KR101893756B1 - 류코트리엔 생성의 벤조디옥산 억제제 - Google Patents

류코트리엔 생성의 벤조디옥산 억제제 Download PDF

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토마스 마틴 주니어 키레인
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013092087598-pct00127

상기 화학식 I에서,
R1 내지 R3, A, X 및 n은 본 발명에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 류코트리엔 A4 하이드롤라제(LTA4H)의 억제제로서 유용하고, LTA4H 관련 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법, 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

류코트리엔 생성의 벤조디옥산 억제제{BENZODIOXANE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION}
본 발명은, 류코트리엔 A4 하이드롤라제(LTA4H)의 억제제로서 유용하고, 이에 따라, 천식, 알레르기, 및 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 뇌졸중을 포함하는 심혈관 질환을 포함하는 류코트리엔의 활성을 통해 매개되거나 지속되는 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 벤조디옥산에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법, 이러한 방법에 유용한 이들 화합물 및 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
류코트리엔(LT)은 호중구, 비만세포, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 대식세포를 포함하는 수개의 세포 타입으로 생성되는 산화된 지질이다. LT의 세포내 합성에서 제1 개입 단계(committed step)는 아라키돈산의 5-리폭시게나제(5-LO)에 의한 류코트리엔 A4(LTA4)로의 산화에 관련되고, 이 프로세스는 5-리폭시게나제-활성화 단백질(FLAP)을 필요로 한다. 류코트리엔 A4 하이드롤라제(LTA4H)는 LTA4를 가수분해하여 류코트리엔 B4(LTB4)의 생성을 촉매한다. LTB4 수용체(BLT1, BLT2)의 도입(engagement)을 통해, LTB4는 다수의 전-염증성 반응(백혈구 주화성, 사이토카인 분비 등)을 자극한다. 류코트리엔 경로는 염증이 경로의 중요한 요소인 질환에 연루되고; 이들은 암, 천식, 아테롬성동맥경화증, 결장염, 사구체신염, 및 통증을 포함한다[참조: M. Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854].
본 발명의 간단한 요지
본 발명은, 류코트리엔 A4 하이드롤라제(LTA4H)를 억제하고, 이에 따라, 알레르기성, 폐, 섬유성, 염증성 및 심혈관 질환 및 암을 포함하는 류코트리엔의 활성을 통해 매개되거나 지속되는 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 신규한 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013092087598-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 N 또는 CH이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
R1은 할로, -OH, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; 여기서, R2 및 R3은 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로, -OH, (=O), -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)알킬, 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 환을 형성할 수 있고;
A는 화학식 -NR4R5의 그룹이고, 여기서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4 및 R5 그룹의 각각의 상기한 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6 그룹에 의해 임의로 독립적으로 치환되고; 여기서, 2개의 R6 그룹들은, 상기 -(C1-C6)알킬의 동일한 탄소원자에 부착되는 경우, 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로, -OH, (=O), -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)알킬, 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 환을 형성할 수 있거나;
A는 화학식 B:
Figure 112013092087598-pct00002
의 (4- 내지 11-원)N-헤테로사이클릭 환이고,
여기서, 상기 환 B는 비-방향족(non-aromatic) 4-8원 모노사이클릭 라디칼; 브릿징된 바이사이클릭 라디칼; 스피로사이클릭 라디칼; 또는 6 내지 11-원 융합된 바이사이클릭 라디칼(이는 비-방향족일 수 있거나 하나의 방향족 환을 가질 수 있는데, 단, 상기 바이사이클릭 라디칼의 상기 방향족 환은, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물의 메틸렌 탄소원자 1에 부착되지 않는다)일 수 있고;
여기서, 상기 환 B는 추가로, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가 환 헤테로원자를 포함할 수 있고;
여기서, 상기 환 B는 할로, -OH, (=O), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, L은 부재하거나 -(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 링커(linker)이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -OR7, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R6 그룹의 각각의 상기 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴은, 가능한 경우, 할로, -OH, -CF3, -CN, (=O), -(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C3-C6)사이클로알킬-OH, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에 이들 화합물을 사용하는 방법, 이러한 방법에 유용한 이들 화합물 및 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의:
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEA = 디에틸아민
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DME = 디메틸 에테르
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
Et2O = 에틸에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 이소프로필 알콜
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TMSCF3 = (트리플루오로메틸)트리메틸실란
용어 "화학식 I의 화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 달리 나타내지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
이의 가장 넓은 양태("본 발명의 제1 양태")에서, 본 발명은 본 발명의 요지에서 상기한 화학식 I의 화합물, 및 상기한 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또다른 양태("본 발명의 제2 양태")에서, 본 발명은 본 발명의 바로 위 제1 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 그룹 A는 화학식 -NR4R5의 그룹인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태("본 발명의 제3 양태")에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 그룹 A는 화학식 B의 (4- 내지 11-원)N-헤테로사이클릭 환인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다:
Figure 112013092087598-pct00003
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, R4는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고, R5는 -(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 R4 및 R5 그룹의 각각의 -(C1-C6)알킬은, 존재하는 경우, 1 내지 3개의 R6 그룹에 의해 임의로 독립적으로 치환되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바로 위의 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, R4는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고, R5는 -(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 R5 그룹의 상기 -(C1-C6)알킬은 -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 또는 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴에 의해 치환되고; 여기서, 각각의 상기 -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴은 -(C1-C6)알킬, -CF3, 및 -C(O)OR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, R4는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고, R5는 -(C1-C6)알킬이고; 여기서, 상기 R5 그룹의 상기 -(C1-C6)알킬은 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, 및 -NHC(O)R8로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 독립적으로 치환되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, R4는 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고, R5는 -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴이고; 여기서, 상기 R5의 각각의 상기한 -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴 그룹은 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)R8, -C(O)OR8, -S(O)2R8, 및 -NHC(O)R8로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 환 B는 4-8원 모노사이클릭 라디칼인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바로 위의 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 4-8원 모노사이클릭 라디칼은 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 1,2-디아제티딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 헥사하이드로디아제핀, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로-2H-1,3-옥사진, 모르폴린, 및 헥사하이드로-1,4-옥사제핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 모노사이클릭 환은 할로, -OH, (=O), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 환 B는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바로 위의 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다:
Figure 112013092087598-pct00004
Figure 112013092087598-pct00005
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 환 B는 브릿징된 바이사이클릭 라디칼; 또는 6 내지 11-원 융합된 바이사이클릭 라디칼(이는 비-방향족일 수 있거나 하나의 방향족 환을 가질 수 있는데, 단, 상기 바이사이클릭 라디칼의 상기 방향족 환은, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물의 메틸렌 탄소원자 1에 부착되지 않는다)인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 바로 위의 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 상기 6 내지 11-원 융합된 바이사이클릭 라디칼 또는 브릿징된 바이사이클릭 라디칼은 다음으로부터 선택되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다:
Figure 112013092087598-pct00006
Figure 112013092087598-pct00007
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, L은 -CH2-인, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, L은 부재하는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서, 여기서, 상기 4-8-원 헤테로사이클릭 환 B는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제파닐 환은 할로, -OH, (=O), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
여기서,
L은 부재하거나 -(C1-C6)알킬렌으로부터 선택된 링커이고;
R6은 할로, -OR7, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R6 그룹의 각각의 상기 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴은, 가능한 경우, 할로, -OH, -CF3, -CN, (=O), -(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 11-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 상기 화합물 및 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 N인, 상기 양태들 중 어느 것에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 CH인, 바로 위의 양태를 제외한 상기 양태들 중 어느 것에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
다음은 일반적인 합성 반응식, 실시예, 및 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조된 대표적인 본 발명의 화합물이다.
