処理する。その反応液を室温で24時間撹拌し、水 (50 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中の10-50% EtOAcの勾配で溶離してH-3 を油として得る。
THF (20 mL) 中のH-3 (390mg, 純度78%, 1.1 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (446 mg, 1.7 ミリモル) の溶液を水 (0.2 mL, 11.3 ミリモル) で処理する。その混合物を40℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、水 (25 mL) で希釈し、EtOAc (3 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製し、H2O (+0.1%TFA)中の5-85% MeCNの勾配で溶離する。合わせた画分を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL) で塩基性にし、EtOAc (10 mL x 3) で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標題化合物を固体 (LCMS方法 10: ES+ m/z 243.4 [M+H]+, Rt = 0.57 分) として得る。
実施例 211: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (211)の調製
Figure 2014511826
中間体 A (100 mg, 0.42 ミリモル) 、メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (105 mg, 0.54 ミリモル) 、及びTEA (75 uL, 0.54 ミリモル) を乾燥THF (3 mL)中で10分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (176 mg) を添加し、４時間撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-3% MeOH の勾配で溶離して1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得る。
MeOH (2 mL) 中の1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルの溶液を水 (2 mL)中のLiOH・H2O (52 mg, 1.23ミリモル) の溶液で処理する。その混合物を70℃に２時間加熱し、濃縮し、TFA(96 uL, 1.23 ミリモル) で処理する。その混合物を水で希釈し、EtOAc/THF で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ケイソウ土により濾過し、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA) 中の5-80% MeCNの勾配で溶離して標題化合物をTFA 塩 (LC/MS 方法 1: ES+ m/z 368.23 [M+H]+; Rt = 0.62分) として得る。
実施例212-215: 化合物212-215 の調製
化合物212-215 を化合物211 の合成について記載された操作に従って中間体I-2 、I-3 、I-5 及びI-6 から調製し、表５に示す。
Figure 2014511826
表5. 化合物212-215 の調製
Figure 2014511826
実施例 216: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン (216)の調製
Figure 2014511826
DMF (2 mL)中の177 (115 mg, 0.34 ミリモル) の溶液にNaN3 (89.0 mg, 1.38 ミリモル) 及びNH4Cl (147 mg, 2.75 ミリモル) を添加する。その混合物を120 ℃で18時間加熱する。追加のNaN3 (89.0 mg, 1.38 ミリモル) を添加し、その反応液を120 ℃で更に72時間撹拌する。その反応液を濾過し、濾液を逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA) 中の5-80% MeCNの勾配で溶離して標題化合物 (LC/MS 方法 1: ES+ m/z 378.2 [M+H]+; Rt = 0.54 分) を得る。
実施例 217: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルアミン (217)の調製
Figure 2014511826
中間体 A (300 mg, 1.25 ミリモル) 及びピペリジン-4-イル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (300 mg, 1.5 ミリモル, 1.2当量) の溶液を乾燥THF (3 mL)中で10分間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (316 mg, 1.49 ミリモル) を添加し、その反応液を18時間撹拌する。その反応液を濃縮し、EtOAc と飽和NaHCO3水溶液の間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-5% MeOH の勾配で溶離する。残渣をMeOH (1 mL) に溶解し、HCl (10 mL, ジオキサン中4M) で処理し、18時間撹拌する。その反応液をEt2O (40 mL) で希釈し、濾過して標題化合物をHCl 塩(LC/MS 方法 1: ES+ m/z 325.2 [M+H]+, Rt = 0.35分) として得る。
実施例 218: N-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド (218)の調製
Figure 2014511826
DMF(2 mL)中の化合物 217 (80 mg, 0.22 ミリモル) 、TEA (0.09 mL, 0.67 ミリモル) 、ヒドロキシ酢酸 (22 mg, 0.29 ミリモル) 及びTBTU (93 mg, 0.29 ミリモル) の溶液を２時間撹拌する。その反応液を濾過し、逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA) 中の0-80% MeCNの勾配で溶離して標題化合物をTFA 塩(LC/MS 方法 1: ES+ m/z 383.2 [M+H]+, Rt = 0.59分) として得る。
実施例 219-220: N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド (219) 及びN-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド (220)の調製
化合物219 〜223 を化合物218 について記載された操作に従って調製し、表６に示す。生成物を逆相HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-10% MeOHの勾配で溶離する。
Figure 2014511826
表6. 化合物219-223 の調製
Figure 2014511826
実施例 224: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ピペリジン (224)の調製
Figure 2014511826
THF (10 mL) 中の化合物 217 (535 mg, 1.65 ミリモル) の撹拌溶液に3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリド (0.40 mL, 3.3 ミリモル) 及びピリジン (0.27 mL)を添加する。18時間後、その混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-10% MeOHの勾配で溶離して3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸 {1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミドを得る。LC/MS 方法 1: ES+ m/z 465.2 [M]+, Rt = 0.68分
DMF (5 mL) 中の3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸 {1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミド (410 mg, 0.88 ミリモル) の溶液にNaH (鉱油中60%分散液, 71 mg, 1.8 ミリモル) を添加する。その反応液を１時間にわたって80℃に加熱し、EtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA) 中の0-80% MeCNの勾配で溶離する。所望の画分を凍結乾燥し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAc の間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物 (LC/MS 方法 1: ES+ m/z 429.4 [M+H] +, Rt = 0.63分) を得る。
実施例 225: 1-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピロリジン (225)の調製
Figure 2014511826
THF (10mL) 中のA (1.0 g, 4.16 ミリモル) の溶液を０℃のトルエン中の1.4Mメチルマグネシウムブロミド溶液で処理する。得られる混合物を０℃で１時間撹拌する。次いでその混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、EtOAc で抽出する。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-30% EtOAc の勾配で溶離して1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エタノール (J-1) を得る。
THF (10 mL) 中のJ-1 (500 mg, 1.95 ミリモル) の溶液を室温でトリフェニルホスフィンジブロミド (1.65 g, 3.90 ミリモル) 及びイミダゾール (265 mg, 3.90 ミリモル) で処理し、得られる混合物を室温で72時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAc (25mL, 3X)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ヘプタン中のEtOAc (0% から30%まで) で溶離して(S)-2-[4-(1-ブロモ-エチル)-フェニル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン Jを得る。
ピロリジン (0.5 mL) 中の中間体 J (560 mg, 純度90%, 1.58 ミリモル) の混合物を18時間にわたって60℃で加熱する。その反応液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA) 中の5-80% MeCNの勾配で溶離する。所望の画分を合わせ、EtOAc で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をEt2O (2 mL) に溶解し、HCl (2 mL, Et2O中2M)で処理し、濃縮して標題生成物をHCl 塩(LC/MS 方法 1: ES+ m/z 311.2 [M+H]+, Rt = 0.63分) として得る。
実施例 226: 4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]フェニル}エチル)モルホリン (226)
化合物 226を化合物 225の合成について記載された操作に従って中間体 J及びモルホリンから調製する。
Figure 2014511826
Figure 2014511826
実施例 227: 1-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-4-カルボン酸 (227)の調製
Figure 2014511826
中間体 J (188 mg, 0.59 ミリモル) 及びピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル (0.5 mL, 3.24 ミリモル) の混合物を18時間にわたって60℃で加熱する。その反応液をMeOH で希釈し、逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1%TFA)中の5-80% CH3CN の勾配で溶離する。所望の画分を合わせ、EtOAc で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH (4 mL) とKOH (110 mg, 2 ミリモル) を含む水 (4 mL) の混合物に溶解し、18時間にわたって50℃で加熱する。その混合物を濃縮し、TFA (0.15 mL, 2 ミリモル) で処理し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物をTFA 塩(LCMS 方法 7: ES+ m/z 369.2 [M+H]+, Rt = 0.56 分) として得る。
実施例 228: 1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸ギ酸塩 (228)の調製
Figure 2014511826
1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル (一般方法Ａに従って調製した) (43 mg, 0.10 ミリモル) 、LiOH・H2O (21 mg, 0.5 ミリモル) 、MeOH (3 mL)、及び水 (1 mL) の混合物を一夜にわたって50℃に温める。その反応液を濃縮し、1 N HCl 水溶液で中和し、逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1% ギ酸) 中の0-70% MeCNの勾配で溶離して標題化合物をギ酸塩 (LCMS方法 15: ES+ m/z 382.8 [M+H]+, Rt = 0.54分) として得る。
実施例 229: 2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸ギ酸塩 (229)の調製
Figure 2014511826
2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (一般方法Ａに従って調製した) (226 mg, 0.430ミリモル) をHCl (1.5 mL, ジオキサン中4M, 6 ミリモル) 及び水1 mLで処理する。その混合物を１時間にわたって140 ℃に温め、濃縮し、水で希釈し、2N Na2CO3 水溶液で中和する。水層をデカントし、残っている残渣を逆相HPLCにより精製し、水 (+0.1% ギ酸) 中の0-70% MeCNの勾配で溶離して標題化合物をギ酸塩 (LCMS 方法 15: ES+ m/z 395.8 [M+H]+, Rt = 1.25 分) として得る。
実施例 230: 2-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸ギ酸塩 (230)の調製
Figure 2014511826
化合物 230を化合物 229の合成について記載された操作に従って調製する。
実施例 231: 4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸 (231)の調製
Figure 2014511826
4-{1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン-4-イルメチル}-安息香酸メチルエステル (一般方法Ｃに従って調製した) (80 mg, 0.17 ミリモル) 、LiOH・H2O (15 mg, 0.36 ミリモル) 、MeOH (3 mL) 及び水 (0.5 mL)の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残渣を水ですり砕いて標題化合物を得る。
実施例231-235: 化合物 231-235の調製
化合物 231-235を化合物 231の合成について記載された操作に従って下記の表7に示されるように調製する。
Figure 2014511826
表7. 化合物 231-235の調製
Figure 2014511826
実施例 236: 4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸 (236)の調製
Figure 2014511826