Figure 112013092087598-pct00008
Figure 112013092087598-pct00009
Figure 112013092087598-pct00010
Figure 112013092087598-pct00011
Figure 112013092087598-pct00012
Figure 112013092087598-pct00013
Figure 112013092087598-pct00014
Figure 112013092087598-pct00015
Figure 112013092087598-pct00016
Figure 112013092087598-pct00017
Figure 112013092087598-pct00018
Figure 112013092087598-pct00019
Figure 112013092087598-pct00020
Figure 112013092087598-pct00021
Figure 112013092087598-pct00022
Figure 112013092087598-pct00023
Figure 112013092087598-pct00024
Figure 112013092087598-pct00025
Figure 112013092087598-pct00026
Figure 112013092087598-pct00027
Figure 112013092087598-pct00028
Figure 112013092087598-pct00029
Figure 112013092087598-pct00030
Figure 112013092087598-pct00031
Figure 112013092087598-pct00032
Figure 112013092087598-pct00033
Figure 112013092087598-pct00034
Figure 112013092087598-pct00035
Figure 112013092087598-pct00036
Figure 112013092087598-pct00037
Figure 112013092087598-pct00038
Figure 112013092087598-pct00039
Figure 112013092087598-pct00040
Figure 112013092087598-pct00041

하나의 양태에서, 본 발명은 표 1에 묘사된 화합물 중 어느 것, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)부탄산;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
(3S)-3-[4-(아제판-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피페리딘;
7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복스아미드;
7-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-카복실산;
(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
(3S)-3-{4-[(3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)피페리딘;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피롤리딘-3-올;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
(3S)-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
8-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카보니트릴;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아미드;
N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-에틸사이클로펜탄아민;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸사이클로펜탄아민;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-일)메틸]피롤리딘-2-온;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피롤리딘;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-아민;
N-사이클로헥실-N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민;
(3S)-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-카복스아미드;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(3S)-3-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)우레아;
7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-올;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)프로판-1-올;
(3S)-3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-에틸에탄아민;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민;
(3S)-3-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,4-디아제판-1-일)에탄온;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-3-일]아세트산;
(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄올;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
(3S)-3-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
(3S)-3-{4-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘; 및
N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N,2-디메틸프로판-2-아민; 또는
상기한 화합물 각각의 약제학적으로 허용되는 염.
또다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
(3S)-3-[4-(아제판-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸사이클로펜탄아민;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
(3S)-3-{4-[(3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
(3S)-3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)아세트아미드;
(3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
(3S)-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-에틸에탄아민;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-아민;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-올;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
7-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
(3S)-3-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
3-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)프로판-1-올;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(3S)-3-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
(3R)-1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피롤리딘-3-올;
1-(4-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,4-디아제판-1-일)에탄온;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카보니트릴;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-카복스아미드;
(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄올;
8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아미드;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민;
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카복스아미드;
4-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피롤리딘;
1-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-일)메틸]피롤리딘-2-온;
7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
1-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)우레아;
N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-에틸사이클로펜탄아민;
N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피페리딘;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-카복실산;
4-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
(3S)-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
(3S)-3-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
8-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
4-[(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)부탄산;
7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복스아미드;
N-사이클로헥실-N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민;
[(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-3-일]아세트산;
1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)피페리딘; 및
1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드; 또는
상기한 화합물 각각의 약제학적으로 허용되는 염.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기 양태들 중의 어느 것에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 모든 용어는, 본 명세세에서 달리 나타내지 않는 한, 당해 기술분야에 공지된 통상적인 의미인 것으로 이해되어야 한다. 기타 추가의 보다 구체적인 정의는 다음과 같다:
용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지 및 비분지 알킬 그룹을 언급한다. -(C1-C6)알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜탄, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥산, 이소-헥산(예를 들면, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 및 2,2-디메틸부틸)을 포함한다. (C1-C6)알킬 그룹의 임의의 화학적으로 실현가능한 탄소원자는 또다른 그룹 또는 모이어티에 대한 부착 지점일 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "(C3-C6)사이클로알킬"은 비방향족 3- 내지 6-원 모노사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 언급한다. "(C3-C6)사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "(C6-C10)아릴"은 6 내지 10개의 탄소 환을 포함하는 방향족 탄화수소 환을 언급하고, 모노사이클릭 환 및 적어도 하나의 환이 방향족인 바이사이클릭 환을 포함한다. C6-10 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "4 내지 11-원 헤테로사이클"은 안정한 비방향족 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 안정한 비방향족 6 내지 11-원 융합된 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 포함한다. 4 내지 11-원 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 비방향족 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디이소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제피닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11-원 융합된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 및 옥타하이드로벤조티오페닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11-원 브릿징된 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 및 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11-원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 7-아자-스피로[3,3]헵타닐, 7-스피로[3,4]옥타닐, 및 7-아자-스피로[3,4]옥타닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "5 내지 11-원 헤테로아릴"은 방향족 5 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 방향족 7 내지 11-원 헤테로아릴 바이사이클릭 환을 포함하고, 여기서, 적어도 하나의 환은 방향족이고, 헤테로아릴 환은 1-4개의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 및 S를 포함한다. 5 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 및 푸리닐을 포함한다. 7 내지 11-원 헤테로아릴 바이사이클릭 환의 비제한적인 예는 벤즈이미다졸릴, 1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조디이솔릴, 벤족사졸릴 , 벤조티아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 및 이미다조[4,5-b]피리디닐을 포함한다.
헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 S 환 원자를 함유하는 경우, 이러한 S 환 원자는 환에서 2가, 3가, 또는 6가 형태로, 즉, -S-, -S(O)- 또는, -S(O)2-로 존재할 수 있다는 것으로 이해된다.
각각의 아릴 또는 헤테로아릴은, 달리 명시되지 않는 한, 부분적으로 또는 완전히 수소화된 이의 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있다, 나프틸은 이의 수소화 유도체, 예를 들면, 테트라하이드라나프틸을 포함할 수 있다. 본 발명에 기술된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 다른 부분적으로 또는 완전히 수소화된 유도체는 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 이외에 원자, 예를 들면, O, N, 및 S를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
기호
Figure 112013092087598-pct00042
은 어느 모이어티(moiety)에 대한 그룹 R의 부착 지점을 의미한다.
모든 알킬 그룹 또는 탄소쇄에서, 하나 이상 탄소원자는 임의로 헤테로원자: O, S 또는 N에 의해 대체될 수 있고, N이 치환되지 않는 경우, NH인 것으로 이해되어야 하고, 또한, 헤테로원자는 분지 또는 비분지 탄소쇄 내의 말단 탄소원자 또는 내부 탄소원자를 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 그룹은 옥소와 같은 그룹에 의해 상기한 바와 같이 치환될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같은 정의를 생성한다.
본 출원에 기재된 모든 화합물에 대해, 명명법이 구조와 모순되는 경우, 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 활성 물질로서, 하나 이상 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체을 함유하고, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 조합된, 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 병용물의 활성 제제의 동위원소-표지된 형태는, 상기 활성 제제의 하나 이상의 원자들이 보통 천연에서 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체되는 사실을 제외하고는 상기 활성 제제와 동일하다. 용이하게 이용가능한 시판되는 동위원소 및 잘 확립된 절차에 따라 본 발명의 병용물의 활성 제제로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원소들의 기타 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 병용물, 이의 전구약물, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 활성 제제는 본 발명의 범위내인 것으로 고려된다.
본 발명은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 나타날 수 있는 하나 이상 비대칭 탄소원자를 포함하는 상기한 임의의 화합물의 용도를 포함한다. 이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체로서 정의될 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 분명히 포함된다. 각각의 입체생성(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배위, 또는 배위들의 조합으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변이성체를 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단지 당해 기술분야의 숙련가들에게 인지된 바와 같은 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 화합물이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)', 또는 '카르바니온(carbanion)'을 가질 수 있는 화합물은 본 발명에 기재된 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는, 환자에게 투여시, 본 발명에 유용한 화합물, 또는 약리학적 활성 대사산물 또는 이의 약리학적 활성 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 언급한다. 약리학적 활성 대사산물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 임의의 본 발명의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는, 예를 들면, 발명의 화합물의 하이드록실화 또는 산화된 유도체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 다른 산, 예를 들면, 옥살산은, 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 수득하는 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4)알킬)4+ 염을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범위내에 있다. 프로드럭은 간단한 화학적 변형시, 개질되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우, 프로드럭은 상기 기재된 화합물로 변형되어, 이에 따라, 목적하는 약리학적 효과를 제공할 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 일반적 방법, 하기 기재된 실시예, 및 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 화학 문헌에 기록된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 각각에서, 그룹 R1 내지 R3 및 A는, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정한 시약에 따라 가변적일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적인 과정은 합성 실시예 부분에 제공된다.
하기 반응식 1은 X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 절차를 묘사한다("벤조디옥산 LTAH4 억제제").
반응식 1: 벤조디옥산 LTA4H 억제제를 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식
Figure 112013092087598-pct00043
하기 반응식 2는 X가 N인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 절차를 묘사한다("8-아자벤조디옥산 LTAH4 억제제").
반응식 2: 8-아자벤조디옥산 LTA4H 억제제에 대한 일반적인 합성 반응식
Figure 112013092087598-pct00044
출발 물질 및 반응식 1 및 2에 사용된 시약은 시판되거나, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 화학 문헌 및 하기 합성 실시예 부분에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
다음 실시예는 예시적인 것이며, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 특정한 시약 또는 조건은 과도한 실험 없이 개별적인 화합물에서 필요한 경우 변형될 수 있다.
합성 실시예
일반적 방법: 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응을 실온에서(약 25℃)에서, 불활성 분위기하에(예를 들면, 아르곤, N2), 및 무수 상태하에 수행한다. 모든 화합물은 다음 중 하나 이상에 의해 특성확인된다: 1H NMR, HPLC, HPLC-MS, 및 융점.
통상적으로, 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 HPLC-MS에 의해 모니터링한다. 중간체 및 생성물은 다음 방법 중 하나 이상을 사용하여 정제한다:
실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피,
재결정화,
20 x 500 mm 키랄팩 AD-H 컬럼, 또는 20 x 500 mm 키랄팩 OD-H 컬럼을 사용하고, 0.1% 디에틸아민(DEA)을 갖는 헵탄 중 이소프로판올의 등용매 혼합물로 7.5 mL/min에서 용리하는 키랄 HPLC,
20 x 250 mm 키랄셀 OD-H 컬럼을 사용하고, 헵탄 중 이소프로판올의 등용매 혼합물로 7.5 mL/min에서 용리하는 키랄 HPLC,
3.0 x 25.0 cm RegisPack 컬럼을 사용하고, MeOH, 이소프로필아민(IPA)의 등용매 혼합물로 용리하고, 초임계 이산화탄소를 125 bar에서 이용하는 초임계 유체(SCF) 키랄 HPLC; 80 mL/min, 및/또는
MeCN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFA의 구배, 또는 MeCN+0.1% 포름산/H2O+0.1% 포름산의 구배로 용리하는 C18 세미-분취용 컬럼을 사용하는 역상 HPLC.
기록된 MS 데이타는 관측된 [M+H]+에 대한 것이다. 브롬 함유 화합물에 대해, [M+H]+는 브롬 동위원소(즉, 79Br 및 81Br) 중의 하나 또는 둘 다에 대해 보고된다.
본 발명의 화합물을 특성확인하고 분리하는데 사용되는 LC/MS 방법은 하기 표 2a 및 2b에 기술된다.
[표 2a]
Figure 112013092087598-pct00045
Figure 112013092087598-pct00046
[표 2b]
Figure 112013092087598-pct00047

중간체의 합성
(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤즈알데히드(A)의 제조
Figure 112013092087598-pct00048
피로카테콜(23.8g, 216mmol)의 아세톤(300mL) 중 교반된 용액에 탄산세슘(84.4g, 259mmol) 및 2-브로모-1-(4-브로모-페닐)-에탄온(60g, 216mmol)을 실온에서 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 물(200mL)을 첨가한다. 침전물을 여과하고, EtOAc(150mL)로 연마하여 A-1을 고체로서 수득한다.
A-1(50.0g, 163mmol)의 무수 THF(375mL) 중 용액에 아세트산 무수물(23.0mL, 244mmol), TEA(34.0mL, 244mmol), 및 DMAP(199mg, 1.63mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 45분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(250mL)로 희석한다. 유기 용액을 물(2 x 100mL), 0.25N HCl(100mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100mL), 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 휘발성 용매를 제거한 후, 잔류물을 헵탄 중 5% EtOAc(1500mL)에서 연마시킨다. 고체를 여과하고, 대기 건조시켜 A-2을 수득한다. 탈기된 DMF(500mL)에 A-2(41.0g, 117mmol), (1S,2S)-(+)-N-(4-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(756mg, 2.10mmol) 및 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(III)디클로라이드(Cp*RhCl2) 이량체(319mg, 0.520mmol)를 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃에서 20분 동안 아르곤 살포하에 교반하고, 포름산/트리에틸아민 복합체(5:2, 31mL, 72mmol)로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 아르곤하에 0℃에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc(600mL)로 희석하고, 반-포화 중탄산나트륨 용액, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(1:1, 3 L)으로 용리하는 실리카 겔(400mL) 패드를 통해 정제하여 A-3을 고체로서 수득한다.
A-3(24.6g, 69.0mmol)의 MeOH 용액(125mL)에 LiOHㆍH2O(5.8g, 137mmol)의 물(125mL) 중 용액을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고, 1N 수성 HCl로 pH 6으로 중화시킨다. 수득한 혼합물을 EtOAc(3 x 150mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 A-4를 오일로서 수득한다.
트리페닐포스핀(32.7g, 125mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(24.7mL, 125mmol)의 THF(무수, 400mL) 중 0℃ 용액에 A-4(35g, 113mmol)의 THF(무수, 200mL) 중 용액을 30분 동안 첨가한다. 수득한 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 농축한다. 잔류물을 헵탄(1.8 L)에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세정한다. 여액을 농축하고, 실리카 겔(헵탄 중 0-10% EtOAc) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-5를 고체로서 수득한다.
DMF(무수, 400mL) 중 A-5(30.7g, 105mmol)의 아르곤-탈기된 용액에 Zn(CN)2(12.4g, 105mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(2.9g, 3.2mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)(3.5g, 6.3mmol)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 살포하고, 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한다. 여액을 물(400mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 400mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 활성 탄소(80 g)로 교반한다. 30분 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중 2% EtOAc(1L)로 연마하고, 여과하여 A-6을 고체로서 수득한다.