MeOH (15 mL) 中の4-{[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジルアミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル (一般方法Ｅに従って調製した) (130 mg, 0.33 ミリモル) 、アセトアルデヒド(0.03 mL, 0.50 ミリモル) 、及びシアノホウ水素化ナトリウム (42 mg, 0.67 ミリモル) の混合物を２滴の酢酸で処理する。その混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-10% MeOHの勾配で溶離して4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステルを得る。
4-({[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-エチル-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル (65 mg, 0.16 ミリモル) 、LiOH・H2O (23 mg, 0.55ミリモル) 、MeOH (5 mL) 及び水 (0.5 mL)の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残渣を水及びDCM で希釈し、相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-10% MeOHの勾配で溶離して標題化合物を得る。
実施例 236-238: 化合物 236-238の調製
化合物 236-238 を化合物 236の合成について記載された操作に従って下記の表８に示されるように調製する。
Figure 2014511826
表8. 化合物 236-238の調製
Figure 2014511826
実施例 239: 3-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸 (239)の調製
Figure 2014511826
メタノール (30mL) を０℃で塩化アセチル (1.4 mL) に滴下して添加する。その溶液を4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (408 mg, 0.99 ミリモル) (一般方法Ｅに従って調製した)に添加する。得られる混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮する。残渣をヘプタンとEtOAc の混合物中で懸濁させ、沈澱を集め、真空で乾燥させて1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン二塩酸塩を得る。
MeOH (5 mL) 中の1-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン二塩酸塩 (80 mg, 0.21 ミリモル) 、4-ホルミル -安息香酸メチルエステル (41 mg, 0.25 ミリモル) 、シアノホウ水素化ナトリウム (26 mg, 0.42 ミリモル) 、及びDIPEA (0.07 mL, 0.42 ミリモル) の溶液を２滴の酢酸で処理する。得られる混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-10% MeOHの勾配で溶離して4-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステルを得る。
4-{4-[(S)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-イルメチル}-安息香酸メチルエステル (48 mg, 0.11 ミリモル) 、LiOH・H2O (15 mg, 0.37 ミリモル) 、ジオキサン (5 mL)、及び水 (0.5 mL) の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸で中和し、濃縮する。残渣を水ですり砕いて標題化合物(LCMS 方法 4: ES+ m/z 445.2 [M+H]+, Rt = 1.31 分) を得る。
生物学的性質の評価
本発明の化合物をアルギニル-アミノメチルクマリン(Arg-AMC) のペプチド結合を開裂する酵素の能力を測定する酵素アッセイでヒトLTA4ヒドロラーゼと相互作用する能力について評価する。LTA4H 酵素 (最終1nM)、Arg-AMC 基質 (最終50μM)、及び化合物を反応緩衝液 (50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 、100 mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン) 中で室温で１時間にわたって合わせる。生成物の生成をアミノメチルクマリン生成物の蛍光 (励起波長380nm/発光波長460nm)を測定することにより評価する。一般に、LTA4H 酵素アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲 (IC50) は0.1 nM〜10 μM であり、更に好ましい効力範囲は0.1 nM〜0.1 μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM〜10 nM である。
表9. LTA4H 酵素アッセイのIC50値
Figure 2014511826
Figure 2014511826
本発明の化合物を更にヒト全血(HWB) アッセイで試験して細胞系中でLTB4 の合成を抑制するそれらの能力を測定する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と合わせ、37℃で15分間インキュベートする。次いでカルシマイシン (最終20μM 、食塩加リン酸緩衝液中で調製、pH 7.4) を添加し、その混合物を37℃で更に30分間インキュベートする。サンプルを低速 (1500 x g) で５分間にわたって遠心分離し、血漿層を除去する。次いで抗体をベースとする均一時間分解蛍光方法(CisBio, Bedford, MA) を使用して血漿LTB4濃度を測定する。一般に、HWB アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は10nM〜10 μMであり、更に好ましい効力範囲は10nM〜1 μMであり、最も好ましい効力範囲は10nM〜100nMである。WHB アッセイにおける本発明の代表的な化合物の性質を表10に示す。
表10. ヒト全血中のLTB4 生成抑制アッセイのIC50値
Figure 2014511826
使用の方法
本発明の化合物はロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H) の有効なインヒビターであり、こうしてロイコトリエン生成を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び繊維症、腎臓疾患並びに癌を治療する方法が提供される。
理論により束縛されたくないが、LTA4H の活性を抑制することにより、本発明の化合物は5-LOによるアラキドン酸の酸化及びその後の代謝から生じるLTB4の生成をブロックする。こうして、LTA4H 活性の抑制はLTB4により媒介される種々の疾患を予防し、また治療するのに魅力的な手段である。これらとして、下記の疾患が挙げられる：
アテローム硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状細胞発症、虚血-再潅流障害、肺動脈高血圧及び敗血症を含む心血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹を含むアレルギー性疾患；
喘息における気道改造、特発性肺線維症、硬皮症、石綿症を含む線維症；
成人呼吸困難症候群、ウイルス性気管支炎、閉塞性睡眠無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵のう胞性繊維症、及び気管支肺形成異常を含む肺症候群；
慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植体拒絶、炎症性の眼の疾患及びアレルギー性の眼の疾患を含む炎症性疾患；
充実性腫瘍、白血病及びリンパ腫を含む癌；並びに
糸球体腎炎の如き腎臓疾患。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に投薬当り体重１kg当り本発明の化合物約0.01mgから約100 mgまで、好ましくは投薬当り体重１kg当り約0.1 mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は投薬当り本発明の化合物約0.7 mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0 mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１回から６回まで投与されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療有効量又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層低い量で投与されてもよい。