A-6(11.1g, 46.7mmol)의 THF(무수, 400mL) 중 용액을 0℃에서 DIBAL-H(25 wt% 톨루엔 중, 77.8mL, 117mmol)로 적가 처리한다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(250mL), 이어서, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(400mL)으로 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc(300mL) 및 물(300mL)로 희석하고, 30분 동안 교반한다. 유기 층을 분리하고, 물, 1N HCl 용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 규조토 패드를 통해 여과한 후, 여액을 농축하고, 실리카 겔(헵탄 중 0-30% EtOAc) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득한다.
(±)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤즈알데히드(B)의 제조
Figure 112013092087598-pct00049
A-1(1.2g, 3.9mmol)의 EtOH(40mL) 중 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(295mg, 7.80mmol)를 첨가한다. 반응물을 14시간 동안 교반하고, 1N HCl(10mL)로 켄칭하고, 농축하여 EtOH를 제거한다. 고체 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 B-1을 고체로서 수득한다.
표제 생성물을 B-1로부터 A-4로부터 A의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 합성한다.
(S)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤즈알데히드(C)의 제조
Figure 112013092087598-pct00050
2-클로로-3-하이드록시-피리딘(25.0g, 193mmol) 및 2,4'-디브로모-아세토페논(53.6g, 193mmol)의 아세톤(400mL) 중 용액에 Cs2CO3(75.4g, 232mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 1L의 물로 교반하에 붓는다. 혼합물을 여과하여 C-1을 고체로서 수득한다. C-1(30.0g, 91.9mmol), Cp*RhCl2 이량체(0.57g, 0.92mmol) 및 N-((1R,2R)-2-아미노-1,2-디페닐-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(1.0g, 2.8mmol)의 무수 DMF(400mL) 중 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤으로 20분 동안 살포하고, 그후에 포름산:TEA 혼합물(5:2 혼합물; 28.2mL)을 적가한다. 반응물을 0℃에서 아르곤 살포하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1.5L의 격렬하게 교반된 물에 서서히 첨가한다. 여과하여 C-2를 고체로서 수득한다.
C-2(10.0g, 30.4mmol)의 DME(350mL) 중 용액을 60℃으로 가열하고, KHMDS(61.5mL, 톨루엔 중 0.5M)를 서서히 첨가하고, 수득한 용액을 30분 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 진공하에 농축시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 C-3을 고체로서 수득한다.
C-3(5.50g, 18.8mmol)의 무수 DMF(100mL) 중 탈기된 용액에 Zn(CN)2(2.2g, 18.8mmol) 및 dppf(1.0g, 1.9mmol), 이어서, Pd2(dba)3(0.86g, 0.90mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가온한다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 규조토 층을 통해 여과하고, 여액을 1L의 격렬하게 교반된 물에 서서히 붓는다. 수득한 고체를 여과하여 분리하고, 실리카 겔(헵탄 중 0-40% EtOAc) 중 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 C-4를 고체로서 수득한다.
C-4(3.5g, 14.7mmol)의 125mL THF 중 용액을 빙욕(ice bath)에서 0℃로 냉각시킨다. 25mL의 1.5M DIBAL-H(36.7mmol, 2.5 eq)의 톨루엔 중 용액을 첨가 깔때기을 통해 (15분에 걸쳐) 적가한다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 가온하도록 한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각하고, EtOAc(200mL 합계), 이어서, 100mL의 물 및 400mL의 포화 수성 로쉘(Rochelle) 염 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 전체 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 층을 분리한다. 수성 층을 100mL의 EtOA로 2회 추출하고, 추출물을 합하고, 0.5 N HCl(100mL)로 세척한다. 일부 생성물을 산 층에서 관찰한다. 산 층을 0℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3으로 중성화시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득한 잔류물을 0-80% EtOAc/헵탄으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
(±)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤즈알데히드(D)의 제조
Figure 112013092087598-pct00051
화합물 D-1을 C-1로부터 B-1의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 합성한다.
표제 화합물을 D-1로부터 C-2로부터 C의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 합성한다.
2,2,2-트리플루오로-1-피페리딘-4-일-에탄올(E)의 제조
Figure 112013092087598-pct00052
E-1(500mg, 2.00mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(TMSCF3)(863mg, 6.00mmol)의 무수 DMF(2mL) 중 용액을 -25℃로 냉각시키고, 1,3-비스(1-아다만틸)이미다졸-2-일리덴(3.4mg, 0.010mmol)으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 2N HCl(2mL)로 처리한다. 완료시, 혼합물을 NaOH(5M, 0.7mL)로 중성화시키고, 농축하고, 역상 HPLC(10-90% MeCN/H2O 구배)로 정제하여 E-2를 제공한다(LC/MS 방법 1; RT = 0.88 min; ES+ m/z [M+H]+ 318.2).
E-2(524mg, 1.65mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(200mg)의 MeOH(16mL) 중 혼합물을 H2의 분위기하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 패드를 MeOH로 세척한다. 여액을 농축시켜 표제 생성물을 제공한다.
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-피페리딘-4-일-프로판-2-올(F)의 제조
Figure 112013092087598-pct00053
피페리딘-1,4-디카복실산 모노벤질 에스테르(1.0g, 3.80mmol), 2,3,4,5,6-펜타플루오로-페놀(0.77g, 4.18mmol) 및 디사이클로헥실-카보디이미드(0.86g, 4.18mmol)의 디옥산(12mL) 중 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)로 정제하여 F-2를 수득한다.
F-2(200mg, 0.47mmol)의 DME(1.0mL) 중 용액에 TMSCF3(139mg, 0.98 mol) 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드(43mg, 0.47mmol)를 -50℃에서 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 역 HPLC(30-95%, MeCN/물)로 정제하여 F-3을 수득한다.
F-3(670mg, 1.74mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(210mg)의 MeOH(17mL) 중 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 패드를 MeOH로 세척한다. 여액을 농축하여 표제 생성물(F)을 제공한다.
4-메틸-피페리딘-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(I-1)의 제조
Figure 112013092087598-pct00054
4-메틸-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르(1.00g, 4.10mmol)의 MeOH(2mL) 중 교반된 용액에 HCl(5 ml, 4 M 디옥산 중)을 첨가한다. 18시간 후, 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 MeOH(3mL)에 용해시키고, 교반된 용액을 Et2O(45ml)로 처리한다. 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
다음 중간체를 또한 I-1의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다:
중간체 # 구조
I-2
Figure 112013092087598-pct00055
I-3
Figure 112013092087598-pct00056
I-4
Figure 112013092087598-pct00057
I-5
Figure 112013092087598-pct00058
I-6
Figure 112013092087598-pct00059
화학식 I의 화합물의 합성
일반적 방법 A 내지 E (환원적 아미노화에 대한 프로토콜).
일반적 방법 A의 예:
8-[(S)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온(실시예 125)의 제조
Figure 112013092087598-pct00060
TEA(0.12mL, 0.83mmol)를 C(100mg, 0.42mmol) 및 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 하이드로클로라이드(158mg, 0.83mmol)의 2mL의 DCM 중 혼합하에 첨가한다. 하나의 액적의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨아세톡시보로하이드라이드(132mg, 0.83mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 2ml의 MeCN/H2O(1:1)에 용해시킨다. 혼합물을 0-95% MeCN/H2O의 구배로 용리하는 역상 C18 세미-분취용 HPLC 컬럼 상에서 정제하여 표제 생성물을 제공한다.
일반적 방법 B의 예:
(±)-4-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure 112013092087598-pct00061
B(100mg, 0.420mmol), 및 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(93mg, 0.50mmol)의 DCE(4mL) 중 용액에 아세트산(50mg, 0.83mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(141mg, 0.67mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(5mL)으로 희석하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 5-85% MeCN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFA의 구배로 용리하는 역상 C18 세미-분취용 HPLC 컬럼 상에 정제한다. 합한 분획을 농축하고, 포화 수성 중탄산나트륨(5mL)으로 염기성화하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 생성물을 제공한다.
일반적 방법 C의 예:
4-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112013092087598-pct00062
A(100mg, 0.42mmol), 4-피페리딘-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(146mg, 0.54mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(52mg, 0.83mmol), 및 TEA(0.08mL, 0.54mmol)의 THF(5mL) 중 용액을 2개 액적의 아세트산으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
일반적 방법 D의 예:
1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드(실시예 25)의 제조:
Figure 112013092087598-pct00063
B(40mg, 0.17mmol) 및 피페리딘-4-카복실산 메틸아미드(47.2mg, 0.332mmol)의 용액을 아세트산(0.01mL)으로 처리한다. 1시간 동안 진탕한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(70.6mg, 0.33mmol)의 DMA(0.5mL) 중 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 진탕한다. 혼합물을 농축시키고, DMSO(0.8mL)로 희석하고, 여과하고, 5-85% MeCN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFA의 구배로 용리하는 C18 세미-분취용 HPLC 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
일반적 방법 E의 예:
4-{[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112013092087598-pct00064
A(310mg), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(338mg), 나트륨 시아노보로하이드라이드(162mg), 및 DIPEA(0.3mL)의 MeOH(5mL) 중 용액을 2개 액적의 아세트산으로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
표 3은 하기 반응에 묘사된 바와 같은 일반적 방법 A, B, C, D, E, 또는 F에 따라 실시예 1-191을 제조하기 위해 사용되는 주요한 시약의 요약을 제공한다.
Figure 112013092087598-pct00065
여기서, H-A는
Figure 112013092087598-pct00066
또는
Figure 112013092087598-pct00067
이다.
Figure 112013092087598-pct00068
Figure 112013092087598-pct00069
Figure 112013092087598-pct00070
Figure 112013092087598-pct00071
Figure 112013092087598-pct00072
Figure 112013092087598-pct00073
Figure 112013092087598-pct00074
Figure 112013092087598-pct00075
Figure 112013092087598-pct00076
Figure 112013092087598-pct00077
Figure 112013092087598-pct00078
Figure 112013092087598-pct00079
Figure 112013092087598-pct00080
Figure 112013092087598-pct00081
Figure 112013092087598-pct00082
Figure 112013092087598-pct00083

실시예 192 및 193: (S)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-올(192), 및 (R)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-올(193)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00084
192 및 193의 라세미 혼합물을 중간체 B 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 일반적 방법 B에 따라 제조하고, 20% MeOH, 1% IPA, 및 초임계 이산화탄소를 사용하는 SCF 키랄 HPLC로 분리하여 192를 제1-용리 피크로서, 193을 제2-용리 피크로서 수득한다. 192: LC/MS 방법 10; Rt = 0.98 min.; [M+H]+ = 326.4. 193: LC/MS 방법 10; Rt = 0.98 min.; [M+H]+ = 326.4.
실시예 194 및 195: 8-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온(194) 및 (8-[(R)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온(195)의 제조
Figure 112013092087598-pct00085
화합물 4(라세미체)를 55% 메탄올, 1% 이소프로필아민, 및 초임계 이산화탄소를 이용하는 SCF 키랄 HPLC로 분리하여 194를 제1-용리 피크로서, 195를 제2-용리 피크로서 수득한다. 194: LC/MS 방법 10; Rt = 1.10 min.; [M+H]+ = 379.4. 195: LC/MS 방법 10; Rt = 1.09 min.; [M+H]+ = 379.4.
실시예 196 및 197: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피롤리딘(196) 및 1-[(R)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피롤리딘(197)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00086
화합물 1(라세미체)을 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하고 0.1% DEA와 함께 헵탄 중 7% IPA로 용리하는 HPLC로 분리하여 196을 제1-용리 피크로서, 197을 제2-용리 피크로서 수득한다. 196: LC/MS 방법 10; Rt = 1.21 min.; [M+H]+ = 296.2. 197: LC/MS 방법 10; Rt = 1.21 min.; [M+H]+ = 296.2.
실시예 198 및 199: 4-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-모르폴린(198) 및 4-[(R)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-모르폴린(199)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00087
화합물 2(라세미체)를 키랄팩 OD-H 컬럼을 사용하고 0.1% DEA와 함께 헵탄 중 7% IPA로 용리하는 HPLC로 분리하여 198을 제1-용리 피크로서 199를 제2-용리 피크로서 수득한다. 198: LC/MS 방법 10; Rt = 1.20 min.; [M+H]+ = 312.4. 199: LC/MS 방법 10; Rt = 1.21 min.; [M+H]+ = 312.4.
실시예 200 및 201: (S)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(200) 및 (R)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산(201)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00088
1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 중간체 B 및 에틸 이소니페코테이트로부터 일반적 방법 B에 기술된 방법에 따라 제조하고, 키랄팩 OD-H 컬럼을 사용하고, 0.1% DEA를 사용하여 헵탄 중 12% IPA로 용리하는 HPLC로 분리하여 (S)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제1-용리 피크로서, (R)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 제2-용리 피크로서 수득한다.
(S)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(145mg, 0.380mmol) 및 수산화리튬 일수화물(48mg, 1.1mmol)을 MeOH/물(2mL)의 1:1 혼합물에서 75℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 TFA(300μL)로 산성화시킨다. 수득한 백색 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 200을 수득한다. LC/MS 방법 10; Rt = 1.14 min.; [M+H]+ = 382.4.
화합물 201을 (R)-1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르로부터 화합물 201의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다. LC/MS 방법 10; Rt = 1.13 min.; [M+H]+ = 382.4.
실시예: 202
4-[4-(7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-모르폴린(202)의 제조
Figure 112013092087598-pct00089
4-플루오로-2-메톡시-페놀(3.0g, 21.1mmol)의 아세톤(250mL) 중 용액을 탄산세슘(8.3g, 25.3mmol)에 이어서, 2-브로모-1-(4-브로모-페닐)-에탄온(5.9g, 21.1mmol)으로 처리한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(600mL)을 상기 격렬하게 교반된 용액에 서서히 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 침전물을 여과제거하고, 다량의 물로 세척하여 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-에탄온(G-1)을 수득한다.
G-1(3.0g, 8.85mmol)을 DCM(30mL) 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 염화알루미늄(2.9g, 22.1mmol)을 한 분획으로 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 에탄티올(1.6mL, 22.1mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수득한 슬러리를 30분 동안 교반한다. 생성물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-페닐)-2-(4-플루오로-2-하이드록시-페녹시)-에탄온(G-2)을 제공한다.
G-2(1.25g, 3.85mmol)의 EtOH(25mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드(291mg, 7.69mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(5mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1N HCl 중에서 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(4-브로모-페닐)-2-하이드록시-에톡시]-5-플루오로-페놀(G-3)을 제공한다.
트리페닐포스핀(918mg, 3.5mmol)을 THF(25mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.7mL, 3.5mmol)를 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 5분에 걸쳐 G-3(1.1g, 3.33mmol)의 THF(10mL) 중 용액으로 적가 처리하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신(G-4)을 수득한다.