純粋な形態の、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の認められている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で、経口、頬内（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬剤、医薬薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の状態が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro (編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (編集), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger, 1990 （これらの夫々がその技術の状態を一層良く記載するための参考として本明細書にそのまま含まれる）により証明されている。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性（例えば、水溶解性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
Figure 2014511826

Claims (20)

  1. 式 (I):
    Figure 2014511826
     (I)
    の化合物又はその医薬上許される塩。
    ［式中、
    ＸはＮ又はCHであり、
    ｎは０から３までの整数であり、
    R1 はハロ、-OH 、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-(C3-C6)シクロアルキルから選ばれ、
    R2及びR3は夫々独立に-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれ、R2及びR3は結合して3-6 員環（１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、更にハロ、-OH 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)OH 、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2 から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ａは式-NR4R5の基であり、
    R4及びR5は夫々独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4- 11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールから選ばれ、前記R4基及びR5基の上記-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールの夫々が独立に１〜３個のR6基により置換されていてもよく、二つのR6 基が前記-(C1-C6)アルキルの同じ炭素原子に結合される場合に結合して3-6 員環（１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、更にハロ、-OH 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)(C1-C6)アルキル、及び-C(O)NH2 から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、又は
    Ａは式Ｂの(4-11員)N-複素環であり、
    Figure 2014511826
     前記環Ｂは非芳香族4-8 員単環式基、架橋二環式基、スピロ環式基、又は6-11員縮合二環式基（これは非芳香族であってもよく、又は１個の芳香族環を有してもよく、但し、その二環式基の芳香族環が、存在する場合に、式 (I)の化合物のメチレン炭素原子１に結合されないことを条件とする）であってもよく、
    前記環Ｂは独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の付加的な環ヘテロ原子を含んでもよく、
    前記環Ｂは更にハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH 、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
    Ｌは不在であり、又は-(C1-C6)アルキレンから選ばれたリンカーであり、
    夫々のR6は独立にハロ、-OR7、-CF3、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-C(O)R7 、-C(O) 2R7 、-C(O)N(R7)2 、-N(R7)2 、-NHC(O)R7 、-NHC(O)N(R7)2 、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールから選ばれ、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員)ヘテロアリールの夫々が可能な箇所においてハロ、-OH 、-CF3、-CN 、(=O)、-(C1-C6)アルキル、-C(O)OH 、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4- 11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
    夫々のR7は独立に-H、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OH 、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C3-C6)シクロアルキル-OH 、-(4- 11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれる］
  2. 基Ａが式-NR4R5の基である、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  3. R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R4基及びR5基の夫々の-(C1-C6)アルキルが、存在する場合に、独立に１〜３個のR6基により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  4. R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルが-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、又は-(5-11員) ヘテロアリールにより置換されており、前記-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員)ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールの夫々が-(C1-C6)アルキル、-CF3、及び-C(O)OR8から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１又は３記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  5. R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C1-C6)アルキルであり、前記R5基の前記-(C1-C6)アルキルが独立に-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8 、-C(O)OR8、-S(O)2R8 、及び-NHC(O)R8から選ばれた１〜３個の基により置換されている、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  6. R4及びR5が夫々独立に-H又は-(C1-C6)アルキルから選ばれる、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  7. R4が-H又は-(C1-C6)アルキルであり、かつR5が-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールであり、前記R5の上記-(C3-C6)シクロアルキル基、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル基、-(C6-C10)アリール基、及び-(5-11員) ヘテロアリール基の夫々が独立に-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、及び-NHC(O)R8 から選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  8. 基Ａが式B:
    Figure 2014511826
     の(4-11員)N-複素環である、請求項１記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  9. 前記環Ｂが4-8 員単環式基である、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  10. 前記4-8 員単環式基がアゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、1,2-ジアゼチジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロ-2H-1,3-オキサジン、モルホリン、及びヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピンからなる群から選ばれ、前記単環式環が更にハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項９記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  11. 前記環Ｂがスピロ環式複素環基である、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  12. 前記環Ｂが架橋二環式基、又は6-11員縮合二環式基（これは非芳香族であってもよく、又は１個の芳香族環を有してもよく、但し、その二環式基の芳香族環が、存在する場合に、式 (I)の化合物のメチレン炭素原子１に結合されないことを条件とする）である、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  13. Ｌが-CH2- である、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  14. Ｌが不在である、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  15. 前記4-8 員複素環Ｂがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから選ばれ、上記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニル環の夫々がハロ、-OH 、(=O)、-C(O)OH 、C(O)O-(C1-C6)アルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれた１〜３個の基により置換されていてもよく、かつ
    Ｌが不在であり、又は-(C1-C6)アルキレンから選ばれたリンカーであり、かつ
    R6がハロ、-OR7、-CF3、-CN 、-(C1-C6)アルキル、-C(O)R7 、-C(O) 2R7 、-C(O)N(R7)2 、-N(R7)2 、-NHC(O)R7、-NHC(O)N(R7)2、-S(O)2R7、-NH-S(O)2-R7、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれ、前記R6基の前記-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールの夫々が可能な箇所においてハロ、-OH 、-CF3、-CN 、(=O)、 -(C1-C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(4-11員) ヘテロシクロアルキル、-(C6-C10)アリール、及び-(5-11員) ヘテロアリールから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１又は８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  16. ＸがＮである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  17. ＸがCHである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
  18. 4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)ブタン酸;
    4-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
    (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
    (3S)-3-[4-(アゼパン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピペリジン;
    7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキサミド;
    7-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸;
    (1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
    8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
    (3S)-3-{4-[(3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)ピペリジン;
    (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
    4-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
    (1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン;
    (3S)-3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    8-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボニトリル;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
    8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
    N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-エチルシクロペンタンアミン;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
    N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチルシクロペンタンアミン;
    1-[(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-2-メチルピロリジン;
    N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン;
    N-シクロヘキシル-N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
    N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン;
    (3S)-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3-カルボキサミド;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボキサミド;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    (3S)-3-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    4-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)安息香酸;
    1-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)尿素;