G-4(200mg, 0.65mmol), 칼륨 (모르폴린-4-일)메틸트리플루오로보레이트(134mg, 0.65mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.3mg, 0.019mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐(19mg, 0.039mmol), 및 탄산세슘(632mg, 1.9mmol)의 10:1 THF/물(2mL) 중 용액을 95℃에서 18시간 동안 질소 분위기하에서 교반한다. 혼합물을 EtOAc에 흡수시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 분취용 C18 역상 HPLC(MeCN/물; 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LC/MS 방법 10; Rt = 1.09 min.; [M+H]+ = 354.4.
실시예 203: 1-[4-(7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피롤리딘(203)의 제조
Figure 112013092087598-pct00090
표제 화합물을 G-4 및 칼륨 1-트리플루오로보레이토메틸피롤리딘로부터 화합물 202의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다. 203: LC/MS 방법 10; Rt = 1.07 min.; [M+H]+ = 354.4.
실시예 204 및 205: (S)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(204) 및 (R)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(205)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00091
화합물 18(라세미체)을 헵탄 중 28% 이소프로판올로 용리하는 키랄셀 OD-H 컬럼을 사용하는 HPLC로 분리하여 화합물 204(LCMS 방법 15: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.47 min) 및 화합물 205(LCMS 방법 15: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.50 min)를 수득한다.
실시예 206 및 207: 1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카복스아미드(206) 및 1-{4-[(3R)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카복스아미드(207)의 제조.
Figure 112013094912250-pct00128
1-[4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드의 라세미 형태는 화합물 4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤즈알데히드 및 피페리딘-4-카복실산 아미드로부터 일반적 방법 B에 따라 제조된다. 화합물 206 및 207을 상응하는 라세미 화합물로부터 키랄 HPLC에 의해 실시예 204 및 205에 기술된 절차에 따라 분리한다:
Figure 112013092087598-pct00093
Figure 112013092087598-pct00094
실시예 208: 11-[4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-피롤리딘-2-온(208)의 제조
Figure 112013092087598-pct00095
D(1.0g, 4.15mmol)의 THF(50mL) 중 용액을 나트륨 보로하이드라이드(188mg, 5.00mmol)로 0℃에서 처리한다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(2% 내지 8%)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 [4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-페닐]-메탄올(H-1)을 수득한다.
H-1(400mg, 1.64mmol)의 THF(10mL) 중 용액을 트리페닐포스핀 디브로마이드(1.39g, 3.29mmol) 및 이미다졸(224mg, 3.29mmol)로 실온에서 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(25mL, 3X)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(15% 내지 50%)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 3-(4-브로모메틸-페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(H-2)을 수득한다.
피롤리디논(18mg, 0.21mmol)의 무수 DMF(2mL) 중 용액을 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 7.8mg, 0.2mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 중간체 H-2(50mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반한다. 15분 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 H2O(+0.1% TFA) 중 5-85% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제한다. 목적하는 분획을 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용액을 이어서 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(LCMS 방법 10: ES+ m/z 311.4 [M+H]+, Rt = 1.84 min).
실시예 209: 3-[4-(2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(209)
Figure 112013092087598-pct00096
화합물 209를 중간체 H-2로부터 208의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다(LCMS 방법 10: ES+ m/z 313.4 [M+H]+, Rt = 1.72 min)
실시예 210: 4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질아민(210)의 제조
Figure 112013092087598-pct00097
H-1(340mg, 1.4mmol), 트리페닐포스핀(550mg, 2.1mmol) 및 디페닐포스포필 아지드(0.45mL, 2.1mmol)의 무수 THF(30mL) 중 용액을 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.41mL, 2.1mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물(50mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중 10-50% EtOAc의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피하여 H-3을 오일로서 수득한다.
H-3(390mg, 78% 순도, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(446mg, 1.7mmol)의 THF(20mL) 중 용액을 물(0.2mL, 11.3mmol)로 처리한다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 25mL)로 추출한다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 H2O(+0.1% TFA) 중 5-85% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제한다. 합한 분획을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3(10mL)으로 염기성화하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다(LCMS 방법 10: ES+ m/z 243.4 [M+H]+, Rt = 0.57 min).
실시예 211: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산(211)의 제조
Figure 112013092087598-pct00098
중간체 A(100mg, 0.42mmol), 메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(105mg, 0.54mmol), 및 TEA(75 uL, 0.54mmol)를 무수 THF(3mL)에서 10분 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(176mg)를 첨가하고, 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-3% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 MeOH(2mL) 중 용액을 LiOHㆍH2O(52mg, 1.23mmol)의 물(2mL) 중 용액으로 처리한다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고, 농축하고, TFA(96 uL, 1.23mmol)로 처리한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc/THF로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 규조토를 통해 여과하고, 농축한다. 잔류물을 물(+0.1% TFA) 중 5-80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 368.23 [M+H]+; Rt = 0.62 min).
실시예 212-215: 화합물 212-215의 제조
화합물 212-215를 중간체 I-2, I-3, I-5 및 I-6으로부터 화합물 211의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 표 5에 나타낸 바와 같이 제조한다.
Figure 112013092087598-pct00099
Figure 112013092087598-pct00100
실시예 216: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘(216)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00101
177(115mg, 0.34mmol)의 DMF(2mL) 중 용액에 NaN3(89.0mg, 1.38mmol) 및 NH4Cl(147mg, 2.75mmol)을 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열한다. 추가의 NaN3(89.0mg, 1.38mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 추가 72시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 여액을 물(+0.1% TFA) 중 5-80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 378.2 [M+H]+; Rt = 0.54 min).
실시예 217: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일아민(217)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00102
중간체 A(300mg, 1.25mmol) 및 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(300mg, 1.5mmol, 1.2 equiv.)의 용액을 무수 THF(3mL)에서 10분 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(316mg, 1.49mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반한다. 반응물을 농축하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 잔류물을 MeOH(1mL)에 용해시키고, HCl(10mL, 4M 디옥산 중)로 처리하고, 18시간 동안 교반한다. 반응물을 Et2O(40mL)로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 325.2 [M+H]+, Rt = 0.35 min).
실시예 218: N-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-아세트아미드(218)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00103
화합물 217(80mg, 0.22mmol), TEA(0.09mL, 0.67mmol), 하이드록시아세트산(22mg, 0.29mmol) 및 TBTU(93mg, 0.29mmol)의 DMF(2mL) 중 용액을 2시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 물(+0.1% TFA) 중 0-80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 383.2 [M+H]+, Rt = 0.59 min).
실시예 219-220: N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-메톡시아세트아미드(219) 및 N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(220)의 제조.
화합물 219 내지 223을 화합물 218에 기술된 절차에 따라 표 6에 나타낸 바와 같이 제조한다. 생성물을 역상 HPLC 또는 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112013092087598-pct00104
Figure 112013092087598-pct00105
실시예 224: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-4-(1,1-디이소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘(224)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00106
화합물 217(535mg, 1.65mmol)의 THF(10mL) 중 교반된 용액에 3-클로로-프로판-1-설포닐 클로라이드(0.40mL, 3.3mmol) 및 피리딘(0.27mL)을 첨가한다. 18시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-프로판-1-설폰산 {1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드를 제공한다. LC/MS 방법 1: ES+ m/z 465.2 [M]+, Rt = 0.68 min).
3-클로로-프로판-1-설폰산 {1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드(410mg, 0.88mmol)의 DMF(5mL) 중 용액에 NaH(광유 중 60% 분산액, 71mg, 1.8mmol)를 첨가한다. 반응물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 물(+0.1% TFA) 중 0-80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제한다. 목적하는 분획을 동결건조시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 429.4 [M+H]+, Rt = 0.63 min).
실시예 225: 1-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-페닐]-에틸}-피롤리딘(225)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00107
A(1.0g, 4.16mmol)의 THF(10mL) 중 용액을 톨루엔 중 1.4M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액으로 0℃에서 처리한다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중 0-30% EtOAc의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-페닐]-에탄올(J-1)을 수득한다.
J-1(500mg, 1.95mmol)의 THF(10mL) 중 용액을 트리페닐포스핀 디브로마이드(1.65g, 3.90mmol) 및 이미다졸(265mg, 3.90mmol)로 실온에서 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(25mL, 3X)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(0% 내지 30%)로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 (S)-2-[4-(1-브로모-에틸)-페닐]-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 J를 제공한다.
중간체 J(560mg, 90% 순도, 1.58mmol)의 피롤리딘(0.5mL) 중 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 물(+0.1% TFA) 중 5-80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제한다. 목적하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 Et2O(2mL)에 용해시키고, HCl(2mL, Et2O 중 2M)로 처리하고, 농축하여 표제 생성물을 HCl 염으로서 제공한다(LC/MS 방법 1: ES+ m/z 311.2 [M+H]+, Rt = 0.63 min).
실시예 226: 4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]페닐}에틸)모르폴린(226)
화합물 226을 중간체 J 및 모르폴린으로부터 화합물 225의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다.
Figure 112013092087598-pct00108
Figure 112013092087598-pct00109

실시예 227: 1-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산(227)의 제조
Figure 112013092087598-pct00110
중간체 J(188mg, 0.59mmol) 및 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(0.5mL, 3.24mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 혼합한다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 물(+0.1% TFA) 중 5-80% CH3CN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제한다. 목적하는 분획을 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 KOH(110mg, 2mmol)를 함유하는 MeOH(4mL) 및 물(4mL)의 혼합물에 용해시키고, 50℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, TFA(0.15mL, 2mmol)로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공한다(LCMS 방법 7: ES+ m/z 369.2 [M+H]+, Rt = 0.56 min).
실시예 228: 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 포메이트 염(228)의 제조
Figure 112013092087598-pct00111
1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르(일반적 방법 A에 따라 제조됨)(43mg, 0.10mmol), LiOHㆍH2O(21mg, 0.5mmol), MeOH(3mL), 및 물(1mL)의 혼합물을 50℃로 밤새 가온한다. 반응물을 농축시키고, 1 N 수성 HCl로 중성화시키고, 물(+0.1% 포름산) 중 0-70% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포메이트 염으로서 수득한다(LCMS 방법 15: ES+ m/z 382.8 [M+H]+, Rt = 0.54 min).
실시예 229: 2-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-프로피온산 포메이트 염(229)의 제조
Figure 112013092087598-pct00112
2-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(일반적 방법 A에 따라 제조됨)(226mg, 0.430mmol)를 HCl(1.5mL, 디옥산 중 4M, 6mmol) 및 1mL의 물로 처리한다. 혼합물을 140℃으로 1시간 동안 가온하고, 농축하고, 물로 희석하고, 2N 수성 Na2CO3으로 중성화한다. 수성 층을 디켄팅하고, 남아있는 잔류물을 물(+0.1% 포름산) 중 0-70% MeCN의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포메이트 염으로 수득한다(LCMS 방법 15: ES+ m/z 395.8 [M+H]+, Rt = 1.25 min).
실시예 230: 2-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-메틸-프로피온산 포메이트 염(230)의 제조
Figure 112013092087598-pct00113
화합물 230을 화합물 229의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 제조한다.
실시예 231: 4-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-벤조산(231)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00114
4-{1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(일반적 방법 C에 따라 제조됨)(80mg, 0.17mmol), LiOHㆍH2O(15mg, 0.36mmol), MeOH(3mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중성화시키고, 농축한다. 잔류물을 물로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 231-235: 화합물 231-235의 제조
화합물 231-235를 화합물 231의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 하기 표 7에 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure 112013092087598-pct00115
Figure 112013092087598-pct00116
실시예 236: 4-({[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-에틸-아미노}-메틸)-벤조산(236)의 제조.
Figure 112013092087598-pct00117
4-{[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(일반적 방법 E에 따라 제조됨)(130mg, 0.33mmol), 아세트알데히드(0.03mL, 0.50mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(42mg, 0.67mmol)의 MeOH(15mL) 중 혼합물을 2개 액적의 아세트산으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-({[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-에틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다.
4-({[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-에틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르(65mg, 0.16mmol), LiOHㆍH2O(23mg, 0.55mmol), MeOH(5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중성화시키고, 농축한다. 잔류물을 물 및 DCM으로 희석하고, 상들을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 236-238: 화합물 236-238의 제조
화합물 236-238을 화합물 236의 합성에 대해 기술된 절차에 따라서 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 제조한다.
Figure 112013092087598-pct00118
Figure 112013092087598-pct00119
실시예 239: 3-{4-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진-1-일메틸}-벤조산(239)의 제조
Figure 112013092087598-pct00120
메탄올(30mL)을 아세틸 클로라이드(1.4mL)에 0℃에서 적가한다. 용액을 4-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(408mg, 0.99mmol)(일반적 방법 E에 따라 제조됨)에 적가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 및 EtOAc의 혼합물에 현탁시키고, 침전물을 수집하고, 진공하에 건조시켜 1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진 디하이드로클로라이드를 수득한다.
1-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진 디하이드로클로라이드(80mg, 0.21mmol), 4-포밀-벤조산 메틸 에스테르(41mg, 0.25mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(26mg, 0.42mmol), 및 DIPEA(0.07mL, 0.42mmol)의 MeOH(5mL) 중 용액을 2개 액적의 아세트산으로 처리한다. 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-{4-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르로 수득한다.
4-{4-[(S)-4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-벤질]-피페라진-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르(48mg, 0.11mmol), LiOHㆍH2O(15mg, 0.37mmol), 디옥산(5mL), 및 물(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중성화시키고, 농축한다. 잔류물을 물로 연마하여 표제 화합물을 수득한다(LCMS 방법 4: ES+ m/z 445.2 [M+H]+, Rt = 1.31 min).
생물학적 특성 평가
본 발명의 화합물을 아르기닐-아미노메틸쿠마린(Arg-AMC)의 펩티드 결합을 절단하는 효소의 능력을 측정하는 효소적 검정으로 사람 LTA4 하이드롤라제와 상호작용하는 능력을 검정한다. LTA4H 효소(1nM final), Arg-AMC 기질(50μM 최종), 및 화합물을 반응 완충액(50mM Tris-HCl(pH 7.5), 100mM KCl, 0.5% 소 혈청 알부민)에서 실온에서 1시간 동안 배합한다. 생성물의 형성을 아미노메틸쿠마린 생성물의 형광성을 측정하여 검정한다(여기 파장 380nm/방출 파장 460nm). 일반적으로, LTA4H 효소적 검정에서 화합물의 바람직한 효력 범위(potency range)(IC50)는 0.1nM 내지 10μM이고, 보다 바람직한 효력 범위는 0.1nM 내지 0.1μM이고, 가장 바람직한 효력 범위는 0.1nM 내지 10nM이다.