    7-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン;
    8-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
    1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-オール;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド;
    3-(1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
    (3S)-3-{4-[(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-N-エチルエタンアミン;
    N-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-アミン;
    (3S)-3-{4-[(4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    1-(4-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
    [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-3-イル]酢酸;
    (1-{4-[(3S)-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
    4-[(1-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸;
    (3S)-3-{4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン;
    (3S)-3-{4-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン; 及び
    N-{4-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]ベンジル}-N,2-ジメチルプロパン-2-アミン
    からなる群から選ばれた化合物、又は上記の夫々の医薬上許される塩。
  19. 請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  20. 医薬有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、又はその医薬上許される塩を、これを要する患者に投与することを特徴とするロイコトリエン媒介疾患の治療方法。
JP2013558098A 2011-03-14 2012-03-13 ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター Active JP5640162B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161452329P 2011-03-14 2011-03-14
US61/452,329 2011-03-14
PCT/US2012/028843 WO2012125598A1 (en) 2011-03-14 2012-03-13 Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014511826A true JP2014511826A (ja) 2014-05-19
JP5640162B2 JP5640162B2 (ja) 2014-12-10

Family

ID=45922814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013558098A Active JP5640162B2 (ja) 2011-03-14 2012-03-13 ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8551982B2 (ja)
EP (1) EP2686310B1 (ja)
JP (1) JP5640162B2 (ja)
KR (1) KR101893756B1 (ja)
CN (1) CN103415513B (ja)
AP (1) AP3339A (ja)
AU (1) AU2012229172B2 (ja)
BR (1) BR112013023517B1 (ja)
CA (1) CA2835617C (ja)
CL (1) CL2013002546A1 (ja)
CO (1) CO6771439A2 (ja)
DK (1) DK2686310T5 (ja)
EA (1) EA023876B1 (ja)
EC (1) ECSP13012958A (ja)
ES (1) ES2660493T3 (ja)
GE (1) GEP20156347B (ja)
HU (1) HUE036408T2 (ja)
IL (1) IL227805A (ja)
MA (1) MA35089B1 (ja)
MX (1) MX355309B (ja)
PE (1) PE20140976A1 (ja)
PL (1) PL2686310T3 (ja)
SG (1) SG193454A1 (ja)
TN (1) TN2013000362A1 (ja)
TR (1) TR201802550T4 (ja)
TW (1) TWI551593B (ja)
UY (1) UY33950A (ja)
WO (1) WO2012125598A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016056581A1 (ja) * 2014-10-08 2016-04-14 国立研究開発法人理化学研究所 植物成長促進剤及び植物成長促進方法
JP2019527233A (ja) * 2016-08-01 2019-09-26 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ−ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子及びその使用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012125598A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
AR091315A1 (es) * 2012-03-06 2015-01-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno
US9662339B2 (en) * 2012-03-06 2017-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production for combination therapy
EP2827849A4 (en) 2012-03-23 2015-11-18 Univ Leland Stanford Junior TREATMENT OF PULMONARY HYPERTONIA WITH LEUKOTRIENHEMMERN
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
BR112015022227A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
WO2014151761A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel choline kinase inhibitors
WO2015009611A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015009609A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
PE20190501A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos
PE20190500A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y uso de los mismos
CN106866692A (zh) * 2017-03-30 2017-06-20 毛阿龙 具有苯并1,4‑二氧杂环己二烯酮结构的fshr拮抗剂的制备方法
US11578072B2 (en) 2018-01-31 2023-02-14 Aptinyx Inc. Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US5585492A (en) 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