Figure 112013092087598-pct00121
Figure 112013092087598-pct00122

본 발명의 화합물은 추가로 세포 시스템에서 LTB4의 합성을 억제하는 능력을 측정하기 위해 사람 전혈(HWB) 검정에서 시험된다. 화합물을 헤파린처리된 사람 전혈과 배합하고, 15분 동안 37℃에서 항온처리한다. 칼시마신(20μM 최종, 인산염-완충된 염수에서 제조됨, pH 7.4)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 또다른 30분 동안 37℃에서 항온처리한다. 샘플을 5분 동안 저속으로(1500 x g) 원심분리하고, 혈장 층을 제거한다. 이어서, 혈장 LTB4 농도를 항체-기반 균등 시분할 형광법(CisBio, Bedford, MA)을 사용하여 측정한다. 일반적으로, HWB 검정에서 화합물의 바람직한 효력 범위(IC50)는 10nM 내지 10μM이고, 보다 바람직한 효력 범위는 10nM 내지 1μM이고, 가장 바람직한 효력 범위는 10nM 내지 100 nM이다. WHB 검정에서 대표적인 본 발명의 화합물의 효력은 표 10에 나타내었다.
Figure 112013092087598-pct00123
사용 방법
본 발명의 화합물은 류코트리엔 A4 하이드롤라제(LTA4H)의 효과적인 억제제이고, 따라서, 류코트리엔 생성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 류코트리엔-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 심혈관, 염증, 알레르기, 폐 및 섬유성 질환, 신장 질환 및 암을 치료하는 방법을 제공한다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은, LTA4H의 활성을 억제함에 의해, 5-LO 및 후속적인 대사에 의해 아라키돈산의 산화를 야기하는 LTB4의 생성을 차단한다. 따라서, LTA4H 활성의 억제는 LTB4에 의해 매개되는 다양한 질환을 예방하고 치료하기 위한 매력적인 수단이다. 이들은 다음을 포함한다:
아테롬성동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 대동맥류, 겸상 적혈구 발증(sickle cell crisis), 허혈재관류 손상, 폐동맥고혈압 및 패혈증을 포함하는 심혈관 질환;
천식, 알레르기 비염, 비부비동염, 아토피 피부염 및 두드러기를 포함하는 알레르기 질환;
천식에서 기도 재형성(airway remodeling), 특발성 폐섬유증, 피부경화증, 석면증을 포함하는 섬유성 질환;
성인 호흡 곤란 증후군, 바이러스성 세기관지염, 폐쇄수면무호흡증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 및 기관지폐형성이상을 포함하는 폐 증후군(Pulmonary syndromes);
류마티스 관절염, 골관절염, 통풍, 사구체신염, 간질성 방광염, 건선, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 이식 거부, 염증 및 알레르기 안질환을 포함하는 염증성 질환;
고형 종양, 백혈병 및 림프종을 포함하는 암; 및 사구체신염과 같은 신장 질환.
상기 질환 및 상태의 치료를 위해, 치료학적 유효 용량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 용량당 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 범위일 수 있고; 바람직하게는, 용량당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg/kg의 범위일 수 있다. 예를 들면, 70kg 사람에게 투여하는 경우, 용량 범위는 본 발명의 화합물의 용량당 약 0.7mg 내지 약 7000mg일 수 있고, 바람직하게는 용량당 약 7.0mg 내지 약 1400mg일 수 있다. 일반적인 용량 최적화 정도는 최적 투약 수준 및 패턴을 결정하기 위해 요구될 수 있다. 활성 성분은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제 기술에서 널리 공지된 절차를 사용하여 제조할 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 투여될 수 있거나, 보조제와 함께 조합하여 투여할 수 있는데, 상기 보조제는 본 발명의 화합물의 안정성을 개선시키고, 특정 양태들에서 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 가능하게 하고, 증가된 용해성 또는 분산성을 제공하고, 길항제 활성을 증가시키고, 보조 요법(adjunct therapy) 등을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 자체로 사용될 수 있거나 본 발명에 따른 다른 활성 성분과 함께 또는 임의로 또한 다른 약리학적 활성 성분과 함께 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여될 수 있지만, 진단 목적 또는 기타 목적을 위해 더 낮은 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는, 순수한 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물 형태로, 약제학적 조성물의 용인된 투여법 중의 어느 것을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들면, 경구, 협측(예를 들면, 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장내로, 고체, 반-고체, 동결건조 분말, 또는 액체 용량형의 형태, 예를 들면, 정제, 좌제, 알약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 분제, 용제, 현탁제, 또는 에어로졸 등, 바람직하게는 정확한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 용량형일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 상기/하나의 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함할 수 있고, 추가로, 다른 약제, 약제학적 제제, 담체, 부형제, 희석제, 비히클 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 첨가제 뿐만 아니라, 약제학적 조성물을 다양한 모드 또는 투여로 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 최신 기술이, 예를 들면, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990]에 의해 증명되고; 이들 문헌 각각은, 최신 기술을 보다 잘 기술하기 위해, 본원에 참조로서 이들의 전문이 인용된다.
당해 기술분야의 숙련가가 예상할 수 있는 바와 같이, 특정한 약제학적 제형에 사용되는 본 발명의 화합물의 형태는 제형이 효과적으로 되는데 필요한 적합한 물리학적 특성(예를 들면, 수용해도)을 갖는 것(예를 들면, 염)이 선택될 수 있다.

Claims (28)

  1. 다음으로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)부탄산;
    4-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
    (3S)-3-{4-[(1S,4S)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
    (3S)-3-[4-(아제판-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피페리딘;
    7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복스아미드;
    7-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-카복실산;
    (1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
    8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    (3S)-3-{4-[(3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)피페리딘;
    (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피롤리딘-3-올;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
    4-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
    (1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온;
    (3S)-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    8-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카보니트릴;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)-1-하이드록시사이클로프로판카복스아미드;
    N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-에틸사이클로펜탄아민;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸사이클로펜탄아민;
    1-[(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-일)메틸]피롤리딘-2-온;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-2-메틸피롤리딘;
    N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-아민;
    N-사이클로헥실-N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민;
    N-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-메틸-2-(피리딘-2-일)에탄아민;
    (3S)-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-3-카복스아미드;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (3S)-3-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    4-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)벤조산;
    1-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)우레아;
    7-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온;
    8-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-올;
    N-(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드;
    3-(1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)프로판-1-올;
    (3S)-3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-N-에틸에탄아민;
    N-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민;
    (3S)-3-{4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    1-(4-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}-1,4-디아제판-1-일)에탄온;
    [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-3-일]아세트산;
    (1-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페리딘-4-일)메탄올;
    4-[(1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-일)메틸]벤조산;
    (3S)-3-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    (3S)-3-{4-[(3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘;
    4-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페라진-1-카복스아미드; 및
    N-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}-N,2-디메틸프로판-2-아민.
  2. 4-{4-[(3S)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일]벤질}피페라진-1-카복스아미드인, 화합물
  3. 1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-4-카복실산인, 화합물.
  4. [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]벤질}피페리딘-3-일]아세트산인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심혈관 질환, 염증 질환, 알레르기 질환, 폐 질환, 섬유성 질환, 신장 질환 또는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 대동맥류, 겸상 적혈구 발증(sickle cell crisis), 허혈재관류 손상, 폐동맥고혈압 및 패혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 아테롬성동맥경화증인, 약제학적 조성물.
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