DE19821003A1 (de) 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,2,5-trisubstituierte 1,2-dihydro-indazol-3-one mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US20060019269A1 (en) 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
RU2423353C1 (ru) 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
ATE472543T1 (de) 2005-01-07 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren
CN101189012A (zh) 2005-03-31 2008-05-28 詹森药业有限公司 苯基和吡啶基lta4h调节剂
NZ566788A (en) 2005-09-21 2012-10-26 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AU2006327243A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
CN102946877B (zh) 2010-03-18 2019-07-05 香港科技大学 乳突果及其分离的化合物在制备用于治疗神经疾病的药物中的用途
WO2012125598A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
US9662339B2 (en) 2012-03-06 2017-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production for combination therapy
AR091315A1 (es) 2012-03-06 2015-01-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6014042362; Ｃｈｅｒｙｌ　Ａ　Ｇｒｉｃｅ　ａｎｄ　Ｌａｕｒｅｎｔ　Ｇｏｍｅｚ: 'Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｆ　ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ａ４　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ' ＥＸＰＥＲＴ　ＯＰＩＮＩＯＮ　ＯＮ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＰＡＴＥＮＴＳ Ｖｏｌ．１８，　Ｎｏ．１２, 200812, ｐｐ．１３３３-１３５０ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016056581A1 (ja) * 2014-10-08 2016-04-14 国立研究開発法人理化学研究所 植物成長促進剤及び植物成長促進方法
US10435394B2 (en) 2014-10-08 2019-10-08 Riken Plant growth-promotion agent and method for promoting plant growth
JP2019527233A (ja) * 2016-08-01 2019-09-26 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ−ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
HUE036408T2 (hu) 2018-07-30
MA35089B1 (fr) 2014-05-02
EP2686310A1 (en) 2014-01-22
NZ614109A (en) 2015-01-30
CO6771439A2 (es) 2013-10-15
IL227805A (en) 2017-06-29
EA201301019A1 (ru) 2014-03-31
KR101893756B1 (ko) 2018-09-03
DK2686310T3 (en) 2018-02-26
US9133146B2 (en) 2015-09-15
TN2013000362A1 (en) 2015-01-20
AP3339A (en) 2015-07-31
US20130196973A1 (en) 2013-08-01
AU2012229172A1 (en) 2013-08-29
US20130345195A1 (en) 2013-12-26
ECSP13012958A (es) 2013-11-29
GEP20156347B (en) 2015-08-10
WO2012125598A1 (en) 2012-09-20
TWI551593B (zh) 2016-10-01
TW201302723A (zh) 2013-01-16
ES2660493T3 (es) 2018-03-22
JP5640162B2 (ja) 2014-12-10
BR112013023517A2 (pt) 2016-12-06
MX2013010457A (es) 2013-10-28
CA2835617C (en) 2020-07-21
CN103415513A (zh) 2013-11-27
SG193454A1 (en) 2013-10-30
UY33950A (es) 2012-09-28
CN103415513B (zh) 2016-01-20
TR201802550T4 (tr) 2018-03-21
MX355309B (es) 2018-04-16
US8551982B2 (en) 2013-10-08
EP2686310B1 (en) 2017-12-13
CA2835617A1 (en) 2012-09-20
DK2686310T5 (en) 2018-07-09
PL2686310T3 (pl) 2018-06-29
PE20140976A1 (es) 2014-08-28
BR112013023517B1 (pt) 2021-08-31
AP2013007044A0 (en) 2013-08-31
CL2013002546A1 (es) 2014-04-04
IL227805A0 (en) 2013-09-30
EA023876B1 (ru) 2016-07-29
AU2012229172B2 (en) 2017-02-09
KR20140021600A (ko) 2014-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5640162B2 (ja) ロイコトリエン生成のベンゾジオキサンインヒビター
JP6080227B2 (ja) ロイコトリエン生成を阻害するためのベンゾジオキサン
JP6080226B2 (ja) 他の活性物質と組み合わせたロイコトリエン産生阻害用ベンゾジオキサン
JP6256467B2 (ja) ロイコトリエン生成を阻害するピラゾール誘導体
JP5188814B2 (ja) 有機化合物
JP5987220B2 (ja) ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼの阻害剤としてのアリールピラゾールエーテル
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
JP6353899B2 (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JP2016523982A (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
OA16541A (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production.
NZ614109B2 (en) Benzodioxane inhibitors of leukotriene production

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141006

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141027

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5640162

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250